13-013-B-20

Leucémie lymphoïde chronique

B. Cazin, A. Delmer, F. Cymbalista, V. Leblond, R. Letestu, V. Levy, O. Tournillac,
X. Troussard

Les hémopathies malignes (HM) représentent 10 % des cas de cancers incidents et la leucémie lymphoïde
chronique (LLC) 12,5 % des HM. En France, le nombre de cas annuels est estimé en 2011 à 3798 cas
incidents, avec une prépondérance masculine (56,5 %). Le diagnostic de la LLC repose sur la présence
de plus de 5 × 109 /l de lymphocytes B dans le sang, avec, à l’examen du frottis sanguin, l’identification
de petits lymphocytes à chromatine mûre et dense. Parmi les facteurs ayant un impact sur le pronostic,
la classification de Binet reste incontournable et essentielle. Un temps de doublement des lymphocytes
inférieur à 12 mois, la présence de marqueurs de prolifération (CD23 soluble sérique, thymidine kinase),
un profil non muté des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGVH) ou la présence d’une
délétion 17p et/ou de mutations de TP53 ont un impact négatif sur le pronostic. Le traitement de la LLC
est indiqué lorsque le patient présente une maladie avancée et/ou lorsque la maladie est symptomatique.
Même si la maladie reste à ce jour incurable en dehors des stratégies d’allogreffe, le choix du traitement
optimal dépendra de la condition physique du patient, de la présence ou non de comorbidités et de la
possibilité de réaliser des traitements intensifs avec la volonté de rendre indétectable la maladie résiduelle
chez le sujet jeune et d’améliorer la qualité de vie chez le sujet plus âgé.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Leucémie lymphoïde chronique ; LLC ; TP53 ; Délétion 17p ;

Syndrome lymphoprolifératif chronique

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les hémopathies lymphoïdes matures (HLM) regroupent de
■ Épidémiologie 3 nombreuses entités allant de la leucémie lymphoïde chronique
■
(LLC) à un grand nombre d’hémopathies malignes (HM) géné-
Lymphocytose B monoclonale 5
ralement indolentes, avec chacune des caractéristiques cliniques
■ Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique 6 et biologiques spécifiques. Pour préciser le type exact de l’HLM,
Cytométrie en flux 6 l’examen du frottis sanguin coloré au May Grünwald Giemsa est
Diagnostic histologique 6 complété par une étude en cytométrie en flux (CMF) des cellules
■ Étiologie de la leucémie lymphoïde chronique 7 lymphoïdes sanguines, qui permet de distinguer les expansions
■ Facteurs pronostiques 7 polyclonales (lymphocytose polyclonale avec lymphocytes binu-
Classification de Binet 7 cléés) et les proliférations clonales B matures. Dans de rares cas de
Autres facteurs pronostiques 7 diagnostic difficile, des études histologiques, cytogénétiques et/ou
moléculaires seront nécessaires.
■ Complications de la leucémie lymphoïde chronique 8 La classification de l’Organisation mondiale de la santé
Infections 8 (OMS) 2008 des HLM distingue les HLM-B et les HLM-T (Fig. 1, 2)
Manifestations auto-immunes 8 et NK. Les HLM-B comprennent notamment la LLC, la leucé-
Manifestations tumorales 9 mie prolymphocytaire (LPL), le lymphome à cellules du manteau
■ Étude de la maladie résiduelle 9 (LCM), le lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie
■ Traitement de la leucémie lymphoïde chronique 9 de Waldenström, le lymphome folliculaire (LF), le lymphome de
Traitement de première ligne 10 la zone marginale, la leucémie à tricholeucocytes (LT), le myélome
Traitement des rechutes (deuxième ligne et lignes ultérieures) 11 multiple/leucémie à plasmocytes et d’autres entités, dont les lym-
Nouveaux traitements 12 phomes diffus à grandes cellules ou le lymphome de Burkitt très
■
différents.
Conclusion 12
Nous envisagerons successivement l’épidémiologie de la LLC,
le nouveau concept de la lymphocytose B monoclonale (LBM),
une étape obligée avant le diagnostic de LLC, les critères du diag-
nostic de la LLC qui se sont récemment modifiés, les principaux

EMC - Hématologie 1
Volume 8 > n◦ 3 > août 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(13)47149-2
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique

A B

C D

E F

Figure 1. Aspects morphologiques des différents syndromes lymphoprolifératifs chroniques B.

A. Leucémie lymphoïde chronique.
B. Leucémie à tricholeucocytes (forme classique).
C. Lymphome splénique de la zone marginale.
D. Leucémie à prolymphocytes.
E. Lymphome à cellules du manteau.
F. Lymphome folliculaire.

2 EMC - Hématologie

G H
I J
Figure 1. (suite) Aspects morphologiques des différents syndromes lymphoprolifératifs chroniques B.
G, H. Lymphome malin non hodgkinien lymphoplasmocytaire.
I à K. Leucémie lymphoïde chronique atypique.
facteurs pronostiques à utiliser en fonction des différents stades
de la maladie et des différentes lignes thérapeutiques, l’étude de la
maladie résiduelle et enfin les différents traitements de la maladie.
L’apparition de médicaments efficaces et de l’immunothérapie
contribuent à une prise en charge des patients « à la carte » :
la stratégie optimale vise chez les sujets jeunes à ne pas traiter
les patients présentant des facteurs de bon pronostic mais au
contraire à traiter intensément les patients avec des critères de
mauvais pronostic, avec l’objectif d’obtenir une maladie résiduelle
indétectable et, chez les patients âgés, à préserver une qualité
de vie.
 Épidémiologie
La LLC représente 1 % des cas de cancers et 12,5 % des HM,
du moins en Europe. Milena Sant et al. pour le groupe Haema-
care (48 registres européens de 20 pays différents) n’a pas montré
de variation d’incidence de la LLC à travers l’Europe [1] . La LLC est
rare dans les pays asiatiques : par exemple, à Taïwan, une augmen-
tation d’incidence a été observée entre 1986 et 2005, avec chez
l’homme une augmentation de 0,16 à 0,47 pour 100 000 habitants
et chez la femme de 0,05 à 0,24 pour les périodes 1986-1990 et
EMC - Hématologie
Leucémie lymphoïde chronique  13-013-B-20
2001-2005. Cette augmentation contraste avec une stabilité de
l’incidence chez les Américains caucasiens [2] . Le taux d’incidence
ajusté à la population américaine de 2000 est chez l’homme de
1,7 pour 100 000 habitants chez les asiatiques américains nés en
dehors des États-Unis : il est de 2,4 pour 100 000 habitants chez les
asiatiques nés aux États-Unis et de 7,9 pour 100 000 habitants dans
la population blanche non hispanique. Chez la femme, les taux
sont respectivement de 1,0, 1,2 et 4,2 pour 100 000 [3] . L’incidence
de la LLC observée chez les asiatiques vivant aux États-Unis est
intermédiaire entre celle observée à Taïwan et celle observée chez
les Américains caucasiens.
En France, le nombre de cas annuels de LLC est estimé en 2011
à 3798 cas incidents (1 % des cas de cancers). La LLC touche plus
fréquemment l’homme, avec 2144 cas chez l’homme (56,5 %) et
1654 cas chez la femme (43,5 %). Quarante-cinq pour cent des
cas incidents sont observés chez les patients de plus de 75 ans.
Le taux standardisé d’incidence ajusté à la population mondiale
est de 3,6 pour 100 000 habitants en 2005 pour les hommes et
de 2,0 pour les femmes. Il augmente avec l’âge, avec des varia-
tions chez l’homme entre 0,1 pour 100 000 habitants chez les 30
à 34 ans et 39 pour 100 000 habitants chez les 85 à 89 ans, entre
0,1 pour 100 000 et 20,9 pour 100 000 chez la femme [4] . La survie
globale (SG) diminue avec l’âge : 11,8 ans chez les moins de 55 ans,
3
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique

K L
Figure 1. (suite) Aspects morphologiques des différents syndromes lympho-
prolifératifs chroniques B.
I à K. Leucémie lymphoïde chronique atypique.
L,M. Lymphome à grandes cellules B.

10,9 ans chez les 55 à 64 ans, 9 ans chez les 65 à 74 ans et seulement
6,4 ans chez les plus de 75 ans. Elle est chez les patients atteints
de LLC inférieure à celle des sujets sans LLC, sauf chez les plus de
75 ans [4] .
La survie relative (SR) compare le taux de survie d’un groupe
de patients avec une LLC au taux de survie de la population
générale présentant les mêmes caractéristiques d’âge et de sexe.
Un taux de survie relative à cinq ans de 80 % signifie que les
patients avec une LLC ont 80 % de chances de vivre cinq ans ou
plus, comparativement aux personnes de même âge et de même
sexe sans LLC. En France, la SR en 2007 est de 77 % à cinq ans
pour les hommes et de 85 % pour les femmes. Elle est de 85 %
chez les 55 à 65 ans et de 68 % chez les plus de 75 ans. La SR
reste stable avec le temps, du moins au cours des périodes 1989-
1991, 1992-1994 et 1995-1997. En Espagne, une amélioration a été
observée entre l980-1994 et 1995-2004 chez les moins de 70 ans et
chez les patients avec un stade B ou C mais aucune amélioration
significative n’a été observée chez les plus de 70 ans ou chez les
patients avec un stade A. Cette amélioration est expliquée par des
modifications de la prise en charge, et notamment par
l’introduction en 1995 des analogues des purines (AP) [5] . La SR
observée chez la femme est meilleure que chez l’homme. De plus,
sa baisse à dix ans comparée à celle observée à cinq ans suggère
une incapacité de guérison de la maladie. L’étude du surveillance
epidemiology and end results (SEER) menée chez 20 491 patients
(12 120 hommes, 8371 femmes) entre 1980 et 1984 montre que
54,2 % des patients étaient en vie à cinq ans : entre 2000 et 2004,
c’est 60,2 % des patients. L’amélioration à dix ans est de 12,4 %
chez les 15 à 59 ans, environ 10 % chez les 60 à 69 et 70 à 79 ans,
mais aucune amélioration de la survie n’est observée chez les
patients de 80 ans et plus [6] .
Quand un des membres de la famille est atteint de
LLC, le risque relatif (RR) pour les autres membres de la
famille de développer une LLC est multiplié par 7,5 (95 %
intervalle de confiance [IC] 3,63–15,56) [7] . Le risque de déve-
lopper un lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie
de Waldenström ou une leucémie à tricholeucocytes est aussi
augmenté [8, 9] .

4 EMC - Hématologie
 Leucémie lymphoïde chronique  13-013-B-20

 Lymphocytose B monoclonale
La présence d’une population B monoclonale circulante
avec moins de 5 × 109 /l lymphocytes sanguins B, l’absence
d’adénopathie, de splénomégalie et de signe clinique d’évolutivité
définissent la LBM [10] .
La LBM type LLC (CD5+, CD23+) est la forme la plus fréquente,
alors que les LBM de type LLC atypique (CD5+, CD23–) ou non
LLC (CD5−) sont plus rares. La LBM précède la survenue de la
LLC : en étudiant une cohorte de 150 000 sujets âgés entre 55 et
74 ans, 129 sujets ont développé une LLC et parmi eux les cellules
lymphoïdes sanguines de 45 patients étaient disponibles avant la
survenue de la LLC. Un clone de type LLC a été identifiée par

A B

C D

E F

Figure 2. Aspects morphologiques des différents symdromes lymphoprolifératifs chroniques T.

A, B. Leucémie à prolymphocytes T.
C, D. Leucémie à grands lymphocytes granuleux.
E, F. Lymphome T angio-immunoblastique.

EMC - Hématologie 5
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique
G H
Figure 2. (suite) Aspects morphologiques des différents symdromes lymphoprolifératifs chroniques T.
G, H. Syndrome de Sézary.
cytométrie en flux (CMF) six couleurs chez 42/45 sujets et une
bande monoclonale par polymération en chaîne en temps réel
quantitative (RQ-PCR) chez 43/45 patients [11] .
Environ 3,5 % de la population générale a une LBM de type LLC.
La prévalence varie en fonction des techniques utilisées pour la
détecter : des chiffres entre 0,6 et 12 % ont été rapportés. La surve-
nue d’une LBM est plus fréquente quand il existe dans la famille
des antécédents familiaux de LLC [12, 13] . Chez les patients avec une
LBM, la survie est identique à celle d’une population témoin [14] .
Le risque de progression de LBM en LLC est évalué à 1 % par an [11] .
 Diagnostic de la leucémie
lymphoïde chronique
Les critères du diagnostic de la LLC se sont récemment modifiés :
ils associent la présence de cellules lymphoïdes matures de petite
taille avec une chromatine mottée à l’examen du frottis sanguin et
la présence d’une lymphocytose sanguine B supérieure à 5 × 109 /l
persistant plus de trois mois [15] .
Devant toute lymphocytose supérieure à 4 × 109 /l, un examen
du frottis sanguin est indispensable et permet de préciser la mor-
phologie des cellules lymphoïdes.
Dans la forme typique, la plus fréquente, les lymphocytes
sont de petite taille, avec un noyau entouré d’un anneau de
cytoplasme peu étendu. Le noyau et le cytoplasme ont un pro-
fil régulier, même si de petites irrégularités nucléaires peuvent
communément se voir. Le cytoplasme est homogène, faiblement
basophile et dépourvu de granulations. Le rapport nucléocy-
toplasmique est élevé. Le noyau présente des renforcements
sombres nettement séparés par des espaces plus clairs, donnant
l’impression de mottes chromatiniennes ; les nucléoles ne sont
pas ou peu visibles. Des cellules lymphoïdes de plus grande taille,
des cellules clivées ou des prolymphocytes (< 10 %) peuvent être
observées.
La forme mixte (mixed-type CLL) se caractérise par la présence
de petits et de grands lymphocytes et de prolymphocytes, dont le
pourcentage reste inférieur à 10 %. Il existe aussi des cellules cli-
vées et des cellules lymphoplasmocytaires, voire quelques cellules
binucléées [16] .
La forme variante LLC/LPL se définit par la présence d’un
mélange de petits lymphocytes matures et de prolymphocytes
(plus de 10 % mais moins de 55 % de l’ensemble des cellules
lymphoïdes). Un contingent de prolymphocytes supérieur à 55 %
définit la leucémie à prolymphocytes [16] .
Les ombres de Gümprecht (smudge cells), décrites dès 1896,
sont des cellules lymphoïdes « cassées » avec un cytoplasme non
intact et une membrane nucléaire interrompue. La formation des
ombres est inversement corrélée à l’expression de vimentine, pro-
téine du cytosquelette essentielle pour la rigidité et l’intégrité du
6 EMC - Hématologie
lymphocyte. Dans deux études, le pourcentage moyen sanguin
des ombres a été évalué à 21 et 28 % (0–75 %.). En analyse multi-
factorielle, un pourcentage inférieur à 20 ou 30 % par rapport aux
lymphocytes sanguins est un facteur indépendant associé à une
réduction de la SG [17, 18] .
Cytométrie en flux
L’étude des marqueurs de membrane est indispensable pour
affirmer le diagnostic de LLC. Les cellules leucémiques portent les
antigènes caractéristiques de la lignée B, en particulier le CD19,
marqueur pan-B, et le CD20, marqueur des cellules B matures qui
est plus faiblement exprimé que sur les cellules B normales.
La nature monotypique de la prolifération est révélée
par l’expression de membrane d’une seule chaîne légère
d’immunoglobuline (Ig), kappa ou lambda. Par rapport aux
cellules B normales ou à celles des autres syndromes lympho-
prolifératifs chroniques B, l’expression des immunoglobulines de
surface est de densité faible ou absente. Il s’agit le plus souvent
d’une IgM, avec ou sans IgD, plus rarement d’une IgG. Cette Ig
de membrane forme le récepteur B à l’antigène (BCR), qui joue un
rôle très important dans cette hémopathie.
La molécule CD5, exprimée par les cellules lymphoïdes T, est
retrouvée de façon constante. Le CD23, marqueur d’activation des
lymphocytes B, est également présent mais le FMC7, le CD22 et
le CD79b (chaîne associée au BCR) sont peu exprimés ou absents.
Le score Royal Marsden Hospital (RMH), encore appelé score de
Matutes [19] , donne une valeur de 1 à une positivité du CD23 et
du CD5, une négativité ou une faible expression du FMC7 et du
CD79b (ou du CD22) et une faible expression de la chaîne légère
kappa ou lambda. Dans la LLC, le score est à 4 ou 5. Un score à
3 peut correspondre à une LLC atypique et un score inférieur à 3
doit faire remettre en cause le diagnostic de LLC.
D’autres HM sont CD5 positives, comme le lymphome à cel-
lules du manteau [20] , les lymphomes diffus à grandes cellules [21]
ou de rares formes de lymphomes de la zone marginale [22] ou de
leucémie à prolymphocytes B [23] . Dans ces situations, la clinique,
la cytologie et l’application du score RMH permettent d’écarter le
diagnostic de LLC et la cytogénétique peut apporter des informa-
tions pertinentes dans ces cas complexes.
Diagnostic histologique
L’analyse histologique médullaire est inutile au diagnostic,
sauf en cas de difficulté du diagnostic ou lorsqu’une évaluation
complète de la maladie est nécessaire (essais thérapeutiques).
L’infiltration tumorale peut être nodulaire, interstitielle, mixte
(nodulaire et interstitielle à renforcements focaux) ou diffuse. Le
pronostic de la forme diffuse est le plus défavorable. L’infiltration
n’est jamais paratrabéculaire, contrairement aux autres lym-
phomes malins non hodgkiniens. La biopsie ganglionnaire est
 Leucémie lymphoïde chronique  13-013-B-20

aussi inutile, sauf en cas de diagnostic difficile ou s’il existe une

suspicion de transformation en syndrome de Richter.

 Étiologie de la leucémie
lymphoïde chronique
La cause de la LLC est inconnue [24] . Parmi les facteurs envi-
ronnementaux, le rôle de la radioactivité reste à préciser [25] . Des
facteurs de prédisposition génétique expliquent possiblement cer-
tains cas de LLC. Maria Chiara Di Bernardo et al. ont étudié
récemment le génotype (299.983 polymorphisme nucléotidique
[SNP]) des patients avec une LLC et de sujets témoins [26] . Six
régions d’intérêt ont été ainsi repérées :
• 6p25.3 (rs872071, rs9378805) avec les gènes IRF4 (interferon
regulatory factor 4) et MUM1 (multiple myeloma oncogene) ;
• 11q24.1 (rs735665) avec le gène codant la protéine GRAMD1B ;
• 15q23 (rs7176508) dans une région connue pour contenir des
transcrits ou des microacides ribonucléites (micro-ARN) ;
• 2q37.1 (rs13397985) intéressant SPI40, homologue de SP100
exprimé dans toutes les cellules B, les cellules plasmocytaires et
quelques cellules T ;
• 2q13 (rs17483466) dans l’intron 10 du gène qui code ACOL1
(acyl-coenzyme A oxidase-like) ; et
• 19q13.32 (rs11083846) dans l’intron 3 de PKKD2 (protein
kinase D2) dans une zone comprenant STRN4 (striatin, calmo-
dulin binding protein 4) et FKRP (fukutin related protein).
Les techniques de séquençage du génome ont permis
d’identifier de nombreuses mutations somatiques (acquises), dont
la signification reste à élucider et qui ne sont pas spécifiques de la
maladie [27] . Elles contribuent à l’hétérogénéité de la maladie :
• mutations de NOTCH1 (12,2 %) associées à un profil non muté
(20,4 % versus 7 %), à une trisomie 12 [28, 29] et à un risque plus
élevé de transformation en syndrome de Richter (23 % versus
1,3 %) ;
Figure 3. Schéma des aires ganglionnaires. Pour la stadification, est
• mutations de MYD88 (Myeloid differenciation primary response
décomptée comme un nerf ganglionnaire une atteinte uni- ou bilatérale
gene 88) (2,9 %) ;
des aires ganglionnaires cervicales, axillaires, inguinales, une hépatoméga-
• mutations de XPO1 (exportine-1) (2,4 %), de KLHL6 (1,8 %), de
lie ou une splénomégalie. Le décompte des aires ganglionnaires atteintes
CCND2 ou délétions en 13q14 ou en 6q14-q22 ;
s’appuie sur l’examen clinique et non sur les techniques d’imagerie (écho-
• mutations également de SF3B1, présentes dans environ 10 %
graphie, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique),
des cas [30–32] et observée dans les syndromes myélodysplasiques.
avec des adénopathies considérées comme significatives cliniquement
quand le diamètre est inférieur à 1 cm.
 Facteurs pronostiques
Afin de proposer des traitements adaptés, il est utile de dispo- • le stade A (65 %) est caractérisé par l’absence d’atteintes
ser de facteurs pronostiques fiables et validés prenant en compte ganglionnaires ou la présence de moins de trois aires ganglion-
la variabilité évolutive de la maladie d’un patient à un autre et naires, l’absence d’anémie et l’absence de thrombopénie. Une
susceptibles de modifier la décision thérapeutique. Si ces facteurs aire ganglionnaire est une atteinte uni- ou bilatérale des aires
manquent de fiabilité, ils peuvent être dangereux et conduire à ganglionnaires cervicales, axillaires, inguinales, une hépatomé-
des décisions inappropriées, à une inquiétude injustifiée ou à une galie ou une splénomégalie. La définition de la présence d’aires
fausse sécurité. Ces examens doivent être standardisés, évalués ganglionnaires atteintes est basée sur l’examen clinique et non
cliniquement et comparativement, en gardant en mémoire les sur les techniques d’imagerie (échographie, tomodensitométrie
données d’espérance de vie de la population générale : 14 ans à ou IRM), avec des adénopathies significatives cliniquement
l’âge de 70 ans, 7,7 ans à 80 ans et 5,4 ans à 85 ans. Au stade précoce quand le diamètre est supérieur à 1 cm ;
de la maladie (stade A), ils peuvent servir à informer le patient et • le stade B (28 %) est défini par l’atteinte d’au moins trois aires
influencer les modalités de surveillance en identifiant les patients ganglionnaires, sans anémie ni thrombopénie ;
qui risquent de progresser précocement, et donc d’être traités plus • le stade C (9 %) se définit par la présence d’une ané-
tôt. À un stade plus avancé (stade B/C), ils peuvent aider à choisir mie (hémoglobine < 10 g/dl) ou d’une thrombopénie (pla-
la stratégie thérapeutique et prédire une éventuelle résistance au quettes < 100 × 109 /l), quel que soit le nombre d’aires lym-
traitement. Au-delà de la première ligne de traitement, la littéra- phoïdes anormales.
ture est peu informative en termes de pronostic et à l’exception de
la recherche de la délétion 17p et de la recherche de mutation de Autres facteurs pronostiques
TP53 (ou d’anomalies fonctionnelles), et aucun examen ne per-
met de modifier l’attitude thérapeutique. Leur intérêt est aussi à D’autres facteurs pronostiques sont aussi utiles [34] :
discuter en fonction de la ligne de traitement. Malgré leur grand • le temps de doublement des lymphocytes est un facteur discri-
nombre, les examens validés et utiles d’un point de vue clinique minant au sein des stades A. Il est le reflet de l’évolutivité de
restent rares. la maladie et, quand il est inférieur à 12 mois, il représente un
facteur de mauvais pronostic [35] ;
Classification de Binet • la thymidine kinase sérique [36] ou la forme sérique du
CD23 soluble [37] sont des marqueurs de prolifération. L’accès
La classification de Binet est incontournable : elle identifie avec à ces deux examens dépend des possibilités de chaque centre :
un examen clinique (Fig. 3) et un hémogramme trois stades la thymidine kinase est déterminée par radio-immunologie et
d’évolution très différente [33] : le CD23 soluble par la technique Elisa ;

EMC - Hématologie 7
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique
• la FISH interphasique reste l’examen de référence pour détec-
ter les anomalies chromosomiques [38] . La délétion (13) (q14.1)
(55 %) est associée à un bon pronostic quand elle est isolée. La
délétion (11q) (18 %) est de mauvais pronostic : elle est obser-
vée chez le patient de moins de 50 ans et s’associe souvent à
de volumineuses adénopathies cervicales. La trisomie 12 (16 %)
est associée à une morphologie atypique des lymphocytes, un
score RMH à 3, un pronostic plus réservé avec un risque de pro-
gression et donc de traitement plus précoce mais un impact
sur la SG qui reste discuté. Les délétions du chromosome 6 sont
observées dans 6 % des cas. La délétion (17p), détectée dans 7 %
des cas, est associée à un mauvais pronostic et à une résistance
au traitement par la fludarabine [39–42] . La recherche des muta-
tions de TP53 (exons 2-11) a été récemment harmonisée [43] : la
présence de mutations est associée à un stade avancé de la mala-
die, une inactivation de TP53 et un profil habituellement non
muté des IGHVH. Présentes dans 4,5 % des cas en l’absence de
délétion 17p, elles ont un impact négatif sur le pronostic. La fré-
quence des délétions et des mutations de TP53 augmente lors
des rechutes ;
• les modalités d’analyse de la séquence des gènes de la par-
tie variable des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGVH)
ont été aussi harmonisées [44] . Les patients atteints de LLC
avec un profil non muté ont une survie médiane de 117 mois
contre 293 mois pour les patients atteints de LLC avec un pro-
fil muté [45, 46] . L’utilisation de certains répertoires au sein de
la partie variable des gènes, VH3-21 par exemple, est associée
à une évolution défavorable, quel que soit le profil muté ou
non [47, 48] . Cet examen nécessite des ressources humaines et
financières. De plus, certaines questions restent sans réponse :
incidences des mutations non codantes, seuil à utiliser pour
séparer le profil non muté du profil muté, valeur des doubles
réarrangements ;
• malgré des efforts de standardisation, deux marqueurs asso-
ciés à l’évolution de la maladie ne sont pas encore validés
en pratique quotidienne. ZAP-70 est une protéine tyrosine
kinase de la famille syk exprimée dans les cellules lymphoïdes T.
L’expression de ZAP-70 est observée préférentiellement dans
les formes non mutées et son absence d’expression dans les
formes mutées. La concordance entre l’expression de ZAP-
70 et le profil des mutations somatiques est observée dans
seulement 75 à 80 % des cas : une expression de ZAP-70 est
associée à un mauvais pronostic et son absence à un bon pro-
nostic [49] . L’intérêt de l’étude de l’expression membranaire du
CD38 a été aussi largement documenté : l’usage de ce mar-
queur en tant que substitut aux mutations n’a pas été validé
mais, en revanche, son intérêt comme facteur pronostic est bien
établi [50, 51] .
De très nombreux autres facteurs ont été testés (LPL, CLLU1,
VEGF, CD49d, signature des micro-ARN) mais ne sont pas encore
validés à ce jour.
Nous avons mis en place un algorithme en étudiant de façon
rétrospective une cohorte de 339 patients avec une LLC en
stade A [52] . Les analyses multifactorielles ont montré que quatre
facteurs possèdent une valeur pronostique indépendante : sTK,
CD38, la lymphocytose et la bêta-2-microglobuline. Dans 80 %
des cas, les patients ont moins de deux facteurs défavorables
et ne progressent pas à sept ans. Chez les patients avec deux à
quatre facteurs, la durée médiane de survie sans progression est de
16 mois. Enfin, 75 % des patients peuvent être classés grâce à trois
paramètres facilement utilisés en routine (lymphocytose > 13 g/l,
CD38 et bêta-2-microglobuline).
 Complications de la leucémie
lymphoïde chronique
Elles sont infectieuses, auto-immunes et tumorales (syndrome
de Richter ou néoplasie associée, plus rarement une myélodyspla-
sie ou une leucémie aiguë secondaire).
Infections
Les complications infectieuses sont les plus fréquentes et repré-
sentent la première cause de morbidité et de mortalité. Pouvant
8 EMC - Hématologie
survenir à tout moment de l’évolution de la maladie, elles sont
plus fréquentes quand la maladie est avancée ou en cours de
traitement. L’immunodépression induite par la maladie est cel-
lulaire (altération fonctionnelle des lymphocytes, présentation
altérée de l’antigène, mauvaise réponse aux stimuli antigéniques,
modification de la répartition des lymphocytes T) et humorale
(déficit sérique en immunoglobulines). Ce déficit, peu modifié
par les traitements, se corrige peu en cas de rémission. Il peut
nécessiter la mise en route de mesures substitutives : perfusions
intraveineuses ou sous-cutanées de gammaglobulines polyva-
lentes. Elles sont indiquées chez les patients dont le taux de
gammaglobulines est inférieur à 4 g/l ou chez les patients pré-
sentant des infections fréquentes et graves [53, 54] . Des doses entre
200 mg et 400 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intra-
veineuse ou 50 à 100 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée sont
recommandées. Les traitements, notamment les immunochimio-
thérapies comportant des analogues des purines (fludarabine) ou
de l’alemtuzumab, induisent une déplétion lymphoïde T sévère et
prolongée. Celle-ci favorise les infections bactériennes, virales et
fongiques, et les infections opportunistes sévères.
La prophylaxie contre les virus du groupe herpès-zona est néces-
saire (valaciclovir : 1 g/j) et contre la pneumocystose alvéolaire
(sulfaméthorazole 800/160 3 fois/semaine) est nécessaire pendant
le traitement et au décours, tant que le taux de lymphocytes CD4
est inférieur à 250/mm3 . En cas de traitement par l’alemtuzumab,
une prophylaxie contre les candidoses oropharyngées (flucona-
zole en suspension buvable) est aussi nécessaire. La surveillance
de l’antigénémie ou de la virémie du cytomégalovirus (CMV)
est fondamentale, avec une mise en place rapide d’un traite-
ment cas de positivation confirmée (valganciclovir, Rovalcyte® )
ou de signes cliniques associés (Cymévan® , Foscarnet® ) [55] . Les
autres infections opportunistes sont plus rares et doivent être
recherchées en cas de fièvre ou de syndrome infectieux inexpli-
qué : mycobactéries atypiques, tuberculose, nocardiose, listériose,
aspergillose, leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP). Les
zonas sont très fréquents, même à distance de la chimiothéra-
pie. En cas de survenue, un traitement précoce par valaciclovir
doit être donné pour éviter la généralisation et les algies post-
zostériennes.
Les infections sont le plus souvent banales. La sphère ORL et
bronchopulmonaire est la plus touchée : sinusites, pharyngites,
bronchites, pneumopathies. Les infections peuvent être virales ou
plus souvent bactériennes. Elles sont plus fréquentes en période
de neutropénie notamment induite par les chimiothérapies. Il est
souhaitable d’éduquer le patient en lui expliquant l’importance de
consulter rapidement pour instituer dans les plus brefs délais un
traitement antibiotique à large spectre par voie orale et, si besoin,
une hospitalisation pour antibiothérapie intraveineuse en cas de
signes de gravité ou de persistance de la fièvre après 48 heures
d’antibiothérapie orale.
Malgré la diminution d’efficacité des vaccins, ils doivent
être effectués, notamment les vaccinations antigrippale, anti-
pneumococcique et anti-Haemophilus influenzae B. Elles sont
indispensables avant la splénectomie, avec un rappel régulier
chez les patients splénectomisés, chez lesquels un traitement
prophylactique par pénicilline V (Oracilline® ) au long cours est
requis pour diminuer le risque d’infections à germes encapsulés
(pneumocoques). Les vaccins vivants (fièvre jaune, vaccin bilié de
Calmette et Guérin [BCG]) sont contrindiqués chez les patients
immunodéprimés.
Manifestations auto-immunes
Parmi les complications auto-immunes, l’anémie hémolytique
auto-immune (AHAI) est la plus fréquente (5 à 10 %), suivie du
purpura thrombopénique immun (PTI), les deux pouvant être
parfois associés (syndrome d’Evans). Il s’agit plus rarement d’une
érythroblastopénie ou d’une neutropénie périphérique.
Une anémie de survenue brutale fait évoquer une AHAI qui
représente une urgence médicale. Le diagnostic repose sur le
caractère régénératif (réticulocytes élevés), l’élévation des lacto-
déshydrogénase (LDH), de la bilirubine indirecte, l’effondrement
de l’haptoglobine. Le test de Coombs est le plus souvent

positif, IgG-Complément à autoanticorps chaud, d’origine poly-
clonale. Les corticoïdes s’imposent comme traitement de première
ligne [56] . En cas d’échec ou de corticodépendance, l’association
rituximab, cyclophosphamide, dexaméthasone (RCD) peut être
envisagée [57] . La splénectomie reste indiquée en cas d’échec de ces
traitements ou de récidive précoce du phénomène auto-immun.
Les immunoglobulines à forte dose ont une efficacité plus limitée
et transitoire. La ciclosporine peut être utilisée mais elle est ineffi-
cace sur la LLC, contrairement à l’association RCD. L’association
rituximab–bendamustine (B) pourrait représenter une alternative
intéressante, de même l’alemtuzumab, ou le rituximab à faible
dose [58] .
Le diagnostic de la thrombopénie immune (PTI) est difficile ; le
myélogramme montre la présence de mégacaryocytes en nombre
normal ou augmenté, mais l’interprétation est rendue difficile
par l’infiltration lymphoïde. La survenue de la thrombopénie est
brutale et complique parfois une thrombopénie plus modérée
ancienne. La réponse au traitement sera un élément détermi-
nant : immunoglobulines à fortes doses en cas de thrombopénie
menaçante, corticothérapie le plus souvent, avec, en cas d’échec,
des solutions proches de celles proposées dans l’AHAI.
Les analogues des purines sont susceptibles de favoriser la surve-
nue de manifestations auto-immunes, notamment l’AHAI, mais
les données de la littérature sont contradictoires. En cas de posi-
tivité du test de Coombs sans hémolyse, ils peuvent être prescrits
et doivent être interrompus en cas d’hémolyse.
L’érythroblastopénie, beaucoup plus rare, peut répondre à
de fortes doses de corticoïdes (2 mg/kg/j) ou à l’association
RCD.
La neutropénie immune est plus rare, souvent observée après
traitement par immunochimiothérapie, ou rituximab. Son méca-
nisme est mal élucidé. Les complications infectieuses sont peu
fréquentes.
Manifestations tumorales
Le syndrome de Richter [59] est une transformation de la
LLC en lymphome diffus à grandes cellules ou plus rare-
ment en lymphome de Hodgkin [60] . Observé dans 5 à 1 ‰
des cas, il est plus fréquent dans les LLC anciennes et évo-
luées, mais peut être observé à tous les stades de la maladie.
Les présentations cliniques sont multiples, ganglionnaires,
médullaires ou extranodales. Une fièvre inexpliquée, volon-
tiers désarticulée et persistante, ou une altération de l’état
général peuvent précéder la découverte du foyer tumoral. Les
LDH sont élevées. Les adénopathies peuvent être compressives
mais seul l’examen anatomopathologique permettra d’affirmer
le diagnostic. Depuis l’avènement des immunochimiothérapies
comportant du rituximab (R-CHOP, R-DHAP), le pronostic s’est
amélioré.
Une fréquence accrue des cancers, sans prédominance d’organe,
est observée [61] . Des cancers rares, comme les tumeurs neu-
roendocrines de Merkel [62] , imposent une surveillance accrue et
prolongée pour les dépister précocement et les traiter de façon
adaptée.
La survenue de syndromes myélodysplasiques et de leucémies
aiguës secondaires est rare, favorisée par l’utilisation préalable
d’alkylants et vraisemblablement aussi d’une chimiothérapie ou
d’une immunochimiothérapie à base de fludarabine [63] .
L’insuffisance médullaire est directement liée à l’évolution de la
maladie (stade C) et réclame un traitement de la LLC. En ce sens,
on ne peut pas la qualifier de complication.
 Étude de la maladie résiduelle
La quantification de la MR après traitement est un des plus
importants facteurs prédictifs de la survie sans progression (SSP) et
de la SG [64–66] . Pour la quantifier, la biologie moléculaire [67] et/ou
la CMF peuvent être utilisées [68] .
Les approches peu sensibles sont adaptées au suivi des traite-
ments visant à un simple contrôle de la maladie. Elles permettent
la détection d’une cellule pathologique parmi 100 (1 % ou 10−2 )
EMC - Hématologie
Leucémie lymphoïde chronique  13-013-B-20
à 1000 (0,1 % ou 10−3 ) cellules normales environ. La polymé-
ration en chaîne (PCR) IgH consensus amplifie une partie du
réarrangement des gènes des chaînes lourdes des immunoglobu-
lines (IGHV), en général la zone CDR3 (complementary determining
region 3), grâce à des amorces situées dans la zone conservée (Fra-
mework 3) de la région variable et dans la partie jonctionnelle (JH)
du réarrangement IGHV. Le produit d’amplification, caractéris-
tique du clone pathologique, est observé soit sur gel d’acrylamide,
soit sur un analyseur de fragments (analyse type Genescan® ). La
sensibilité dépendra de la structure de la séquence cible et de la
quantité de cellules B polyclonales présentes dans l’échantillon
testé. La CMF peu sensible fait appel au CD19 associé au CD5,
avec la recherche d’une monotypie sur les cellules B ou l’étude de
l’expression d’autres marqueurs caractéristiques. Ces techniques
montrent une sensibilité similaire, de l’ordre de 10−2 à 10−3 , limi-
tée par la présence de cellules B polyclonales.
Les approches de haute sensibilité sont adaptées au suivi des
traitements visant à obtenir une rémission prolongée, voire une
éradication, de la maladie. Ces techniques doivent être quan-
titatives et permettre la détection d’une cellule pathologique
parmi au moins 10 000 cellules normales ou plus (≤ 0,01 % ou
10−4 ). Les techniques moléculaires font appel à l’utilisation
d’oligonucléotides spécifiques mis au point après séquençage du
réarrangement IGHV des cellules pathologiques. Il s’agit d’une
PCR allèle spécifique (ASO-PCR : allele-specific oligonucléotide-PCR).
Pour une PCR en point final, dont le résultat est qualitatif (ou
semi-quantitatif), la sensibilité varie entre 10−4 et 10−6 . Une
information quantitative peut être obtenue par l’utilisation d’un
procédé de PCR en temps réel. La contrepartie est alors une légère
baisse de sensibilité (10−4 à 10−5 ). Des techniques alternatives
ont été décrites, comme la PCR sur ARN ou, plus récemment,
l’utilisation du séquençage à haut débit. Les approches validées
de CMF utilisent des panels de combinaisons de quatre anti-
corps dont la sensibilité est de l’ordre de 10−4 , parfois légèrement
meilleure. Les travaux de standardisation réalisés par le Groupe
européen d’étude de la maladie résiduelle dans la LLC ont montré
la validité de l’approche en multicentrique. Plus récemment, le
développement des techniques multicouleurs a permis la réalisa-
tion de suivi de maladie résiduelle en six couleurs et l’obtention de
résultats très prometteurs dans un essai clinique de l’intergroupe
français de la LLC. Enfin, les perspectives actuelles s’orientent vers
des approches utilisant des combinaisons encore plus complexes
(huit à dix couleurs) avec pour objectif une amélioration de la
robustesse et de la sensibilité (au moins 10−5 ) tout en simplifiant
la technique.
Les techniques moléculaires sont complexes, consommatrices
de temps et nécessitent un matériel spécialisé et coûteux. Selon la
séquence du réarrangement IGHV, leur applicabilité est variable.
La place des techniques à haut débit reste à définir et surtout
à confirmer. La cytométrie en flux est quant à elle relativement
simple à mettre en œuvre, elle est virtuellement applicable chez
tous les patients. Elle permet d’obtenir un résultat rapide mais
peut être coûteuse selon le nombre de points de suivi réalisés. Un
matériel spécialisé est également indispensable mais cette tech-
nique est souvent plus facilement accessible. Les développements
technologiques récents permettent d’envisager des performances
similaires à celles de la PCR allèle spécifique. Cependant, la suren-
chère du nombre de couleurs est probablement un faux problème.
En effet, le niveau de spécificité d’une combinaison appropriée de
huit marqueurs est tel que le facteur limitant les performances du
test devient le nombre de cellules que le cytomètre est effective-
ment capable d’analyser. Enfin, quelle que soit l’option choisie,
un résultat de qualité ne peut être obtenu qu’avec une procédure
standardisée. Cette démarche est au centre des préoccupations
actuelles.
 Traitement de la leucémie
lymphoïde chronique
Aucun des traitements actuels ne permet de guérir la maladie, à
l’exception de la greffe de moelle osseuse qui n’est cependant pas
envisageable chez la plupart des patients.
9
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique
Traitement de première ligne
Patients en bon état général, sans anomalies
de la voie TP53, éligibles à un traitement
par les analogues des purines (PNA)
L’association FCR (fludarabine [F], cyclophosphamide [C] et
rituximab [R]) constitue le traitement de référence pour le patient
en bon état général dit « fit ». La supériorité de FCR a été démon-
trée dans l’essai randomisé allemand CLL8 comparant FCR à
FC [69] : 44 % de réponse complète (RC), augmentation de la SSP
à 51,8 mois versus 32,8 mois et de la SG (risque de décès réduit de
33 %) avec davantage de maladie résiduelle (MR) indétectable. La
toxicité de cette association avec 34 % de neutropénies et 25 %
d’infections de grades 3-4 ne permet pas de l’utiliser chez des
patients fragiles. Dans cette étude, l’âge médian des patients est
de 61 ans et seulement 11 % des patients ont plus de 70 ans. F
doit être utilisée à doses réduites chez les patients dont la fonc-
tion rénale est altérée (clairance entre 30 et 70 ml/min) et elle est
contre-indiquée en cas de clairance inférieure à 30 ml/min.
L’association PCR : pentostatine (P) (2 mg/m2 ), C (600 mg/m2 )
et R (375 mg/m2 ) peut constituer une alternative mieux tolérée
chez le patient de plus de 70 ans et en cas d’insuffisance rénale [70] .
Il n’existe pas d’essais randomisés montrant la supériorité d’une
association autre que FCR. Le schéma RFCM associant R, F, C et
mitoxantrone (M) a été développé par le groupe de Barcelone [71]
(R : 500 mg/m2 [375 mg/m2 cycle 1] ; F : 25 mg/m2 par voie intra-
veineuse j1 à j3 ; C : 200 mg/m2 j1 à j3 ; et M : 6 mg/m2 par voie
intraveineuse j1. Une RC est observée chez 82 % des patients,
dont 46 % de réponse avec une MR indétectable. L’adjonction
d’alemtuzumab (A) au FCR a été proposée par le groupe du
MD Anderson CC chez les patients à haut risque [72] . Une RC est
observée dans 70 % des cas, avec 57 % de RC chez les patients
avec 17p. La médiane de SSP est de 38 mois. Il existe 33 % de neu-
tropénie de grade 3-4. L’essai français FMP 2007, qui a comparé
l’association FCR au FCA a été interrompu en raison d’une toxicité
plus importante du bras FCA et sans augmentation d’efficacité [73] .
Le groupe Hovon a comparé FC par voie orale (F 40 mg/m2 j1 à j3
et C 250 mg/m2 j1 à j3) au FCA chez des patients présentant des
délétions (11q) ou des délétions (17p). Le taux de réponse globale
est de 88 % dans le groupe FCA et de 80 % dans le groupe FC (NS),
avec 57 et 47 % de RC (p = 0,049) et 29 et 17 % de MR indétectable
(p < 0,02). Les médianes de SSP sont respectivement de 37 mois
et de 30 mois (p = 0,04). Dans cet essai, la toxicité de grade 3 est
plus importante dans le bras FCA que dans le bras FC, mais la
mortalité liée à la toxicité est identique dans les deux bras (4 %).
La dose cumulée de A est nettement inférieure à celle de l’essai
français [74] .
Patients non éligibles aux analogues des purines
et sans anomalies de la voie TP53
L’évaluation gériatrique et la recherche de comorbidités
prennent toute leur importance chez les patients âgés non éli-
gibles au traitement par FCR et considérés comme fragiles (unfit).
L’obtention d’une qualité de vie, elle-même dépendante de la
réponse, est un objectif essentiel [75, 76] .
Le chlorambucile (ClB) a été longtemps considéré comme le
traitement de référence. Dans l’essai de l’US Intergroup, il n’existe
pas de différence de SG chez les sujets âgés traités par ClB ou
F [77] . La réponse au traitement est lente, nécessitant un traite-
ment pendant une durée de 12 mois, la dose intensité à utiliser
est très controversée avec des schémas d’administration très diffé-
rents. Les taux de rémission complète sont très faibles, inférieurs
à 10 %, et la durée de réponse varie de 12 à 18 mois selon les
études [78, 79] . Un essai randomisé a comparé la bendamustine (B)
(100 mg/m2 j1 à j2, 6 cures) au ClB (0,8 mg/kg j1 et j15, 6 cures)
en cycles de 28 jours [80] . Les taux de réponse globale (68 versus
31 %) et de RC (31 versus 2 %) et la médiane de SSP (21,6 mois
versus 8,3 mois) sont significativement plus élevés et plus longs
dans le bras B, mais au prix d’une toxicité hématologique et diges-
tive plus importante. La durée de traitement dans cet essai du
ClB est de seulement six mois. L’association B et R a été aussi
évaluée [81] .
10
L’association ClB et R a été testée par le groupe anglais chez
100 patients (médiane d’âge : 70 ans) [82] . Le taux de réponse glo-
bale est de 82 % et le taux de RC est faible (9 %). La médiane de
SSP est de 23,5 mois. Des neutropénies de grade 3-4 sont obser-
vées chez 39 % des patients, ce qui est plus élevé qu’avec le
ClB seul.
L’efficacité du schéma FCR à dose diminuée et adaptée (FCR lite)
a été rapportée chez 50 patients, avec 100 % de réponse globale
et 77 % de RC [83] . La rémission est durable car tous les patients
sont en réponse sauf un après une médiane de suivi de 2,4 ans.
Cependant ces résultats sont à confirmer, la médiane d’âge de cet
essai étant de 58 ans et la majorité des patients ayant un stade 1
ou 2 de Rai.
Patients avec anomalies de la voie TP53
Les drogues efficaces chez les patients présentant une anoma-
lie de la voie TP53 restent peu nombreuses. En première ligne, le
pourcentage de patients présentant une anomalie de TP53 (muta-
tion ou délétion (17p) est inférieur à 10 %, variant entre 5 et 7 %
selon les essais. La prise en charge de ces patients, définis comme
étant à très haut risque, comme les patients ayant une réponse de
moins de six mois après un traitement par FCR [84] est difficile. Les
traitements habituels – fludarabine, alkylants et/ou R – sont peu
efficaces, les RC rares et les réponses de courte durée.
Dans un essai de phase 2, A. Pettitt a montré que l’association de
A et de méthylprednisolone à forte dose permet l’obtention de RC,
mais de courte durée [85] . L’allogreffe chez les patients éligibles doit
être envisagée dès la première ligne de traitement [86] . Les fortes
doses de corticoïdes sont efficaces. L’essai CLL20 franco-allemand
teste l’efficacité de A (30 mg en sous-cutané 3 fois/semaine)
associé à la dexaméthasone (D) (40 mg per os j1 à j4 et j15 à j18)
chez des patients avec une 17p et/ou réfractaire à F [87] . Chez les
patients répondeurs, le traitement est poursuivi par une allogreffe
ou un traitement d’entretien par A pendant deux ans (30 mg
tous les 15 jours). Chez 120 patients, dont 55 patients réfractaires,
36 patients étaient non traités et 26 patients en rechute avec
une délétion (17p), la RG est de 97 %, dont 20 % de RC chez les
patients traités en première ligne et après un suivi médian de
11,8 mois, la SSP est de 16,9 mois et la médiane de SG non atteinte
pour les patients 17p en première ligne. La toxicité majeure est
hématologique. Les réactivations de CMV sont observées dans
54 % des cas.
D’autres drogues semblent avoir une certaine efficacité comme
le lénalidomide ou les inhibiteurs de la Bruton’s tyrosine kinase
(BTK) mais les données sont à ce jour très préliminaires.
Traitement d’entretien
L’intérêt d’un traitement d’entretien a été évalué, compte tenu
de l’absence de guérison en dehors de l’allogreffe. Le R a été
testé en phase 2 après six cycles de RFCM par le groupe espagnol
(375 mg/m2 tous les 3 mois pendant 2 ans) [71] . Soixante-quatre
patients ayant reçu plus de quatre cycles d’entretien ont été éva-
lués pour la réponse (BOM) et la MR (CMF 4 couleurs) dans le
sang et la moelle. Des neutropénies de grade 3-4 ont été observées
chez 37,3 % des patients, avec 20 % d’infection de grade 3-4. Le
R en entretien pourrait prolonger la durée d’indétectabilité de la
MR, permet la conversion chez 10 % des patients d’une MR+ en
MR indétectable. L’essai français SA 2007 randomise le traitement
d’entretien par R tous les deux mois pendant deux ans après quatre
cycles de RFC. Il permettra de mieux définir le bénéfice et les
risques.
L’alemtuzumab a été aussi utilisé en consolidation et/ou entre-
tien dans plusieurs essais de phase 2. Une toxicité infectieuse
sévère a été rapportée, nécessitant d’interrompre les essais. Cette
toxicité est d’autant plus importante que l’est l’intensité de dose,
et que le traitement d’entretien est proche de la fin de l’induction.
D’autres drogues sont en cours de validation en entretien : le
lénalidomide, l’ofatumumab, etc., mais à ce jour il n’existe aucune
preuve qu’un traitement d’entretien est supérieur et dans tous les
cas ce dernier ne peut être envisagé que dans le cadre d’essais
thérapeutiques.
EMC - Hématologie

Traitement des rechutes
(deuxième ligne et lignes ultérieures)
Évaluation des patients en rechute
Malgré un traitement de première ligne bien conduit, la rechute
de la maladie est inéluctable. Les traitements ultérieurs doivent
être initiés selon les mêmes critères qu’en première ligne, sachant
qu’ils sont de plus en plus toxiques, entraînant notamment des
cytopénies et des infections, et une résistance au traitement de
plus en plus fréquente.
Il convient de prendre en considération :
• l’âge des patients, avec chez les patients de moins de 65 à 70 ans
une option d’allogreffe à discuter ;
• l’état général à la rechute. Les patients « unfit » seront traités
avec précaution et à doses adaptées, alors que les patients « fit »
seront traités avec l’objectif d’obtenir une meilleure réponse,
quitte à ce que le traitement soit plus toxique. Il faut tout
particulièrement contrôler lors de la rechute la fonction
rénale et l’état hématologique. Une cytopénie résiduelle
peut persister suite aux lignes antérieures. Il est parfois
nécessaire de documenter l’hypothèse d’une myélodysplasie
secondaire ;
• la taille des adénopathies, sachant que les traitements par
les anticorps monoclonaux, notamment l’alemtuzumab, sont
moins efficaces chez les patients avec des adénopathies supé-
rieures à 5 cm. De même, le risque de rechute après allogreffe
de cellules souches hématopoïétiques est plus élevé quand les
adénopathies sont supérieures à 5 cm ;
• le nombre et le type des traitements antérieurs (agent alky-
lant, analogues des nucléosides et/ou anticorps monoclonaux)
tout comme la qualité et la durée de la réponse ont une valeur
pronostique majeure. Les patients rechutant dans les deux ans
après une première ligne contenant de la fludarabine ont habi-
tuellement une mauvaise réponse à une deuxième ligne de
traitement et une réduction de la SG. L’absence de réponse
ou une rechute dans les six mois après un traitement conte-
nant la fludarabine définit un état réfractaire à cet agent de
très mauvais pronostic, avec une survie moyenne de dix mois.
Dans une analyse menée chez 300 patients traités par FCR,
l’âge, la bêta-2-microglobuline, la cytogénétique et la durée de
réponse après le FCR influencent la SG. Les patients rechu-
tant dans les 36 mois après le FCR ont une SG de seulement
12 mois [88, 89] .
Stratégies
La fludarabine a été introduite en monothérapie il y a plus de
20 ans chez des patients en rechute ayant été traités antérieure-
ment par des agents alkylants, et son efficacité a été démontrée
surtout en association avec FC et avec FCR [90] . L’étude compa-
rant FC et FCR en traitement de deuxième ligne chez des patients
ayant reçu soit un alkylant (monothérapie ou combinaison sans
anticorps monoclonaux), soit de la fludarabine en monothérapie
a montré la supériorité de FCR sur FC en termes de réponse, de
SSP, de survie jusqu’au traitement ultérieur, mais une SG identique
dans les deux bras. Ainsi, chez les patients « fit » en rechute et
relativement peu traités antérieurement, l’association FCR est le
traitement de référence. Comme la plupart des patients en pre-
mière rechute ou rechute ultérieure ont reçu antérieurement une
combinaison incluant au moins le FC et de plus en plus souvent le
FCR, il est légitime de traiter de nouveau les patients par du FCR si
la rechute est observée deux à trois ans ou plus après le traitement
initial par FCR.
L’alemtuzumab, anticorps monoclonal anti-CD52, a été déve-
loppé dans les rechutes de LLC, en utilisant la voie intraveineuse
puis la voie sous-cutanée qui permet d’améliorer la tolérance
du médicament. Un traitement de 12 semaines permet d’obtenir
34 % de réponses, avec 4 % de réponses complètes chez les
patients réfractaires à la fludarabine et notamment chez les
patients avec une délétion 17p, une SSP de 7,7 mois et une
SG de 18,3 mois [91] . La présence d’adénopathies supérieures à
5 cm a un impact significativement négatif dans la réponse à
EMC - Hématologie
Leucémie lymphoïde chronique  13-013-B-20
l’alemtuzumab. La combinaison de l’alemtuzumab à la fludara-
bine (FluCam) est supérieure à la fludarabine en monothérapie
chez les patients en rechute peu traités. Dans l’étude de More-
ton, la durée d’administration de l’alemtuzumab a été étendue
chez 91 patients en rechute, incluant 50 % de sujets réfractaires
à la fludarabine. Le taux de réponse était de 53 %, avec 35 %
de RC. Cette étude a mis en avant l’impact pronostique majeur
d’une maladie résiduelle minime sur la survie [92] . Plus récem-
ment, l’alemtuzumab a été intégré à des polychimiothérapies
(protocole CFAR). Du fait d’une toxicité majeure (observée même
en première ligne), le développement de ces combinaisons a été
arrêté [73, 93] .
Aux doses habituelles, les corticoïdes n’ont pas d’efficacité
antitumorale dans la LLC mais ils sont utilisés dans le traite-
ment des cytopénies auto-immunes. Les très fortes doses sont
efficaces, même chez les patients avec une délétion 17p. Les
réponses, parfois complètes, sont de courte durée. Dans une
étude récente chez 12 patients réfractaires à la fludarabine, dont
50 % avec une délétion 17p et/ou une mutation de TP53, deux
à six cycles de méthylprednisolone (1 g/m2 /j pendant 5 jours)
ont permis d’obtenir 83 % de réponse, dont 25 % de RC. La
corticothérapie à forte dose a été utilisée en association avec
l’alemtuzumab chez les patients avec délétion 17p ou chez les
patients réfractaires à la fludarabine (52 % avec une délétion 17p
et des réponses ont été observées dans 78 % des cas, dont 47 %
de RC.
Les dérivés du platine ont aussi été utilisés dans les LLC en
rechute. Le protocole OFAR (associant oxaliplatine, F, cytarabine
et R) dans une population ayant un pronostic défavorable (100 %
de réfractaires à la fludarabine, 58 % de délétion 17p, médiane
de 4 lignes préalables) donne un taux de réponse de 36 % (sans
réponse complète) avec une médiane de SSP et de SG proche de
6 et 12 mois respectivement [94] . Des protocoles de type DHAP ont
été rapportés dans des séries rétrospectives.
La bendamustine (B) a fait son apparition en monothérapie puis
en association chez les patients atteints de LLC en rechute. Une
efficacité importante a été démontrée, avec un profil de toxicité
acceptable. En deuxième ligne, une étude randomisée a comparé
B (100 mg/m2 j1 et j2 toutes les 4 semaines) à F (25 mg/m2 de j1
à j5 toutes les 4 semaines) administrées jusqu’à obtention d’une
réponse maximale, avec un maximum de huit cycles. Les résul-
tats intermédiaires de cette étude ont montré un taux de réponse
de 78 % pour B versus 65 % pour F, sans différence de SSP entre
les deux traitements et avec une toxicité hématologique similaire
(15 % d’infection de grade 3-4). Plus récemment, six cures d’une
combinaison de B (70 mg/m2 j1 et j2) et de R aux doses habituelles
de la LLC, ont été évaluées en phase 2 [95] . Les patients avaient
presque tous reçu de la fludarabine et 28 % étaient réfractaires à
cet agent. Ils avaient reçu une médiane de deux lignes de trai-
tement (1 à 5 lignes). La toxicité a été acceptable, avec 23 % de
neutropénies de grades 3 à 4, 28 % de thrombopénies de grade 3,
12,8 % d’infections et une mortalité d’origine toxique de 5,2 %.
L’association BR a donné 55 % de réponses dont 9 % de RC et une
survie sans progression médiane de 18,6 mois. L’association BR
est placée aujourd’hui comme une stratégie de choix chez des
patients en rechute ayant été plus lourdement traités. La place
de cette association dans les rechutes après FCR reste posée, mais
n’a pas encore été évaluée.
L’ofatumumab (O) est anticorps monoclonal anti-CD20 entiè-
rement humanisé. En monothérapie, O donne lieu chez
des patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab
(doubles réfractaires) ou réfractaires à F mais inéligibles pour
l’alemtuzumab, généralement du fait d’adénopathies très volu-
mineuses, à des taux de réponse de 58 et 47 % respectivement,
avec une médiane de survie sans rechute d’environ quatre à
six mois [96, 97] . Globalement très bien toléré, l’ofatumumab est
accessible en France à la prescription mais son indication reste
en théorie limitée aux patients à la fois réfractaires à F et à
l’alemtuzumab. Les patients en rechute répondant exactement à
ces critères ne sont pas nombreux.
Le choix du meilleur traitement de rechute dans la LLC
reste ouvert. La place des nouvelles drogues va devoir être
définie. L’intergroupe français propose le protocole ICLL 001-
BOMP (NCT 01612988). Activé en juillet 2012, il évalue chez des
11
13-013-B-20  Leucémie lymphoïde chronique
patients ayant reçu une à trois lignes antérieures de traitement,
incluant obligatoirement la fludarabine, l’association bendamus-
tine, méthylprednisolone et ofatumubab.
Greffes de cellules souches hématopoïétiques
Les études concernant l’autogreffe ont montré que
l’intensification du traitement (effet dose) était bénéfique
mais cet effet a été identifié avant le développement du FCR. En
première ligne, l’autogreffe, comparée à une chimiothérapie clas-
sique non FCR ne modifie pas la SG [98] . Une étude rétrospective
a montré que les patients traités par autogreffe première n’ont
pas de meilleure survie que les patients traités par FCR [99] et, de
ce fait, l’autogreffe de moelle osseuse n’a aucune place dans la
stratégie actuelle du traitement de la LLC.
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) a été
évaluée dès les années 1980. Les études de la littérature ont mon-
tré que l’allogreffe avec un conditionnement myéloablatif permet
d’obtenir un taux de survie entre 32 à 76 %, une survie sans
rechute entre 30 à 71 %, un taux de rechute entre 5 à 32 %, avec un
taux de mortalité non liée à la rechute entre 23 à 44 %. L’allogreffe
précédée d’un conditionnement myéloablatif permet d’obtenir
un plateau aux alentours de 40 % et donc probablement une gué-
rison au prix cependant d’une toxicité importante limitant l’accès
de ce traitement aux sujets jeunes.
Les allogreffes avec conditionnement non myéloablatif (NMA)
ont été proposées chez les patients atteints de LLC. Cinq études
prospectives ont évalué cette procédure. La SG est entre 51 et
65 % et la mortalité toxique reste inférieure à 30 % avec un taux
de rechute entre 27 et 48 %. Les comparaisons rétrospectives
montrent qu’il n’existe pas de différence de survie ni de rechute
entre les allogreffes avec conditionnement myéloablatif et les
allogreffes avec conditionnement NMA, celles-ci pouvant être réa-
lisées chez des patients plus âgés jusqu’à 65–70 ans. Après deux à
trois ans, les rechutes restent rares. Certains patients présentent
une réaction chronique du greffon contre l’hôte extensive qui
peut réduire la qualité de vie des patients alors qu’ils sont appa-
remment guéris de leur hémopathie. À cinq ans, le taux de survie
globale sans recours aux immunosuppresseurs est de 38 %. Parmi
les facteurs prédictifs de succès de l’allogreffe à conditionnement
NMA, le statut préallogreffe reste important et, au moment de la
greffe, la maladie doit être contrôlée. Les patients avec des masses
tumorales résiduelles volumineuses, notamment au-delà de 5 cm
(évaluation clinique ou scannographique) ne doivent pas être
greffés. L’allogreffe gomme les facteurs péjoratifs habituellement
décrits dans la LLC, notamment la délétion (17p). L’alemtuzumab,
très utile dans les LLC en rechute et spécialement en cas de
délétion (17p), a un effet rémanent qui peut perturber la prise lym-
phoïde du greffon. Il existe une corrélation entre la concentration
résiduelle d’alemtuzumab au moment de la greffe et le chimé-
risme des cellules T à j100. Il est donc recommandé de respecter
un intervalle d’au moins huit semaines entre la dernière injection
d’alemtuzumab et le début du conditionnement. En cas de com-
patibilité 10/10, le type de donneur allogénique — apparenté ou
non apparenté — n’a pas d’influence sur le devenir de l’allogreffe.
Enfin, l’obtention d’une MR indétectable dans l’année qui suit la
greffe est corrélée à un très faible risque de rechute.
Les indications de l’allogreffe doivent suivre les recommanda-
tions du European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) :
• absence de réponse ou rechute précoce à moins de 12 mois après
un traitement par analogue des purines (comprenant donc les
patients réfractaires à la fludarabine) ;
• patients rechutant dans les deux ans suivant un traitement par
analogue des purines en combinaison avec un alkylant et/ou
un anticorps monoclonal ;
• patients ayant une délétion (17p) (qu’ils soient en première
ligne ou en rechute) et ayant une indication thérapeutique ;
• patients en rechute après une autogreffe ayant une indica-
tion thérapeutique [86] . L’intergroupe français propose dans ces
indications jusqu’à 70 ans un protocole d’immunomodulation
dans les suites de l’allogreffe basé sur la réduction de
l’immunosuppression et/ou sur la réinjection de lymphocytes.
12
Nouveaux traitements
De très nombreux traitements sont en cours d’investigation :
• agents ciblés sur le BCR PI3Kd (CAL-101) [100] , btk (Ibrutinib ou
PCI 32765) [101] , Syk ([fostamatinib], Src [dasatinib]) ;
• nouveaux anticorps monoclonaux anti-CD20, dont
l’ofatumumab et l’obinutuzumab ;
• médicaments ciblant le microenvironnement ; CXCR4 (Plerixa-
for) ou le lénalidomide ;
• inhibiteurs des kinases cyclines-dépendantes dont le flavopiri-
dol et le dinaciclib ;
• molécules ciblant l’apoptose, dont Bcl-2 (navitoclax ou ABT-
263) ou les produits de seconde génération (ABT-199).
 Conclusion
La prise en charge thérapeutique des patients atteints de LLC
a considérablement progressé au cours des dix dernières années
grâce à l’apparition de nouvelles combinaisons de médicaments
et de l’immunothérapie, mais aussi grâce à une meilleure connais-
sance des facteurs pronostiques de la maladie. Ces améliorations
significatives permettent d’espérer une prise en charge adaptée et
individuelle des patients visant à de ne pas traiter de façon trop
intensive les patients avec des facteurs de bon pronostic, mais en
revanche à proposer aux patients présentant des critères de mau-
vais pronostic des traitements plus agressifs et efficaces. La prise
en charge optimale nécessite une organisation biologique perfor-
mante et de pointe permettant au clinicien de disposer le plus
rapidement possible des différents facteurs pronostiques essen-
tiels. La guérison de la maladie ou tout du moins des rémissions
très prolongées peuvent être désormais obtenues avec ces traite-
ments qui allongent avec qualité la survie globale des patients.
Le développement de nouvelles drogues ciblées et très efficaces
nous permettent dans l’avenir d’envisager des traitements « sans
chimiothérapie ».
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Pour en savoir plus
Projections de l’incidence et de la mortalité par cancer en France en 2011 :
www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et
traumatismes/Cancers/Surveillance-epidemiologique-des-
cancers/Projections-Estimations-de-l-incidence-et-de-la-
mortalite/Projections-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-
en-France-en-2011.

B. Cazin.
Hôpital Claude-Huriez, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France.
A. Delmer.
Hôpital Robert-Debré, rue du General-Koenig, 51092 Reims cedex, France.
F. Cymbalista.
Hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France.
V. Leblond.
Service d’hématologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
R. Letestu.
V. Levy.
Hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France.
O. Tournillac.
CHU Clermont-Ferrand, 58 Rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France.
X. Troussard (troussard-x@chu-caen.fr).
Service d’hématologie, CHU Côte-de-Nacre, 14000 Caen, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Cazin B, Delmer A, Cymbalista F, Leblond V, Letestu R, Levy V, et al. Leucémie lymphoïde chronique.
EMC - Hématologie 2013;8(3):1-15 [Article 13-013-B-20].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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