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Leucémie myéloïde chronique

D. Rea, J.-M. Cayuela

La leucémie myéloïde chronique appartient à la famille des néoplasies myéloprolifératives. Cette hémo-
pathie maligne est un modèle à plusieurs titres. Tout d’abord, elle fut à l’origine du terme « leucémie »
proposé dès la fin du XIXe siècle par Virchow pour décrire la nature néoplasique du sang des patients
atteints. Ensuite, c’est la première maladie maligne qui fut associée à une anomalie chromosomique
acquise, le chromosome Philadelphie. Enfin, l’élucidation des mécanismes moléculaires à l’origine de
cette hémopathie permit à l’aube du XXIe siècle l’émergence des premières thérapies ciblant le marqueur
et le moteur des cellules leucémiques : l’oncoprotéine de fusion BCR-ABL. Aujourd’hui, les inhibiteurs de
cette tyrosine kinase constituent la famille thérapeutique de référence. Ils ont révolutionné le devenir des
patients du fait de leur capacité à empêcher dans la majorité des cas la progression autrefois inéluctable
de la leucémie myéloïde chronique en leucémie aiguë fatale. Ainsi, l’espérance de vie des patients en
phase chronique s’approche désormais de celle de la population générale. Cependant, les inhibiteurs de
la tyrosine kinase doivent être maintenus à vie de par leur incapacité à éliminer la totalité des cellules
souches leucémiques. L’arrêt du traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase est tout de même en
cours d’expérimentation dans des populations de patients très sélectionnés ayant obtenu des réponses
moléculaires extrêmement profondes et durables. Un des défis pour les années à venir réside donc en la
compréhension des mécanismes à la base de la persistance leucémique sous inhibiteur de tyrosine kinase,
dans le but de développer des stratégies thérapeutiques qui offriront peut-être un jour la guérison.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Leucémie myéloïde chronique ; Oncoprotéine BCR-ABL ; Inhibiteurs de tyrosine kinase

Plan
■ Introduction
■ Physiopathologie de la leucémie myéloïde chronique
Transcrits de fusion BCR-ABL
Protéines BCR, ABL et BCR-ABL
Leucémogenèse et voies de signalisation intracellulaires
Instabilité génétique et progression vers la phase blastique
■
Diagnostic de la léucémie myéloïde chronique
Circonstances diagnostiques et examen clinique
Examens biologiques
■ Diagnostic différentiel
■ Stratification pronostique préthérapeutique
■ Traitement de la leucémie myéloïde chronique
Traitements de la leucémie myéloïde chronique avant l’ère
des inhibiteurs de la tyrosine kinase
Traitements de la leucémie myéloïde chronique sous l’ère
des inhibiteurs de la tyrosine kinase
■ Résistances aux inhibiteurs de la tyrosine kinase
■ Conduite pratique du traitement par inhibiteurs
de la tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique
en phase chronique
Choix de l’inhibiteur de la tyrosine kinase en première intention
Surveillance de la réponse au traitement
Gestion des échecs et des effets indésirables
Durée du traitement
■ Conclusion
 Introduction
1 La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie
2 maligne rare, classée parmi les néoplasies myéloprolifératives.
2 Elle représente 15 % de l’ensemble des leucémies. Son incidence
2 annuelle est estimée entre 0,6 et 2/100 000 habitants. Elle peut
3 survenir à tous les âges de la vie, y compris chez l’enfant ; cepen-
4 dant, l’âge médian lors du diagnostic est d’environ 65 ans [1] .
Les hommes sont plus fréquemment atteints que les femmes,
4
le ratio hommes/femmes étant estimé entre 1,3 et 1,8 [2] . La
4
gravité de cette hémopathie est liée à son évolution inexo-
4
rable vers la leucémie aiguë fatale, en l’absence de traitement
5 adapté.
5 Les premières descriptions de la LMC furent publiées
5 par Bennett et Virchow en 1845 [3] . Les dénominations
« leucémie », « leucocytémie », « leucémie granulocytaire chro-
5 nique » ou « leucémie myélocytaire chronique » furent initiale-
ment employées pour qualifier cette hémopathie, avant celle
5 de LMC utilisée aujourd’hui. En 1960, les développements de
la cytogénétique permirent à Nowell et Hungerford de mettre
8 en évidence un chromosome anormal de petite taille dans les
leucocytes des patients atteints de LMC, appelé chromosome
Philadelphie (Ph1) [4] . Ultérieurement, il fut établi que le chro-
8 mosome Ph1 dérivait du chromosome 22, et en 1973 Rowley
8 démontra qu’il résultait d’une translocation entre les chromo-
8 somes 9 et 22 [5] . Dix ans plus tard, il fut découvert que l’oncogène
9 cellulaire ABL, normalement situé dans la région 9q34 du bras
10 long du chromosome 9, était absent du dérivé 9q+ et présent
10 sur le chromosome Ph1 [6–8] . Les points de cassure furent loca-
lisés au sein d’une région appelée breakpoint cluster region (BCR)

EMC - Hématologie 1
Volume 9 > n◦ 4 > novembre 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(14)62425-0
13-011-B-10  Leucémie myéloïde chronique

sur le chromosome 22 [9, 10] , permettant la caractérisation du gène
de fusion BCR-ABL [11] . BCR-ABL code une protéine chimérique
qui possède une activité tyrosine kinase (TK) constitutionnelle.
L’activation dérégulée d’ABL lui confère des propriétés transfor-
mantes qui furent révélées in vitro [12, 13] . La responsabilité directe
de BCR-ABL dans le processus de leucémogenèse fut mise en
lumière in vivo lorsque Daley démontra que la transplantation de
souris irradiées avec des cellules hématopoïétiques syngéniques
infectées par un rétrovirus codant la P210 BCR-ABL provoque un
syndrome myéloprolifératif comparable à la LMC humaine [14] .
Cette découverte fut ensuite confirmée dans d’autres modèles
murins.
L’ensemble de ces découvertes fondamentales aboutit à
l’avènement des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-
ABL dans la pharmacopée antileucémique. Le premier, l’imatinib
(Glivec® ), a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en
2001. Depuis, des ITK de nouvelle génération ont enrichi la pano-
plie thérapeutique. Cette famille de médicaments a bouleversé le
pronostic de la LMC, offrant à la majorité des patients une survie
inégalée auparavant.
 Physiopathologie de la leucémie
de cassure interrompant BCR sont généralement situés dans une
région appelée major-breakpoint cluster region (M-bcr) qui contient
les exons 12 à 16 (e12 à e16 ou b1 à b5), soit entre les exons
b2 et b3, soit entre les exons b3 et b4. Ainsi, le gène de fusion
BCR-ABL juxtapose les exons b2 ou b3 de BCR à l’exon 2 d’ABL.
La transcription de ce gène de fusion produit des acides ribonu-
cléiques messagers (ARNm) de 8,5 kb de type b2a2 (ou e13a2) ou
b3a2 (ou e14a2) (Fig. 1). Ils sont traduits en une protéine chimé-
rique de 210 kDa, la P210 BCR-ABL. Dans moins de 5 % des cas, les
points de cassure surviennent dans des régions alternatives, don-
nant naissance à des gènes de fusion et à des transcrits atypiques. Il
s’agit principalement des fusions e1a2, e6a2, e8a2, e19a2, b2a3 (ou
e13a3), et b3a3 (e14a3) (Fig. 1). La fusion e1a2, majoritairement
présente dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome
Ph1 (LAL) Ph1, est issue d’une cassure située entre les exons 1 et
2 de BCR, dans une région appelée minor-bcr (m-bcr). Elle donne
naissance à une protéine chimérique de 190 kDa, la P190 BCR-
ABL. La fusion e19a2 a été mise en évidence chez des patients dont
la LMC est caractérisée par une hyperleucocytose modérée peu
évolutive, et une splénomégalie absente ou minime. Elle est issue
d’une cassure entre les exons 19 et 20 de BCR, dans la région micro-
bcr (␮-bcr), aboutissant à la synthèse d’une protéine BCR-ABL de
230 kDa.

myéloïde chronique
Transcrits de fusion BCR-ABL
La translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11) transpose un segment 3 de
l’oncogène ABL situé en position 9q34, à la place d’un segment 3
du gène BCR situé en position 22q11, créant le gène hybride BCR-
ABL (Fig. 1) [7, 11] . Les points de cassure interrompant ABL sont le
plus souvent situés en 5 de l’exon 2 dans l’intron 1. Les points
Protéines BCR, ABL et BCR-ABL
BCR est une protéine intracellulaire d’expression ubiquitaire
d’environ 160 kDa. Elle est organisée en plusieurs domaines
fonctionnels. La portion N-terminale comprend un domaine
d’oligomérisation (CCD) et un domaine d’interaction avec les
domaines SH2 des TK non récepteurs. La région centrale comporte
un domaine à activité sérine/thréonine kinase, une région

BCR
Chromosome 9 Chromosome 22 22q11.23
e1 e2 e6e8 e12-e16 e19
Centromère Télomère
b1-b5
BCR (q11)
m-bcr n-bcr M-bcr µ-bcr
ABL1
9q34.12
ABL1 (q34)
1b 1a a2a3
Centromère Télomère

Chromosome 9q+ Chromosome e1a2 rare

Philadelphie (Ph)
e8a2 rare
5’ BCR
3’ ABL1 e14a2
(b3a2) > 95 %
5’ ABL1
e13a2
3’ BCR
(b2a2)
e19a2 rare
Figure 1. Représentation schématique de la translocation t (9 ; 22) (q34 : q11) et conséquences moléculaires dans la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La t (9 ; 22) (q34 ; q11) est une translocation réciproque équilibrée au cours de laquelle une partie du bras long du chromosome 9 et une partie du bras long
du chromosome 22 sont échangées. Deux chromosomes dérivés sont ainsi formés, le chromosome 9q + et le chromosome Philadelphie (ou 22q-). Les points
de cassure chromosomiques sont situés dans les régions 9q34 et 22q11, où se situent respectivement les gènes ABL et BCR. Il en résulte la formation de deux
gènes de fusion : les gènes ABL-BCR et BCR-ABL, situés respectivement aux points de recombinaison des chromosomes 9q + et 22q-. À l’échelle génomique,
les points de cassure sont regroupés dans des régions introniques particulières du gène BCR appelées M-bcr, m-bcr, ␮-bcr ou n-bcr et dans l’intron 1 du gène
ABL. En fonction de la localisation du point de cassure interrompant le gène BCR, différents types de transcrits chimériques BCR-ABL peuvent être produits.
Dans la très grande majorité des cas, le gène BCR est interrompu dans la région M-bcr et les transcrits produits sont du type e14a2 (b3a2) ou e13a2 (b2a2).
Dans de rares cas de LMC, l’interruption du gène ABL dans l’intron 2 conduit à la production de transcrits e14a3 ou e13a3, non représentés sur cette figure.

2 EMC - Hématologie

BCR-ABL
+ + + +
Crkl C-Myc Stat 5 Ras-GTP
Complexe
d’adhésion
+
Raf 1
+ –
Cytosquelette
MAP/SAP kinases
Prolifération
Anomalies
d’adhésion
Défaut d’apoptose
Figure 2. Représentation schématique des voies de signalisation engagées par la protéine BCR-ABL. Les voies de signalisation indiquées par + sont res-
ponsables de la plupart des effets phénotypiques observés : défaut d’adhésion, stimulation mitogénique, effet antiapoptotique. BCR-ABL induit également
une régulation négative de certaines voies de signalisation par stimulation du système ubiquitine-protéasome qui entraîne la dégradation de leurs substrats.
DNA PKcs : sous-unité catalytique de la protéine-kinase dépendante de l’acide désoxyribonucléique ; Abi : protéines d’interaction avec ABL ; SHIP : inositol
polyphosphate 5-phosphatase avec domaine SH2.
d’homologie avec les facteurs Rho-guanine nucleotide exchange fac-
tors et une région supposée de type calcium-dependent lipid binding
domain. La portion C-terminale, absente de la protéine de fusion
BCR-ABL, possède une fonction GTPase-activating protein. La loca-
lisation de BCR est cytoplasmique dans les cellules quiescentes
et périchromosomique lors de la mitose, suggérant un rôle non
élucidé au cours du cycle cellulaire.
ABL est une TK non-récepteur cytoplasmique et nucléaire ubi-
quitaire. Elle existe sous deux isoformes 1a ou 1b d’environ
145 kDa, issues de deux ARNm résultant de l’utilisation alter-
native de deux promoteurs de la transcription d’ABL. La forme
1b est myristoylée en N-terminal. ABL est organisée en plu-
sieurs domaines fonctionnels. Trois domaines d’homologie Src
SH1-SH3 sont situés dans la région N-terminale. SH3 et SH2
sont impliqués dans des interactions avec d’autres protéines
et ils possèdent des fonctions régulatrices. SH1 est le support
de l’activité catalytique d’ABL. Dans la région C-terminale se
trouvent des séquences permettant l’interaction avec d’autres
protéines, la fixation à l’actine et à l’ADN, et l’import ou
l’export nucléaire. ABL est impliquée dans la régulation de nom-
breux processus cellulaires : croissance, survie, cycle cellulaire,
réponse au stress oxydatif et aux dommages de l’ADN, dyna-
mique de l’assemblage des filaments d’actine et migration. La
régulation spatiotemporelle de son activité est fondamentale. Elle
passe par des mécanismes d’auto-inhibition impliquant la région
N-terminale.
La P210 BCR-ABL comporte tous les domaines d’ABL, à
l’exception de la portion N-terminale en amont de SH3, respon-
sable de l’auto-inhibition de la kinase. Du côté BCR, le domaine
CDD provoque l’oligomérisation de BCR-ABL, aboutissant à son
autoactivation par transphosphorylation. Le domaine capable
d’interagir avec la portion SH2 d’ABL permettrait d’abolir les
propriétés régulatrices négatives du domaine SH2. Les séquences
issues de BCR jouent un rôle majeur dans l’activation dérégulée
de l’activité kinase de BCR-ABL et sont essentielles aux propriétés
oncogéniques de la protéine de fusion.
EMC - Hématologie
Leucémie myéloïde chronique  13-011-B-10
Instabilité génomique
Ubiquitine-protéasome
DNA PKcs
+ – Abi1, Abi2
P27
SHIP
+
PI3 kinase
Akt BAD
Mitochondrie
Cytochrome C
–
Caspases
Leucémogenèse et voies de signalisation
intracellulaires
La LMC est une maladie de la cellule souche hématopoïétique
(CSH), le chromosome Ph1 conférant aux cellules leucémiques
un avantage de croissance et des capacités de différenciation
anormales menant à l’expansion leucémique du compartiment
myéloïde. La cause et le mécanisme de survenue de la t (9 ;
22) (q34 ; q11) sont inconnus, de même que le délai entre
l’apparition de la translocation dans la CSH et le développement
de la LMC. L’incidence de la LMC augmenta transitoirement au
Japon dans les années qui suivirent les bombardements nucléaires
d’Hiroshima et de Nagaski. L’irradiation gamma à forte dose est
capable d’induire l’apparition du transcrit de fusion BCR-ABL dans
des lignées cellulaires tumorales in vitro [15] . Cependant, si l’on ne
peut exclure que les radiations ionisantes puissent être un facteur
favorisant, leur rôle exact demeure incertain.
BCR-ABL active de nombreuses protéines substrats par phos-
phorylation de leurs résidus tyrosine [16] . Ces substrats sont classés
selon leur rôle physiologique : protéines adaptatrices, protéines
impliquées dans l’organisation du cytosquelette et de la mem-
brane cellulaire, et protéines à activité catalytique. Il en résulte
l’activation directe ou indirecte de nombreuses voies de signalisa-
tion intracellulaire. S’il est difficile d’établir un schéma définitif
de l’ensemble de ces voies et de distinguer celles essentielles
au processus oncogénique, leur désorganisation par BCR-ABL
est à la base des principaux effets cellulaires observés : défaut
d’adhésion, production autocrine de facteurs de croissance, pro-
lifération cellulaire accrue et défaut d’apoptose (Fig. 2). Le défaut
d’adhésion des progéniteurs hématopoïétiques BCR-ABL+ aux cel-
lules stromales et à la matrice extracellulaire pourrait résulter
de la phosphorylation de protéines telles Crkl, la paxilline ou
la talline, et d’anomalies de signalisation dépendantes des inté-
grines. La stimulation de l’activité mitogénique de la cellule par
BCR-ABL fait intervenir de nombreuses voies de signalisation
3
13-011-B-10  Leucémie myéloïde chronique
intracellulaire. Les voies Ras et MAP kinase sont activées de
manière constitutive. La voie Jak/Stat est mise en jeu par phos-
phorylation directe de Stat 1 et Stat 5, indépendamment de la
phosphorylation des kinases Jak. La voie PI3 kinase est indispen-
sable à la prolifération des cellules BCR-ABL+ . Enfin, BCR-ABL
induit la surexpression du proto-oncogène Myc. L’inhibition de
l’apoptose pourrait résulter du blocage du relargage du cyto-
chrome C de la mitochondrie et de l’activation des caspases, de la
surexpression de Bcl-2 par l’intermédiaire des voies Ras ou PI3
kinase, de l’activation de Bcl-xL par Stat 5 et de l’inactivation
de Bad par Akt. Enfin, BCR-ABL induit la dégradation par
le protéasome d’inhibiteurs physiologiques de l’activité cataly-
tique ABL, telles les protéines Abi-1 et Abi-2, et de protéines
impliquées dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique
(ADN).
Instabilité génétique et progression
vers la phase blastique
En l’absence de traitement adapté, la LMC évolue inexorable-
ment de la phase chronique vers une phase de transformation
aiguë myéloblastique ou lymphoblastique fatale après un délai
médian d’environ cinq ans, précédée ou non d’une phase
d’accélération. Cette évolution résulterait de l’instabilité géné-
tique des cellules leucémiques BCR-ABL+ , dépendante ou non de
BCR-ABL. En témoigne l’apparition d’anomalies cytogénétiques
ou géniques additionnelles lors de la progression. À l’échelon
chromosomique, la duplication du Ph1, la trisomie des chro-
mosomes 8, 17, 19, ou 21, la monosomie des chromosomes
7 ou 17, l’isochromosome i (17q) et la translocation t (3 ; 21)
(q26 ; q22) sont souvent retrouvées lors de la transition vers
la phase blastique [17] . À l’échelon moléculaire, les mutations le
plus fréquemment mises en évidence impliquent le gène sup-
presseur de tumeur p53 et le facteur de transcription RUNX1
dans les transformations myéloblastiques, et le régulateur du
cycle cellulaire p16INK4A , ainsi que le facteur de transcription
IKZF1 dans les transformations lymphoblastiques [18] . Ces ano-
malies génétiques combinées à des modifications épigénétiques
aboutissent à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation de
gènes suppresseurs de tumeurs qui, en coopération avec BCR-
ABL, jouent un rôle pivot dans le processus de transforma-
tion.
 Diagnostic de la léucémie
myéloïde chronique
Circonstances diagnostiques
et examen clinique
Les circonstances diagnostiques de la LMC sont variées. Par-
fois, le diagnostic est déclenché par la découverte d’anomalies
sur une numération formule sanguine (NFS) effectuée dans le
cadre d’un bilan de santé. Dans les autres cas, les symptômes ini-
tiaux sont le plus souvent une inappétence, un amaigrissement,
une fatigue, ainsi qu’une pesanteur de l’hypochondre gauche en
cas de splénomégalie. Il convient de mesurer la splénomégalie
en centimètres du débord costal sur la ligne médioclaviculaire
avant tout traitement cytoréducteur pour le calcul des scores
pronostiques préthérapeutiques. Une fébricule et des sueurs inha-
bituelles peuvent être ressenties. Plus rarement, la LMC est révélée
par la survenue d’une complication inaugurale : crise de goutte ;
thrombose veineuse ; priapisme ; hémorragie. Un syndrome de
leucostase révèle exceptionnellement la LMC lorsque la maladie
est en phase chronique. En revanche, ce syndrome peut survenir
lorsque la maladie se présente d’emblée en phase aiguë hyperleu-
cocytaire. En phase aiguë, l’altération de l’état général est souvent
marquée, les douleurs osseuses sont fréquentes, et le syndrome
tumoral peut comporter, outre la splénomégalie, des adénopathies
et une hépatomégalie. Des localisations blastiques extrahéma-
topoïétiques peuvent se rencontrer,en particulier méningées ou
4 EMC - Hématologie
Tableau 1.
Définition European LeukemiaNet des phases de la leucémie myéloïde
chronique.
Phases Critères
Chronique Tous les critères suivants sont présents :
– blastes sanguins et médullaires < 15 %
– blastes + promyélocytes sanguins et médullaires < 30 %
– basophiles sanguins < 20 %
– plaquettes ≥ 100 000/mm3
Accélérée L’un au moins des critères suivants est présent :
– blastes sanguins ou médullaires entre 15 % et 29 %
– blastes + promyélocytes sanguins et médullaires > 30 %
et blastes < 30 %
– basophiles sanguins ≥ 20 %
– plaquettes < 100 000/mm3 en l’absence de toxicité
médicamenteuse
Blastique L’un au moins des critères est présent :
– blastes sanguins ou médullaires ≥ 30 %
– atteinte blastique extrahématopoïétique
des tissus mous (chloromes). Des manifestations en rapport
avec l’insuffisance médullaire peuvent être présentes, telles que
des hémorragies, des infections ou un syndrome anémique
marqué.
Examens biologiques
Si la NFS et le myélogramme permettent d’évoquer une néopla-
sie myéloproliférative de type LMC, le diagnostic positif est fondé
sur la détection du chromosome Ph1 et la mise en évidence des
transcrits BCR-ABL.
La NFS et le myélogramme sont indispensables pour déterminer
la phase de la maladie (Tableau 1) [19] .
L’hémogramme et l’analyse du frottis sanguin montrent une
hyperleucocytose d’importance variable, souvent supérieure à
25 Giga/l, constituée de polynucléaires neutrophiles et d’une
myélémie harmonieuse en phase chronique, c’est-à-dire essen-
tiellement composée de métamyélocytes et de myélocytes,
éventuellement de quelques promyélocytes et de rares blastes.
Une basophilie et une éosinophilie sont fréquentes et évoca-
trices. L’hémoglobine est normale ou modérément abaissée. Une
thrombocytose d’intensité variable est fréquente, parfois isolée.
Elle est rarement responsable à elle seule de thrombose et ne
justifie pas la prescription d’un traitement antiagrégant plaquet-
taire. L’existence d’une thrombocytopénie inférieure à 100 Giga/l
en l’absence de tout traitement cytoréducteur signe une phase
avancée de l’hémopathie.
L’analyse du frottis médullaire montre une augmentation
majeure de la cellularité en lien avec une hyperplasie importante
de la lignée myéloïde granuleuse, dépassant 80 % des éléments. La
maturation granuleuse est harmonieuse en phase chronique. Un
excès de basophiles et d’éosinophiles peut être présent, parallèle
à celui observé dans le sang. Le nombre de mégacaryocytes peut
être augmenté.
La réalisation du caryotype médullaire est obligatoire. L’analyse
doit comporter au moins 20 métaphases. Le chromosome Ph1 est
mis en évidence dans 95 % des cas, soit isolément, soit au sein de
translocations variantes ou associé à des anomalies chromosomi-
ques additionnelles (ACA) (Fig. 3). Dans 5 % des cas, le caryotype
ne met pas en évidence le chromosome Ph1, mais l’utilisation de
l’hybridation in situ démontre que le réarrangement BCR-ABL est
présent.
La recherche des transcrits BCR-ABL en biologie moléculaire
fait appel à une amplification d’ARN par reverse transcription-
polymerase chain reaction. Le recours à des stratégies multiplexes
capables d’amplifier la plupart des types de transcrits est forte-
ment recommandé. Le typage du transcrit est indispensable au
suivi ultérieur de la réponse moléculaire sous traitement.

A sépare les patients en trois groupes de risque (faible, intermé-
B  Traitement de la leucémie
Figure 3. Caryotype médullaire de patients au diagnostic de leucémie
myéloïde chronique.
A. Caryotype montrant la présence de la translocation t (9 ; 22) (q34 ;
q11) ; le chromosome 9q + et le chromosome Ph1 (22q-) sont indiqués.
B. Caryotype montrant la présence de la translocation t (9 ; 22) (q34 ;
q11) associée à des anomalies chromosomiques additionnelles complexes
indiquées par des flèches (trisomie 6, trisomie 8, trisomie 10, trisomie 11,
trisomie 19 et duplication du chromosome Ph1).
 Diagnostic différentiel
En pratique, la LMC ne pose aucun problème de diagnostic dif-
férentiel. Les hyperleucocytoses réactionnelles à une infection,
un syndrome inflammatoire ou un syndrome paranéoplasique
par hypersécrétion de facteurs de croissance stimulant la granulo-
poïèse sont souvent inférieures à 50 Giga/l. Le contexte clinique
est évocateur, la myélémie est modeste, il n’y a pas de blastes cir-
culants ni de basophilie, ni de réarrangement BCR-ABL. Parfois,
la LMC peut se révéler par une thrombocytose isolée ou sous une
forme où l’hyperplaquettose prédomine, justifiant la recherche
systématique des transcrits BCR-ABL dans l’enquête étiologique
de toute hyperplaquettose non réactionnelle. La myélofibrose
primitive peut se présenter initialement sous une forme hyper-
leucocytaire, mais il existe une érythromyélémie, ainsi que des
anomalies franches des hématies et des plaquettes, et le réarrange-
ment de BCR-ABL est absent. Dans la leucémie myélomonocytaire
chronique, la monocytose prédomine, une dysgranulopoïèse et
une dysérythropoïèse sont possibles et le réarrangement de BCR-
ABL est absent. Enfin, la mal-nommée LMC atypique peut se
présenter cliniquement et cytologiquement comme une LMC,
mais il s’agit d’une hémopathie totalement distincte car le chro-
mosome Ph1, la fusion des gènes BCR et ABL, et les transcrits
BCR-ABL, sont toujours absents.
 Stratification pronostique
préthérapeutique
La distinction entre les trois phases (chronique, accélérée et
blastique) de la LMC conditionne la prise en charge et le pro-
nostic de la maladie (Tableau 1). Dans la majorité des cas, le
EMC - Hématologie
Leucémie myéloïde chronique  13-011-B-10
diagnostic est posé en phase chronique. Il convient alors de
déterminer les scores pronostiques préthérapeutiques. Le score
de Sokal, proposé en 1984 chez des patients traités par chimio-
thérapie cytoréductrice, est fondé sur un calcul intégrant quatre
facteurs pronostiques indépendants (âge, taille de la rate, propor-
tion de blastes sanguins et nombre de plaquettes) [20] . Il sépare les
patients en trois groupes de risque (faible, intermédiaire ou élevé)
dont la survie globale diffère significativement. À l’heure des ITK,
ce score est toujours employé car il est prédictif de la réponse et
du risque de progression sous imatinib. Le score de Hasford, pro-
posé en 1998 pour les patients traités par interféron alpha (IFN-␣),
est fondé sur un calcul intégrant six facteurs pronostiques indé-
pendants (âge, taille de la rate, proportion de blastes sanguins,
de basophiles et d’éosinophiles, et nombre de plaquettes) [21] . Il
diaire ou élevé) dont la survie globale diffère significativement.
Le score EUTOS, développé pour les patients traités par imatinib
en première intention, est fondé sur la proportion de basophiles
sanguins et la taille de la rate [22] . Il sépare les patients en deux
groupes de risque (faible et élevé) dont la probabilité de réponse
et la survie sans progression diffèrent significativement. L’utilité
de ce score chez des patients traités par ITK est remise en cause par
certaines équipes. La présence d’ACA au diagnostic doit être prise
en compte, car certaines d’entre elles sont associées à un pronos-
tic défavorable chez les patients traités par imatinib en première
intention [23–25] .
myéloïde chronique
Traitements de la leucémie myéloïde
chronique avant l’ère des inhibiteurs
de la tyrosine kinase
La prise en charge de la LMC demeura essentiellement pallia-
tive jusqu’à la fin du XXe siècle. Les premiers traitements tels que
l’arsenic, la radiothérapie, les moutardes azotées puis le busulfan
et l’hydroxyurée amélioraient temporairement l’état des patients,
mais ils n’empêchaient pas la transformation aiguë de la LMC et la
survie globale médiane était de trois à cinq ans. La situation évolua
au début des années 1980 avec l’introduction de l’IFN-␣ dans la
pharmacopée. Plusieurs grands groupes coopératifs démontrèrent
la supériorité de l’IFN-␣ comparé à la chimiothérapie orale chez
les patients en phase chronique, avec une probabilité de survie
globale à cinq ans de 57 % sous IFN-␣ et de 42 % sous chimiothé-
rapie [26] . Cependant, le bénéfice de survie à long terme conféré par
l’IFN-␣ était réservé essentiellement aux patients en phase chro-
nique précoce, à score de Sokal ou de Hasford faible, et obtenant
une réponse cytogénétique au moins majeure, soit une minorité
de patients. De plus, l’IFN-␣ était responsable d’effets toxiques
notables, engendrant de fréquents abandons de la thérapeutique.
L’allogreffe de CSH se développa parallèlement à l’avènement
de l’IFN-␣ et fut alors considérée comme la seule option théra-
peutique potentiellement curative, quoique des rechutes tardives
aient été récemment décrites [27–29] .
Traitements de la leucémie myéloïde
chronique sous l’ère des inhibiteurs
de la tyrosine kinase
De nos jours, cinq ITK ont reçu une AMM dans le monde :
l’imatinib mesylate (Glivec® ) depuis 2001, le dasatinib (Sprycel® )
depuis 2007, le nilotinib (Tasigna® ) depuis 2008, le bosutinib
(Bosulif® ) et le ponatinib (IclusigTM ) depuis 2012. L’IFN-␣ n’est
plus utilisé, sauf dans des essais thérapeutiques ou chez les femmes
enceintes. L’allogreffe de CSH est désormais réservée aux patients
en échec des ITK ou en phase avancée de l’hémopathie [30] .
L’espérance de vie des patients traités par ITK en phase chronique
se rapproche de celle de la population générale [31, 32] . Sur la base
d’un taux de survie globale à cinq ans de 90 % et d’un taux annuel
5
13-011-B-10  Leucémie myéloïde chronique
de mortalité de 2 % chez les patients traités par imatinib en pre-
mière intention, la prévalence de la LMC dans les 20 années à
venir pourrait atteindre 1/1000 habitants.
Imatinib
L’imatinib s’administre par voie orale à la dose de 400 mg/j
en phase chronique et de 600 mg/j à 800 mg/j en phase
avancée. C’est une molécule dérivée de la famille des 2-
phénylaminopyrimidines. Il bloque l’autophosphorylation de
plusieurs TK : BCR-ABL, PDGF-R et c-kit, par inhibition compéti-
tive de la fixation de l’adénosine triphosphate (ATP) [33] . L’étude du
mécanisme structurel de l’inhibition d’ABL par l’imatinib en cris-
tallographie a permis de déterminer que la formation du complexe
kinase-inhibiteur n’était possible que lorsque la protéine était en
conformation inactive et de comprendre sa spécificité [34] . Lors
du développement préclinique de l’imatinib, il fut démontré que
celui-ci inhibe la prolifération de lignées cellulaires leucémiques
BCR-ABL+ , la pousse de colony forming unit-granulocytes macro-
phages issues de cellules BCR-ABL+ de patients et la croissance de
tumeurs induites BCR-ABL+ chez la souris [35] . Après des études
pharmacocinétiques et de toxicité chez l’animal, la validation
clinique du concept d’inhibition de BCR-ABL par l’imatinib fut
apportée dès l’essai de phase I mené chez des patients atteints
de LMC en échec de l’IFN-␣ et de LAL Ph1 [36, 37] . Des réponses
furent observées chez les patients ayant reçu une dose d’imatinib
d’au moins 300 mg/j, sans dose limitante toxique. L’efficacité de
l’imatinib fut ensuite confirmée par trois essais de phase II qui
aboutirent en 2001 à l’enregistrement de l’imatinib à la dose de
400 mg/j dans la LMC en phase chronique en échec ou avec into-
lérance à l’IFN-␣, et de 600 mg/j dans la LMC en phase accélérée
ou blastique [38–40] . L’essai de phase III International Randomi-
zed Study of Interferon and STI571 démontra la supériorité de
l’imatinib à 400 mg/j face à l’IFN-␣ en association à la cytarabine
chez les patients en phase chronique nouvellement diagnosti-
quée. L’imatinib reçut l’AMM dans cette indication en 2002 [41, 42] .
Dans le bras imatinib, le taux cumulé de réponse hématologique
complète (RHC) est de 96 % à 12 mois et de 98 % à cinq ans. Le
taux cumulé de réponse cytogénétique majeure (RCyMaj) est de
85 % à 12 mois et de 92 % à cinq ans. Le taux cumulé de réponse
cytogénétique complète (RCyC) est de 69 % à 12 mois et de 87 % à
cinq ans. Le taux cumulé de réponse moléculaire majeure (RMM)
est estimé à 53 % à 12 mois et de 80 % à quatre ans. La proportion
de patients qui interrompent le traitement par l’imatinib est de
28 % à cinq ans, les motifs principaux étant les effets indésirables
et l’efficacité insuffisante du traitement. À cinq ans, les taux de sur-
vie globale et de survie sans progression vers les phases avancées
sont respectivement de 89 % et 93 %. Le taux annuel de progres-
sion vers les phases avancées de la LMC est estimé à 2 % pendant
les trois premières années de traitement et décroît par la suite.
Les patients dont le devenir est le plus favorable sont ceux qui
obtiennent une RCyC pendant la première année et une RMM
pendant les 18 premiers mois de traitement [42, 43] . La question
de l’optimisation du traitement par imatinib en première inten-
tion chez les patients en phase chronique a été posée au sein de
plusieurs essais cliniques. L’essai Tyrosine Kinase Inhibitor Opti-
mization and Selectivity Study a évalué l’efficacité de l’imatinib
à la dose de 800 mg/j face à la dose de référence de 400 mg/j.
Malgré des réponses obtenues plus rapidement pendant les pre-
miers mois de traitement chez les patients ayant reçu de fortes
doses d’imatinib, l’essai ne fut pas concluant, les taux de RCyC
et de RMM étant comparables dans les deux bras après un an de
traitement, ainsi que les probabilités de survie globale et sans pro-
gression [44] . Le groupe France Intergroupe Leucémies Myéloïdes
Chroniques a mené un essai d’optimisation comparant l’imatinib
en monothérapie à la dose de 400 mg/j à l’imatinib à 600 mg/j ou
à l’imatinib à 400 mg/j en association avec la cytarabine ou l’IFN-
␣ pégylé (PEG-IFN) [45] . Si le taux de RCyC à un an est comparable
dans les quatre bras, les réponses moléculaires sont significative-
ment plus élevées et plus profondes chez les patients recevant
l’imatinib et le PEG-IFN. Cependant, l’association thérapeutique
ne modifie pas la survie.
Dans la LMC en phase avancée, l’efficacité de l’imatinib est
moins importante. Dans l’essai de phase II d’enregistrement, les
6 EMC - Hématologie
taux de RHC, RCyMaj et RCyC sont respectivement de 34 %,
24 % et 17 % [39] . À un an, les taux de survie sans progression
vers la phase blastique et de survie globale sont respectivement
de 59 % et 74 %. Cependant, cet essai a inclus une majorité de
patients en échec d’un traitement antérieur par chimiothérapie
orale ou IFN-␣·Lorsque l’imatinib est prescrit dans les phases accé-
lérées nouvellement diagnostiquées, le taux de réponse et la survie
sont plus favorables [23] . Dans la LMC en transformation blas-
tique, l’activité de l’imatinib en monothérapie est significative,
mais de durée brève, la survie globale médiane étant estimée entre
4,9 et 6,9 mois [46, 47] . À l’heure actuelle, les stratégies de polychi-
miothérapies en association avec l’imatinib ou d’autres ITK sont
privilégiées, et l’intensification par allogreffe de CSH est systémati-
quement proposée aux patients éligibles, dans l’objectif de limiter
le risque de rechute.
Le profil de tolérance de l’imatinib est satisfaisant. Les événe-
ments indésirables cliniques les plus fréquents sont les œdèmes
superficiels, les crampes musculaires, les douleurs musculos-
quelettiques, les nausées ou vomissements, et l’accélération du
transit [41] . Les cytopénies surviennent surtout pendant les pre-
miers mois de traitement. Une cytolyse hépatique est possible
et les hypophosphatémies sont fréquentes. La plupart des évé-
nements indésirables ont une intensité faible à modérée et
s’atténuent en général au fil du temps. Le médicament ne
semble pas comporter d’effets délétères à long terme [32, 42] . Dans
la LMC en phase avancée, les cytopénies sont plus fréquentes
et plus profondes que lorsque l’imatinib est utilisé en phase
chronique.
Dasatinib
Le dasatinib est un inhibiteur des TK SRC doué de pro-
priétés inhibitrices puissantes vis-à-vis de BCR-ABL. Il inhibe
également le PDGF-R et c-kit. Il bloque l’autophosphorylation
de BCR-ABL par inhibition compétitive de la fixation de l’ATP
sur la protéine en conformation active ou inactive [48] . In vitro,
sa puissance inhibitrice vis-à-vis de BCR-ABL est supérieure à
celle de l’imatinib. Il inhibe la plupart des mutants résistants à
l’imatinib in vitro et chez la souris, à l’exception de la forme
BCR-ABLT315I [49, 50] .
L’intérêt clinique du dasatinib fut constaté dès l’essai de phase
I conduit chez des patients atteints de LMC ou de LAL Ph1, résis-
tants à l’imatinib [51] . Dans les essais de phase II, le dasatinib fut
testé à la dose de 70 mg deux fois par jour chez des patients
résistants ou intolérants à l’imatinib et le médicament obtint
l’AMM en 2007 [52–54] . Le dasatinib fut ensuite soumis à plusieurs
études d’optimisation de dose et/ou du schéma d’administration
et l’AMM fut modifiée en faveur du schéma à 100 mg/j en une
prise en phase chronique et de 140 mg/j en une prise en phase
avancée. Chez les patients en phase chronique, la réduction de la
dose du dasatinib à 100 mg en une prise par jour n’est pas moins
efficace que lorsque le traitement est institué à 70 mg deux fois par
jour. Elle permet en outre de réduire la fréquence des cytopénies
et des épanchements pleuraux iatrogènes [55] . Les taux cumulés à
deux ans de RHC, RCyMaj et RCyC sont respectivement de 97 %,
63 % et 50 % ; le taux de RMM chez les patients en RCyC est de
69 %, la survie globale est de 91 % et le taux de survie sans perte de
réponse, ascension de la leucocytose, accélération, phase blastique
ou décès est de 80 % [56] .
Chez les patients en phase accélérée résistants ou intolérants à
l’imatinib, des réponses durables peuvent être observées. Cepen-
dant, les résultats sont moins favorables que chez les patients
en phase chronique et la plupart des patients arrêtent rapide-
ment le traitement du fait d’échec ou de progression [57] . Chez les
patients en phase blastique résistants ou intolérants à l’imatinib,
des réponses peuvent être obtenues, mais elles sont de durée brève
et la survie globale médiane n’est que de cinq à 12 mois [54] .
Dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,
une étude d’enregistrement de phase III comparant le dasatinib à
100 mg/j à l’imatinib à 400 mg/j est en cours [58] . Cette étude doit
durer cinq ans ; néanmoins, une AMM a été d’ores et déjà octroyée
au dasatinib sur la base de réponses à 1 an significativement plus
favorables que celles obtenues sous imatinib. Les taux cumulés de
RCyC et de RMM à un an sont de respectivement 83 % et 46 % dans

le bras dasatinib et de 72 % et 28 % dans le bras imatinib. Les taux
cumulés de RCyC et de RMM à deux ans sont de respectivement
86 % et 64 % dans le bras dasatinib, et de 82 % et 46 % dans le bras
imatinib [59] . Le taux de progression en phase avancée à deux ans
est 2,3 % dans le bras dasatinib et de 5 % dans le bras imatinib.
La survie globale des patients traités par dasatinib ne diffère pas
de celle des patients traités par imatinib, les taux à deux ans étant
respectivement de 95,3 % et 95,2 %.
Les événements indésirables le plus fréquemment associés au
dasatinib sont les cytopénies parfois profondes en début de trai-
tement, la diarrhée, les douleurs musculaires et osseuses, les
éruptions cutanées, les céphalées, l’asthénie et les épanchements
pleuraux [58] . Ces épanchements ont fait l’objet d’études dédiées,
compte tenu des problèmes posés par leur prise en charge et
de leur caractère souvent récidivant. Leur taux cumulé est de
14 % à deux ans à la dose de 100 mg/j en première ou seconde
intention chez les patients en phase chronique inclus dans les
essais d’enregistrement. Leur fréquence varie selon la phase de
la LMC, le schéma d’administration du médicament, l’âge et la
concentration plasmatique résiduelle du dasatinib [60] . La nature
exsudative et lymphocytaire du liquide pleural suggère un méca-
nisme immunopathologique [61] . Des lymphocytoses sanguines et
des expansions lymphocytaires T et NK monoclonales ou oligo-
clonales fréquentes ont été décrites [62] , ainsi que de rares cas de
maladies auto-immunes [63] . Ces phénomènes relèvent vraisem-
blablement du ciblage des kinases SRC par le dasatinib. Enfin, de
rares cas d’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire ont été
rapportés, dont la physiopathologie est inconnue à ce jour [64] .
Nilotinib
Le nilotinib est un inhibiteur des TK BCR-ABL, PDGF-R et c-kit.
Il est né d’une modification de la structure de l’imatinib visant à
augmenter sa spécificité vis-à-vis de BCR-ABL. Comme l’imatinib,
il bloque l’autophosphorylation BCR-ABL par inhibition compé-
titive de la fixation de l’ATP sur la protéine en conformation
inactive [65] . Sa puissance inhibitrice vis-à-vis de BCR-ABL et son
affinité pour BCR-ABL sont supérieures à celle de l’imatinib. De
plus, il inhibe la plupart des mutants résistants à l’imatinib in vitro
et chez la souris, à l’exception de la forme BCR-ABLT315I [49, 65] .
L’intérêt clinique du nilotinib fut démontré dès l’étude de phase
I chez des patients atteints de LMC ou de LAL Ph1, résistants à
l’imatinib [66] . Son AMM en 2008 à la dose de 800 mg/j en deux
prises orales repose sur des études de phase II d’enregistrement
conduites chez les patients intolérants ou résistants à l’imatinib,
en phase chronique ou accélérée de leur hémopathie [67, 68] . En
phase chronique, les résultats obtenus après 48 mois de suivi sont
les suivants : les taux cumulés de RCyMaj et de RCyC sont res-
pectivement de 59 % et 45 %, le taux de RMM chez les patients
en RCyC est de 56 %, la probabilité de survie globale est de 78 %
et la probabilité de survie sans perte de réponse cytogénétique,
progression vers la phase accélérée ou blastique ou décès est de
57 % [69, 70] . Chez les patients en phase accélérée résistants ou into-
lérants à l’imatinib, les résultats sont moins favorables car la
majorité des patients arrêtent rapidement leur traitement du fait
d’échec ou de progression, même si des réponses durables peuvent
être observées [71] . Chez les patients en phase blastique résistants
ou intolérants à l’imatinib, des réponses peuvent être obtenues,
mais elles sont de courte durée et la survie à deux ans n’est que de
27 % [72] .
Un essai de phase III d’enregistrement international compare le
nilotinib à la dose de 600 mg/j ou 800 mg/j en deux prises orales
à l’imatinib à 400 mg/j dans la LMC en phase chronique nouvel-
lement diagnostiquée [73] . Cet essai va durer huit ans ; cependant,
une AMM a déjà été octroyée au nilotinib à la dose de 600 mg/j
en deux prises sur la base d’un taux de réponses à 1 an significa-
tivement supérieur à celui obtenu sous imatinib et d’un taux de
progression vers les phases avancées significativement moindre.
Les taux de RCyC et de RMM à 1 an sont de respectivement 93 %
et 51 % dans le bras nilotinib 600 et de 76 % et 27 % dans le bras
imatinib 400. Le taux de progression vers la phase accélérée ou
blastique à 1 an est inférieur à 1 % dans le bras nilotinib 600 et
de 4 % dans le bras imatinib 400. Cependant, la survie globale des
patients traités par nilotinib 600 ne diffère pas de celle des patients
EMC - Hématologie
Leucémie myéloïde chronique  13-011-B-10
traités par imatinib, les taux étant respectivement de 95,1 % et
94 % à trois ans [74] . Avec trois ans de recul, les taux de réponses
moléculaires demeurent globalement plus importants et la dimi-
nution de la maladie résiduelle est plus profonde chez les patients
traités par nilotinib que chez ceux traités par imatinib [74] .
Les événements indésirables cliniques le plus fréquemment
rencontrés sous nilotinib sont les éruptions cutanées, le prurit,
les nausées, les céphalées, les diarrhées et l’asthénie [67, 73] . Ces
atteintes sont le plus souvent de faible grade. Au plan biolo-
gique, la cytolyse hépatique est fréquente, parfois de grade 3 ou 4.
Une hyperbilirubinémie libre bénigne peut se rencontrer, en rap-
port avec un polymorphisme du gène UDP glucuronyl transférase.
L’hyperlipasémie est fréquente ; cependant, elle est rarement asso-
ciée à une pancréatite clinique. Enfin, des hyperglycémies et des
hypercholestérolémies sont possibles. Récemment, des accidents
occlusifs artériels ont été rapportés chez des patients traités par
nilotinib [75] . Les données suggèrent que le nilotinib pourrait être
impliqué dans la genèse de ces accidents selon un mécanisme à ce
jour inconnu et dont le lien avec les anomalies glucidolipidiques
n’est pas directement établi.
Bosutinib
Le bosutinib est un inhibiteur de certaines TK SRC doué de pro-
priétés inhibitrices puissantes vis-à-vis de BCR-ABL. Il appartient à
la classe des inhibiteurs des 4-anilinoquinoline-3-carbonitriles. Il
ne possède pas d’activité vis-à-vis du PDGF-R et de c-kit. Il bloque
l’autophosphorylation BCR-ABL par inhibition compétitive de la
fixation de l’ATP. Il inhibe la plupart des mutants résistants à
l’imatinib in vitro et chez la souris, à l’exception de la forme
BCR-ABLT315I [76] .
Le bosutinib a été évalué en phase I/II chez les patients en phase
chronique résistants ou intolérants à l’imatinib [77] . Dans cette
population, les taux cumulés respectifs de RCyMaj et de RCyC
sont de 53 % et 41 %, le taux de RMM chez les patients en RCyC
est de 64 %. La probabilité de survie globale à deux ans est de
92 % et celle de survie sans perte de réponse, ni progression vers
la phase accélérée ou blastique, est de 79 %. La posologie préco-
nisée du bosutinib est de 500 mg/j en une prise orale. Dans la
LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un essai
de phase III d’enregistrement a comparé le bosutinib à la dose
de 500 mg/j à l’imatinib à la dose de 400 mg/j [78] . L’essai n’a pas
atteint son objectif principal puisque le taux de RCyC à 1 an est
comparable dans les deux bras de traitement : 70 % sous bosutinib
et 68 % sous imatinib. En revanche, le taux de RMM est supérieur
chez les patients traités par bosutinib et le taux de progression
vers les phases avancées pendant la première année de traitement
est moindre que sous imatinib (2 % versus 4 %). En fait, une pro-
portion substantielle de patients a dû arrêter le bosutinib avant
le troisième mois du fait d’effets indésirables, en particuliers la
diarrhée, les nausées, les vomissements et la cytolyse hépatique.
Ponatinib
Le ponatinib est un paninhibiteur de BCR-ABL conçu pour se
fixer sur la kinase en présence de la mutation BCR-ABLT315I . Il
bloque l’autophosphorylation de BCR-ABL native ou mutée par
inhibition compétitive de la fixation de l’ATP sur la protéine
en conformation inactive [79] . Il bloque aussi l’activité d’autres
kinases telles les SRC, FLT3, VEGF-R, FGF-R, c-KIT et PDGF-R. Le
ponatinib a été évalué en essai de phase I à des doses allant de
2 à 60 mg/j en une prise orale chez des patients atteints de LMC
ou de LAL Ph1 résistants aux autres ITK [80] . Son intérêt clinique
est apparu dès cette phase, avec des réponses hématologiques et
cytogénétiques observées y compris chez les patients porteurs de
la mutation BCR-ABLT315I . Il est actuellement évalué en essai de
phase II chez les patients atteints de LMC ou de LAL Ph1 résis-
tants ou intolérants aux autres ITK, à la dose de 45 mg/j en une
prise orale, qui correspond à la dose maximale tolérée identifiée en
phase I (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01207440) [81] . Le déve-
loppement de cette molécule pourrait cependant être compromis
à la suite du signalement d’effets indésirables cardiovasculaires
fréquents et potentiellement graves.
7
13-011-B-10  Leucémie myéloïde chronique
 Résistances aux inhibiteurs
de la tyrosine kinase
Les échecs des traitements par ITK peuvent être primaires ou
secondaires. Ils sont plus fréquents en phase avancée qu’en phase
chronique. Il existe une large panoplie de mécanismes biologiques
de résistance aux ITK, incluant des phénomènes pharmacociné-
tiques diminuant les concentrations plasmatiques des ITK, des
résistances multidrogues non spécifiques expulsant les ITK hors
de la cellule, des voies d’échappement indépendantes de BCR-ABL
et des modifications de la cible BCR-ABL [82, 83] . Les mécanismes
de résistance aux ITK dépendants de BCR-ABL ont été les plus
étudiés. Ils comprennent la duplication du chromosome Ph1 et
l’amplification du gène BCR-ABL qui aboutissent à la surexpres-
sion de l’oncoprotéine, et les mutations ponctuelles qui modifient
la protéine BCR-ABL [84] . Les mutations altèrent la fixation des
ITK à leur cible et provoquent une réactivation de la TK [85] .
Elles sont plus fréquemment observées dans les échecs secon-
daires que dans les échecs primaires, et dans les phases avancées
que lors de la phase chronique [86] . Les mutations de BCR-ABL
confèrent des degrés de résistance variable aux différents ITK.
Elles sont préférentiellement situées dans quatre régions fonc-
tionnelles importantes de BCR-ABL : la boucle P (AA 248 à 255)
qui forme une niche dans laquelle vient se loger l’ATP, le site
de liaison des ITK en position T315, le domaine catalytique (AA
351 à 359), et la boucle A (AA 379 à 396) qui commande la
conformation active ou inactive de BCR-ABL (Fig. 4). La mutation
T315I confère une résistance totale à tous les ITK actuellement
utilisés en clinique à l’exception du ponatinib. Dans le cas de
résistance à l’imatinib, plus de 100 mutations ponctuelles du
domaine tyrosine kinase de BCR-ABL ont été décrites. Sept AA
sont plus particulièrement concernés, situés en position G250,
Y253, E255, T315, M351, F359 et H396 (Fig. 4) [82, 86] . Le spectre
des mutants résistants aux ITK de deuxième génération (bosu-
tinib, dasatinib et nilotinib) est plus restreint que celui observé
avec l’imatinib (Fig. 4). Il a été analysé par plusieurs équipes
dans différents systèmes précliniques in vitro, en mesurant le
degré d’inhibition de l’autophosphorylation de BCR-ABL et de
la prolifération de lignées cellulaires transfectées avec différents
mutants de BCR-ABL en présence de médicament, ainsi que la
concentration de médicament nécessaire à l’inhibition de 50 % de
l’autophosphorylation ou de la prolifération [49, 65, 87–90] . Si la forme
mutée en position T315I est unanimement reconnue comme
totalement résistante aux ITK de deuxième génération, des dis-
cordances notables existent entre les études concernant le degré
de résistance d’autres mutants [91] . Des essais de mutagenèse ont
été réalisés pour tenter de prédire l’apparition de mutants résis-
tants en présence d’ITK de deuxième génération. Les mutations
émergentes sous dasatinib in vitro concernent préférentiellement
les sites en contact avec le médicament comme les mutants L248R,
T315I/A et F317L/I/S/V, et dans une moindre mesure Q252H,
E255K et V299L (Fig. 4) [87, 92] . Les principales mutations émer-
gentes sous nilotinib in vitro sont la T315I, les mutations de la
boucle P Q252H, Y253H et E255 K/V et dans une moindre mesure
la mutation F359C/I/V (Fig. 4) [88, 89, 92] .
T315I/A
Q252H
V299L F317V/L/I/S
Y253H/C
L248R E255K/V F311I
P Domaine kinase BCR-ABL
D276G
E281K
L248R/V M351T
E279K
E255K
G250E
T315I
Y253H/C/F
8 EMC - Hématologie
Chez les patients résistants à l’imatinib, les mutations identi-
fiées comme résistantes au dasatinib ou émergentes sous dasatinib
sont les formes T315I/A, F317LI/V/S et V299L (Fig. 4) [93–97] . Les
mutations identifiées comme résistantes au nilotinib ou émer-
gentes sous nilotinib sont les formes T315I, Y253H, E255K/V et
F359C/V (Fig. 4). Les mutations identifiées comme émergentes
sous bosutinib sont les formes T315I, F359C/V, G250E, V299L
et L248V (Fig. 4) [94] . Il n’existe pas encore de données matures
quant à d’éventuelles mutations de résistance au ponatinib en
pratique clinique. Certaines études réalisées in vitro ont suggéré
un potentiel transformant accru de certains mutants de BCR-ABL,
et plusieurs équipes ont mis en évidence de manière rétrospec-
tive une association entre l’émergence de mutations de la boucle
P ou de la T315 et le risque de progression de la LMC. Cepen-
dant, il convient d’être prudent dans l’interprétation des données
cliniques en l’absence de connaissance sur l’existence d’ACA ou
d’autres altérations géniques chez les patients étudiés. Il ne peut
être en effet exclu que l’association entre ces mutations et la pro-
gression ne soit que le reflet d’une instabilité génétique marquée.
Enfin, la rapidité de l’arrêt de l’imatinib pour lever la pression de
sélection sur les clones mutés et la non-disponibilité d’ITK plus
efficaces à l’époque où les études ont été réalisées ont pu influencer
le devenir des patients.
 Conduite pratique du traitement
par inhibiteurs de la tyrosine
kinase dans la leucémie myéloïde
chronique en phase chronique
Choix de l’inhibiteur de la tyrosine kinase
en première intention
Le traitement par ITK débute dès que le diagnostic de LMC est
confirmé. Si les ITK de deuxième génération induisent des taux de
réponses cytogénétiques et moléculaires supérieurs à ceux obte-
nus sous imatinib dans les essais d’enregistrement, la preuve d’un
bénéfice en termes de survie globale ou sans progression n’a pas
été apportée à ce jour. Le choix de l’ITK initial est donc fondé
sur une évaluation personnalisée des bénéfices et des risques,
intégrant les facteurs pronostiques préthérapeutiques, le profil de
tolérance des ITK et les comorbidités du patient. Chez les femmes
en âge de procréer, une contraception est indispensable car les ITK
augmentent le risque de malformation fœtale et ils ne peuvent
être employés pendant la grossesse.
Surveillance de la réponse au traitement
L’objectif du traitement est l’obtention et le maintien d’une
réponse optimale pour offrir au patient une survie sans progres-
sion la meilleure possible. L’évaluation régulière de la réponse
au traitement est donc fondamentale (Tableau 2). Une classifica-
tion des réponses aux ITK a été proposée dès 2006 sous l’égide de
Figure 4. Représentation schématique des
mutations ponctuelles du domaine kinase de
BCR-ABL. La partie basse de la figure montre un
F359C/I/V panel de mutations ponctuelles de BCR-ABL résis-
tantes à l’imatinib. Les mutations encadrées sont
celles le plus fréquemment mises en évidence.
La partie haute de la figure illustre les mutations
ponctuelles de BCR-ABL le plus fréquemment
C A retrouvées sous inhibiteurs de la thyrosine kinase
de deuxième génération. La mutation T315I est
totalement résistante à l’imatinib, au dasatinib, au
nilotinib et au bosutinib. P : boucle P ; C : domaine
catalytique ; A : domaine d’activation.
F359C/I/V V379I
H396R/P
E373G
 Leucémie myéloïde chronique  13-011-B-10

l’European LeukemiaNet et mise à jour en 2009 (Tableau 3) [19, 30] . secondaire, d’absence de RMM chez les patients en RCyC ou de
Elle a été révisée en 2013 pour intégrer de nouvelles données qui perte de la RMM. En cas de doute sur l’observance ou de suspicion
démontrent une association entre les réponses cytogénétiques et d’interactions médicamenteuses délétères, le dosage plasmatique
moléculaires précoces sous imatinib, dasatinib et nilotinib et la des ITK peut être utile.
survie (Tableau 4).
Il est recommandé d’effectuer une NFS tous les 15 jours au
moins jusqu’à l’obtention d’une RHC stable, puis au moins Gestion des échecs et des effets indésirables
tous les trois mois. Le myélogramme et le caryotype médullaire En cas d’échec d’un traitement de première ligne, le change-
doivent être effectués à trois, six et 12 mois, puis tous les six mois ment d’ITK est impératif. Le choix de l’ITK de deuxième ligne
jusqu’à obtention d’une RCyC stable, puis tous les ans lorsque s’appuie principalement sur le résultat de l’analyse mutationnelle
la surveillance de la maladie résiduelle en biologie moléculaire de BCR-ABL. Les comorbidités et le spectre des effets indésirables
n’est pas disponible. La quantification des transcrits BCR-ABL des ITK sont également pris en compte. Chez les patients porteurs
sanguins par RQ-PCR est effectuée tous les trois mois jusqu’à d’une mutation de BCR-ABL, le degré de sensibilité aux ITK des
obtention d’une RMM stable, puis au moins tous les six mois [30] . différents mutants in vitro représente un guide utile mais impar-
Le rendu des résultats doit respecter les règles de standardisation fait, car il n’est que partiellement prédictif de la réponse clinique.
internationale. La recherche d’une mutation du domaine kinase En cas de mutation T315I, seul le ponatinib peut être efficace.
d’ABL est déclenchée en cas d’échec thérapeutique primaire ou L’allogreffe de CSH est réservée aux patients en échec d’un traite-
ment par ITK de troisième ligne, et aux patients ayant évolué vers
Tableau 2. la phase accélérée ou blastique.
Définition des réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculaires. La détection et le traitement des effets indésirables sont essen-
tiels à la sécurité du patient, l’observance et la qualité de vie.
Réponses Définitions
Ils nécessitent l’interrogatoire médical, l’examen clinique et la
Réponse hématologique Leucocytes < 10 000/mm3 réalisation d’examens complémentaires. Au plan biologique, les
complète Basophiles sanguins < 5 % tests hépatiques et le bilan phosphocalcique doivent être régu-
Plaquettes < 450 000/mm3 lièrement vérifiés quel que soit l’ITK utilisé. Chez les patients
Absence de myélocytes, sous nilotinib, la surveillance de la lipasémie, de la glycémie et
promyélocytes, myéloblastes et du profil lipidique est impérative. L’emploi du dasatinib néces-
blastes circulants site une surveillance pulmonaire régulière, dans le but de dépister
Rate non palpable au plus tôt la survenue d’un épanchement pleural. La réalisation
Réponses cytogénétiques d’une échographie cardiaque et d’un ECG avant l’introduction
Complète Ph1 = 0 % d’ITK de deuxième génération est recommandée, de même que
Partielle 1 % ≤ Ph1 ≤ 35 % la réalisation d’un ECG sous traitement afin de vérifier l’absence
d’allongement significatif de l’espace QT. Il convient d’être pru-
Majeure 0 % ≤ Ph1 ≤ 35 %
dent vis-à-vis des médicaments associés aux ITK. En effet, les ITK
Mineure 36 % ≤ Ph1 ≤ 65 % ont un métabolisme hépatique et sont des substrats et inhibi-
Minimale 66 % ≤ Ph1 ≤ 95 % teurs majeurs du CYP3A4. Ils peuvent également inhiber d’autres
Absente Ph1 > 95 % isoenzymes du cytochrome P450. Ils sont donc source potentielle
Réponse moléculaire majeure BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS d’interactions médicamenteuses. En cas d’intolérance à l’imatinib
en première intention, le dasatinib ou le nilotinib représentent
IS : international scale. des options thérapeutiques de choix car les intolérances croisées

Tableau 3.
Classification European LeukemiaNet 2009 des réponses à l’imatinib.
Réponse

Temps de traitement Optimale Suboptimale Échec

Mois 3 RHC et Ph1 ≤ 65 % Ph1 > 65 % Pas de RHC
Mois 6 Ph1 ≤ 35 % 35 % < Ph1 ≤ 95 % Ph1 > 95 %
Mois 12 Ph1 = 0 % 1 % < Ph1 ≤ 35 % Ph1 > 35 %
Mois 18 RMM Pas de RMM Ph1 > 0 %
Après 18 mois RMM Pas ou perte de RMM Perte de RHC ou de RCyC
Mutation faiblement résistante à Mutation de BCR-ABL fortement
l’imatinib résistante à l’imatinib
ACA Ph1+

ACA : anomalies cytogénétiques additionnelles ; RHC : réponse hématologique complète ; RCyC : réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeure.

Tableau 4.
Classification European LeukemiaNet 2013 des réponses aux inhibiteurs de la thyrosine kinase [98] .
Temps Réponse Alerte Échec
Au diagnostic – Risque élevé : ACA/Ph+ sur la –
voie prijncipale
3 mois BCR-ABLIS ≤ 10 % et/ou Ph + ≤ BCR-ABLIS ≥ 10 % et/ou Ph+ Pas de RHC et/ou Ph+ > 95 %
35 % 36–95 %
6 mois BCR-ABLIS ≤ 1 % et/ou Ph + = BCR-ABLIS 1–10 % et/ou BCR-ABLIS > 1 %
10 % Ph + 1–35 % Ph + > 0 %
Ultérieurement RMM (au moins) ACA/Ph– (–7 ou –7q) Perte de RCH ou de RCyc
Perte de RMM
Mutations ACA/Ph+

IS : international scale ; ACA : anomalies cytogénétiques additionnelles ; RHC : réponse hématologique complète ; RCyC : réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse
moléculaire majeure.

EMC - Hématologie 9
13-011-B-10  Leucémie myéloïde chronique
non hématologiques entre l’imatinib et le dasatinib ou le nilotinib
sont peu fréquentes. À l’heure actuelle, il n’existe aucune étude
d’intolérance croisée entre ITK lorsque le dasatinib ou le nilotinib
ont été prescrits en première intention.
Durée du traitement
De nombreuses études suggèrent que les ITK n’éliminent pas la
totalité des cellules leucémiques. En conséquence, il est recom-
mandé de maintenir le traitement par ITK à vie [30] . En effet,
la majorité des patients répondeurs traités par ITK conservent
des transcrits BCR-ABL détectables et leurs cellules CD34+ BCR-
ABL+ résiduelles sont leucémogènes chez la souris [99] . In vitro, les
cellules hématopoïétiques primitives CD34+ CD38– sont insen-
sibles à la mort cellulaire induite par les ITK, en dépit de
l’inhibition de l’activité kinase de BCR-ABL [99, 100] . Cette insen-
sibilité semble mettre en jeu des voies de survie indépendantes
de BCR-ABL. Des efforts de recherche sont actuellement déployés
dans le but d’en comprendre les mécanismes et de dévelop-
per des molécules qui, en association aux ITK, permettraient
d’éradiquer toutes les cellules leucémiques et d’envisager une gué-
rison définitive [101] . En attendant, le maintien d’un traitement à
vie pose un certain nombre de problèmes : chronicité de certains
effets indésirables de faible intensité mais susceptibles d’altérer la
qualité de vie, innocuité incertaine des ITK de nouvelle généra-
tion à long terme, risque d’interactions médicamenteuses, risque
de dégradation de l’observance et impact médicoéconomique
potentiellement négatif lié au coût élevé des ITK. Il faudra donc
s’attacher dans les années à venir à développer des stratégies visant
à minimiser la toxicité objective des ITK et les effets indésirables
perçus par les patients, tout en préservant l’efficacité des médica-
ments. En parallèle, l’arrêt des ITK est en cours d’expérimentation
chez des patients sélectionnés sur la base de réponses molécu-
laires très profondes et durables [102] . Les résultats préliminaires
des études en cours suggèrent que certains de ces patients peuvent
demeurer sans traitement avec succès en dépit de la persistance
d’un réservoir de CSH leucémiques, mais il convient de demeurer
prudent car le recul est peu important.
 Conclusion
D’une leucémie quasi systématiquement fatale avant
l’avènement des ITK, la LMC en phase chronique est main-
tenant considérée comme une hémopathie maligne de longue
durée et de pronostic favorable, à condition d’une réponse
thérapeutique optimale et d’un traitement à vie. L’élargissement
de la famille des ITK permettra vraisemblablement à l’avenir une
prise en charge thérapeutique plus personnalisée. Des questions
restent cependant sans réponses, comme celles de l’éradication
des cellules souches leucémiques résiduelles et de la guérison. De
plus, des progrès considérables demeurent à accomplir pour les
patients en phase avancée de la maladie.
Remerciements : Dr Maarek et Dr Cuccuini, Laboratoire de cytogénétique,
Hôpital Saint-Louis, Paris, et Pr Preudhomme, Laboratoire de biologie molé-
culaire.
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Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France.
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Laboratoire d’hématologie moléculaire, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10,
France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Rea D, Cayuela JM. Leucémie myéloïde chronique. EMC - Hématologie 2014;9(4):1-12 [Article 13-011-
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