UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT

ANNEE : 2016 THESE N° :105

LA VITAMINE D EST LA CLÉ DE TOUS LES

MÉTABOLISMES
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016
PAR
Mlle CHIKH oumaima
Né le 6 Décembre 1991 à Fès

Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie

MOTS CLES : Alzheimer, Calcitriol, Cancer, Dépression, Ostéoporose

MEMBRES DE JURY
Mr. A.GAOUZI PRÉSIDENT
Professeur de Pédiatrie
Mme. S. EL HAMZAOUI RAPPORTEUR
Professeur de Microbiologie
Mme. S. Tellal
Professeur de Biochimie
Mr. Y.SEKHSOKH JUGES
Professeur de Microbiologie
 UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir
Pr. CHAARI Jilali*
Pr. DIMOU M’barek*
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine*
Pr. EL MESNAOUI Abbes
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila
Pr. HDA Abdelhamid*
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia
Pr. SEFIANI Abdelaziz
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Gynécologie Obstétrique
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Oto-Rhino-Laryngologie
Cardiologie - Dir. HMIMV
Urologie
Ophtalmologie
Génétique
Réanimation Médicale

Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation inspecteur SS
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima
Pr. SIAH Samir *
Pr. THIMOU Amal
Pr. ZENTAR Aziz*
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan
Pr. AMRANI Mariam
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas
Pr. BENKIRANE Ahmed*
Pr. BOUGHALEM Mohamed*
Pr. BOULAADAS Malik
Pr. BOURAZZA Ahmed*
Pr. CHAGAR Belkacem*
Pr. CHERRADI Nadia
Pr. EL FENNI Jamal*
Pr. EL HANCHI ZAKI
Pr. EL KHORASSANI Mohamed
Pr. EL YOUNASSI Badreddine*
Pr. HACHI Hafid
Pr. JABOUIRIK Fatima
Pr. KHABOUZE Samira
Pr. KHARMAZ Mohamed
Pr. LEZREK Mohammed*
Pr. MOUGHIL Said
Pr. OUBAAZ Abdelbarre*
Pr. TARIB Abdelilah*
Pr. TIJAMI Fouad
Pr. ZARZUR Jamila
Néphrologie
Anesthésie Réanimation
Pédiatrie
Chirurgie Générale
Ophtalmologie
Anatomie Pathologique
Oto-Rhino-Laryngologie
Gastro-Entérologie
Anesthésie Réanimation
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Neurologie
Traumatologie Orthopédie
Anatomie Pathologique
Radiologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Cardiologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Gynécologie Obstétrique
Traumatologie Orthopédie
Urologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Ophtalmologie
Pharmacie Clinique
Chirurgie Générale
Cardiologie

Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak
Pr. SBIHI Souad
Pr. ZERAIDI Najia
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen*
Pr. AKJOUJ Said*
Pr. BELMEKKI Abdelkader*
Pr. BENCHEIKH Razika
Pr. BIYI Abdelhamid*
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine
Pr. BOULAHYA Abdellatif*
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas
Pr. DOGHMI Nawal
Pr. ESSAMRI Wafaa
Pr. FELLAT Ibtissam
Pr. FAROUDY Mamoun
Pr. GHADOUANE Mohammed*
Pr. HARMOUCHE Hicham
Pr. HANAFI Sidi Mohamed*
Pr. IDRISS LAHLOU Amine*
Pr. JROUNDI Laila
Pr. KARMOUNI Tariq
Pr. KILI Amina
Pr. KISRA Hassan
Pr. KISRA Mounir
Pr. LAATIRIS Abdelkader*
Pr. LMIMOUNI Badreddine*
Pr. MANSOURI Hamid*
Pr. OUANASS Abderrazzak
Pr. SAFI Soumaya*
Pr. SEKKAT Fatima Zahra
Pr. SOUALHI Mouna
Pr. TELLAL Saida*
Pr. ZAHRAOUI Rachida
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid
Pr. ACHACHI Leila
Pr. ACHOUR Abdessamad*
Pr. AIT HOUSSA Mahdi*
Pr. AMHAJJI Larbi*
Pr. AMMAR Haddou*
Pr. AOUFI Sarra
Pr. BAITE Abdelouahed*
Pr. BALOUCH Lhousaine*
Pr. BENZIANE Hamid*
Pr. BOUTIMZINE Nourdine
Gynécologie Obstétrique
Histo-Embryologie Cytogénétique
Gynécologie Obstétrique
Anesthésie Réanimation
Rhumatologie
Radiologie
Hématologie
O.R.L
Biophysique
Chirurgie - Pédiatrique
Chirurgie Cardio – Vasculaire
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Gastro-entérologie
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Urologie
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Microbiologie
Radiologie
Urologie
Pédiatrie
Psychiatrie
Chirurgie – Pédiatrique
Pharmacie Galénique
Parasitologie
Radiothérapie
Psychiatrie
Endocrinologie
Psychiatrie
Pneumo – Phtisiologie
Biochimie
Pneumo – Phtisiologie
Réanimation médicale
Pneumo phtisiologie
Chirurgie générale
Chirurgie cardio vasculaire
Traumatologie orthopédie
ORL
Parasitologie
Anesthésie réanimation directeur ERSSM
Biochimie-chimie
Pharmacie clinique
Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual*
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader*
Pr. ELABSI Mohamed
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid
Pr. EL OMARI Fatima
Pr. GANA Rachid
Pr. GHARIB Noureddine
Pr. HADADI Khalid*
Pr. ICHOU Mohamed*
Pr. ISMAILI Nadia
Pr. KEBDANI Tayeb
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar*
Pr. LOUZI Lhoussain*
Pr. MADANI Naoufel
Pr. MAHI Mohamed*
Pr. MARC Karima
Pr. MASRAR Azlarab
Pr. MOUTAJ Redouane *
Pr. MRABET Mustapha*
Pr. MRANI Saad*
Pr. OUZZIF Ez zohra*
Pr. RABHI Monsef*
Pr. RADOUANE Bouchaib*
Pr. SEFFAR Myriame
Pr. SEKHSOKH Yessine*
Pr. SIFAT Hassan*
Pr. TABERKANET Mustafa*
Pr. TACHFOUTI Samira
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq*
Pr. TANANE Mansour*
Pr. TLIGUI Houssain
Pr. TOUATI Zakia
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed*
Pr TAHIRI My El Hassan*
Pharmacie galénique
Chirurgie générale
Chirurgie générale
Anesthésie réanimation
Psychiatrie
Neuro chirurgie
Chirurgie plastique et réparatrice
Radiothérapie
Oncologie médicale
Dermatologie
Radiothérapie
Anesthésie réanimation
Microbiologie
Réanimation médicale
Radiologie
Pneumo phtisiologie
Hématologie biologique
Parasitologie
Médecine préventive santé publique et hygiène
Virologie
Biochimie-chimie
Médecine interne
Radiologie
Microbiologie
Microbiologie
Radiothérapie
Chirurgie vasculaire périphérique
Ophtalmologie
Chirurgie générale
Traumatologie orthopédie
Parasitologie
Cardiologie
Ophtalmologie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale

Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologiebiologique
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

*Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le

Service des Ressources Humaines
Dédicaces

Je dédie cette thèse A……………

 A mes très chers parents Azzedine CHIKH et Nadia EL KANSOURI la lumière de ma vie,

Vous êtes et vous serez toujours pour moi le plus beau don de toute ma vie

Je n’arriverai jamais à vous remercier autant que vous le méritiez pour votre amour
inconditionnel, votre générosité, vos sacrifices et vos encouragements tout au long de ma
vie. Vous avez toujours été là et m’avez soutenue dans tous mes choix.

Merci mes chers parents, qu’ALLAH vous bénisse et vous accorde une longue et heureuse
vie

A mes chers frères et sœurs Houda, Chaimae, Anas, Hamza, Nouha et Lina pour leur amour
et leur soutien inestimable.

A l’âme de ma chère tante Zakia et son mari qui ont quitté ce bas monde à l’âge des fleurs.

A mes chers grands-parents, mes tantes et oncles et tout le reste de ma famille pour leur
affection et appui.

A mes petits cousins Yassir, Anfal et Arij que je chéri tant

Aux familles CHIKABAB, BOUMAKRAT et CHOUKRI, que je remercie infiniment pour leur
amabilité et bienveillance

A mes chères amies Professeur Nidal El Bakali, Dr. Nawal Dalhi, Dr. Nadia Berramou,
Dr. Meryem El mansoury, Dr. Sara Demnati, Dr. Tahira El Ansari, Dr. Mamad Hassan, Dr.
Mohamed Faycal Bouzoubaa, Dr. Sami Agdach qui me sont si chers.

A tous ceux que J’ai omis de citer : sachez que même si votre nom ne figure pas ici, il est

gravé dans ma mémoire et mon coeur.

Remerciements
 L’honneur que vous me faite en acceptant de présider le jury de ma
thèse est pour moi l’occasion de vous témoigner ma profonde
reconnaissance pour vos qualités humaines.
Veuillez trouver ici, l’expression de ma grande estime.
 Je vous remercie vivement de m’avoir fait

l’insigne honneur de diriger ce travail, sans jamais épargner aucun

effort pour me guider dans le chemin sinueux de la recherche.

Sans votre Clairvoyance, vos corrections méticuleuses,

ce travail n’aurait pu être préparé et dirigé dans des conditions

favorables. Je n’oublierai jamais les conseils sur tous les plans même
personnel,

et la disponibilité dont vous avez fait preuve en

m’accueillant en toutes circonstances. Qu’il me soit permis de vous

témoigner mon admiration et mon grand respect.

Veuillez chère Maître, trouvez dans ce travail l’expression

de ma grande estime et mes sentiments

les plus sincères.

J’ai été touché et honoré par la spontanéité avec laquelle vous avez
accepté de juger ce travail.
J’ai apprécié votre accueil bienveillant ainsi que votre gentillesse.
Que cette thèse soit pour moi l’occasion de vous exprimer ma
reconnaissance et mes vifs remerciements.
 Vous me faites un grand honneur en acceptant de juger ce travail.

Vos qualités humaines et professionnelles ainsi que votre sympathie

force l’admiration.

Veuillez accepter cher maître mes profondes considérations.

É
1,25(OH) 2D : 1,25 di-hydroxyvitamine D ou calcitriol.

25OHD : 25 hydroxy-vitamine D.

25OHD2 : 25 hydroxy-ergocalciférol.

25OHD3 : 25 hydroxy-cholécalciférol.

1alpha(OH)D : 1-alpha-hydroxy-vitamine D.

1α-hydroxylase : 1-alpha-hydroxylase.

24α-hydroxylase : 24-alpha-hydroxylase.

Ac anti- B2-GP1 : Anticorps anti Beta 2 Glycoproteine 1.

ADN : Acide Désoxyribonucléique.

ANC : Apport nutritionnel conseillé.

AVC : Accident vasculaire cérébral.

BOKS : Boston Osteoarthritis of the Knee Study.

BPCO : Bronchopneumopathie Chronique Obstructive.

COX : Cyclooxygénase.

CPPD : Calcium Pyrophosphate Dihydrate.

CRP : Protéine C Réactive.

CTX : Télopeptides C terminaux du collagène de type I.

CYP24A1 : Cytochrome P450 famille 24, sous famille A, polypeptide 1.

CYP27B1 : Cytochrome P famille 27, sous famille B, polypeptide 1.

CYP 34 : Cytochrome P 34.

DBP : vitamin D-Binding Protein.

DHA : Acide docosahexaénoïque.

DMO : Densité Minérale Osseuse.

DT1 : Diabète de type 1.

DT2 : Diabète de type 2.

E3N : Etude Epidémiologique.

EAE : Encéphalite Allergique Expérimental .

EBNA 3 : Epstein–Barr Virus Nuclear Antigen 3.

EBV : Epstein–Barr Virus.

ECLAM : European Consensus Lupus Activity Measurement.

ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay.

ENNS : Étude Nationale Nutrition Santé.

EOSPE : Early- On set Severe Pre-Eclampsia.

EPA : Acide Eicosapentaénoïque.

EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.

FGF-23 : Fibroblast Growth Factor 23.

GDNF : Glial cell Derived Neurotrophic Factor.

GRIO : Groupe de Recherche et d'Information sur les Ostéoporoses.

HAQ : Health Assessment Questionnaire.

HAS : Haute Autorité de Santé.

HbA1c : L'hémoglobine glyquée.

hCG : Gonadotrophine chorionique humaine.

HCQ : Hydroxychloroquine.

HGPO : Hyper Glycémie Per Os.

HPLC : High-Performance Liquid Chromatography.

HR : Hazard ratio.

HTA : Hypertension artérielle.

IC : Intervalle de confiance.

ICONA : Italian Cohort Naive Antiretrovirals.

Ifit1 : Interferon induced protein with tetricopeptide repeats 1.

Ifi44 : Interferon induced protein 44.

IgG : Immunoglobulines G.

IGFBP-3 : Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 3.

IMC : indice de masse corporelle.

IOM : Institute of Médecine.

IOF : International Osteoporosis Foundation.

IRM : Imagerie par Résonance Magnétique.

LASA : Latin American Studies Association.

LC-MS-MS : Chromatographie Liquide couplée à la Spectrométrie de Masse.

LES : Lupus Erythémateux Systémique.

MA : Maladie d’Alzheimer.

MAI : Maladies auto immunes.

MCF7 : Michigan Cancer Foundation-7.

MGEN : Mutuelle Générale de l'Education Nationale.

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin.

MNI : Mononucléose Infectieuse.

MPK : Maladie de Parkinson.

MS : Spectrométrie de Masse.

Mx1 : Myxovirus resistance 1.

ND : Information Non Disponible.

NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey.

NHS II : National Health Service.

NOD2 : Nucleotide-Binding Oligomerization Domain Containing 2.

OHTAC : Ontario Health Technology Advisory Committee.

OR : Odds Ratio.

PAPP-A : Pregnancy-Associated Plasmaprotein A.

PBMC : Peripheral Blood Mononuclear Cell.

PCR : Polymerase Chain Reaction .

PE : Pré-Eclampsie.

PPARγ : Peroxysome Proliferator Activateur Receptor Gamma.

PTH : Parathormone.

PTZ : Pentylènetétrazole .

RANK : Receptor Activator for Nuclear factor K.

RANKL : Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand.

RE : Récepteurs aux œstrogènes .

RIA : Radioimmunoassay.
RR : Risque relative.

RVR : Rachitismes Vitamino –Résistants.

RXR : Récepteur de l’Acide Rétinoïque.

SA : Semaine d'Aménorrhée.

SAPL : Syndrome des Antiphospholipides .

SEP : Sclérose En Plaque.

SFDRMG : Société Française de Documentation et de Recherche

en Médecine Générale.

SLEDAI : Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index.

SUVIMAX : SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants.

Th : Lymphocyte T helper.

TNF-R : Tumor Necrosis Factor Receptor .

TRPV5 : Transient Receptor Potential Channel vanilloid subtype 5.

TRPV6 : Transient Receptor Potential cation channel, family V, member 6.

UI : Unité Internationale.

USPSTF : United States Preventive Services Task Force.

UV : Ultra-Violets.

UVB : Rayonnements Ultra-Violet de type B.

VDR : Vitamin D Receptor.

VDRE : Eléments de Réponse à la Vitamine D.

VHC : Virus de l’Hépatite C.

VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine.

VitD : Vitamine D.

VRS : Virus Respiratoire Syncytial.

WHEL : Women's Healthy Eating and Living.

WHI : Women Health Initiative.

INTRODUCTION ............................................................................................................ 1

HISTORIQUE .................................................................................................................. 3

PARTIE I: VITAMINE D,GENERALITES........................................................................ 5

CHAPITRE I : PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE D ...................................................... 6

I. Définition ............................................................................................................... 6

II. Origine et activités biologiques ............................................................................. 8

II.1 source alimentaire et synthèse endogène ..................................................... 8

II.2 Activation ........................................................................................................ 13

II.3 Action cellulaire ............................................................................................... 14

II.4 Stockage .......................................................................................................... 18

III. Mécanismes de régulation .................................................................................... 19

CHAPITRE II : DOSAGE DE LA VITAMINE D ............................................................... 20

I. Modalités du dosage de la vitamine D .................................................................. 20

I-1 : dosage de 25 hydroxy vitamine D .................................................................. 20

I-2 : Facteurs pré analytiques ................................................................................ 21

I-3 : Facteurs analytiques ...................................................................................... 21

I-4 : Estimation du taux de vitamine D.................................................................... 22

I-5 : Chez qui doser la vitamine D?......................................................................... 24

I-6 : Dosage de 1,25 dihydroxyvitamine D.............................................................. 25

II. Taux de vitamine D et homéostasie phosphocalcique............................................ 26

II-1Effets de l’excès en vitamine D......................................................................... 26

II-2Effets du déficit en vitamine D........................................................................... 27

PARTIEII : EFFETS SALVATEURS DE LA VITAMINE D SUR LES METABOLISMES 29

PATHOLOGIQUES......................................................................................................... 30

CHAPITRE I : EFFETS SALVATEURS OSSEUX DE LA VITAMINE D ...................... 30

 I. Mécanismes physiopathologiques ....................................................................... 30

II. Vitamine D et densité osseuse ............................................................................. 31

III. Effet antifracturaire de la vitamine D..................................................................... 32

IV. Vitamine D et biphosphonates .............................................................................. 34

V. Vitamine D et arthrose .......................................................................................... 35

CHAPITREII : EFFETS SALVATEURS EXTRA OSSEUX DE LA VITAMINE D 36

I. EFFETS MUSCULAIRES ................................................................................... 36

I-1 Mécanismes d’action .................................................................................... 36

I-2 Vitamine D et fonctions musculaires ............................................................ 36

I-3 Vitamine D et risque de chutes .................................................................. 38

I-4 Vitamine D et douleurs musculo-squelettiques .......................................... 39

II. VITAMINE D ET CANCERS ................................................................................. 40

II-1 Physiopathologie ......................................................................................... 40

II-2 Cancer du sein ............................................................................................ 42

II-3 Cancer du côlon ........................................................................................ 44

II-4 Cancer de prostate .................................................................................... 47

II-5 Cancer cutanés .......................................................................................... 48

II-6 Autres cancers ........................................................................................... 49

III. VITAMINE D ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE ............................................... 50

III-1 Hypovitaminose D et évènements cardiovasculaires ................................. 50

III-2 Vitamine D et hypertension artérielle ......................................................... 52

III-3 Diabète type 2 et vitamine D .................................................................... 53

III-4 Obésité et vitamine D ................................................................................ 56

IV. VITAMINE D ET AUTO-IMMUNITE ...................................................................... 58

IV-1 Mécanisme d’action ...................................................................................... 58

 IV-2 Vitamine D et lupus érythémateux systémique ............................................. 60

IV-3 Vitamine D et diabète type 1...................................................................... 64

IV-4 Vitamine D et polyarthrite rhumatoïde........................................................ 65

IV-5 Vitamine D et syndrome des anti-phospholipides ...................................... 66

IV-6 Vitamine D et sclérodermie systémique ..................................................... 66

IV-7 Vitamine D et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ................. 66

V. VITAMINE D ET INFECTIONS ............................................................................. 67

VI. V-1 Mécanisme d’action .................................................................................... 67

VII. V-2 Vitamine D et infections aigues .................................................................. 71

V-2-1 Vitamine D et Tuberculose .............................................................. 71

V-2-2 Infections respiratoires hautes et basses et vitamine D .................... 72

V-3 Vitamine D et infections chroniques ............................................................ 74

V-3-1 Vitamine D et Virus de l’Immunodéficience Humain VIH ................. 74

V-3-2 Vitamine D et Virus de l’Hépatite C VHC ........................................ 75

V-4 Vitamine D et vaccins.................................................................................. 76

V-5 Récapitulatif ............................................................................................... 76

VI. VITAMINE D ET NEUROLOGIE ............................................................................... 77

VI-1 Sclérose en plaque ...................................................................................... 77

VI-1-1VitamineD et risque de sclérose en plaque ........................................ 77

VI-1-2 Vitamine D et sévérité de la sclérose en plaque ............................. 78

VI-1-3 Vitamine D peut- elle aider à traiter la sclérose en plaque ? .......... 79

VI-1-3-1 Model animal ..................................................................... 79

VI-1-3-2 Chez l’homme .................................................................... 79

VI-1-4 Quel lien entre la vitamine D et la sclérose en plaque ..................... 80

VI-2 Troubles cognitifs........................................................................................ 81

 VI-2-1 Vitamine D et troubles cognitifs ..................................................... 81

VI-2-2 Vitamine D et maladie d’Alzheimer ................................................ 82

VI-3 Vitamine D et accident vasculaire cérébrale .............................................. 83

VI-4 Vitamine D et maladie de parkinson .......................................................... 83

VI-5 Vitamine D et psychiatrie ............................................................................ 84

VI-5-1 Vitamine D et l’épilepsie ................................................................. 84

VI-5-2 Vitamine D et la dépression ........................................................... 84

VI-5-3 Vitamine D et schizophrénie........................................................... 84

VI-6 Récapitulatif ................................................................................................ 85

PARTIE III : LES DYSVITAMINOSES D ET TRAITEMENT A BASE DE CETTE

VITAMINE.............................................................................................................. 86

CHAPITRE I :LES HYPOVITAMINOSES D .......................................................... 87

I-Définition de l’hypovitaminose D ......................................................................... 87

I-1 Déterminants du statut vitaminique D ........................................................ 89

II-Épidémiologie de la carence en vitamine D ........................................................ 91

II -1 Situation au Maroc .................................................................................... 91

II-2 En France et en Europe ............................................................................ 91

II-3 Dans les autres pays ............................................................................... 95

III-Répercussions d’une hypovitaminose D ............................................................ 97

III-1 Chez certains terrains particuliers ........................................................ 97

III -1-1 Risques maternels et carences en vitamine D ............................... 97

III -1-1-1 Pré-éclampsie .................................................................... 97

III -1-1-2 Diabète gestationnel ........................................................... 101

III -1-1-3 Accouchement prématuré ................................................. 101

III -1-1-4 Vaginose bactérienne ...................................................... 102

 III-1-2 Insuffisance rénale chronique et déficit en vitamine D................... 102

III-1-3 L'insuffisance ou la carence en vitamine D entraîne- t-elle une

hyperparathyroïdie chez des sujets de la Cinquantaine ?............................ 104

III-1-4 Une hyper-résorption osseuse est-elle associée à déficit en

vitamineD ?.................................................................................................... 105

III-2 Conséquences osseuses ....................................................................... 105

CHAPITRE II : TRAITEMENT A BASE DE LA VITAMINE D ET TOXICITE

INDUITE........................................................................................................................... 107

I- But du traitement ................................................................................................... 107

II- Mise en œuvre ...................................................................................................... 107

II- 1 Pourquoi faut-il supplémenter les déficitsen vitamine D ?............................. 107

II- 2 Vitamine D2 ou D3 ?..................................................................................... 108

II-3 Exemple de protocoles de traitement curatif ................................................ 110

III- Surveillance du traitement et anomalies de l’action de la vitamine D.................... 112

III-1 Rachitisme vitamino-résistant de type 1 ....................................................... 112

III-2 Rachitisme vitamino-résistant de type 2 ...................................................... 112

III-3 Hypersensibilités a la vitamine D ................................................................. 113

III-4 Hypervitaminose D et toxicité ....................................................................... 113

IV- Prévention de la carence en vitamine D ............................................................... 114

IV- 1 Chez le nourrisson ...................................................................................... 114

IV- 2 Chez l’enfant plus âgé et l’adolescent ........................................................ 116

IV- 3 Apports nutritionnels conseillés (ANC) ....................................................... 117

IV- 4 Supplémentations préventives .................................................................... 118

V- Traitement non pharmacologique ......................................................................... 119

V-1 Exposition solaire : Deux schémas sont proposés ...................................... 119

 V-2 Compléments alimentaires riches en vitamine D ......................................... 119

VI- Recommandations ................................................................................................ 121

VI-1 A l’échelle nationale ..................................................................................... 121

VI-2 A l’échelle internationale .............................................................................. 121

Conclusion ...................................................................................................................... 123

Résumes ........................................................................................................................ 126

Annexes .......................................................................................................................... 130

Bibliographique ............................................................................................................... 156

Webographie .................................................................................................................. 199

1
 La mise en place au vingtième siècle d’une stratégie de prévention contre le
rachitisme chez l’enfant via la vitamine D, n’était qu’une porte s’ouvrant sur le
labyrinthe de son impact sur les différentes maladies, dont les chercheurs n’ont pas
pu limiter jusqu’à maintenant les différents mécanismes [1].

Il s’agit d’un marqueur de bonne santé et de prise de conscience selon les hautes
autorités scientifiques qui jettent de plus en plus la lumière sur la fréquence de
l’hypovitaminose D, devenue hélas très étendu en touchant presque 50% de la
population mondiale [3].

Au Maroc, bien que l’ensoleillement est important tout au long de l’année, les
quelques études disponibles soulignent une haute prévalence de l’insuffisance en
vitamine D chez les sujets âgés des deux sexes. De ce fait, on opine une très forte
augmentation des prescriptions de vitamine D et ce, quelle que soit l’âge, le sexe et
l’état physiopathologique du patient. D’autre part tout abus ou non-respect des
recommandations crée des problèmes d’intoxication ou d’hypervitaminose D.

Pourquoi un tel engouement pour cette vitamine ces dernières années ? Aux vues
de l’hétérogénéité des prescriptions, y a-t-il des recommandations précises en cas de
carence ou selon l’état pathologique et physiologique du patient ?

Par tous ces constats, l’hypovitaminose D constitue un problème de santé majeur par
sa fréquence et sa gravité.

Cette étude va mettre en valeur l’hormone vitamine D comme pierre angulaire de

nombreux métabolismes et dans les carences induites.

Les objectifs de cette étude s’articulent sur les points suivants :

 Clarifier le mécanisme d’action et le rôle crucial de l’hormone vitamine D.

 Etudier les répercussions des dysvitaminoses D.
 Conseiller les meilleurs moyens de prévention et du traitement afin de palier à
l’hypovitaminose D.

2
 Historique
 1650 : Francis Glisson, professeur de médecine d’anatomie, établit la première
description clinique du rachitisme par carence en vitamine D. Il est le premier à
s’intéresser à ce mal, sans doute parce que les déformations affectent en priorité la
colonne vertébrale (également appelée le rachis), on adopte le terme de rachitis, puis
de rachitisme, pour désigner cette maladie [4, 5, 6].

 1782 : un médecin anglais, le Dr Dale Percival a l’idée de faire absorber de l’huile de

foie de morue à des enfants atteints de rachitisme [4].

 De même, en 1827, en France, le Dr Bretonneau réalise la même expérience [5,6].

Le pouvoir antirachitique de l'huile de foie de morue, confirmé plus tard par d’autres
médecins (le français Armand Trousseau en 1865 puis sir Edward Mellanby en 1919)
est établi dans les années 1920 [4,5,6].

 Parallèlement, Sniadecki, à Varsovie en 1882, puis Palm, en 1890 et Huldshinsky en

1919 montrent le rôle préventif et curatif des ultraviolets B solaires sur le rachitisme
[4,5,6].

 1921 : Hess révèle la présence dans la peau d’une substance qui devient anti-
rachitique lorsqu’elle est irradiée par les ultraviolets (UV) [4,5,6].

 La même année, le Dr Mac Collum parvient à extraire de l’huile de foie de morue

une substance différente de la vitamine A qu'il appelle vitamine D. C’est celle-ci qui
s’avère être l’élément antirachitique [4,7].

 1924 : Steenbock montre que les UV transforment un précurseur présent dans la

peau et les aliments en vitamine D [4, 5 ,6].

 Windaus, chimiste allemand, prix Nobel de chimie en 1928, parvient à isoler en 1931
la vitamine D2 à partir de l’ergot de seigle (Figure 1). C’est encore lui qui isole, en
1936, la vitamine D3 à partir de l’huile de foie de thon [5, 6 ,7].

3
 Figure 1 : Céréales parasités par l’ergot de seigle [46].

 1952 : le docteur Woodward réalise la première synthèse de vitamine D3, ce qui lui
vaut le prix Nobel de chimie en 1965 [9].

 1958 : Morgan décrit la protéine plasmatique vectrice de la vitamine, la DBP (Vitamin

D Binding Protein) [5].

 1964 : Norman détecte l'existence de 3 métabolites de la vitamine D. En 1971, il

établit la structure du calcitriol [10].

 1966 : Wasserman identifie l'effecteur principal de l'hormone, la protéine vectrice du

calcium (calcium-binding-protein [CaBP]) ou calbindine D) [5].

 A la fin des années 1960, De Luca montre que la vitamine D est le précurseur d'une
hormone stéroïde, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D ou calcitriol) [4,6].

 Depuis la fin du XXème siècle, des récepteurs des dérivés de la vitamine D ont été
découverts dans les cellules de nombreux organes.

La vitamine D fait depuis lors, l’objet de nombreuses études scientifiques portant sur
de nouveaux bienfaits mis à jour sur les dosages requis et les modes
d’administration. La vitamine anti-rachitique des siècles derniers se révèle de plus en
plus comme la vitamine-panacée du XXIème siècle.

4
É É É

5
 CHAPITRE I : PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE D

III. DEFINITION :

La vitamine D ou 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol (Figure 2) est une vitamine

liposoluble appartenant au groupe des sécostéroïdes de par sa structure et ses
fonctions [11].

Elle peut provenir de deux précurseurs immédiats (Figure 3)

La vitamine D2 ou ergocalciférol (Figure3 : A) qui est d’origine végétale et
La vitamine D3 ou cholécalciférol (Figure3 : B) qui est d’origine animale.

Pour quantifier la vitamine D dans le médicament ou l’alimentation, on utilise l’unité

internationale (UI) ou le microgramme ; la concentration sanguine est exprimée en
nanomole par litre (nmol/l) ou en nanogramme par millilitre (ng/ml). Ces unités sont
liées par la relation :

100 UI=2,5 μg
1 nmol/l=0,4 ng/ml.

6
Figure 2 : structure chimique de la 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol
[12].

7
Figure 3 : Vitamine D2 ou ergocalciférol (A) et vitamine D3 ou cholécalciférol
(B) [13].

IV. ORIGINE ET ACTIVITE BIOLOGIQUE :

II.1 : source alimentaire et synthèse endogène :
Quand on parle de vitamine D, on considère indifféremment la vitamine D3 ou
cholécalciférol, d’origine humaine ou animale, et la vitamine D2 ou ergocalciférol,
d’origine végétale.
En effet, les sources alimentaires de la vitamine D3 (principalement les poissons
gras marins), et de la vitamine D2 (quelques champignons) sont rares (Tableau
I).Bien que la source alimentaire est riche en vitamine D, elle n’apporte que 100 à
200 UI/j (ANNEXE 7) de cette vitamine, soit seulement 10 à 20% des besoins,
estimés suivants les auteurs entre 400 et 2000 UI/j (ANNEXE 7) [14].

La principale source naturelle de la vitamine D3 est la synthèse cutanée dans

les couches profondes de l’épiderme où l’action des rayonnements UVB permet

8
une photolyse du 7-déhydro-cholestérol en prévitamine D3 qui, ensuite, s’isomérise
(à 37°C) en vitamine D3 (Figure 4 et 5) [15].

La quantité de vitamine D3 formée lors de l’exposition au soleil dépend

de la région exposée, de sa surface mais aussi de l’intensité du rayonnement UVB
(minimum 18 MJ/cm).

Les aliments les plus riches en vitamine D sont des produits peu courants
dans l’alimentation quotidienne des enfants (Tableau I).

Tableau I: Aliments naturellement riches en vitamine D [Souberbielle, Jean-

Claude, Gérard Maruani, and Marie Courbebaisse. "Vitamine D: métabolisme et

évaluation des réserves." La Presse Médicale 42.10 (2013): 1343-1350] [16] .

Source Quantité Teneur (en µg et

UI)

Vitamine D 2 Les seules 100 g 20–25 µg

significatives sont
(800–1000 UI)
les champignons
séchés au soleil.
Le « champignon
du monde » est le
champignon
Shitake séché

Vitamine D 3

huile de foie de 100 Ml 500 mg (20 000 UI)

morue

saumon, hareng ou 15–25 mg (600–

thon sauvage 1000 UI)
100 g

saumon d’élevage 100 g 7–10 mg (280–400

9
 UI)

sardines à l’huile 100 g 7,5 mg (300 UI)

en boîte

Huitres 100 g 10 mg (400 UI)

Truite 100 g 5 mg (200 UI)

Sole 100 g 2 mg (80 UI)

Brochet 100 g 2 mg (80 UI)

jaune d’œuf 100 g 2–3 mg (80–120

UI)

foie de veau 100 g 0,5 mg (20 UI)

laitages ou 100 g ou 100 mL 1,25 mg (50 UI)

céréales enrichis
en vitamine D

En ce qui concerne les produits laitiers, le lait entier est le seul lait qui contient de la
vitamine D dans sa partie lipidique (1 L = 30 UI) du fait de la nature liposoluble de
celle-ci.

A titre d’exemple, pour atteindre l’équivalent de 200 UI de vitamine D, un individu

devrait ingérer à la fois 1 verre de lait entier, 1 pot de yogourt, 30 à 60 g de fromage
et 20 g de beurre, et par conséquent le triple pour atteindre les 600 UI (ANNEXE 7)
journalières recommandées actuellement.

Le lait maternel, quant à lui, est pauvre en vitamine D et dépend également du statut
vitaminique de la mère (28-70 UI/L, en moyenne 40 UI/L).
Les nourrissons allaités au sein et qui ne sont pas exposés au soleil ne reçoivent
par conséquent pas suffisamment de vitamine D pour satisfaire leurs besoins au-
delà des premiers mois [17].

10
Les préparations lactées pour nourrissons, contiennent en moyenne 400 UI/L, ce qui
implique qu’un nourrisson devrait ingérer 1 litre de lait par jour pour atteindre les
400 UI quotidiennes recommandées, ce qui est rarement le cas en pratique.
Contrairement à la Suisse et aux pays européens, les USA et le Canada
ont adopté une politique d’enrichissement en vitamine D de certains aliments
comme le lait de vache (400 UI/L), le jus d’orange (400 UI/L), la margarine, les
céréales, les yogourts et certains fromages.

Depuis des années le Maroc a adopté la même conduite d’enrichissement de

l’huile de table par cette vitamine. Les nouveaux nés en reçoivent une dose
prophylactique à la naissance.

Figure 4 : Synthèse endogène de la vitamine D [18]

La synthèse cutanée est très variable et dépend, entre autres, de l’ensoleillement, de

l’âge, de certaines situations physiologiques particulières (exemple : grossesse) et
surtout de la pigmentation cutanée de chacun. Les phototypes cutanés permettent
de classer les individus selon la réaction de leur peau à une exposition solaire
(classification de Fitzpatrick) (Tableau II).

11
Tableau II: Classification de Fitzpatrick [19] [Vincent A, Bernard F, Jacques C,
Marc-Antoine K. Vitamine D : actualité et recommandations. Rev Med Suisse
2011 ; 7:2332-2338].

Ainsi :
 Chez un individu à la peau claire (phototype II-III), une exposition de 10 à 15
minutes par jour du corps entier en été produit entre 10 000 et 25 000 UI de
vitamine D [20].

 Actuellement, on admet comme suffisante une exposition des bras et des

jambes aux UVB, durant 5 à 30 minutes entre 10 h et15 h, deux fois par
semaine [21].

 Les phototypes foncés nécessitent un temps d’exposition prolongé pouvant

aller jusqu’à 3 à 5 fois celui d’un phototype clair [22].

12
 II.2 : Activation

La synthèse endogène de la vitamine D a commencé au niveau cutané aboutissant à

La vitamine (D2 ou D3) est transportée dans le sang par la vitamin D-binding protein
(DBP) puis hydroxylée dans le foie pour former lα 25-hydroxy vitamine D [25(OH) D].
Cette hydroxylation hépatique - par la 25-hydroxylase (ANNEXE 3) - est très peu
régulée, ainsi plus on ingère ou plus on synthétise de la vitamine D, plus on fait de la
25(OH)D [13,23]

La demi-vie de la 25(OH) D est de l’ordre de trois semaines et sa concentration

sérique représente le statut vitaminique D d’un individu.
La 25(OH) D est de nouveau hydroxylée sous l’action d’une enzyme, la 1 alpha-
hydroxylase (ANNEXE 3), pour faire de la 1,25 dihydroxyvitamine D [1,25(OH)2D] ou
calcitriol, le métabolite actif de la vitamine D dont la demi-vie est courte (environ
quatre heures) (Figure 5). Cette seconde hydroxylation se fait classiquement dans
les cellules du tubule proximal rénal.

Le complexe 25(OH) D-DBP est filtré par le glomérule puis réabsorbé dans
les cellules proximales , grâce à la mégaline (ANNEXE 3) .
Environ 80 à 90% de la 25 (OH) D et de la 1,25 (OH) 2D sont transportés
dans la circulation générale par la DBP. Le restant est lié à l’albumine ou aux
lipoprotéines (10 à 20 %) et une faible fraction demeure libre [24].
De nombreux tissus sont également capables d’hydroxyler la 25 (OH) D en
1,25(OH)2D puisqu’ils expriment la 1α-hydroxylase. Ceci permet d’envisager les
propriétés extra-osseuses de la vitamine D.
Il existe par ailleurs une voie d’inactivation de la vitamine D via une enzyme,
la 24 α–hydroxylase (CYP 24 : ANNEXE 3) qui induit la production de composés
inactifs [24,25(OH) 2 vitamine D et 1, 24,25 (OH) 3 vitamine D] transformés ensuite
en acide calcitroïque inactif et éliminé par voie fécale [25,26].

13
Vitamine D3=cholécalciférol : source animale.
Vitamine D2=ergocalciférol : source végétale.

Figure 5 : production de la vitamine D : schéma de synthèse [27]

II.3 : Action cellulaire

La vitamine D passe dans le sang et va agir sur des tissus cibles (cellules de
l’immunité, cellules endotheliales, sein, cerveau) où elle se lie au récepteur de la
vitamine D (VDR) situé dans le cytosol de ces cellules. Ce mécanisme hormonal est
la base des effets classiques phosphocalciques (Chapitre II : Taux de vitamine D et
homéostasie phospho-calcique) et osseux de la vitamine D. Il s’agit d’effets
génomiques (Figure 6), une fois lié au calcitriol, le VDR s’associe à une autre
protéine, le récepteur de l’acide rétinoïque (RXR) (ANNEXE 3) et se lie ensuite à

14
l’ADN en des sites spécifiques appelés éléments de réponse à la vitamine D (VDRE),
stimulant (ou inhibant) ainsi la synthèse de protéines.

Les principaux tissus cibles du calcitriol circulant sont la cellule intestinale où il

stimule la synthèse de différentes protéines : TRPV6 (transient receptor potential
cation channel, subfamily V, member 6), calbindine 9K, NPT2b (Sodium dependent
phosphate transport protein 2B) et du Ca-ATPase (Calcium ATPase) impliquées
dans l’absorption active du calcium et du phosphate (Figure 6) ; l’ostéoblaste où il
stimule la synthèse du RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)
est un ligand qui intervient dans le métabolisme osseux en activant les ostéoblastes
et ostéoclastes ; mais également de l’ostéocalcine, de l’ostéopontine et de LRP5
(ANNEXE 3) ; le rein où il contrôle l’expression dans le tubule distal de la protéine
TRPV5 (Transient receptor potential cation channel subfamily V member 5),
nécessaire à la réabsorption du calcium; et les parathyroïdes où il contrôle la
sécrétion de parathormone [28].

15
 Figure 6 : Mécanismes d’action de 1, 25 dihydroxyvitamine D
l’absorption intestinale du calcium [23].

Par ailleurs, plusieurs autres propriétés ont été démontrées nombreuses cellules
comme celles du cerveau, de la prostate, du sein, du colon, du muscle et les cellules
de l’immunité possèdent des récepteurs de la 1,25 dihydroxyvitamine D [29].

Ces tissus sont également capables d’hydroxyler la 25 hydroxy vitamine D en

1,25 dihydroxyvitamine D car ils expriment la 1 alpha-hydroxylase [20,21].
L’ensemble de ces propriétés de la 1,25(OH)D osseux et extra-osseux potentiels de
la vitamine D (Figure 7).

16
Mots clés :
ADN = Acide désoxyribonucléique
FGF 23 = Fibroblast Growth Factor
PTH = La Parathormone
VDR = Recepteur de la vitamine D
UVB = Rayons ultraviolets B

17
Les vitamines D2 et D3 sont transportées dans le sang par la DBP. La vitamine D
(D2 ou D3) est hydroxylée dans le foie pour former de la 25(OH)D dont la
concentration sérique représente le statut vitaminique d’un individu. La 25(OH)D est
de nouveau hydroxylée pour faire de la 1,25(OH)2D, le métabolite actif de la vitamine
D. Cette seconde hydroxylation se fait soit dans les cellules du tubule proximal rénal,
soit dans de très nombreux autres tissus. L’hydroxylation rénale, très étroitement
régulée par des hormones du métabolisme phosphocalcique comme la
parathormone ou le FGF23, permet de produire la 1,25(OH)2D hormone (qui va
passer dans le sang et agir sur des tissus cibles où elle se lie au VDR), alors que
l’hydroxylation périphérique est indépendante de la régulation phosphocalcique et
produit de la 1,25(OH)2D qui agit localement (de manière « intracrine ») et ne
participe pas au métabolisme phosphocalcique. De manière intéressante, la
production rénale proximale de 1,25(OH)2D est inversement proportionnelle à la
concentration de 25(OH)D circulante du fait d’une hyperparathyroïdie secondaire
lorsqu’il existe une insuffisance en vitamine D (sauf s’il y a trop peu de 25(OH)D
auquel cas la production de 1,25(OH)2D diminue), alors que la production
périphérique est, elle, proportionnelle à la concentration de 25(OH)D circulante.

Figure 7 : Rôle biologique de la vitamine D [30]

II.4 : Stockage
Contrairement aux autres vitamines liposolubles, la vitamine D n’est pas stockée
dans le foie mais majoritairement dans le tissu adipeux et dans les muscles sous
forme de 25 hydroxy vitamine D. Elle est donc mobilisable en cas de diminution des
apports alimentaires ou de baisse de la synthèse cutanée (période hivernale par
exemple). La distribution de la vitamine D dans l’organisme varie selon la molécule.
Le cholécalciférol (D3) qui représente 65 % de l’ensemble de la vitamine D de
l’organisme est principalement stocké dans le tissu graisseux (à 75%) tandis que la
25(OH)D qui représente 35 % de la vitamine D de l’organisme, possède une
distribution plus ubiquitaire (20 % dans les muscles, 30 % dans le sérum, 35 % dans
le tissu graisseux et 15 % dans les autres tissus) [31].

18
C’est la 25(OH)D qui représente le stock de vitamine D de l’organisme et qui doit
donc être dosée pour estimer le statut vitaminique D de l’organisme.

III.MECANISMES DE REGULATION

C’est au niveau de l’enzyme 1 α-hydroxylase rénale que s’effectue le contrôle de la

concentration en vitamine D active.
L’hydroxylation rénale est régulée par différents systèmes selon les besoins de
l’organisme : [32].
- la PTH (parathormone ou hormone parathyroïdienne) stimule l’expression de
la 1 α -hydroxylase et donc la conversion de la 25 (OH)D en 1,25 (OH) 2 D. A
l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle négatif sur la synthèse de la
parathormone en inhibant la synthèse par les glandes parathyroïdes.
- la calcitonine stimule l’expression de la 1α-hydroxylase et celle de la
parathormone.
- l’hypocalcémie et l’hypophosphatémie stimulent l’expression de la 1α
hydroxylase. A l’inverse l’hypercalcémie et l’hyperphosphatémie l’inhibe.
- le FGF23 (Fibroblast Growth Factor) qui est un facteur libéré par l’os en
croissance, témoin d’un climat phosphocalcique satisfaisant, effectue un
rétrocontrôle négatif sur la 1α-hydroxylase et stimule la synthèse de la 24-
hydroxylase. De plus, il diminue directement l’absorption phosphocalcique
intestinale et la réabsorption rénale. Ceci entraine une diminution de concentration
de 1,25(OH)2D. A l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle positif sur la
synthèse de FGF 23 par l’ostéocyte.
- le taux de 1,25 (OH) 2 D circulant s’autorégule lui-même : un excès inhibe
la production et l’activité de la 1α-hydroxylase et stimule la 24, hydroxylase ce qui
permet de réduire sa propre concentration.
- d’autres hormones stimulent la production de 1,25(OH)2D (insuline,
prolactine, hormone de croissance).

19
CHAPITRE II : DOSAGE DE LA VITAMINE D

I Modalités du dosage de la vitamine D

I.1 : dosage de 25 hydroxy vitamine D « 25(OH) D »

Le traitement par la vitamine D est nécessaire dans certaines situations

cliniques, pour autant dans la plupart des cas, doser cette vitamine dans le sang
n’apporte pas de renseignements utiles pour les professionnels de santé. On
assiste toutefois à une augmentation du nombre de dosage sanguins de la
vitamine D [33].

Le dosage de 25(OH)D doit être considéré comme un dosage de routine

puisque c’est lui qui permet d’évaluer le statut vitaminique D. Au Maroc ce dosage
coute 603 DH. C’est un dosage relativement facile à pratiquer et est disponible dans
de nombreux laboratoires. Son coût aujourd’hui en France est de 17,55 Euros (B65).

Il n’est toutefois pas facile à mettre au point [34] et les dosages disponibles, bien
que - marqués CE (Conforme aux exigences) - ne répondent pas tous aux critères de
qualité qu’on pourrait espérer pour une mesure aussi fréquemment pratiquée. Les
principales difficultés proviennent du fait que la 25(OH)D est une molécule
hautement hydrophobe et qu’il existe deux formes à doser, la 25(OH)D2 et la
25(OH)D3. La désignation «25(OH) D» est utilisée pour intituler les résultats
rendus, lorsque la méthode de mesure ne permet pas de les distinguer [35].

On peut séparer les techniques de dosage de la 25(OH) D en deux grandes familles,

les immunodosages (ANNEXE 2), les plus pratiqués, et les méthodes séparatives
comme la chromatographie liquide a haute performance (HPLC) (ANNEXE 2) ou la
spectrométrie de masse (MS) (ANNEXE 2).

20
 I.2 : Facteurs pré analytiques

Il n’y a pas d’argument évident pour utiliser préférentiellement tel ou tel type
d’échantillon (sérum ou plasma). En pratique c’est le sérum qui est le plus utilisé.
Des travaux ont toutefois mis en évidence des problèmes avec les dosages de
25(OH)D en HPLC ou en MS lorsque l’échantillon est recueilli sur des tubes à gel
[36].

La 25(OH)D est extrêmement stable dans le sérum, rendant inutile des précautions
particulières pour la conservation des échantillons. En pratique, si le dosage est
effectué dans la journée, l’échantillon (décanté) peut rester à température ambiante.
Si le dosage est effectué un autre jour, il est conseillé de conserver le sérum au
plasma à −20◦C [37].

I.3 : Facteurs analytiques

Il est important de participer à un contrôle de qualité externe (comme pour tout autre
paramètre biologique). Cependant, la nature hydrophobe de la 25(OH)D est
susceptible d’induire des effets « matrice » très importants. Par conséquent tous les
programmes de contrôle de qualité externes qui ne proposent pas de vrais
échantillons sériques ne permettent pas de comparer les techniques entre elles.

Il n’existe pas de méthode de référence aujourd’hui pour le dosage de la 25(OH)D ni

de standard international. Les caractéristiques requises pour définir la future
méthode de référence, qui sera probablement la MS en tandem (ANNEXE 2) après
chromatographie gazeuse (ANNEXE 2) ou liquide, ont été proposées récemment
[38].

Lorsque cette méthode de référence sera clairement établie, il faudra identifier des
laboratoires de référence qui la pratiquent et envisager de standardiser les
différentes techniques, commerciales ou non [39].

Pourtant un article publié en 2015 a considérait que Le dosage de la 25(OH)D par

LC/MS/MS est la méthode de choix car elle permet une quantification exacte et

21
précise aux concentrations critiques définissant la déficience et l’insuffisance en
vitamine D [70].‫‏‬

Aujourd’hui, les comparaisons des dosages de 25(OH)D disponibles rapportent des

discordances modérées mais significatives entre les différentes techniques de
dosage pouvant conduire à des interprétations cliniques opposées (patients classés
comme insuffisants avec un kit et « suffisants » avec un autre) [40].

Il faut choisir une technique de dosage qui mesure les deux formes, 25(OH)D2 et
25(OH)D3. Certains médicaments sont de la vitamine D2, et d’autres sont de la
vitamine D3. Il n’est pas toujours facile de savoir ce que les patients ont pris. Une
technique qui ne dose que la 25(OH)D3 sous-estimera obligatoirement la
concentration de 25(OH)D d’un patient qui prend de la vitamine D2 [41].

Pour les laboratoires qui utilisent une technique qui rend des concentrations
séparées pour la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3 (HPLC ou MS), il est impératif que la
somme des deux formes apparaisse comme résultat principal sur la feuille de
résultats [42].

C’est la seule information importante pour le clinicien!

Des problèmes de surestimation avec de fortes valeurs ont été récemment rapportés
avec les techniques Elisa adaptées sur des automates « ouverts » d’immuno-
enzymologie. La raison de ce problème n’est pas claire, il est alors suggéré que les
utilisateurs des techniques Elisa évitent l’automatisation tant que ce point n’est pas
éclairci [43].

I.4 : Estimation du taux de vitamine D

Dans un déficit en vitamine D, la 1,25 dihydroxyvitamine D « 1,25(OH)2D » sérique

peut être normale, élevée ou basse. Certains précurseurs et métabolites des deux
formes de la 25 hydroxy vitamine D, présentant des analogies structurales, peuvent
conduire, par «réactions croisées», à une surestimation des taux (Figure 8).
L’exemple de l’épimère C-3 (ANNEXE 3) de la 25(OH) D3 est illustratif à ce sujet.
Présent en proportions notables chez l’adulte et surtout chez l’enfant, ce composé
(peu actif biologiquement) est reconnu à divers degrés selon la procédure analytique

22
appliquée. La RIA (ANNEXE 2) de référence fournit les résultats les plus justes en
regard de ceux qui sont obtenus par la plupart des techniques chromatographiques
les plus performantes [44]

Figure 8 : Précurseurs et métabolites des deux formes hydroxylées de la vitamine D

; implications analytiques : Les précurseurs et métabolites analytiquement
importants des deux formes hydroxylées de la vitamine D ((B) et (G)) sont
représentés dans cette figure [44].

23
 I.5 : Chez qui doser la vitamine D?

Suite à l’enthousiasme de la communauté scientifique et médicale concernant les

différents effets potentiels de la vitamine D, une augmentation considérable de la
prescription des dosages de 25 hydroxy vitamine D a été enregistrée. Le coût,
associé à cette prescription impose un questionnement sur la légitimité de la
prescription de ces analyses. Il n’y a pas aujourd’hui de consensus absolu, mais il
semble logique de prescrire ce dosage à des patients pour lesquels il existe une
concentration cible raisonnablement « evidence-based ». Cette concentration serait
basée (entre autres mais surtout) sur des essais d’intervention contrôlés montrant
que la vitamine D a des effets bénéfiques sur des évènements cliniques par rapport à
un placebo.

On pourra dire dans ce cas que la concentration des groupes qui ont reçu de la
vitamine D est « meilleure » que celle des groupes qui ont reçu le placebo.

Il faut reconnaitre que les valeurs de référence proposées (30-60 ng/ml) (ANNEXE 8)
sont avant tout applicables aux effets « musculosquelettiques » et phosphocalciques
de la vitamine D.

On peut donc raisonnablement proposer de doser la 25(OH)D afin d’atteindre et

maintenir ces valeurs cible chez les patients ostéomalaciques, ostéoporotiques (avec
ou sans fractures), ou à risque d’ostéoporose en raison d’un traitement
potentiellement délétère pour l’os (corticoïdes, anti-aromatases, analogues de la
GnRH), ou d’une malabsorption (maladie cœliaque, maladie de Crohn,
mucoviscidose, chirurgie bariatrique « ANNEXE 3 »). Cette proposition peut
aisément être étendue pour les insuffisants rénaux chez qui le contrôle de
l’hyperparathyroïdie secondaire est un challenge, et chez les patients avec une
hyperparathyroïdie primitive et plus généralement chez tous les patients chez qui on
fait un bilan phosphocalcique quelle qu’en soit la raison. Il n’est donc pas proposé de

24
doser la 25(OH)D chez les patients ayant un cancer, une maladie cardiovasculaire,
infectieuse ou auto-immune, à moins qu’ils n’aient des conséquences osseuses ou
phosphocalciques.

Ce n’est pas pour autant que ces effets de la vitamine D n’existent pas et qu’il ne faut
pas traiter ces patients par vitamine D, mais on ne connaît pas la concentration de
25(OH)D nécessaire à ces effets chez l’homme. Dans ce cas on utilisera, sans
dosage préalable, des doses qui n’induiront pas de risque de surdosage mais qui ne
permettront pas à tout le monde d’atteindre la valeur seuil minimale pour l’os de 30
ng/ml. On peut se référer aux recommandations du groupe de l’Endocrine Society
[35], par exemple 1500-2000 IU de vitamine D par jour chez l’adulte, ou l’équivalent
en doses mensuelles ou bimensuelles. D’autres patients pourront bénéficier d’un
dosage de 25(OH)D pour d’autres raisons. Il s’agit des patients porteurs d’une
sarcoïdose qui sont souvent sévèrement déficitaires en vitamine D car il leur est
conseillé d’éviter l’exposition solaire et la prise de vitamine en raison de la possibilité
de devenir hypercalcémiques.

Chez ces patients, la concentration de 25(OH)D visée est aux alentours de 20 ng/ml.
Il s’agit également des patients souffrant de douleurs diffuses ou de patients âgés
faisant des chutes à répétition (sans explication) afin d’éliminer un déficit profond en
vitamine D. Chez ces patients il n’y a pas de cible particulière à atteindre, mais une
concentration entre 20 et 60 ng/ml (ANNEXE 8) semble raisonnable.

Enfin, il est logique de prescrire un dosage de 25(OH)D à des patients recevant des
traitements pouvant modifier significativement le métabolisme de la vitamine D,
principalement des inducteurs enzymatiques comme le kétokonazole, certains anti-
comitiaux et barbituriques, et certains traitement l’infection VIH comme l’éfavirenz.

I.6 : Dosage de 1,25 dihydroxyvitamine D « 1,25(OH)2D »

Les dosages de 1,25 dihydroxyvitamine D sont des techniques difficiles car elles
nécessitent obligatoirement de séparer la 1,25(OH) 2D des autres métabolites de la
vitamine D (il y a par exemple environ 1000 fois moins de 1,25(OH) 2D que de
25(OH)D dans le sérum). En France, deux techniques radio-immunologiques sont

25
disponibles, l’une après extraction par des solvants organiques, et l’autre après
immuno-extraction sur des mini-colonnes. Il est probable que dans un avenir proche,
certains laboratoires utiliseront des techniques de MS (spectrométrie de masse).

Contrairement au dosage de 25(OH)D, le dosage de 1,25(OH) 2D ne devrait être

prescrit qu’en deuxième (ou troisième) intention dans le cadre d’un bilan extensif du
métabolisme phosphocalcique et plus particulièrement dans certaines indications
[45] :

- Hypercalciurie (avec ou sans hypercalcémie) et parathormone basse ou normale,

basse pour éliminer une élévation de la 1,25(OH) 2D liée à une granulomatose.

- Diabète phosphaté primitif (ANNEXE 3) pour savoir si la 1,25(OH) 2D est élevée

(réponse physiologique à une hypophosphatémie) ou non (ce qui peut orienter vers
une tumeur mésenchymateuse secrétant une phosphatonine comme le FGF 23),
diagnostic différentiel des rachitismes vitamino-résistants (RVR) pseudo-carentiels
(dans le RVR de type 1 la concentration de 1,25(OH) 2D est effondrée, alors qu’elle
est élevée dans le type 2).

Les valeurs de référence habituelles de la 1,25 dihydroxyvitamine D varient avec

l’âge. Elles sont respectivement de 30-150, 20-80, 30-120 et 20-60 pg/ml chez le
nourrisson, l’enfant prépubère de plus de trois ans, l’adolescent et le sujet adulte
[45].

II Taux de vitamine D et homéostasie phospho-calcique

II -1 Effets de l’excès en vitamine D

Le rôle le mieux connu de la vitamine D est le maintien de l’homéostasie

phosphocalcique par augmentation de l’absorption intestinale du calcium et
du phosphore.
Dans la cellule intestinale, la 1,25 (OH)2 D induit la synthèse :
• de la protéine TRPV6 (transient receptor potential cation channel, family V,

26
member 6) qui crée un canal calcique au niveau de la bordure en brosse apicale de
l’entérocyte, permettant l’entrée de calcium dans la cellule
• de la calbindine 9K qui transporte le calcium dans l’entérocyte.
• de la protéine NPT2b qui est un cotransporteur sodium-phosphate favorisant
l’entrée du phosphate dans l’entérocyte [75,76].

Au niveau rénal, la 1,25(OH)2 D augmente la réabsorption tubulaire distale de

calcium et la réabsorption tubulaire proximale de phosphore.
Ce processus permet une augmentation significative de la fraction de calcium et
de phosphore absorbée par rapport à la quantité ingérée. Ce mécanisme
nécessite une concentration plasmatique élevée de vitamine D et il est donc
prépondérant lorsque les apports en calcium et phosphore sont faibles dans
certaines conditions physiologiques (pendant la croissance ou la grossesse) ou
pathologiques (comme l’hyperparathyroïdie).

II -2 Effets du déficit en vitamine D

Un déficit en vitamine D entraine une diminution d’absorption du calcium intestinal.

Il s’ensuit une tendance à l’hypocalcémie qui augmente les concentrations
plasmatiques de parathormone. Cette dernière favorise le remodelage osseux,
contribuant à long terme à l’ostéoporose du sujet âgé. Dans ce cas
d’hypovitaminose, elle stimule les ostéoclastes, libérant ainsi les minéraux contenus
dans la matrice osseuse. Pour cela, elle est d’abord reconnue par les ostéoblastes,
qui surexpriment alors le ligand RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor K
Ligand). Ce ligand se fixe ensuite sur son récepteur RANK (Receptor Activator for
Nuclear factor K) situés sur les pré-ostéoclastes, et l’union du récepteur à son ligand
engendre la transformation du pré-ostéoclaste en
ostéoclaste mature (Figure 9). Les ostéoclastes sécrètent des collagénases et de
l’acide chlorhydrique qui détruisent le tissu osseux et libèrent alors le calcium et le
phosphore contenu dans l’os vers la circulation sanguine et augmentent ainsi
le produit phospho-calcique [77].

27
Figure 9: Schéma du développement des ostéoclastes [46]

Il existe une relation étroite, inversement proportionnelle entre les concentrations

sériques de parathormone et celles de vitamine D. La parathormone commence à
augmenter quand le taux de 25 (OH) D est inférieur à 30 ng/ml (ANNEXE 8) [78].

L’hypovitaminose D chronique a des effets néfastes sur l’os (ostéomalacie)

et les muscles (myopathie proximale), y compris chez l’adulte jeune par ailleurs en
bonne santé : elle provoque une fragilisation de l’os, qui aboutira à plus ou moins
long terme à une ostéoporose, le tout augmentant le risque de fractures.

28
29
 CHAPITRE I : EFFETS SALVATEURS OSSEUX DE LA VITAMINE D

VI. Mécanismes physiopathologiques

Il existe une relation étroite entre les concentrations de 25(OH) D sérique et

l’absorption du calcium. Celle-ci est maximale, de l’ordre de 65 %, pour un taux de
25(OH)D supérieur à 32 ng/mL (ANNEXE 8) [79] . On observe également une
relation étroite et inversement proportionnelle entre les concentrations sériques de
parathormone et celles de 25(OH)D. La parathormone commence à s’élever quand
le taux de 25(OH)D est inférieur à 30 ng/mL (ANNEXE 8) [80].

La conception classique de la relation entre taux insuffisant de 25(OH) D et

l’ostéoporose est donc de considérer que le mécanisme sous-jacent est le
développement d’une hyperparathyroïdie secondaire, elle-même responsable d’un
hyper-remodelage osseux délétère pour le tissu osseux.

Cependant, un certain nombre de données suggèrent qu’il existe des mécanismes

directs entre la 25(OH)D et les cellules osseuses, indépendants de cette régulation
du métabolisme phosphocalcique. Ainsi, chez les sujets ayant une valeur normale
de 25(OH)D, les apports en calcium peuvent être inférieurs aux recommandations
actuelles (800 mg quotidiens) sans faire augmenter le taux de parathormone. Par
ailleurs, l’absence d’élévation des taux de parathormone en réponse à une
insuffisance en vitamine D, encore appelée hypoparathyroïdie fonctionnelle, un
phénomène fréquemment rencontré chez les personnes âgées, ne semble pas
protéger de l’installation d’une fragilité osseuse [81].

Ce n’est qu’en dessous de 8 ng/mL (ANNEXE 8) que les taux sériques de 25(OH)D
sont insuffisants pour obtenir une conversion adéquate en 1,25-dihydroxyvitamine D
[1,25(OH)2D] au niveau rénal.

La chute du taux circulant de 1,25(OH) 2D s’accompagne alors d’une diminution de

l’absorption intestinale de calcium et de phosphate et de troubles de minéralisation
de la matrice osseuse [82] . À l’inverse, une baisse modérée des taux sériques de
25(OH)D, quel que soit l’âge, est associée à une augmentation de l’incidence de
l’ostéoporose [83], alors qu’ils permettent encore une synthèse rénale adaptée pour
des taux circulants de 1,25(OH)2 D et une absorption intestinale normaux.

30
De surcroît, la forte association entre taux sériques de 25(OH) D et densité minérale
osseuse (DMO) n’est liée en aucune manière aux taux sériques de 1,25(OH) 2D [84]
et les traitements par 1,25(OH) 2D3 ne préviennent pas le risque de fracture. Aussi,
s’est développé le concept que la 25(OH) D circulante pouvait constituer le substrat
pour une synthèse locale de 1,25(OH) 2D directement au sein des cellules osseuses,
régulant ainsi le remodelage osseux [85]. En effet, les cellules osseuses sont
capables d’hydroxyler la 25(OH)D en 1,25(OH)2D et de réguler, dans une action
autocrine/paracrine, les réponses biologiques de prolifération et maturation
ostéoblastiques, de minéralisation de la matrice osseuse et de résorption
ostéoclastique. Alors que l’activité endocrine de la 1,25(OH)2D est

bien sûr nécessaire au bon équilibre du métabolisme osseux, à travers ses actions
sur les différentes cibles intestinales, rénales et osseuses, un nouveau paradigme
émerge faisant de la production locale de 1,25(OH) 2D par les ostéoblastes et les
ostéoclastes, la voie essentielle de la 25(OH)D dans son rôle de régulation du
remodelage osseux via le récepteur spécifique vitamine D receptor (VDR) qu’elle
peut directement ou indirectement activer [86].

La confirmation de ces données pourrait constituer le rationnel biochimique sous-

tendant la nécessité d’une supplémentation en vitamine D pour maintenir les taux de
25(OH)D au-dessus des seuils sériques recommandés.

II. Vitamine D et densité osseuse

Les valeurs basses de 25(OH)D ont été associées dans des études transversales à
des valeurs basses de densité osseuse (après ajustement pour l’âge, l’indice de
masse corporelle et la prise de calcium). Une étude transversale, à partir de sujets
issus de la population NHANES III-National Health and Nutrition Examination Survey
- (N = 13 432) a montré qu’il existe une relation entre des concentrations élevées de
vitamine D et des densités osseuses plus hautes [87] et détermine un seuil de 90-
100 nmol/L en vitamine D au-delà duquel cette relation est forte. Il est néanmoins

31
illusoire de penser que l’on peut prévenir une perte osseuse postménopausique ou
cortisonique par une simple administration de vitamine D.

Des analyses récentes ont montré que l’apport en vitamine D entraîne une réduction
de la perte osseuse à la hanche de 0,54 % et au rachis lombaire de 1,19 % [87]. Les
études sont cependant extrêmement hétérogènes avec différentes modalités
d’administration de vitamine D à des doses différentes.

Dans tous les cas, même s’il existe un effet modeste sur la densité osseuse, ce
dernier explique mal un effet antifracturaire de la vitamine D [88].‫‏‬

III. Effet antifracturaire de la vitamine D

L’efficacité antifracturaire a fait l’objet de nombreuses études dont il est parfois

difficile de distinguer l’effet du calcium de celui de la vitamine D [89–96].

Dans une étude prospective conduite chez 986 femmes ambulatoires âgées en
moyenne de 75 ans, il existe une augmentation significative -du risque de fracture à
3 ans - de 2,04 (1,04-4,04) chez les femmes qui ont une concentration sérique
spontanée de 25(OH)D inférieure à 20 ng/mL (ANNEXE 8) [97]. Dans la
métaanalyse Cochrane, la vitamine D seule versus placebo ou la vitamine D
associée au calcium versus calcium ne réduit pas le risque de fracture. À l’inverse
lorsque l’on compare l’association de 700 à 800 unités de vitamine D à 1 000 mg de
calcium versus placebo, il existe une réduction significative du risque de fracture de
la hanche (RR = 0,80 ; IC 95 % 0,68-0,96) et des fractures non vertébrales (RR =
0,87 ; IC 95 % 0,78-0,97) [92]. Ces résultats proviennent d’une métaanalyse de 7
études comportant 10 376 patientes, et dépendent surtout de la population étudiée :
ils sont plus nets chez les femmes à risque de carence qui ont une valeur initiale plus
basse, lorsqu’il existe une hyperparathyroïdie secondaire, et dépendent de la dose
de vitamine D utilisée.

Au total, l’effet n’est observé que pour des doses de 700 à 800 UI/j (ANNEXE 7)
permettant d’obtenir des concentrations sériques supérieures à 30 ng/mL (soit 75
nmol/L) [93] (Figure 9) et l’effet antifracturaire est plus important lorsque la vitamine
D est associée à la prise de calcium [98].

32
L’analyse poolée de 5 essais randomisés portant sur la fracture de hanche (N = 9
294) et de 7 essais portant sur le risque de fracture non vertébrale (N = 9 820) a
montré que la vitamine D (700 à 800 UI/j) réduit significativement le risque de
fracture de hanche de 26 %, et le risque de fracture non vertébrale de 23 %, vs
calcium ou placebo [93]. Il n’existe pas de bénéfice significatif pour des doses de
vitamine D ≤ 400 UI/j (ANNEXE 7). Dans la métaanalyse de Tang et al. , l’apport de
800 unités de vitamine D associé à 1 200 mg de calcium pour une durée de 24-48
mois réduit le risque de fracture de 24 % si l’observance au traitement est supérieure
à 80 % [89].

En revanche, une étude de prévention secondaire après fracture de hanche réalisée

chez 5 292 patients comparant l’association calcium vitamine D 800 unités au
calcium seul et à la vitamine D seule ou au placebo n’a rapporté aucun effet
antifracturaire de cette association tant pour la hanche que pour l’ensemble des
autres sites périphériques [94]. Il faut noter cependant que dans cette étude
l’observance était particulièrement faible avec une persistance à 2 ans de 54 % et
que les patientes âgées en moyenne de 77 ans n’étaient pas particulièrement
carencées (taux de 25(OH)D = 15,2 ng/ml « ANNEXE 8 »). Il existe un effet
antifracturaire de la vitamine D à condition que des concentrations 30 ng/mL
(ANNEXE 8) de 25(OH)D soient obtenus (ou 72 nmol/L : ANNEXE 8) (Figure 10).
L’effet antifracturaire est plus important lorsque la vitamine D est associée à la prise
de calcium [98].

33
Figure 10 : Vitamine D et réduction du risque de fractures non vertébrales [100]

IV. Vitamine D et biphosphonates (ANNEXE 3)

Des données partielles obtenues à partir d’études observationnelles sur de petits

effectifs ont suggéré un rôle potentialisateur éventuel de la vitamine D sur l’effet
densitométrique des bisphosphonates. La méthodologie de ces études ne permet
pas toutefois de conclure complètement [99,101].

Il existe également une possibilité d’aggravation de la carence en vitamine D lors de

l’introduction des bisphosphonates d’aggravation ce qui nécessite de doser la
25(OH)D avant de débuter les bisphosphonates.

34
 V. Vitamine D et arthrose

Les chondrocytes expriment le récepteur à la vitamine D et une carence en vitamine

D peut augmenter le catabolisme du cartilage [102]. Par ailleurs l’os souschondral, et
les muscles périarticulaires sont des cibles potentielles d’effet de la vitamine D. Des
études longitudinales ont conclu que des concentrations basses en vitamine D
étaient associées à une aggravation de l’arthrose du genou et de hanche. Dans la
cohorte de Framingham, Mc Alindon et al. ont montré que les sujets qui avaient des
concentrations de vitamine D dans le tertile inférieur et moyen avaient un risque
d’aggravation de gonarthrose multiplié par 3 [103]. Lane et al. ont indiqué que les
sujets qui avaient des concentrations basses de vitamine D avaient un risque
significatif d’aggravation du pincement de l’interligne articulaire à la hanche [104].
Ces résultats n’ont pas été confirmé par une analyse récente de 2 études
longitudinales différentes, la Framingham osteoarthritis study qui a inclus 715 sujets
ayant une gonarthrose, suivis 9 ans en moyenne) et la Boston osteoarthritis of the
knee study (BOKS) qui a inclus 277 sujets avec une gonarthrose symptomatique
suivis entre 15 et 30 mois [105].

Dans ces 2 cohortes, les concentrations de vitamine D (20 ng/mL - ANNEXE 8 - en

moyenne dans chacune des 2 études) ne sont pas associées à une augmentation
significative du risque de pincement articulaire. Ces résultats contradictoires ne
permettent pas de conclure sur l’effet de la vitamine D sur l’arthrose.

35
 CHAPITRE II : EFFETS SALVATEURS EXTRA OSSEUX DE LA VITAMINE D

I. EFFETS MUSCULAIRES
I-1 Mécanismes d’action

Le récepteur à la vitamine D (VDR) est ubiquitaire et présent dans les cellules

musculaires, sur lesquelles la 1,25(OH) 2D peut avoir un effet à la fois génomique
(augmentation de la surface des fibres musculaires de type 2) et non génomique
(augmentation de la disponibilité du calcium cytosolique) [106].

Une atteinte musculaire des ceintures, d’évolution favorable après la

supplémentation en vitamine D, a été décrite dans les ostéomalacies carentielles
chez l’adulte et l’enfant et elle est encore observée dans les carences profondes en
vitamine D (≤ 10 ng/ml : ANNEXE 8) [107]. Compte tenu de la présence de VDR
dans les cellules musculaires, des études se sont intéressées à l’impact de la
vitamine D sur la fonction musculaire, le risque de chutes et son rôle éventuel dans
les douleurs musculosquelettiques.

I-2 Vitamine D et fonctions musculaires

Des études, réalisées à partir de biopsies musculaires, ont montré que l’expression
des récepteurs de la vitamine D musculaires diminuait avec l’âge sans qu’il ait été
observé de relation entre cette baisse et les taux de vitamine D [108].

Des études observationnelles ont rapporté un effet favorable de la vitamine D sur la

fonction musculaire et les performances physiques (force musculaire des membres
inférieurs, préhension des poignets, équilibre et vitesse de marche) [109,110]. mais
cette association est atténuée par l’ajustement sur des facteurs confondants comme
l’âge, le niveau d’activité physique et le statut nutritionnel [111].

Une étude transversale, menée à partir de 4100 patients ambulatoires âgés de plus
de 60 ans, recrutés à partir de la population NHANES III, a montré une association
entre le taux de 25(OH)D et la fonction musculaire des membres inférieurs (vitesse
de marche, passage de la position assise à debout) même si les différences entre les
sujets du quintile (ANNEXE 3) le plus élevé et ceux du quintile le plus bas sont

36
modestes (+5,6 % pour la vitesse de marche et +3,9 % pour le relever de la position
assise) [112].

Une amélioration significative de la fonction musculaire et une diminution du risque

de chutes a été observée chez 242 sujets (âge moyen 77 ans), après 12 mois de
supplémentation en calcium (1000 mg) et vitamine D (800 UI/j : ANNEXE 7) par
comparaison à la supplémentation en calcium seule [113]. Les performances sont
significatives au niveau des tests physiques : amélioration de la force musculaire des
membres inférieurs de 8 %, réduction de l’instabilité posturale de 28 % et baisse du
temps d’exécution du test « get up and go » de 11 %. L’effet de la supplémentation
en vitamine D sur l’amélioration de la force musculaire s’observe surtout chez les
sujets ayant les taux de vitamine D les plus bas [114].

Il existe également des essais randomisés contre placebo qui ne montrent pas
d’effets bénéfiques de la vitamine D à différentes doses, chez les sujets âgés. La
supplémentation en vitamine D3 (150 000 UI – ANNEXE 7- tous les 3 mois pendant
9 mois) n’a pas d’effet positif sur la fonction musculaire et la réduction du risque de
chutes chez des sujets âgés de plus de 70 ans comparativement au placebo [115].
L’administration d’une dose unique de 300 000 UI (ANNEXE 7) de vitamine D chez
243 sujets âgés « fragiles » n’a pas d’effet positif ni négatif sur la performance
physique par comparaison au placebo malgré l’amélioration du taux de 25(OH)D
[116]. La combinaison d’une supplémentation en vitamine D et d’un programme
hebdomadaire de renforcement musculaire chez 180 hommes âgés de 50 à 79 ans
n’est pas supérieure au renforcement musculaire seul pour améliorer la résistance
musculaire [117].

Une méta-analyse de 13 essais incluant des sujets âgés montre qu’une

supplémentation en vitamine D (800–1000 UI/j : ANNEXE 7) est associée à une
amélioration de la force musculaire des membres inférieurs et de l’équilibre [118].
Une autre méta-analyse de 17 essais randomisés incluant 5072 sujets met en
évidence un effet de la vitamine D sur la force musculaire chez les sujets dont le taux
de 25(OH)D est inférieur à 10 ng/ml (ANNEXE 8) [119].

37
En somme, l’ensemble des données issues des études observationnelles,
randomisées et des méta-analyses suggèrent que la vitamine D a un effet bénéfique
sur la fonction musculaire chez les sujets âgés ayant un taux de 25(OH)D bas.

Une dose quotidienne de 800 à 1000 UI/j semble suffisante pour obtenir ces effets
favorables dans cette population.

I-3 Vitamine D et risque de chutes

Un taux de vitamine D bas est un déterminant du risque de chute chez des sujets
âgés de 65 à 75 ans [123]. Dans cette population, la prévalence de l’insuffisance en
vitamine D (≤10 ng/mL : ANNEXE 8) est de 9 % chez ceux qui vont faire une chute
au cours d’un suivi de un an et de 22 % chez ceux qui vont en faire dans 3 ans.

Des études randomisées ont montré que la vitamine D avait un effet bénéfique sur la
réduction du risque de chutes. Dans une étude contre placebo conduite chez 242
sujets, la supplémentation par le calcium seul ou par la vitamine D (800 UI/j :
ANNEXE 7) pendant un an réduit significativement le risque de chutes de 27 % à un
an et de 39 % à 20 mois [122]. Chez des sujets âgés hémiplégiques après un
accident vasculaire cérébral, la supplémentation en vitamine D (1000 UI/j : ANNEXE
7) diminue significativement le risque de chutes à 2 ans par comparaison au placebo
[124].

Une étude conduite chez 124 patients institutionnalisés, avec différentes doses de
vitamine D pendant 5 mois (200, 400, 600, 800 UI/j : ANNEXE 7) a montré que chez
les sujets recevant 800 UI/j, il existe une réduction significative du risque de chutes
de 60 % par rapport au groupe placebo [125]. La supplémentation en ergocalciférol
ou vitamine D2 1000 UI/j (ANNEXE 7) pendant un an réduit significativement le
risque de chutes de 20 % chez les sujets ayant chuté dans l’année précédente et qui
ont un taux de vitamine D inférieur ou égal à 60 nmol/L (ANNEXE 8) [126].

Une méta-analyse de 26 essais randomisés (n = 45 782 sujets âgés) a montré que la

vitamine D était associée à une diminution du risque de chutes sans qu’aucune
différence n’apparaisse entre ceux qui avaient reçu plus de 800 UI (ANNEXE 7) et
ceux qui prenaient des doses plus faibles [127].

38
Malgré ces différences entre les études, la vitamine D est efficace pour prévenir les
chutes chez les sujets âgés qui ont un taux bas en vitamine D [86].

I-4 Vitamine D et douleurs musculo-squelettiques

La carence en vitamine D est fréquente chez les sujets ayant des douleurs diffuses
mais il n’y a pas de preuve que la supplémentation en vitamine D diminue les
douleurs.

Dans une étude conduite chez 3075 hommes, les sujets qui rapportent des douleurs
diffuses (8,6 %) ont un taux de vitamine D significativement plus bas (≤ 15 ng/ml :
ANNEXE 8), mais cette relation est atténuée après ajustement sur l’âge, la saison et
l’activité physique [128]. La supplémentation en vitamine D chez 50 sujets ayant des
douleurs diffuses et un taux de 25(OH)D ≤ 20 ng/mL (ANNEXE 8), n’est pas
associée à une diminution significative des douleurs par comparaison au placebo,
mais la supplémentation en vitamine D2 (50 000 UI –ANNEXE 7- une fois par
semaine pendant 3 mois) n’avait corrigé les taux de vitamine D que dans 50 % des
cas, sans amélioration des symptômes dans ce sous-groupe [129].

Des taux de vitamine D bas ont également été rapportés chez les sujets atteints de
fibromyalgie mais la fréquence ne semble pas être différente de celle de la
population générale [129,130].

Dans une étude randomisée contre placebo, la supplémentation en vitamine D3

(50 000 unités durant 8 semaines) chez 138 patients atteints de fibromyalgie
améliore significativement les symptômes à 8 semaines comparativement au placebo
chez les 100 sujets qui avaient une insuffisance modérée (10 et 25 ng/ml : ANNEXE
8) mais l’effet ne persiste pas à un an. La supplémentation en vitamine D est sans
effet chez les 38 patients qui avaient un déficit en vitamine D plus sévère (≤10
ng/mL : ANNEXE 8) [131].

Une étude prospective sans groupe contrôle conduite chez 150 patients intolérants
aux statines avec un taux de vitamine D inférieur à 32 ng/mL (ANNEXE 8) a montré
que 86 % des sujets ne rapportent pas de myalgies 8 mois après le début de la
supplémentation en vitamine D alors qu’ils ont repris les statines [135]. Mais ces
résultats n’ont pas été retrouvés dans toutes les études. Différentes hypothèses ont
été émises pour expliquer l’effet de l’insuffisance en vitamine D sur les myalgies liées

39
aux statines : l’enzyme CYP34 (ANNEXE 3) qui a une activité in vitro 25 hydroxylase
pourrait être moins disponible pour métaboliser les statines en cas d’insuffisance en
vitamine D [136]. Des études randomisées sont nécessaires pour déterminer si la
supplémentation en vitamine D a un effet sur la diminution des myalgies induites par
les statines.

II. VITAMINE D ET CANCERS

L’idée que la vitamine D pourrait minimiser le risque de survenue de cancers est liée
à la constatation que les cancers sont en règle plus fréquents dans les pays du Nord
que dans ceux du Sud. L’exposition importante aux UVB entraîne une plus forte
photosynthèse de vitamine D aboutissant à des taux de métabolites de la vitamine D
plus élevés qui seraient associés à des risques plus faibles de développer certains
cancers [137].

II-1 Physiopathologie

Il existe des supports biologiques à ce rôle protecteur éventuel. Des récepteurs à la

vitamine D (VDR) sont présents dans beaucoup de tissus de l’organisme, des
modèles expérimentaux tendent à démontrer que le calcitriol /1,25(OH)2D3 facilite la
différenciation cellulaire et exerce des activités anti-inflammatoires,
antiangiogéniques, pro-apoptotiques et antiproliférantes [138].

Le calcitriol participe, sur cultures cellulaires, à l’expression des récepteurs des

androgènes et de l’oestradiol, module l’action de facteurs de croissance (IGFBP-3 :
Insulin-like growth factor-binding protein 3) [139] et interfère avec l’action de kinases
(ANNEXE 3) impliquées dans la carcinogenèse. Des actions antioxydantes des
agonistes du VDR (exemple :le paricalcitol /19-nor-1,25-(OH)2-vitamine D2) ont
été mises en évidence, ce qui favoriserait la réparation de l’ADN, ils interviendraient
également dans l’adhésion et les jonctions intercellulaires pouvant ainsi limiter le
potentiel métastatique, enfin il faut noter le probable rôle immunomodulateur des
agonistes du VDR [140].

40
Les récepteurs de la vitamine D ont été retrouvés au niveau de nombreux tissus
tumoraux (sein, côlon, prostate). Quand ces cellules tumorales sont incubées avec
de la 1,25(OH)2D3 , les chercheurs observent une diminution de la prolifération
cellulaire [141,142]. Il a pu être mis en évidence sur des cellules de leucémie un rôle
différenciant de la vitamine D, transformant ces cellules en macrophages [143]. De
nombreuses études ont été menées dans le cancer du sein. Les cellules mammaires
possèdent l’équipement enzymatique nécessaire à la synthèse et au métabolisme de
la vitamine D, elles disposent de récepteurs à la vitamine D interférant avec la
régulation de nombreux gènes. il a été démontré que les souris rendues déficientes
en vitamine D développent plus de cancers [144], de même que celles dépourvues
de récepteurs [145]. Il a été possible grâce à la vitamine D d’induire l’apoptose sur
les cellules MCF7 (cellules tumorales malignes et acronyme de Michigan Cancer
foundation-7) et un arrêt du cycle cellulaire [146–148].

La carence en vitamine D pourrait altérer le microenvironnement osseux et y faciliter

ainsi la croissance tumorale chez la souris [149]. Sur lignées cellulaires, la vitamine
D accroît l’expression de la E cadhérine (ANNEXE 3) [150] et a une action anti-
angiogène [148]. Elle décroît l’activité des métalloprotéinases [151], a une action
anti-COX2 (anti-inflammatoire) et antiprostaglandines [152]. Il a été mis en
évidence une action anti-aromatase et de downregulation du gène ER alpha
(ANNEXE 3) [152–154]

Il faut cependant noter que des taux bas de vitamine D ( < 30 ng/ml ) peuvent être
associés à des facteurs de risque de cancers comme l’obésité (la vitamine D est
stockée dans le tissu adipeux), l’absence d’activité physique (corrélée souvent à
moins d’activité en plein air et donc à une exposition solaire moindre), au fait d’être
noir (facteur de risque aux États-Unis, avec une synthèse moins importante de
vitamine D en réponse à l’exposition solaire) [155].

L’atteinte par le cancer peut empêcher ou réduire l’exposition au soleil ou modifier

l’alimentation, contribuant ainsi à faire baisser les taux de vitamine D. Un lien causal
est donc difficile à mettre en évidence.

41
 II-2 Cancer du sein

Étude observationnelle (ANNEXE 3)

L’étude du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) a regroupé

5009 femmes blanches aux États-Unis [156]. Des interviews et des examens
dermatologiques pour étayer leur exposition solaire ont été effectués. Les femmes
qui rapportaient une exposition solaire fréquente ont eu une réduction du risque de
survenue d’un cancer du sein de 33 % sur une période de suivi de 17 ans. Une
incidence plus faible de cancers du sein a également été observée chez les
Américaines vivant dans les régions les plus ensoleillées.

Étude randomisée (ANNEXE 3)

Dans l’essai WHI (Women Health Initiative) comparant un placebo à une

supplémentation en calcium et vitamine D sur une durée moyenne de sept ans, chez
1067 patientes et 1067 témoins, il n’a pas été observé de différence d’incidence
concernant le cancer du sein : HR 0,96 (0,85–1,09). Le taux de base de 25(OH)D n’a
également pas été corrélé à la survenue d’un cancer du sein [157]. Cependant, dans
une nouvelle analyse de cet essai ne prenant en compte que les femmes qui ne
recevaient ni calcium ni vitamine D au moment de la randomisation, les auteurs
retrouvent une réduction de 14 à 20 % de la survenue de cancer du sein chez les
femmes supplémentées [158].

Méta-analyses (ANNEXE 3)

En 2008, six études sur les apports en vitamine D ont été colligées [159]. Les auteurs
ont souligné la grande hétérogénéité entre ces essais et ne retrouvent pas de
bénéfice pour le cancer du sein (RR 0,98 [0,93–1,03], p < 0,01), en retenant que les
études où les apports en vitamine D étaient supérieurs à 400 UI (ANNEXE 7) par
rapport à celles où ils étaient inférieurs à 150 UI (ANNEXE 7) (RR = 0,92 [0,87–
0,97]).

Une méta-analyse, publiée en 2010, a repris dix études [160]. Globalement, elle met
en évidence une réduction du risque de survenue d’un cancer du sein : HR = 0,73
(0,60–0,88), p = 0,001. Cependant, il existe des différences en fonction du type
d’essais. Dans les études prospectives, il n’y a pas de lien entre les taux de vitamine

42
D et le risque de survenue de cancer : HR = 0,92 (0,82–1,04), p = 0,164 ; en
revanche, les études cas–témoins retrouvent une réduction significative :

HR = 0,59 (0,48–0,73), p < 0,001. Les auteurs soulignent le caractère hétérogène

des études.

Une autre méta-analyse a également été publiée en 2010 regroupant, en fonction

des paramètres étudiés, entre 11 et 15 études [161]. Concernant la consommation
de vitamine D (11 études), aucun bénéfice n’a été mis en évidence : RR = 0,91
(0,85–0,97). Pour la concentration plasmatique de 25(OH)D (7 études), on retrouve
un bénéfice en faveur des fortes concentrations (OR 0,55 [0,38–0,80]), entre le
quantile le plus haut et le quantile le plus bas. Il n’y a pas eu de différence pour la
concentration plasmatique de 1,25(OH) 2D (3 études) : OR 0,99 (0,68–1,44). Quant à
la consommation de calcium (15 études), il existe un petit bénéfice en faveur des
fortes consommations : RR 0,81 (0,72–0,90). Une nouvelle méta-analyse a été
publiée en 2011 [162]. Elle a repris 28 études dont trois prospectives et 25
rétrospectives cas–témoins. Parmi celles-ci, cinq concernaient le cancer du sein mais
une a été jugée de trop mauvaise qualité pour être retenue. Sur les quatre études
analysées, regroupant 2363 patientes comparées à 2363 témoins, il n’a pas été mis
en évidence d’effet dose entre les taux plasmatiques de vitamine D et la survenue
ultérieure de cancer du sein : OR 0,99 (0,97–1,01), p = 0,425.

Études prospectives récentes

L’étude E3N (Etude Epidémiologique), menée en France chez les adhérentes de la

MGEN (Mutuelle Générale de l'Education Nationale), ne retrouve globalement pas de
lien entre vitamine D et cancer. Sur les 67 721 femmes suivies pendant dix ans, 2871
cancers du sein sont apparus. Cependant, dans les régions bénéficiant de la plus
forte exposition aux UV et chez les femmes ménopausées ayant un apport
alimentaire ou une supplémentation importante (> 113 UI/j), le risque de cancer du
sein est diminué (HR 0,68 IC : 0,54–0,85) [163].

43
L’étude des infirmières américaines NHS II (National Health Service) a comparé 613
cas et 1218 témoins (âge moyen 45 ± 4,4 ans). Elle s’est intéressée à l’étude des
concentrations plasmatiques et n’a pas observé de lien avec le cancer du sein : RR
1,20 (0,88–1,63). Il n’a pas été mis en évidence de différence en fonction de la date
du prélèvement (saisons), de la ménopause ou des récepteurs hormonaux [164].

Vitamine D après cancer du sein

Une étude canadienne a regroupé 512 patientes ayant un cancer du sein localisé,
classable T1 à T3 N0-N1 M0, diagnostiqué entre 1989 et 1996. Les sérums ont été
recueillis au moment du diagnostic. Le suivi est de 11,6 ans. Les patientes ayant des
taux de vitamine D inférieurs à 50 nmol/L (ANNEXE 8) ont eu un risque accru de
rechute (HR 1,94 [1,16–3,25]) et de décès (HR 1,73 [1,05–2,86]) [165]. L’étude
WHEL (Women's Healthy Eating and Living) s’est intéressée, chez des patientes
atteintes d’un cancer du sein, à une éventuelle, réduction du risque de rechute en
fonction du taux plasmatique de vitamine D. Aucune corrélation n’a été mise en
évidence : OR 1,14 (0,57–2,31) [166].

Peppone a comparé 194 patientes à 194 témoins, les sérums ont été collectés au
moment de la chirurgie [167]. Les taux de vitamine D étaient plus bas chez les
patientes (p = 0,02) avec un risque accru d’avoir un cancer RE négatif (n’exprime
pas les récepteurs aux eostrogènes RE) (OR 2,59 [1,08–6,23]) et triple négatif
(Cancers n’exprimant ni les récepteurs aux eostrogènes (RE), ni ceux de la
progestérone et n’exprimant pas HER2) (OR 3,15 [1,05–9,49]). Les patientes ayant
un cancer de phénotype basal ont des taux de vitamine D plus bas qu’en cas de
cancer de type luminal A (p = 0,04). Cette étude nécessite bien sûr une confirmation
sur des séries plus larges.

II-3 Cancer du colon

Essai randomisé (ANNEXE 3)

Là encore l’essai WHI (Women Health Initiative) est négatif. Dans cette étude, 18
176 femmes ont reçu 500 mg de carbonate de calcium avec 200 UI (ANNEXE 7) de
vitamine D3 deux fois par jour et 18 106 ont reçu un placebo correspondant à une
moyenne de sept ans. Le même taux de cancer colorectal a été observé dans les
deux bras (168/154) : HR 1,08 (0,86–1,34) [150].

44
 Méta-analyses

Gorham et al. ont effectué, en 2007, une méta-analyse de cinq études cas–témoins
pour lesquelles des concentrations plasmatiques de vitamine D étaient disponibles
[168]. Ils ont mis en évidence une réduction du risque de survenue du cancer du
côlon (OR 0,49, p < 0,0001) , et qu’un sérum 25 (OH) D ≥ 33 ng / ml (ANNEXE 8)
était associé à un risque inférieur de 50% d’ncidence du cancer colorectal , par
rapport à 12 ng / mL (ANNEXE 8).

Yin et al. ont repris huit publications ayant effectué des dosages plasmatiques [169].

Pour une élévation de 20 ng/mL (ANNEXE 8) de 25(OH)D, ils rapportent une

réduction de 43 % du risque de développer un cancer colorectal (OR 0,57 [0,43–
0,76]), de 22 % pour le cancer colique (OR 0,78 [0,54–1,13]) et de 39 % pour le
cancer rectal (OR 0,41 [0,11–1,49]).

Lee et al. ont collecté les données de huit essais prospectifs qui étudiaient les taux
circulants de vitamine D chez 1822 patients souffrant d’un cancer colique et 868
patients atteints d’un cancer du rectum [170]. Globalement, il a été noté une
réduction de 44 % du risque de développer un cancer colorectal : OR 0,66 (0,54–
0,81) avec un Odd ratio de 0,50 (0,28–0,88) pour le cancer rectal et de 0,77 (0,56–
1,07) pour le cancer colique.

Ma et al. ont fait une méta-analyse d’études prospectives en analysant le niveau de

consommation dans neuf études et les taux plasmatiques de vitamine D dans neuf
autres [171]. Un effet protecteur semble exister pour de fortes consommations (HR
0,88 [0,80–0,96]) et des taux plasmatiques élevés (HR 0,67 [0,54–0,80]). Il n’a pas
été mis en évidence d’hétérogénéité entre les études, ni de différence en fonctions
des aires géographiques. Il n’a pas été observé de différence entre cancer colique ou
rectal. Un effet dose a été retrouvé au niveau des concentrations plasmatiques : pour
10 ng/mL (ANNEXE 8) d’élévation des taux de vitamine D, on note 26 % de
réduction du risque : RR 0,74 (0,63–0,89).

45
La méta-analyse de 2011 de Chung confirme que pour chaque élévation de 10
nmol/L (ANNEXE 8) de concentration plasmatique en vitamine D, on observe 6 % de
décroissance du risque de développer, un cancer colorectal : OR 0,94 (0,91–0,97),
p < 0,001 [163].

Études prospectives récentes

L’étude européenne EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and

Nutrition) a confirmé ces données. Cette étude regroupe une cohorte de plus de 520
000 personnes chez lesquelles 1248 cas de cancer du côlon sont apparus au cours
du suivi. Ils ont été appariés à 1248 témoins. Des taux circulants de vitamine D bas -
< 25 nmol/L (ANNEXE 8) - ont été associés à un risque accru de cancer colorectal
(IR 1,32 [0,87–2,01]) et les taux élevés à un risque diminué (IR 0,77 [0,56–1,06])
avec une différence significative entre les patients du plus haut quintile par rapport à
ceux du plus bas (40 % de réduction du risque, p < 0,001) [172].

Vitamine D et survie après le cancer du sein

Dans l’étude NHS (National Health Service), 1017 patientes de l’étude ont eu une
analyse prospective des taux sériques de vitamine D prélevés au moment du
diagnostic, entre 1986 et 2004. Il a été observé 283 décès (119 par cancer
colorectal) avec une médiane de suivi 116 mois [173]. Par la méthode des quintiles, il
a été retrouvé que des taux élevés de vitamine D sont associés à une réduction de la
mortalité spécifique (HR 0,50 [0,26–0,95], p = 0,02) et de la mortalité globale (HR
0,62 [0,42–0,93)], p = 0,002).

Dans l’étude EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition),
une analyse a été effectuée pour comparer la mortalité par cancer colique et les taux
de vitamine D [178].

46
Parmi les 1202 patients recrutés, 541 décès ont été observés.

Après une moyenne de suivi de 73 mois, il a été noté une réduction de la mortalité
par cancer colique et de la mortalité globale chez les patients qui étaient dans le
quintile le plus haut : HR 0,69 (0,50–0,93) pour la mortalité colique et HR 0,67 (0,50–
0,88) pour la mortalité globale. Il existe donc une convergence des données
épidémiologiques quant à une association entre des taux de vitamine D élevés et un
moindre risque de cancer colique, voire une réduction de la mortalité globale et/ou
par cancer colique.

II-4 Cancer de prostate

Méta-analyses

Une méta-analyse d’essais prospectifs publiée en 2009 (11 études reprises, 3124
cas) n’a pas retrouvé d’association significative [41]. Pour une élévation de 10 ng/mL
(ANNEXE 8) des taux plasmatiques de 25(OH)D : OR 1,03 (0,96–1,11), p = 0,362.

La méta-analyse de l’USPSTF (United States Preventive Services Task Force) n’a

également pas retrouvé de corrélation. Parmi les 11 études colligées, huit ont été
jugées de bonne qualité. Il n’a pas été mis en évidence d’effet dose, ni d’association :
OR 1,01 (0,99– 1,04), p = 0,35 [163].

Gilbert et al. ont effectué une méta-analyse qui a repris 25 publications [179]. Pour
les études prospectives, il n’a pas été mis en évidence de corrélation : OR 1,14
(0,99–1,31) pour 1000 UI (ANNEXE 7) de consommation de vitamine D en plus.

Pour les études cas–témoins (ANNEXES 3), toujours pour une supplémentation de
1000 UI, les auteurs ont observé une grande hétérogénéité et également une
absence d’effet : OR 0,83 (0,28–2,43).

En regroupant tous les résultats, ils retrouvent un Odd ratio à 1,07 (0,87–1,32). Ils
n’ont également pas observé de bénéfice pour les cancers agressifs de la prostate :
OR 0,93 (0,63–1,39) [155]. Ils concluent qu’il est peu probable que la vitamine D joue
un rôle majeur tant dans la prévention du cancer de la prostate que dans sa
progression.

47
 Vitamine D et survie après le cancer

Fang et al. ont mené une étude portant sur 1822 patients ayant un cancer de la
prostate, les sérums ont été prélevés avant le diagnostic [180]. Ils ont utilisé la
méthode des quartiles. La mortalité globale n’est pas modifiée (HR 1,22 [0,97–1,54]),
de même que la mortalité spécifique (HR 1,59 [1,06, 2,39]). Des taux bas de vitamine
D sont associés à des stades avancés et à un score de Gleason élevé. Ils ont
retrouvé une tendance à une mortalité plus élevée en cas de taux faibles de
25(OH)D (HR 1,59 [1,06–2,39]). Des essais de supplémentation en vitamine D ont
été proposés à des patients ayant un cancer de la prostate métastasé, en
association avec de la chimiothérapie. La revue effectuée par Buttigliero et al.
retrouve un RR à 1,07 (0,93–1,23) et une hétérogénéité entre les études [181].

II-5 Cancer cutanés

Une association positive entre des taux plasmatiques élevés de vitamine D et un

risque élevé de cancers cutanés (hors mélanome) a été mise en évidence par
plusieurs études (OR 2,07 [1,52–2,80]). Il faut cependant noter qu’il existe une
corrélation avec l’exposition solaire qui est en soit un facteur de risque [182–184]

Concernant le mélanome, Gandini et al. ont effectué une métaanalyse, mais notent
qu’il existe une grande hétérogénéité au sein des études [185]. Il n’y a cependant
pas de risque majoré : RR 0,92 (0,25–3,44). En excluant l’étude la plus ancienne, on
retrouve même un risque diminué : RR 0,63 (0,42–0,94). Il souligne cependant le rôle
des polymorphismes du récepteur de la vitamine D.

Les risques ont été ajustés sur les deux polymorphismes les plus étudiés, FokI and
BsmI, les risques étant différents en fonction des phénotypes.

48
 II-6 Autres cancers

Wolpin et al. ont réalisé une analyse poolée de cinq études cas–témoins évaluant la
concentration de vitamine D et la survenue ultérieure de cancers du pancréas (451
cas/1167 témoins) [186]. Les taux moyens de 25(OH)D étaient plus bas chez les
patients que chez les témoins : 61,3 vs 64,5 nmol/L (p = 0,005). Entre le premier et le
cinquième quintile, on note un Odd ratio de 0,70 (0,43–1,14), p = 0,03. Il faut
cependant noter qu’un excès de risque de cancer du pancréas a également été
observé pour des taux élevés de vitamine D ( > 100 nmol/L « ANNEXE 8 » ) [187].
Yin et al. ont mené une méta-analyse de dix études comparant le risque de
survenue d’un cancer des ovaires et les taux de vitamine D. Ils ont mis en évidence
une faible association inverse, non significative (RR = 0,83 [0,63–1,08]) pour une
élévation de 20 ng/mL (ANNEXE 8) des taux plasmatiques [169].

Pour les cancers du poumon, les données sont rares et contradictoires. Il n’a pas été
mis en évidence d’association chez des hommes fumeurs aux États-Unis sauf peut-
être chez ceux ayant été prélevés en hiver au moment où la biosynthèse de la
vitamine D est réduite [188]. Les données de mortalité sont contradictoires, y compris
au sein de l’étude NHANES [169,189].

Concernant les cancers de l’endomètre, de l’oesophage, de l’estomac, des reins, et

les lymphomes non hodgkiniens, il n’a pas été retrouvé d’association. Dans une
étude randomisée, chez des hommes fumeurs, portant sur une supplémentation en
tocophérol et en bêtacarotène et sur le risque de survenue de cancer de la vessie,
les taux plasmatiques de vitamine D ont été dosés et il a été retrouvé un risque accru
de cancer de la vessie pour des taux bas de vitamine D (p = 0,04), incitant à
conduire de nouvelles études [190].

Enfin, il faut citer l’étude de Tretli et al. [191]. qui porte sur 658 patients résidant en
Norvège et atteints de cancers du sein (251), du côlon (52), des poumons (210) ou
de lymphomes (145). Ils ont eu des échantillons prélevés dans les 90 jours précédant
la découverte du cancer. Les diagnostics ont été faits entre 1984 et 2004 et les
patients suivis jusqu’au décès (2008) : 399 sont décédés dont 343 (86 %) par
cancer. Les auteurs ont effectué un ajustement sur le sexe, l’âge au diagnostic et la
saison.

49
 Les patients ayant des taux de 25(OH)D < 46 nmol/L (ANNEXE 8) lors du diagnostic
ont eu une survie plus courte. En comparant le quartile le plus bas par rapport au
quartile le plus haut, on observe une réduction significative du risque de décès en
faveur des taux élevés :HR 0,36 (0,27–0,51) tous cancers confondus, HR 0,42 (0,21–
0,82) pour le cancer du sein, HR 0,20 (0,04–1,10) pour le cancer du côlon, HR 0,18
(0,11–0,29) pour le cancer des poumons et HR 0,39 (0,18–0,83) pour les lymphomes
[155].

III. VITAMINE D ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

III-1 Hypovitaminose D et risque cardiovasculaire

Plusieurs travaux suggèrent que l’hypovitaminose D serait un facteur de risque

Cardio-vasculaire. Ainsi Une méta-analyse de 19 études prospectives [120]
rapporte une association forte entre faible concentration de 25 hydroxy vitamine D et
risque d’évènements cardiovasculaires (RR 1,52 [1,30-1,77]), de mortalité
cardiovasculaire (RR 1,42 [1,17-1,71]), de maladie coronarienne (RR 1,38 [1,21-
1,57]). Le risque apparaît quand la concentration sérique de 25(OH) D est inférieur à
24 ng/ml (ANNEXE 8) et augmente quand elle décroît de 24 à 8 ng/ml (ANNEXE 8).

Ces associations restent présentes (voire encore plus significatives) après

ajustement pour les facteurs de risques cardiovasculaires connus pour influencer
l’insuffisance en vitamine D (obésité, faible activité extérieure, ethnie). Une des
études de cette méta-analyse comportant plus de 40 000 individus en population
générale montre qu’une concentration basse de 25(OH) D est associée à une
augmentation du risque futur d’évènements cardiovasculaires [121]. Cependant,
toutes les études ne sont pas en faveur d’une augmentation de ce risque ou de
mortalité consécutive. Ainsi, dans une cohorte allemande de 1783 hommes et
femmes en bonne santé suivis pendant onze ans, après ajustement pour les
paramètres cardiovasculaires et l’exposition au soleil, l’association entre
concentration basse de 25(OH) D et événements cardiovasculaires n’est significative
que chez les femmes [122].

50
L’association paraît plus forte quand les sujets ont une pathologie cardiovasculaire
ou sont à haut risque dans ce sens. Le risque semble augmenter quand la 25(OH) D
devient inférieure à 15 ou 20 ng/ml (ANNEXE 8) [121]. Ainsi Pilz souligne dans une
revue [123] que, dans la méta-analyse de Grandi, on constate une augmentation de
83 % du risque pour des concentrations sériques de 25(OH) D comprises entre 10 et
20 ng/ml (ANNEXE 8). On retrouve cependant des études rapportant un effet en U
ou en J inversé : plus d’événements cardiovasculaires constatés pour de faibles
concentrations de 25(OH) D mais aussi pour de fortes concentrations de 25(OH) D,
ce qui incite à la prudence vis-à-vis des supplémentations importantes en vitamine D.
Il s’agit d’une étude qui montre une association des complications cardiologiques et
neurologiques chez les patients après chirurgie cardiaque aussi bien avec des
valeurs basses qu’élevées (> 40 ng/ml « ANNEXE 8 ») de 25(OH) D [124].

Deux autres études, l’une évaluant les risques d’accidents coronariens aigus et la
mortalité coronarienne [125], et l’autre la mortalité cardiovasculaire [126], montrent
un effet en J inversé (c’est-à-dire une augmentation abrupte des évènements pour
des concentrations inférieures à 20 ng/ml et une augmentation modeste du nombre
d’évènements au-dessus de 36 à 40 ng/ml). Dans cette dernière étude, on retrouve
aussi un excès de mortalité pour les calcémies anormales et les parathormones
élevées, sans ajustement avec ces paramètres pour apprécier le lien entre mortalité
et concentrations de 25(OH) D. La concentration optimale de 25(OH) D permettant
de limiter la survenue d’évènements cardiovasculaires semblerait donc être comprise
entre 20 et 35 ng/ml (ANNEXE 8).

51
 III-2 Vitamine D et hypertension artérielle

L’étude INTERSALT (ANNEXE 1) en 1997 (Figure 11) a démontré un lien entre

latitude et HTA : chez plus de 10 000 participants, les pressions artérielles
systoliques et diastoliques étaient corrélées à la distance par rapport à l’équateur
[205].

Figure 11 :

A : Relation entre pression artérielle systolique (SBP) et distance nord ou sud par
rapport à l’équateur. Les symboles représentent la latitude des centres INTERSALT

B : Relation entre pression artérielle diastolique (DBP) et distance nord ou sud par
rapport à l’équateur.

Pour les 2 graphiques, les lignes brisées représentent les limites d’un intervalle de
confiance à 95%.

Des variations saisonnières de pression artérielle ont aussi été observées dans

les climats tempérés : la pression artérielle est plus haute en hiver, lorsque les

rayonnements UVB sont les plus faibles, alors qu’elle est la plus basse en été,

lors du pic de rayonnement UVB.

52
Des études montrent des associations temporelles entre vitamine D basse et
présence d’une HTA. Plus intéressante est la publication très récente d’une méta-
analyse qui regarde le risque d’HTA incidente en population générale [208] À partir
de 283 537 participants ayant présenté 55 816 HTA incidentes, 7 études ayant
mesuré la concentration de 25(OH)D montrent une réduction du risque d’HTA entre
les tertiles extrêmes (ANNEXE 1) de 25(OH)D : RR 0,70 (0,58—0,86).

III-3 Diabète type 2 et vitamine D

L’hypothèse du rôle d’une carence en vitamine D en tant que facteur de risque de

diabète concerne aussi bien le diabète de type 1 (DT1) que le diabète de type 2
(DT2).
Elle est née de constatations épidémiologiques et de données expérimentales.

Le rationnel des études

En plus d’un rôle vraisemblable sur l’insulinosécrétion, la vitamine D aurait un effet

bénéfique sur l’action de l’insuline, soit directement en favorisant l’expression du
récepteur de l’insuline, soit indirectement en assurant un flux calcique transmem-
branaire et un pool calcique cytosolique optimal. Le calcium est un ion nécessaire à
la bonne réalisation des processus intracellulaires médiés par l’insuline. En théorie,
une altération du métabolisme calcique peut être responsable d’une diminution de
l’action de l’insuline dans les tissus cibles, due à une perturbation de la transduction
du signal «insuline» entraînant une moindre externalisation des transporteurs de
glucose GLUT4 [209].

L’amélioration de la sensibilité à l’insuline serait aussi médiée par la capacité de la

vitamine D d’activer le peroxysome proliferator activateur receptor gamma (PPARγ),
facteur de transcription intervenant dans la régulation du métabolisme des acides
gras dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux [210].

53
Par ailleurs, la vitamine D pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline et favoriser la
survie des cellules β-pancréatiques (Figure 12) en les protégeant de l’apoptose et en
modulant la production et les effets des cytokines pro-inflammatoires qui sont à
l’origine de l’état d’inflammation de bas grade présent dans le DT2.

Figure 12 : Relation entre 25(OH) D, indice de sensibilité à l’insuline et production

d’insuline par les cellules β du pancréas [213].
.

Les études cliniques (ANNEXE 3)

Une revue systématique récente a analysé les rapports entre le statut en vitamine D
et le DT2, les maladies coronariennes et l’hypertension artérielle (affections
regroupées sous le terme «d’événements cardio-métaboliques») dans la population
générale, à partir d’études observationnelles ou d’études de supplémentation
vitaminique [210].
Trois études de cohorte (ANNEXE 3), regroupant 95243 participants suivis pendant 9
à 20 ans, ont été sélectionnées sur des critères méthodologiques stricts. Les résul-
tats ont été ajustés sur l’âge (une étude) ou sur divers paramètres. Une association
significative entre les concentrations élevées de vitamine D et un faible risque de
DT2 a été notée chez les hommes.
Une telle association n’est retrouvée chez les femmes que dans une étude (Women’s
Health Study) où un apport d’au moins 511 UI/j de vitamine D était associé à un
risque de DT2 incident de 2,7% contre 5,6% quand l’apport était 159 UI/j
(ANNEXE 7) ou moins [211].

54
Dans les huit études randomisées sélectionnées, d’une durée de 2 mois à 7ans,
l’administration de vitamine D comprise entre 400 et plus de 5000 UI/j (ANNEXE 7)
n’a pas eu d’effet significatif sur la glycémie à jeun ou sur l’incidence du diabète.
Dans la Women’s Health Initiative (WHI), l’absence d’effet du traitement combiné sur
les marqueurs d’insulinorésistance et la prévention du DT2 après 7 ans pourrait
s’expliquer par le niveau modeste de la dose de vitamine D - 400 UI/j (ANNEXE 7) -
dans le bras «traitement» et par la prise spontanée et fréquente de vitamine D dans
le bras contrôle. Toutefois, dans le sous-groupe des participants ayant une anomalie
de la glycémie à jeun, l’administration combinée de vitamine D - 500 UI/j (ANNEXE
7) - et de carbonate de calcium (500 mg/j) limite l’augmentation attendue de la
glycémie au fil du temps.
Dans deux études s’adressant à des patients ayant un DT2 stable, la
supplémentation en vitamine D ne modifie pas la glycémie à jeun après 8 ou 24
semaines [209].
La méta-analyse des études observationnelles et d’intervention précitée [210] avait
suggéré qu’un apport vitamino-calcique insuffisant avait un effet délétère sur la
glycémie et qu’une supplémentation pouvait être utile. Avant de conclure
formellement, il convient de rappeler que les études analysées n’avaient pas pour
objectif principal la prévention du DT2 chez les participants sélectionnés et que
l’exploration du métabolisme glucidique était pour le moins basique. À ce stade des
connaissances, il convient d’entreprendre des études randomisées de
supplémentation vitamino-calcique chez des sujets à haut risque de DT2 et chez des
sujets carencés en vitamine D avant de préconiser une supplémentation en vitamine
D chez les sujets à haut risque de diabète pas été démontré de bénéfice d’une
supplémentation vitaminique sur l’incidence de l’obésité.
Une diminution de la vitamine D a également été observée dans le syndrome
métabolique qui est fortement relié au risque de DT2. Une relation inverse entre la
concentration de vitamine D et le syndrome métabolique a été décrite dans la grande
étude de population nord-américaine NHANES [212]. Dans une étude prospective
d’une durée de 10 ans, le taux de vitamine D était inversement associé au risque de
syndrome métabolique [214].

55
L’inflammation de bas grade associée à l’insulinorésistance dans l’obésité viscérale,
le syndrome métabolique et le DT2 pourrait être atténuée par la vitamine D qui
possède des propriétés régulatrices sur la synthèse des cytokines pro-
inflammatoires. Une supplémentation en vitamine D est à même d’entraîner une
diminution des taux de protéine C réactive (CRP) [215].
Des taux de vitamine D < 15 ng/ml (ANNEXE 8) accroissent le risque d’hypertension
artérielle incidente avec un RR combiné ajusté de 3,18 [intervalle de confiance:
1,39–7,29] chez des hommes et des femmes de plusieurs cohortes [216] [. Des
essais randomisés de supplémentation vitaminique de grande envergure sont
indispensables pour statuer sur la réalité d’une telle relation [217].

Des études observationnelles (ANNEXE 3) ont montré une relation inverse entre
concentrations sériques de 25(OH) D [218] et incidence du diabète de type2. Il a par
ailleurs été rapporté une relation inverse entre HbA1c et 25(OH) D, y compris chez
des sujets non diabétiques [220].

Dans une autre étude en 2013 montrent que la carence et le déficit en vitamine D
sont très fréquents dans la population marocaine diabétique, particulièrement chez
les femmes âgées de plus de 45 ans et obèses, sans relation significative avec les
différents paramètres métaboliques et les complications diabétiques [221].

III-4 Obésité et vitamine D

Plusieurs études constatent l’association entre obésité et carence vitaminique D.

Une étude américaine a été réalisée en 2004 sur 154 sujets obèses (IMC moyen:
37,3) versus 148 témoins. Le choix des témoins était ajusté sur l’âge (moyenne : 37
ans), le sexe et la couleur de peau. Les résultats ont révélé que les concentrations
de 25(OH) D étaient inversement reliées à l’IMC - moyenne dans le groupe obèse :
23,5 ng/ml (ANNEXE 8), moyenne dans le groupe non, obèse : 31 ng/ml (ANNEXE
8), ainsi qu’à la quantité de masse grasse du corps, déterminée par absorptiométrie
biphotonique (ANNEXE 2) (p=0,001). Les auteurs de cette étude attribuent ces
corrélations au stockage de la vitamine D dans les cellules adipeuses et voient donc
plutôt l’obésité comme une cause de la carence en vitamine D que l’inverse [222].

56
En 2007, une étude espagnole a retrouvé des résultats identiques à partir d’une
cohorte de 43 femmes avec obésité morbide (IMC > 40), 28 femmes avec obésité
non morbide (IMC entre 30 et 40) et 50 femmes avec IMC inférieur à 30. Les femmes
obèses avaient des concentrations de 25(OH)D significativement plus basses que
celles avec un IMC inférieur à 30 - 15,2 ng/ml et 18,7ng/ml versus 22,7 ng/ml
(ANNEXE 8), p=0,001). Par ailleurs, la concentration de 25(OH)D était inversement
associée au poids, à l’IMC, au rapport tour de taille / tour de hanches, et à la quantité
de masse grasse corporelle (p=0,0001). Cette relation entre masse grasse et 25(OH)
D persistait même après ajustement sur le poids, l’IMC et le rapport taille / hanches.
Les auteurs expliquent cette relation par le stockage de la vitamine D dans les
adipocytes, mais soulignent qu’un facteur comportemental peut également jouer un
rôle dans cette association, par une mobilité réduite des personnes avec obésité
morbide, et une moindre exposition au soleil pour des raisons esthétiques, avec des
vêtements plus couvrants. [223].

Enfin, en 2008, une étude réalisée sur 2187 sujets réaffirme que l’IMC est
inversement lié à la 25(OH) D sérique. Cette étude montre également, comme
l’étude américaine citée plus haut, que les valeurs de 1,25(OH) D diminuent au fur et
à mesure que l’IMC croît. Ils en concluent que la 1,25(OH) D n’est pas un facteur
biologique déterminant dans le développement de l’obésité [224].

En Juillet 2011, une étude ayant pour objectif d’évaluer l’effet sur 12 mois d’une perte
de poids via une restriction calorique et /ou la pratique d’une activité physique sur les
niveaux de 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] est réalisée chez 439 femmes
ménopausées, en surpoids ou obèses . La restriction calorique avait pour objectif
d’atteindre une perte de poids de 10% et la pratique de sport consistait à 45 min
d’activité 5 fois par semaine. Aucun changement significatif des niveaux sériques de
25 (OH)D n’a été trouvé entre les groupes d’intervention et le groupe contrôle.
Cependant, les femmes ayant perdu <5%, entre 5-9,9%, 10-14,9% et >15% de leur
poids initial ont vu leur taux de 25(OH)D augmenter de 2,1 ; 2,7 ; 3,3 et 7,7 ng/mL
respectivement (p=0.002). Cette étude indique qu’une perte de poids importante
permet d’augmenter le taux de 25(OH)D circulante, perte de poids qui peut être
atteinte par une restriction calorique et/ou, la pratique d’une activité physique [225].

57
Cependant aucune étude d’intervention (ANNEXE 3) n’a pu démontrer une baisse de
l’IMC avec une supplémentation vitaminique D. Dans un essai randomisé contre
placebo en 2008, sur un échantillon de 455 sujets obèses ou en surpoids traités par
20 000 UI (ANNEXE 7) de vitamine D3 par semaine, Il n’y a pas eu de modification
significative du poids au terme de l’étude (1 an) [226]. Par conséquent, le lien de
causalité entre carence en vitamine D et obésité reste donc à prouver.

IV. VITAMINE D ET AUTO-IMMUNITE

Les maladies auto-immunes (MAI) représentent la troisième cause de morbidité dans
les pays industrialisés. Le développement de l’auto-immunité résulte de l’exposition
d’individus génétiquement prédisposés à certains facteurs environnementaux et
traduit une rupture de la tolérance immunitaire. Parmi les effets extra-osseux de la
vitamine D, ses effets multiples sur le système immunitaire sont particulièrement bien
décrits et tendent vers le maintien de la tolérance immunitaire.

L’hypothèse que l’exposition à des taux bas de vitamine D pourrait être l’un de ces
facteurs environnementaux impliqués dans la pathogénie des maladies auto-
immunes, et que la vitamine D pourrait avoir un effet préventif ou thérapeutique dans
ces maladies, a été largement avancée mais reste très débattue [227].

IV-1 Mécanisme d’action

La Vitamine D régule l’homéostasie calcique et la santé osseuse à travers les

interactions de la 1,25(OH)2D avec le VDR localisé dans le noyau de multiples types
cellulaires [228]. Une fois activé par le calcitriol, le VDR conduit à la régulation
génomique de nombreux gènes [229,230]. Les cibles de ce récepteur nucléaire
impliquent bien entendu le métabolisme minéral et osseux mais également une large
variété d’autres voies métaboliques ainsi que la régulation de l’expression de près de
913 gènes [231]. Il a ensuite été observé que la majorité des cellules composant le
système immunitaire (macrophages, lymphocytes B et T, polynucléaires neutrophiles
et cellules dendritiques) exprimait un VDR, et cela principalement après leur
activation [233].

58
De plus, il a été observé que des effets non transcriptionnels du VDR jouaient
également un rôle régulateur de l’immunité [234]. Très récemment, une image plus
précise de l’action de la 1,25(OH) 2D comme modulateur de la réponse immune a été
obtenue.

En effet, le calcitriol par ses effets endocrines (action d’une hormone sur l’activité
d’une partie de l’organisme via sa sécrétion directe dans la circulation sanguine), son
mode d’action paracrine (action d’une hormone sur les cellules voisines ou à
proximité), et/ou son mode d’action intracrine (hormone dont l’action est
intracellulaire) [234,235] (Figure 13), peut moduler les deux bras du système
immunitaire : l’immunité innée et l’immunité adaptative [236, 237, 238] (Figure 14).

Figure 13 : Représentation schématique montrant comment la vitamine D peut

moduler la réponse immune. La Vitamine D produite par l’action des rayons du soleil
sur l’épiderme (Vitamine D3) ou apportée par l’alimentation (Vitamine D2 et Vitamine
D3) est hydroxylée une première fois au niveau du foie pour former la 25-hydroxy-

59
Vitamine D ou 25(OH)D qui est la forme circulante principale de la VitD. Les
monocytes/macrophages et les cellules dendritiques (DC) exprimant la 25-hydroxy
vitamine D 1-α hydroxylase (ou CYP27B1) et le récepteur de la VitD (VDR) peuvent
utiliser la 25(OH)D circulante pour une action intracrine via la conversion
intracellulaire de 25(OH)D en 1,25(OH)2D. Cette synthèse intracrine dans les
monocytes/macrophages favorise la production et la libération de substances
antibactériennes ; dans les cellules dendritiques, elle conduit à l’inhibition de la
maturation de ces dernières qui de-là module l’activation des lymphocytes T
auxiliaires (Th pour helper-T cells).

Les réponses Th peuvent cependant être également régulées sur un mode paracrine
par la synthèse de 1,25(OH)2D qui sera sécrétée par les DC et qui pourra interagir
avec les VDR exprimés par les lymphocytes T. L’activité intracrine de la 25(OH)D
survient également dans les cellules épithéliales exprimant la CYP27B1 et des VDR
et qui comme les monocytes/macrophages seront alors capables de synthétiser des
molécules antibactériennes. Les polynucléaires neutrophiles, qui n’expriment pas la
CYP27B1, sont sous l’influence des taux circulants de 1,25(OH) 2D dont la production
est alors régulée au niveau rénal. De façon similaire, les lymphocytes T auxiliaires
exprimant des VDR sont également des cibles potentielles pour l’activité endocrine
de la 1,25(OH)2D circulantes [236].

IV-2 Vitamine D et lupus érythémateux systémique (LES)

Données expérimentales

Chez l’homme, Linker-Israeli et al. [242] ont montré que l’exposition au calcitriol et à
ses analogues de cellules mononuclées du sang (PBMC : Peripheral Blood
Mononuclear Cell) de patients présentant une maladie active réduisait la
différenciation lymphocytaire B et freinait la production d’immunoglobulines G (IgG)
polyclonales et d’IgG anti-ADN natif.

Plus récemment, une équipe s’est intéressée aux effets du calcitriol sur les cellules
dendritiques de patients et de témoins générées à partir de monocytes circulants
[243]]. Elle a d’abord montré que le calcitriol bloquait la maturation des cellules
dendritiques. Celles-ci étaient ensuite incubées avec du plasma de patient lupique en

60
présence ou non de calcitriol, et la signature interféron était étudiée par PCR
(Polymerase Chain Reaction) quantitative en temps réel sur trois gènes cibles de
l’interféron-α, Ifit1 (interferon induced protein with tetricopeptide repeats 1), Mx1
(myxovirus resistance 1) et Ifi44 (interferon induced protein 44). Les auteurs ont ainsi
pu montrer que le calcitriol inhibait le transfert de la signature interféron, considérée
comme centrale dans la physiopathologie du LES, par le plasma de patients sur les
cellules dendritiques (réduction de 62, 60 et 34 % pour Ifit1, Mx1 et Ifi44
respectivement) [243].

Données épidémiologiques

La fréquence de la photosensibilité au cours du lupus, et les consignes d’éviction

solaire et de photoprotection impliquent une moindre exposition solaire et un risque
accru de statut vitaminique D suboptimal en l’absence de compensation par
l’alimentation ou la supplémentation. Dans une étude récente, le risque relatif
d’insuffisance était de 3,5 en cas de photosensibilité, et le risque relatif de carence
était de 5,7 chez les patients utilisant une photoprotection [244].

Par rapport aux caucasiens, l’incidence du LES chez les afro-américains est trois fois
plus élevée, l’âge de début plus précoce, la maladie plus active et la mortalité près
de deux fois plus forte [245].

La plupart des études consacrées au statut vitaminique D au cours du LES ont

rapporté une prévalence accrue de l’insuffisance et de la carence en vitamine D chez
les patients par rapport à des témoins sains [248–251]

. Leur variabilité concernant les effectifs, les groupes ethniques, les pays, les
saisons, les seuils utilisés, les techniques de dosage de 25(OH)D, ou encore le choix
des populations témoins, doit toutefois être soulignée. Le choix d’une population
témoin nécessite théoriquement un appariement strict pour le phototype, les
habitudes d’exposition solaire et les apports exogènes alimentaires ou
médicamenteux.

61
Selon les études, le statut vitaminique D est présenté sous forme de taux sérique
moyen ou médian de 25(OH)D ou sous forme de catégories. Compte tenu des
données disponibles dans ces travaux, nous avons été contraints de regrouper dans
la catégorie inférieure à 30 ng/mL (ANNEXE 8) les patients carencés (25(OH)D < 10
ng/mL ) et les patients présentant un taux insuffisant (10 ≤ 25(OH)D < 30 ng/mL).

Plusieurs travaux récents rapportent une corrélation inverse entre le taux de

25(OH)D et l’activité du lupus mesurée par le SLEDAI (SLE Disease Activity Index)
ou par l’ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) [253-255] ,ou
une association entre un SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index) plus élevé et un taux sérique de 25(OH)D plus bas [249,252,253]. Toutefois,
plusieurs études n’ont pas trouvé de corrélation entre le taux de 25(OH)D et l’activité
du LES [244,251,256,257]

L’absence de corrélation observée dans ces travaux pourrait s’expliquer par certains
biais : effectifs insuffisants [248,251], activité du LES trop faible [258], hétérogénéité
des traitements concomitants, notamment du traitement par hydroxychloroquine
(HCQ) [257]. Une corrélation inverse entre le taux de 25(OH)D et le SLEDAI a été
mise en évidence dans une cohorte française multicentrique (étude PLUS,
clinicaltrial.gov : NCT00413361, données en cours de publication). Cette corrélation
peut être interprétée de différentes manières, pas nécessairement antagonistes :

• Les patients plus actifs respecteraient davantage les consignes de photoprotection;

•Un taux plus élevé de 25(OH)D reflèterait une meilleure observance de la

supplémentation, mais également du traitement du fond du LES à l’origine d’un
meilleur contrôle de la maladie ;

• Le statut vitaminique D bas ne constituerait qu’un marqueur biologique d’activité

parmi d’autres [248];

• Le statut vitaminique D influerait en soi l’activité du LES.

62
Ainsi, certains auteurs considèrent qu’un statut vitaminique D suboptimal (≤30 ng/ml)
constituerait un facteur environnemental entraînant une hyperactivation du système
immunitaire, synonyme d’augmentation de l’activité de la maladie [243,250]. Dans
cette hypothèse, l’obtention durable d’un taux de 25(OH)D supérieur à 30 ng/mL
pourrait s’accompagner d’une diminution du risque de poussée.

Données cliniques

Ruiz-Irastorza et al. [244] ont montré que la carence en vitamine D constituait un

facteur prédictif indépendant d’un score de fatigue, évalué par échelle visuelle
analogique (ANNEXE 3), plus élevé. Plus récemment, dans la seule étude
interventionnelle publiée au cours du LES, la même équipe a évalué l’impact de la
supplémentation

Chez 60 patients, présentant un taux de 25(OH)D inférieur à 30 ng/mL parmi une

cohorte de 80 patients. Les modalités de supplémentation étant laissées à
l’appréciation du prescripteur, la dose était comprise entre 400 et 1200 UI (ANNEXE
7) par jour pendant 5 à 24 mois, si bien que 72 % des patients ayant un taux inférieur
à 30 ng/mL (ANNEXE 8) et 80 % des patients ayant un taux inférieur à 10 ng/mL
(ANNEXE 8) à l’inclusion n’atteignaient pas l’objectif de 30 ng/mL en fin d’étude.

Dans cette étude, le score de fatigue diminuait significativement chez les patients
supplémentés, avec une corrélation inverse entre le taux de 25(OH)D et le score de
fatigue de fin d’étude (p = 0,001) ainsi qu’entre la variation du taux de 25(OH)D et
celle du score de fatigue (p = 0,017) [258].

63
 IV-3 Vitamine D et diabète type 1

Étude fondamentale (ANNEXE 3)

L’administration de vitamine D chez la souris NOD (Non-Obese Diabetic), modèle

animal de diabète de type 1, prévient l’apparition du diabète [259].

Étude écologique (ANNEXE 3)

L’incidence du diabète de type 1 en Finlande, située au Nord de l’Europe où

l’exposition solaire est réduite, est 15 fois supérieure à celle observée en Macédoine,
située au Sud de l’Europe [260]. Ce gradient d’incidence ou de prévalence Nord-Sud
est observé dans d’autres maladies auto-immunes et est particulièrement marqué
dans la sclérose en plaques. La vitamine D pourrait expliquer ce gradient.

Étude génétique

Plusieurs associations entre des polymorphismes de gènes impliqués dans le

métabolisme de la vitamine D et la susceptibilité au diabète de type 1 ont été
rapportées [261].

Étude épidémiologique (ANNEXE 3)

Dans une étude de cohorte publiée dans The Lancet ayant inclus 10 366 nouveau-
nés finlandais nés en 1966, l’administration régulière de 2000 UI (ANNEXE 7) de
vitamine D par jour au cours de la première année de vie était associée à une
réduction du risque relatif d’apparition d’un diabète de type 1 avant le 31 décembre
1997 de près de 90 % par rapport à l’absence de supplémentation [262].

64
 IV-4 Vitamine D et polyarthrite rhumatoïde

Étude fondamentale

Cantorna et al. ont montré que le calcitriol réduisait de façon très nette la sévérité de
l’arthrite de Lyme et prévenait complètement l’apparition de l’arthrite au collagène ou
stoppait sa progression [263].

Études génétiques

Une association entre le polymorphisme FokI (Flavobacterium okeanokoites) du

VDR (ANNEXE 3) et la susceptibilité à la polyarthrite rhumatoïde a été mise en
évidence dans une population française [264], tandis qu’une équipe espagnole a
montré une association entre le polymorphisme BsmI (Bacillus
stearothermophilus) du VDR (ANNEXE 3) et la sévérité de la maladie [265].

Comme pour le LES (lupus érythémateux systemique), les études épidémiologiques

sont des études transversales, exposant au biais de causalité inverse.

On citera l’étude de Patel et al., portant sur 206 patients consécutifs ayant une
polyarthrite évoluant depuis moins de six mois, qui montre une association inverse
entre le taux de vitamine D et le nombre d’articulations douloureuses, le taux de
protéine C-réactive (CRP), le score d’activité (DAS28) et la qualité de vie évaluée par
le Health Assessment Questionnaire (HAQ) [266]. Dans cette étude, chaque
augmentation du taux de vitamine D de 10 ng/mL (ANNEXE 8) s’accompagnait d’une
baisse de 0,3 du DAS28 et de 25 % du taux de CRP. D’autres travaux ont trouvé des
résultats concordants en ce qui concerne l’association entre taux bas de vitamine D
et activité de la maladie [267].

Une étude interventionnelle ouverte menée sur 19 patients, évaluant l’adjonction à

un traitement immunosuppresseur standard de 2 mg d’alfacalcidol
(1-hydroxycholecalciferol) pendant trois mois, concluait à un effet positif sur l’activité
de la maladie avec 89 % de patients améliorés [268].

65
 IV-5 Vitamine D et syndrome des anti-phospholipides

Deux études ont trouvé des taux de vitamine D plus bas chez des patients ayant un
syndrome des antiphospholipides (SAPL) que chez des témoins sains [269,270].
L’une d’elle a montré une association entre un taux de vitamine D inférieur à 15
ng/mL et la survenue de manifestations thrombotiques, pulmonaires,
ophtalmologiques, cutanées et neuropsychiatriques du syndrome des
antiphospholipides .

IV-6 Vitamine D et sclérodermie systémique

Dans cette pathologie, la sclérose cutanée et les troubles de la pigmentation cutanée

parfois associés pourraient perturber la pénétration des UVB et la synthèse de la
vitamine D, et l’atteinte digestive est susceptible de diminuer l’absorption intestinale
de la vitamine D. Plusieurs études ont montré des taux bas de vitamine D chez ces
patients. Deux d’entre elles ont mis en évidence une association entre taux bas de
vitamine D et activité de la maladie [267].

IV-7 Vitamine D et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin) regroupent la maladie

de Crohn et la recto-colite hémorragique, deux maladies qui se caractérisent par
l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif liée à une hyperactivité du
système immunitaire digestif, source de lésions destructrices (ulcérations). Un lien
physiopathologique entre carence en vitamine D et génétique de la maladie de
Crohn a été récemment proposé.

Une revue de la littérature confirme le risque élevé de déficit en vitamine D chez les
enfants souffrant de MICI. Plusieurs mécanismes entrent probablement en jeu :
malabsorption intestinale, diminution des apports, moindre exposition au soleil,
traitements interférant dans le métabolisme de cette vitamine. Les auteurs conseillent
de doser le taux de 25 (OH)D au moment du diagnostic et tous les 6 mois, et surtout
pendant les mois d’hiver dans les latitudes nord [272].

66
Un essai randomisé en double insu, contrôlé, mené sur 108 patients porteurs d’une
maladie de Crohn en rémission et comparant la supplémentation en cholécalciférol à
raison de 1200 UI (ANNEXE 7) par jour au placebo pendant un an. Cette étude a
montré que la supplémentation permettait une augmentation modérée mais
significative du taux de 25(OH) D de 27 à 38 ng/ml (ANNEXE 8) et qu’il existait dans
le groupe supplémenté une tendance à une diminution du nombre de rechutes à la
limite de la significativité (p = 0,06) [273].

V. VITAMINE D ET INFECTIONS

V-1 Mécanisme d’action

S’il a été bien démontré que la 1,25(OH)2D améliorait l’activité bactéricide des
macrophages sur Mycobacterium tuberculosis chez l’homme [274], son rôle dans la
réponse immune vis-à-vis d’autres pathogènes a gagné en intérêt ces dernières
années. Ainsi, des études récentes conduites pour la plupart sur des modèles
animaux ou ex vivo avec des cellules humaines ont apporté des données nouvelles
sur l’effet des déficits en vitamine D et sa supplémentation dans la réponse immune
à de multiples bactéries telles que : Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa,
Bordetella bronchoseptica, Salmonella et Shigella ; lors d’infections virales comme la
grippe, les infections à virus respiratoire syncytial (VRS), le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC) et même sur la
réponse immune induite par la vaccination (grippe, hépatite B, rougeole, rubéole)
[275].

La connaissance actuelle des effets immunomodulateurs de la vitamine D devrait

permettre de mieux comprendre les mécanismes de défense de l’hôte contre les
infections [311]. Ainsi, en se basant sur les effets immunomodulateurs préalablement
présentés de la 25(OH)D et de la 1,25(OH) 2D, il pourrait être supposé que le calcitriol
tendrait à fragiliser plutôt les défenses de l’hôte (Figure 13).

67
Abréviations et mots clés:

CYP (27B1,24A1) = Cytochrome P.

MHC Class II = Complexe majeure d’histocompatibilté .

CD (40 ,80,86,4+,8+) = Cluster of differentiation .

IL (1,2,4,12,23,10,17) = Interleukine .

Ig(G ,M) = Immunoglobine .

Figure 14 Vue d’ensemble des actions immunomodulatrices de la 25(OH) D et de la

1,25(OH)2D sur les monocytes et les macrophages, les cellules dendritiques, les
lymphocytes T et B effecteurs et mémoires. Toutes ces cellules possèdent non
seulement l’enzyme qui permet la seconde hydroxylation de la 25(OH) D en
1,25(OH)2D mais aussi, au travers des activités endocrine, paracrine et intracrine de
cette dernière, les récepteurs à la vitamine D (VDR) nécessaires à l’induction d’une
large palette d’effets régulateurs de leurs activités [236].

68
En effet, il a été précédemment décrit que les réponses immunes Th1/Th17,
diminuées par le calcitriol, étaient protectrices contre les infections [236].

Le rôle du calcitriol dans la régulation de l’immunité innée et sa capacité à induire la

synthèse de peptides antimicrobiens (cathélicidine ou β2-défensine) [276]. suggèrent
des effets plus directs des variations des taux in vivo de 25(OH)D et/ou de
1,25(OH)2D sur la résistance d’un individu donné aux infections [277]. Dans les
monocytes/ macrophages, les capacités de phagocytose et de régulation de l’activité
de l’immunité innée font immédiatement suite à la stimulation des récepteurs de type
Toll (ANNEXE 3) par les motifs moléculaires conservés présents à la surfaces des
pathogènes.

Cette stimulation favorise ensuite l’expression nucléaire du VDR et la production

intramitochondriale de 1,25(OH) 2D à partir de la 25(OH)D circulante [276]. La
1,25(OH)2D3 ainsi produite stimule la synthèse de cathélicidine (péptide d’une
activité anti-microbienne) dans les vacuoles cytoplasmiques [278]. Cela a été
confirmé in vivo et ex vivo au cours d’études chez l’homme dans des conditions de
déficience en vitamine D mais également de supplémentation en cholécalciférol
[279]. D’autres travaux ont également pu démontrer que la cathélicidine produite
favorisait les activités de phagocytose [280].

Finalement, il apparaît que l’immunité innée contre de multiples pathogènes

nécessite d’abord une réponse macrophagique qui elle-même va non seulement
secondairement s’autoamplifier mais aussi conduire à la constitution d’une vraie
activité antibactérienne directe [281]. Plus encore, il est intéressant de noter que la
cathélicidine ainsi produite possède également une action antivirale [282], comme
cela a été démontré avec les effets antigrippaux induits par la vitamine D [275,283].

L’induction de la synthèse de cathélicidine par la 25(OH)D et la 1,25(OH) 2D n’est pas

réservée aux seules cellules du système immunitaire. Cette synthèse a été observée
dans de nombreux types cellulaires tels que les kératinocytes [284], les cellules du
tractus gastrointestinal [285] et de l’épithélium bronchique [278], ainsi que les
cellules déciduales (expulsées au dernier temps de l'accouchement, avec le
placenta) [286] et trophoblastiques [287].

69
Ainsi les effets antimicrobiens considérés comme spécifiques de l’immunité innée
sont en réalité communs à de nombreux tissus et contribuent à influencer le cours
d’un grand nombre de scénarii infectieux [288,277].

Les cellules gastro-intestinales sont en contact permanent avec les bactéries de la

lumière intestinale et ont été impliquées dans le développement normal du tube
digestif et de ses mécanismes de défenses immunes. Par exemple, les cellules de
Paneth (cellules épithéliales de l’intestin grêle), connues pour sécréter des peptides
antimicrobiens, sont régulées par le récepteur de la vitamine D (Figure 12) [285].

Des études endoscopiques chez l’homme ont permis de confirmer que la β2-
défensine était sécrétée au niveau muqueux lors d’une infection par Helicobacter
pylori [289]. Plus encore, l’induction de la synthèse de cathélicidine sous l’impulsion
de la 1,25(OH)2D par des cellules bronchiques chez des patients atteints par la
mucoviscidose conduisait à l’augmentation de l’activité antibactérienne contre le
Pseudomonas aeruginosa et Bordetella bronchiseptica [278]. Un phénomène
similaire était également observé au niveau des cellules du tractus biliaire [290].
Tous ces exemples illustrent bien que de nombreuses batailles contre les agents
infectieux au niveau des surfaces muqueuses sont-elles aussi régulées par la
Vitamine D via son VDR [280].

70
 V-2 Vitamine D et infections aigues

V-2-1 Vitamine D et Tuberculose

Du fait de son rôle important dans la capacité des cellules macrophagiques à

s’activer en présence d’un agent pathogène, le taux sérique de vitamine D pourrait
intervenir dans la réponse contre Mycobacterium tuberculosis [291].

Études observationnelles

Dans une étude réalisée auprès de sujets originaires d’Afrique sub-saharienne et

résidant en Australie, le taux sérique moyen de 25(OH)D des patients ayant une
maladie tuberculeuse latente ou un antécédent de tuberculose était significativement
plus faible que chez ceux indemnes d’infection tuberculeuse [292]. Des données
similaires ont été observées dans d’autres études menées au Pakistan ou en Afrique
du Sud [293]. Du fait de ces résultats, des études interventionnelles ont ensuite été
menées.

Essais d’intervention

Il n’y a pas, à ce jour, d’essais interventionnels de supplémentation en vitamine D

ayant pour objectif de prévenir le développement d’une maladie tuberculeuse, en
dehors du contexte particulier des insuffisants rénaux dialysés chez lesquels une
supplémentation en vitamine D ne réduit pas le risque de développer une
tuberculose. En revanche, plusieurs études ont été menées dans le but d’évaluer
l’intérêt potentiel d’une supplémentation en vitamine D chez des patients ayant une
tuberculose maladie. Ces différents essais n’ont pas réussi à démontrer un bénéfice
significatif de la supplémentation en vitamine D mais ils étaient souvent limités par un
nombre restreint de patients et par l’utilisation de vitamine D2 [294]. Une étude plus
récente, menée à Londres chez des patients ayant une tuberculose pulmonaire
confirmée (culture positive sur crachats), a comparé la réponse aux traitements
antituberculeux (estimée par le nombre de jours entre leur instauration et la
négativation des cultures de crachats) chez 126 personnes prenant toutes un
traitement antituberculeux mais dont 62 recevaient en plus de la vitamine D3 (4
doses de 2,5 mg administrées à l’inclusion, j14, j28 et j42 après le début des
antituberculeux) et 64 un placebo. Il n’a pas été montré de différence en termes de

71
réponse au traitement antituberculeux entre les deux groupes. En revanche, le
nombre de jours entre l’instauration du traitement antituberculeux et la négativation
des cultures de crachats était significativement plus faible chez les sujets recevant la
supplémentation et ayant un génotype tt pour le récepteur TaqI à la vitamine D,
suggérant que celle-ci pourrait être bénéfique dans ce sous-groupe de patients [295].

V-2-2 Infections respiratoires hautes et basses et vitamine D

Études observationnelles

Une association significative entre un déficit en vitamine D et le risque de

développement de pneumopathies sévères a été observées, chez des enfants
comme chez des adultes [296].

Essais d’intervention

Une étude menée en Nouvelle-Zélande chez 322 jeunes adultes en bonne santé
s’est intéressée à l’effet d’une supplémentation en vitamine D sur le nombre
d’infections respiratoires hautes. Dans cet essai, 161 sujets ont reçu une dose initiale
de 200 000 UI (ANNEXE 7) de vitamine D3, la même dose un mois plus tard puis
100 000 UI (ANNEXE 7) une fois par mois alors que les 161 autres participants ont
reçu un placebo administré selon le même schéma. Au cours du suivi, 593 épisodes
d’infections respiratoires hautes ont été rapportés dans le groupe vitamine D et 611
dans le groupe placebo, la différence n’étant pas significative.

Cette étude n’a donc pas démontré de bénéfice d’une supplémentation en vitamine
D sur la survenue d’infections respiratoires hautes chez des adultes jeunes en bonne
santé [297].

Un autre essai mené chez des patients ayant une bronchopneumopathie chronique
obstructive (BPCO) modérée ou sévère a évalué l’effet d’une supplémentation en
vitamine D sur la réduction du risque de survenue d’épisodes d’exacerbation de la
BPCO.

72
Sur les 182 patients inclus dans l’étude, la moitié a reçu 100 000 UI de vitamine D
par mois pendant 12 mois et l’autre moitié un placebo. Le critère de jugement
principal était le temps entre l’inclusion et la survenue du premier épisode
d’exacerbation de la BPCO. Il n’a pas été montré de bénéfice de la supplémentation
au regard du critère de jugement principal pour l’ensemble des patients de l’étude.
En revanche, dans le sous-groupe de sujets qui avaient un déficit profond en
vitamine D à l’inclusion (défini par un taux sérique de 25(OH)D inférieur à 10 ng/mL),
le nombre d’épisodes d’exacerbation a été significativement plus faible sous vitamine
D que sous placebo [298].

Enfin, une étude menée chez des enfants en Afghanistan s’est intéressée au
bénéfice potentiel d’une supplémentation en vitamine D3 sur l’incidence des
pneumopathies : 1524 enfants ont reçu une dose de 100 000 UI (ANNEXE 7) de
vitamine D3 tous les quatre mois pendant 18 mois et 1522 enfants ont reçu un
placebo selon le même rythme d’administration. Aucune différence n’a été mise en
évidence en termes d’incidence entre le groupe d’enfants recevant une
supplémentation en vitamine D3 et ceux recevant un placebo [299].

Ainsi, contrairement à la tuberculose, la supplémentation en vitamine D ne semble

pas apporter de bénéfice pour les infections respiratoires hautes ou basses.

73
 V-3 Vitamine D et infections chroniques

V-3-1 Vitamine D et Virus de l’Immunodéficience Humain VIH

Etudes observationnelles

Patients non traités

Dans une étude menée entre 1995 et 1997 en Tanzanie chez 884 femmes
enceintes infectées par le VIH, non traitées, la 25(OH)D a été mesurée à l’inclusion
et un suivi médian de 70 mois, sans supplémentation vitaminique, a été réalisé : 347
femmes avaient un taux de 25(OH)D inférieur à 32 ng/mL (ANNEXE 8).

Ce taux était associé au risque de progression clinique (RR : 1,25 ; IC 95 % 1,05–

1,50) et d’anémie (RR : 1,46 ; IC 95 % 1,09–1,96), par rapport à une concentration
supérieure à 32 ng/mL (ANNEXE 8).

Une étude dans la cohorte ANRS COPANA (patients naïfs de traitement

antirétroviral, récemment diagnostiqués) a montré une corrélation entre les taux bas
de 25(OH)D et l’existence d’un déficit immunitaire plus marqué (CD4 < 100 ou < 200/
mm3) ainsi qu’avec des taux de marqueurs inflammatoires ( TNF-R et la résistine)
plus élevés [301].

Ainsi, chez des patients porteurs du VIH non traités, le déficit en vitamine D est
associé à une évolution clinique défavorable et à l’élévation de certains marqueurs
inflammatoires.

Patients traités

En Tanzanie des patients suivis au cours de la première année de leur traitement

antirétroviral : le déficit en vitamine D était associé à une plus forte mortalité toutes
causes et à une plus forte incidence d’événements classant Sida (tuberculose,
candidose) [303].

74
 V-3-2 Vitamine D et Virus de l’Hépatite C (VHC)

Études observationnelles

Une étude observationnelle menée en Italie a recherché une éventuelle association

entre le taux sérique de 25(OH)D et le score de fibrose, au niveau hépatique, chez
des sujets ayant une hépatite C chronique réplicative de génotype 1 et chez des
témoins non infectés par le VHC, appariés pour l’âge et le sexe. 197 patients
souffrant d’une hépatite C chronique et ayant eu une évaluation histologique récente
de la fibrose hépatique (par ponction-biopsie hépatique) ont été inclus, ainsi que 49
témoins. Le taux sérique de vitamine D était significativement plus bas chez les
sujets atteints d’une hépatite C chronique par rapport aux témoins (25,07 vs 43,06
ng/ mL (ANNEXE 8), p < 0,001). Parmi les patients porteurs d’une hépatite C, un
taux sérique bas de vitamine D était significativement associé à une fibrose
hépatique plus sévère (F3-F4) en analyse multivariée.

Une autre étude a été menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC
(génotype 1 ou 4) pour évaluer, en fonction du taux sérique de vitamine D à
l’inclusion, la proportion de patients chez lesquels une éradication virale était
obtenue après un traitement contre l’hépatite C. Dans cette étude, le taux sérique de
vitamine D était significativement associé à la probabilité de guérison, les patients
ayant un taux sérique de vitamine D supérieur à 30 ng/mL ayant la meilleure chance
de guérison après traitement [306].

Ces résultats ont donc amené à l’hypothèse qu’une supplémentation en vitamine D

pourrait améliorer la réponse virologique au traitement contre l’hépatite C.

Essais d’intervention

72 patients porteurs d’une hépatite C chronique de génotype 1 ont participé à une

étude au cours de laquelle ils ont été tirés au sort pour recevoir, soit une bithérapie
anti-VHC avec peg-interféron et ribavirine ainsi qu’une supplémentation en vitamine
D (2000 UI/j – ANNEXE 7- jusqu’à ce que le taux sérique dépasse 32 ng/mL, n =
36), soit une bithérapie anti-VHC sans supplémentation en vitamine D (n = 36). Le
critère principal de jugement était la proportion de patients ayant une réponse

75
virologique soutenue, celle-ci étant définie par un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt de la bithérapie. À l’inclusion, 21 % des patients avaient un
déficit sévère en vitamine D (< 12 ng/mL), 59 % un taux sérique insuffisant et les 20
% restant un taux sérique de vitamine D supérieur à 32 ng/mL (ANNEXE 8). 24
semaines après l’arrêt du traitement, le critère principal de jugement était atteint pour
86 % des patients ayant bénéficié d’une supplémentation en vitamine D versus 42 %
dans l’autre groupe, la différence étant significative (p < 0,001), suggérant ainsi le
bénéfice d’une supplémentation en vitamine D en termes d’obtention d’une réponse
virologique soutenue [307].

V-4 Vitamine D et vaccins

Quelques études observationnelles suggèrent que le déficit en vitamine D pourrait

diminuer la réponse vaccinale [308]. Une étude interventionnelle contre placebo de
supplémentation en vitamine D a montré une légère supériorité des taux d’IgG
d’antitoxine tétanique, ainsi qu’une corrélation entre ces taux et l’augmentation de la
concentration de 25(OH)D dans le groupe des sujets recevant la vitamine D [309]. En
revanche, chez des patients infectés par le VIH, aucun bénéfice n’a été montré, en
termes d’immunisation, après vaccination contre la grippe saisonnière ou H1N1
[310]. Ces résultats peu clairs doivent donc être complétés par des études contrôlées
dans différentes populations.

V-5 Récapitulatif

Des données convaincantes lient le déficit en vitamine D à la fréquence ou la gravité

de certaines infections. Les études d’intervention, encore peu nombreuses, ne sont
pas toujours concluantes, en outre ces essais sont difficiles à construire. En effet, le
nombre de sujets nécessaire pour mettre en évidence une différence d’évolution peut
être très élevé et le critère de jugement difficile à définir (les infections sont par
ailleurs en général efficacement traitées), il n’est pas certain que la supplémentation
en vitamine D doive bénéficier à tout le monde (il pourrait être nécessaire de définir
des groupes à risque), et le taux de vitamine D circulante qu’il serait souhaitable
d’atteindre dans ce contexte précis n’est pas connu [311] .

76
IV. VITAMINE D ET NEUROLOGIE

VI-1 Sclérose en plaque

VI-1-1 Vitamine D et risque de sclérose en plaque

Kurtzke, épidémiologiste américain, a le premier souligné puis validé la répartition

géographique particulière de la SEP [312]. L’incidence de la maladie est décrite
comme suivant un double gradient : le gradient de latitude tout d’abord, l’incidence
de la SEP augmentant lorsque l’on s’éloigne de l’équateur, puis le gradient d’altitude,
le risque d’avoir une SEP étant moindre chez les personnes vivant en montagne.

Ainsi, la vie en zone de forte exposition aux UV a été suspectée comme étant
«protectrice» vis-à-vis du risque de développer la SEP.

De surcroît, dans une même zone , il fut démontré que les personnes vivant plus
souvent en intérieur ou s’exposant moins au soleil , ont un risque accru de
développer la maladie.

Un travail australien étudiant la dégradation actinique – des fibres de collagène -

cutanée (se présentant sous la forme du flétrissement progressif de la peau , corrélé
à l’exposition solaire passée) chez 136 sujets atteints de SEP et 272 témoins, montra
que cette dégradation est significativement moins marquée chez les patients que
chez les témoins [313]. (revue sur les facteurs de risque de SEP).L’exposition
solaire est connue pour induire la synthèse de vitamine D et c’est la piste qui sera
suivie dans les études suivantes. Dans une cohorte d’infirmières suivies pendant
plusieurs années , la consommation régulière d’aliments contenant de la vitamine D
réduit le risque de développer une SEP de 40% .

Parallèlement à la vitamine D circulante, d’autres facteurs explicatifs potentiels, en

lien étroit avec celle-ci, ont été considérés. En effet, le taux de vitamine D est sous
l’influence d’enzymes qui participent au métabolisme de cette molécule initialement
synthétisée sous la peau. Plusieurs études génétiques montrèrent que des
polymorphismes des gènes codant pour certaines de ces enzymes ou pour le
récepteur de la vitamine D (VDR) sont significativement associés au risque de
développer la SEP [314].

77
 VI-1-2 Vitamine D et sévérité de la sclérose en plaque

L’aspect épidémiologique peut donner un outil préventif, mais une fois le diagnostic
de SEP établi, le fait d’avoir un taux bas de vitamine D a-t-il un impact sur le profil
clinique des patients ? Cet aspect est important car réduire le taux de poussées dans
la SEP est un des objectifs majeurs des traitements. Concernant le rôle éventuel de
la vitamine D sur le phénotype clinique de la SEP (Encadré 1), un des travaux les
plus démonstratifs a étudié une cohorte de 110 sujets jeunes qui ont développé une
SEP à l’adolescence et fait l’objet initialement d’un dosage de vitamine D [315].

Le taux de poussées lors du suivi fut étudié en fonction de la concentration initiale

de vitamine D. Pour chaque tranche d’augmentation de 10 ng/mL de vitamine D, on
observe une réduction de 34% du taux annuel de poussée chez ces patients. Des
données similaires ont été observées chez 73 adultes, chez lesquels pour chaque
doublement du taux initial de vitamine D, le taux de poussées est réduit de 27%
[316].

Avec les poussées, les plaques visibles en IRM (Imagerie par Résonance
Magnétique) sont un indicateur important de l’activité de la maladie et un bon
marqueur du risque de l’handicap ultérieur. Chez 88 patients ayant une SEP et suivis
avant la mise sous traitement, il fut montré que pour chaque tranche d’augmentation
de 10 nmol/L de vitamine D, on note une diminution de 11,7 % du nombre des
plaques en IRM et de 12,7 % des plaques prenant le contraste, plaques qui sont un
marqueur de l’activité inflammatoire récente [317]. Chez 469 patients, un autre
groupe montra une réduction de 15% du nombre des plaques en IRM et de 32 % des
plaques prenant le contraste [318].

78
 VI-1-3 Vitamine D peut- elle aider à traiter la sclérose en plaque ?

Les principaux paramètres cliniques et paracliniques de la SEP sont influencés

négativement par le déficit en vitamine D. Peut- on logiquement penser que la mise
sous vitamine D, en tant que thérapie, influence positivement l’évolution de la SEP ?

VI-1-3-1 Model animal

Le modèle d’encéphalite allergique expérimental (EAE) est le plus utilisé au stade

préclinique pour valider l’intérêt d’une molécule comme futur traitement potentiel
chez l’homme. Plusieurs travaux, déjà anciens, ont clairement souligné l’intérêt de la
vitamine D dans l’EAE. D’une part, elle empêche le développement de la maladie
quand elle est administrée en traitement préventif et, d’autre part, elle bloque sa
progression quand elle est donnée en traitement curatif. Plus indirectement, il est
noté que l’EAE se développe plus précocement chez des souris qui sont déficitaires
en vitamine D [319].

VI-1-3-2 Chez l’homme

Chez l’homme, de nombreux traitements sont disponibles, de plus en plus efficaces

à savoir : l’interférons, l’acétate de glatiramère, le mitoxantrone, le natalizumab, le
fingolimod. C’est donc en association avec ces molécules que la vitamine D peut être
évaluée, car son utilisation seule contre placebo ne serait pas éthique. Plusieurs
travaux publiés ces deux dernières années convergent pour souligner l’intérêt de
l’association de la vitamine D avec un interféron, illustrant les avancées dans ce
domaine, allant de l’épidémiologie puis à la clinique et enfin à la thérapeutique.

À ce jour, le travail qui a étudié le plus de patients a été réalisé en Tasmanie, une
zone de forte incidence de la SEP. Il a évalué le taux de poussées sous interféron en
fonction du taux de vitamine D chez 178 patients pendant trois ans [321]. Les
résultats sont importants : le taux de poussées sous interféron n’est diminué que
chez ceux qui n’ont pas de déficit en vitamine D (OR=0,58, p < 0,001), suggérant un
rôle de la vitamine D dans l’action de l’interferon beta (IFN-β).

79
 VI-1-4 Quel lien entre la vitamine D et la sclérose en plaque

À ce jour, quatre grands facteurs de risque de SEP sont connus : la carence en

vitamine D durant l’adolescence, la mononucléose infectieuse (MNI), le port de
l’allèle 1501 du gène HLA DRB1 (La présence de cet allèle multiplie par trois le
risque de survenue de sclérose en plaques) et le tabagisme [313].

Encadré 1

Vitamine D dans la sclérose en plaque (SEP)

 La SEP est plus fréquente dans les régions septentrionales du fait d’une
exposition solaire moindre.

 Le déficit en vitamine D est un facteur de risque important d’avoir une SEP

surtout quand les taux sont bas durant l’adolescence.

 Les sujets déficients en vitamine D ont une maladie plus active (d’avantage de
plaques actives en IRM et de poussées), même si le déficit existait avant la
maladie.

 La supplementation en vitamine D semble augmenter l’efficacité du traitement

par l’interferon β.

 L’action de la vitamine D sur le système immunitaire est associée à une

agressivité accrue des lymphocytes impliqués dans la pathogenèse de la SEP

En cas de déficit en vitamine D.

80
 VI-2 Troubles cognitifs

Deux aspects sont importants à considérer pour l’étude d’un lien entre déficit en
vitamine D et troubles cognitifs: d’une part, la baisse des performances cognitives en
général, le plus souvent dite « liée au vieillissement » et, d’autre part, l’atteinte
cognitive la plus fréquente chez l’homme, la maladie d’Alzheimer (MA) (Encadré 2).

Encadré 2

Troubles cognitifs et maladie d’Alzheimer

 Les performances cognitives des sujets agés déficitaires en vitamine D sont

moins bonnes.

 Les sujets déficitaires en vitamine D ont plus de troubles exécutifs et une

baisse de la vitesse de traitement de l’information.

 La vitamine D module le métabolisme du peptide amyloide.

 L’insuffisance d’apport alimentaire en vitamine D augmente le risque de

maladie d’Alzheimer.

 Certains polymorphismes du gène du récepteur de la vitamine D augmentent

le risque de maladie d’Alzheimer.

VI-2-1 Vitamine D et troubles cognitifs

Lors du processus classique de vieillissement, les protéines porteuses du calcium, et

en particulier la calbindine, sont de moins en moins exprimées par les neurones. Ces
protéines ont un rôle variable en fonction de l’âge et si, lors du développement du
système nerveux, elles sont essentielles au développement synaptique, à des
périodes ultérieures, elles permettent le maintien de l’homéostasie cellulaire. Ainsi,
dans les processus dégénératifs, il a été montré que les cellules exprimant les plus
faibles taux de ces protéines, dégénéraient les premières. En particulier, une
diminution de l’expression de la calbindine dans l’hippocampe chez l’homme a été

81
associée à l’existence de troubles cognitifs. Chez l’animal, le niveau d’expression de
ces protéines porteuses du calcium est dépendant de la vitamine D [325].

Dans le cadre du vieillissement humain, une de premières associations entre

troubles cognitifs et déficit en vitamine D a été obtenue en comparant 40 sujets ayant
une maladie d’Alzheimer à un stade débutant et 40 sujets non déments d’âge
similaire [326].

Dans les deux groupes, les sujets déficitaires en vitamine D avaient non seulement
des performances moindres mais aussi une thymie plus altérée. Un travail de plus
grande ampleur a étudié 377 noirs américains et 703 caucasiens non déments âgés
de 65 à 99 ans [327]. Les résultats montrent que les performances intellectuelles
sont corrélées aux taux sériques de vitamine D.

Une très grande étude européenne étudiant 3369 personnes âgées de 40 à 79 ans a
confirmé que les moins bonnes performances cognitives sont significativement plus
marquées pour des taux de vitamine D inférieurs à 35 nmol/L - ANNEXE 8 -
(normale > 75) [328]. Une étude irlandaise, sur un nombre plus faible de sujets,
rapporte les mêmes conclusions tout en suggérant que cette corrélation entre
vitamine D basse et mauvaises performances cognitives est plus importante chez les
femmes.

VI-2-2 Vitamine D et maladie d’Alzheimer (MA)

Dans la maladie d’Alzheimer (MA) , les travaux ont été tout d’abord consolidés par
des constatations expérimentales montrant que la vitamine D a un effet
potentiellement neuroprotecteur vis-à-vis de cette maladie en augmentant la
clairance du peptide b-amyloïde (protéine néfaste pour le système nerveux) dans le
cerveau des souris [329]. De plus, l’induction de la voie métabolique de la vitamine D
permet de restaurer la fonction phagocytaire de macrophages vis-à-vis de la protéine
amyloïde. Dans un modèle de rat « Alzheimer », les animaux dont l’alimentation était
pauvre en vitamine D avaient des performances cognitives moindres. Cependant, la
supplémentation en vitamine D de leur alimentation ne permettait pas d’améliorer
leurs performances par la suite.

82
Des études chez l’homme ont montré très tôt que la prévalence du déficit en vitamine
D ainsi que de l’ostéopénie ou de l’ostéoporose était très élevée chez les patients
atteints de la maladie d’Alzheimer [328]. Mais c’est par la génétique qu’un premier
travail a associé le risque de la maladie d’Alzheimer et la vitamine D, en montrant
qu’un polymorphisme du gène codant pour le VDR augmente de 2,3 fois le risque
d’être malade, ce qui fut confirmé quatre ans plus tard par une autre équipe [8].

En dehors de la génétique, une importante étude française ayant observé 498

personnes durant sept ans a montré que l’apport alimentaire quotidien en vitamine D
est associé à un risque moindre de la maladie d’Alzheimer [331].

La vitamine D n’aurait donc pas un rôle spécifique dans la maladie d’Alzheimer,

mais pourrait être un facteur commun à différentes maladies neuro-dégénératives et
constituer, comme pour la SEP, une ressource thérapeutique potentielle.

VI-3 Vitamine D et accident vasculaire cérébrale

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est l’affection neurologique invalidante la plus

fréquente. L’athérosclérose est la principale cause des infarctus cérébraux (30%)
[332]. Dans une autre étude prospective cas–témoin, les taux sériques de vitamine D
chez 464 femmes ayant fait un AVC étaient significativement plus bas que chez les
femmes n’ayant pas présenté d’AVC [333]. La sévérité de l’AVC semble aussi être
influencée par le statut initial en vitamine D.

VI-4 Vitamine D et maladie de parkinson

Dès 1997 une prévalence élevée de déficit en vitamine D et d’ostéopénie était notée
dans la maladie de Parkinson (MPK) [336].

83
 VI-5 Vitamine D et psychiatrie

Plusieurs indices impliquent la carence en vitamine D dans l’apparition ou l’évolution

de différents troubles neurologiques ou psychiatriques.

VI-5-1 Vitamine D et l’épilepsie

Il existe une forte prévalence d’hypovitaminose D chez les enfants australiens

atteints d’épilepsie [339] et des convulsions peuvent révéler un rachitisme congénital
[340,341].Une étude pilote réalisée sur un petit nombre de patients [342] atteints
d’épilepsie pharmaco-résistante montre qu’une correction de leur hypovitaminose D
réduit de 40 % le nombre de crises [343].

La déficience en vitamine D pourrait donc avoir un rôle dans la physiopathologie de

l’épilepsie [344] et sa correction pourrait améliorer l’efficacité des traitements
épileptiques classiques [345].

VI-5-2 Vitamine D et la dépression

L’hypovitaminose D est associée à la dépression à tous les âges de la vie

[351—353]. Une méta-analyse a montré qu’il existe une corrélation inverse entre les
taux de 25(OH) D3 et le risque de dépression [354]. La dépression pourrait être
associée à un état inflammatoire du cerveau, dans lequel un des facteurs de risque
serait l’hypovitaminose D [356].

VI-5-3 Vitamine D et schizophrénie

L’incidence et la prévalence de la schizophrénie augmentent sous les latitudes

élevées, ainsi que chez les personnes nées l’hiver ou au printemps [363,364].

Dans les pays froids, les immigrants à peau sombre souffrent davantage de
schizophrénie que les natifs de ces pays [367].Ces trois facteurs environnementaux
(i) naissance pendant l’hiver et le printemps, (ii) vie sous les latitudes élevées, (iii)
atteinte accrue des individus à peau sombre [368] pourraient indiquer qu’une
carence prénatale en vitamine D serait un facteur favorisant dans la survenue d’une
schizophrénie.

84
De plus, une étude pilote a démontré que les taux sériques de vitamine D3 chez 26
mères de schizophrènes étaient plus bas que ceux de 51 mères témoins et que cette
différence était encore plus marquée chez les mères à peau sombre [370].

VI-6 Récapitulatif

La vitamine D présente toutes les caractéristiques d’un neurostéroïde dont les

fonctions neuro-immuno-modulatrices et neuroprotectrices sont progressivement
dévoilées par des études portant sur la physiopathologie des maladies neuro-
dégénératives ou psychiatriques. L’hypovitaminose D, à différents âges sensibles de
la vie, pourrait donc représenter un réel facteur aggravant plutôt qu’une cause
seconde dans la progression de celles-ci.

Fort heureusement, ce facteur aggravant, très répandu dans les pays tempérés, est
évaluable et peut être facilement corrigé. Cela ouvre des perspectives
thérapeutiques intéressantes dans la prise en charge de nombreuses maladies en
neurologie, psychiatrie et gériatrie [372].

Il est donc indispensable de persévérer dans le travail de déchiffrage des effets de

la vitamine D sur le fonctionnement cérébral normal et pathologique, afin d’établir
avec certitude ses effets bénéfiques et d’en tirer toutes les conséquences
thérapeutiques utiles.

85
86
CHAPITRE I : LES HYPOVITAMINOSES D

I- Définition de l’hypovitaminose D

Durant les dix dernières années, plusieurs études épidémiologiques ont montré une
fréquence élevée de taux sériques bas en vitamine D (dits « insuffisants » ou «
déficitaires ») dans différents pays et différentes populations apparemment en bonne
santé, avec des chiffres étonnants puisque la moitié, voire les trois quarts des sujets,
auraient une « hypovitaminose D » [373—375].

Le paramètre biologique qui définit le statut vitaminique D est la concentration

sérique de 25(OH)D . De nombreux experts considèrent qu’un taux inférieur à 20
ng/mL (ANNEXE 8) correspond à un déficit en vitamine D (c’est-à-dire ce qu’il faut
éviter chez tout le monde) et qu’une concentration de 20 à 30 ng/mL (ANNEXE 8)
correspond à une insuffisance en vitamine D (c’est à-dire ce qu’il faut éviter pour – au
moins – un certain nombre de patients) [376–379].

Cette valeur seuil de 30 ng/mL (ANNEXE 8) était basée initialement sur la relation
entre la 25(OH) D et la parathormone retrouvée dans des populations en bonne
santé apparente (concentration de 25(OH)D au-dessous de laquelle la parathormone
peut s’élever). Il faut cependant souligner que les différents travaux ayant étudié
cette relation ont abouti à des conclusions quelque peu discordantes [380].

En effet, la sécrétion de parathormone est avant tout influencée par la calcémie

ionisée et, si elle est bien dépendante du statut en vitamine D, elle dépend
également de nombreux autres facteurs comme les apports calciques, l’absorption
digestive du calcium, le statut en magnésium ou la fonction rénale. Cette valeur de
30 ng/mL est cependant cohérente avec une étude récente où des signes subtils de
défaut de minéralisation osseuse détectés sur des biopsies osseuses (augmentation
du volume ostéoïde) étaient retrouvés pour des concentrations de 25(OH) D jusqu’à
30 ng/ml [381], ainsi qu’avec une autre étude où, après administrationde vitamine D,
la parathormone a baissé chez les patients dont le taux initial de 25(OH)D était
inférieur ou égal à 28 ng/mL (ANNEXE 8) [382].

87
Elle est également compatible avec les taux de 25(OH)D retrouvés dans les groupes
vitamine D des essais cliniques qui ont démontré un effet positif de la vitamine D par
rapport à un placebo pour diminuer le risque relatif de fractures [383] et de chutes
[384].

Il faut reconnaître que cette concentration minimale de 30 ng/mL (ANNEXE 8) ne fait

pas l’objet d’un consensus absolu et que certains auteurs comme les membres du
groupe de l’Institute of Medicine nord-américain (IOM) considèrent qu’un taux de 20
ng/mL (ANNEXE 8) est largement suffisant en population générale [385] alors que
d’autres militent pour une valeur minimale de 40 ng/mL (ANNEXE 8) [386].

De toutes les façons, toutes les études épidémiologiques montrent que quel que soit
le seuil choisi pour définir l’insuffisance en vitamine D (20, 30 ou 40 ng/mL), celle-ci
est très fréquente dans la population général. On peut alors se demander comment il
est possible qu’un déficit vitaminique soit si fréquent dans des pays où la nourriture
est variée et accessible. La réponse est très simple et a été suggérée plus haut : la
vitamine D n’est pas une vraie vitamine ! La source principale est la synthèse
cutanée lors de l’exposition aux UVB et l’accès (où tout du moins l’exposition) à cette
source est de plus en plus limité du fait du mode de vie moderne.

On réserve en général le terme de carence (c’est-à-dire la possibilité d’apparition de

la maladie aiguë due à un déficit profond en vitamine D : rachitisme ou ostéomalacie)
à des concentrations de 25(OH) D inférieures à 10–12 ng/mL (ANNEXE 8) [387].

La limite supérieure acceptable aujourd’hui pour définir un statut vitaminique

satisfaisant se situe entre 60 et 80 ng/mL. (ANNEXE 8) Cette zone de valeur
correspond en effet aux concentrations maximales retrouvées dans des populations
qui s’exposent généreusement à un soleil apportant des UVB toute l’année (par
exemple, chez les Massais, une minorité vivant en permanence sur les hauts
plateaux tanzaniens ou kenyans, proches de l’Équateur, qui ont une concentration
moyenne de 25(OH)D de 46 ng/mL (ANNEXE 8) avec des extrêmes de 25 et 75
ng/mL (ANNEXE 8) [388].

88
Elle est par ailleurs suffisamment éloignée de la concentration minimale associée à
une possible intoxication à la vitamine D pour une concentration de 150 ng/mL
(ANNEXE 8) [389]. Il faut aussi souligner le fait que dans de très rares études
observationnelles, la relation entre concentration de 25(OH) D et risque relatif de la
maladie étudiée était au mieux représentée par une courbe en U (ou en J inversé),
ce qui veut dire un risque plus élevé pour les valeurs basses, mais aussi pour les
valeurs élevées, avec une augmentation du risque pour des concentrations à partir
de 50 ng/mL [390,391].

I-1 Déterminants du statut vitaminique D

En 2009, l’IOF (International Osteoporosis Foundation) a confirmé la liste des

différents déterminants du statut vitaminique D [392] (Tableau III) :

 l’âge : les sujets âgés ont en moyenne des taux de 25(OH) D inférieurs à
ceux de sujets jeunes issus d’une même région et de phototype comparable.
 le sexe : en moyenne, les hommes ont des concentrations plus élevées que
les femmes ;
 le phototype : les individus de phototype foncé ont un taux de 25(OH)D
inférieur à celui des individus de phototype clair ;

 la localisation géographique et la saison : la quantité d’UVB arrivant à la

surface de la terre dépend de nombreux facteurs dont l’angle des rayons par
rapport à la couche d’ozone et la distance à parcourir à travers l’atmosphère.
Ces éléments sont directement en lien avec la situation sur le globe (latitude,
altitude, saison), l’heure de la journée et la pollution. Ainsi, pour des latitudes
supérieures à 35°– 408° (Sud ou Nord), la concentration moyenne est
clairement moindre en hiver qu’en été ;
 l’IMC : les sujets obèses ou en surpoids ont des taux moyens de 25(OH)D
plus bas que les sujets minces ou maigres issus d’une même région et
comparables par ailleurs. Une des explications est que les cellules adipeuses
sont capables de séquestrer la vitamine D en diminuant ainsi sa
biodisponibilité ;
 le mode de vie : les habitudes vestimentaires, religieuses ou culturelles,
celles de protection vis-à-vis du soleil ainsi que l’absence de pratique d’une

89
 activité physique ou sportive sont autant de facteurs de risque
d’hypovitaminose D, y compris dans les régions fortement ensoleillées ;

 la politique de supplémentation des pays : en moyenne, les taux de 25(OH)D

sont plus élevés dans les populations issues de pays où la supplémentation
en vitamine D des produits alimentaires est routinière (États-Unis, certains
pays nordiques) ;
 le statut physiologique : la grossesse comme l’allaitement engendrent une
surconsommation de vitamine D indispensable à la croissance du foetus puis
du nouveau-né et donc un risque de carence important chez la mère ;
 les activités en extérieur permettent une exposition plus régulière et
prolongée et donc un meilleur statut vitaminique D.
Tableau III : Déterminants du statut vitaminique D

Principaux déterminants La concentration sérique de 25(OH)D

est en général plus basse

Age Chez les sujets agés

Pigmentation /phototype Les sujets à la peau foncée

Sexe Les femmes

Masse grasse Les obèses ou les sujets en surpoids

Habitudes vestimentaires Les sujets portant des vétements

couvrants

Temps passé en exterieur Les sujets ayant très peu d’activité en

extérieur

Politique de supplementation Dans les pays ou l’alimentation n’est pas

supplémenté

Saison En hiver

Latitude Dans les pays situés loin de l’équateur

Statut physiologique Chez les femmes enceintes/allaitantes

90
II- Épidémiologie de la carence en vitamine D

II -1 Situation au Maroc

L'insuffisance en vitamine D a été rapportée dans diverses études ; une étude

transversale sur 100 femmes d'un âge moyen de 59,74 ans réparties en quatre
tranches d'âge : 40-49 ans : 15% ; 50-59 ans : 37% ; 60-69 ans : 27% ; 70-79 ans :
18% et 80-89ans : 3%. Le dosage de la 25(OH)D a été demandé dans le cadre du
bilan d'une ostéoporose chez 49% des patientes, ou d'une autre symptomatologie
chez 51% des patientes.

Une hypovitaminose D a été retrouvée chez 90% des patientes, dont 66,66%
correspondait à une insuffisance, et 33,33% à une déficience en vitamine D. La
carence en vitamine D était notée chez 89.79% des femmes ostéoporotiques et
88.23% des non ostéoporotique [393].

Chez les hommes une étude transversale incluant 200 patients d’un âge moyen de
47.7±14 ans, la prévalence de l’hypovitaminose D (vitamine D < 30 ng/ml) était de
94.5%. L’insuffisance en vitamine D était plus importante chez les hommes âgés de
plus de 50 ans (p=0.003) et ayant un bas niveau d’instruction (p=0.01) [394].

II-2 En France et en Europe

En 2009, Mithal et al. , sous l’égide de l’International Osteoporosis Foundation (IOF),

font la synthèse mondiale de l’hypovitaminose D [392]. Le statut vitaminique D diffère
d’un pays européen à un autre avec des variations parfois inattendues selon la
population étudiée. On retrouve ainsi, en fonction des différentes études, des taux de
25(OH)D inférieurs à 10 ng/mL (ANNEXE 8) pour 2 à 30 % de la population
européenne, ce pourcentage pouvant atteindre 75 % chez les personnes âgées
institutionnalisées et les femmes ménopausées ostéoporotiques.

91
En 1995, Fardellonne et al. investiguent 126 patients institutionnalisés français, âgés
en moyenne de 84 ans : 100 % d’entre eux ont un taux de 25(OH) D inférieur à 30
ng/mL (ANNEXE 8) [395] (Tableau IV). En 2006, Lips et al. étudient 2606 femmes
ménopausées ostéoporotiques (âge moyen de 68 ans). Ils mettent en évidence un
taux de 25(OH)D inférieur à 30 ng/mL chez 49,7 % des Françaises, 63,3 % des
femmes suisses, 52 % de celles originaires des Pays-Bas, 74,5 % des Anglaises, 68
% des Allemandes et 64,7 % des Espagnoles [396]. La même année, Bruyère et al.
mènent un essai chez 8532 femmes ménopausées issues de neuf pays européens :
37,6 % et 79,6 % ont des taux de 25(OH)D respectivement inférieurs à 20 et 30
ng/ml [397].

Le pourcentage de valeurs inférieures à 30 ng/mL atteint même 97 % chez des

patientes hospitalisées pour fractures ostéoporotiques [398]. Des résultats similaires
sont décrits en Italie, avec des taux moyens de 25(OH)D de 18 ng/mL chez les
femmes ménopausées, 30 % d’entre elles ayant une concentration inférieure à 10
ng/mL [399]. Malgré un taux d’ensoleillement supérieur, le sud de l’Europe semble
particulièrement concerné par l’insuffisance en vitamine D, comme en témoignent les
déficits profonds retrouvés chez les sujets âgés institutionnalisés espagnols [400].
Mais l’hypovitaminose D ne concerne pas uniquement les sujets âgés
institutionnalisés et les femmes ménopausées. Une étude grecque montre que les
adolescents (47 % ont un taux inférieur à 10 ng/mL en hiver), les enfants et les
mères de nourrissons sont également touchés [401].

Au Pays-Bas, l’étude l’atino-américaine LASA (Latin American Studies Association)

révèle un déficit sévère (< 10 ng/mL) pour 8 % des hommes et 14 % des femmes et
un déficit modéré (< 20 ng/mL) pour 45 % des hommes et 65 % des femmes [402].

En 1995, Van der Wielen et al. ont examiné 824 sujets, âgés de 71 à 76 ans, issus
de 11 pays européens (Norvège, Danemark, Hollande, Belgique, France, Suisse,
Hongrie, Espagne, Italie, Portugal et Grèce) : 36 % des hommes et 47 % des
femmes avaient un taux de 25(OH)D inférieur à 12 ng/mL [403]. En France, l’étude

92
SUVIMAX (SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants) a mis en
évidence que 14 % de la population entière (1579 sujets âgés de 35 à 60 ans) ont
une concentration de 25(OH)D inférieure à 12 ng/mL (soit la valeur au-dessous de
laquelle il peut exister une ostéomalacie) et 75 % une concentration inférieure à 31
ng/mL [404]. En 2012, Vernay et al. publient les résultats de l’Étude Nationale
Nutrition Santé (ENNS 2006–2007) portant sur 1587 sujets sains âgés de 18 à 74
ans et issus de toute la France : 80,1 % d’entre eux ont un taux de 25(OH)D inférieur
à 30 ng/mL et 42,5 % un taux inférieur à 20 ng/mL [405].

De façon surprenante, Van der Wielen et al. montrent que le statut vitaminique D
des sujets âgés résidant au nord de l’Europe est meilleur que celui des européens du
Sud (Espagne, Italie, Grèce) [403], résultats corroborés par plusieurs études
européennes. Une des explications est la consommation plus importante de poissons
gras et d’huile de foie de morue (riches en vitamine D3) permettant d’atteindre des
apports journaliers de l’ordre de 400 UI (ANNEXE 7) dans les pays nordiques contre
moins de 100 UI (ANNEXE 7) environ dans un pays comme la France [405]. Aux
Pays-Bas, les habitudes de vie y sont pour beaucoup : une vie plus à l’extérieur des
maisons, un indice de masse corporelle (IMC) plus faible, la consommation
journalière de poissons gras et la prise de compléments alimentaires ou encore
l’exposition fréquente en cabine aux UVB [403]. Dans le sud de l’Europe, les
habitants ont tendance à se protéger du soleil et ont une peau pigmentée protectrice
contre les UVB. En France, en revanche, les études SUVIMAX et ENNS, réalisées
en population générale, retrouvent un gradient nord-sud [404,405].

Au total, toutes les tranches d’âge semblent concernées par l’hypovitaminose D. Les
populations les plus à risque sont essentiellement les sujets âgés, notamment
institutionnalisés, les femmes ménopausées ostéoporotiques, les adolescents mais
aussi les immigrés issus de pays ensoleillés (Asie, Inde) [392].

93
 Tableau IV : Prévalence de l’insuffisance en vitamine D dans quelques études
francaises et européenes, en fonction de seuil de 25(OH)D

Référence Population Pays 25(OH)D<20ng/ 25(OH)D<30ng/mL

mL(%) (%)
Fardellon 126 sujets France ND ( 98% < 10 100
e et al., institutionalisé (picardie, ile- ng/mL)
1995 s de-France,
montpelier)
[395]. (Age moyen de
48 ans)
Lips et 2606 femmes 16,3 49,7
al.,2006 ménoposées France
ostéoporotique
[396]
(âge moyen de
68 ans)
Royaume-Uni 40,8 74,5

Espagne 24,7 64,7

Suisse 30,7 63,3

Pays-Bas 18 52

Allemagne 33 68

Bruyére et 8532 femmes 9 pays 37,6 79,6

al.,2006 ménoposées européens

[397]

94
Chupy et 1579 sujets Différentes ND 75
al.,1997 sains , ages de régions
35 à 60 ans francaises
[404]
Vermay et 1587 sujets Différentes 42,5 80,1
al., 2012 sains âgés de régions
18 à 74 ans francaises
[405]

ND : information non disponible

II-3 Dans les autres pays

Aux États-Unis, les études National Health and Nutrition Examination Surveys
(NHANES), comprenant des adultes, des enfants et des femmes enceintes,
apportent des données incontournables sur l’épidémiologie en population générale.

Au total, 20 289 prélèvements ont été effectués entre 2000 et 2004, et 18 158 entre
1988 et 1994. Après ajustement sur l’âge et la méthode biologique utilisée pour
doser la 25(OH)D, il est apparu que les concentrations moyennes avaient
significativement baissé entre 1988 et 2004 (passant de 30 ng/mL en moyenne entre
1988 et 1994 à 24 ng/mL en moyenne entre 2000 et 2004). Les auteurs attribuent
cette baisse à l’augmentation de l’IMC, à une protection accrue visà-vis du soleil, à
une réduction de la consommation de lait (enrichi en vitamine D) et à une diminution
globale de l’activité de plein air [406]. L’analyse d’une partie de cette population entre
2005 et 2006 a enfin révélé que 41,6 % des participants adultes (4495 sujets âgés
de plus de 20 ans) avaient un taux de 25(OH)D inférieur à 20 ng/mL (ANNEXE 8).
Cette diminution des concentrations moyennes de vitamine D a également été
constatée dans une population américaine de 2924 sujets entre 1997 et 2001 [407].

Enfin, une étude nordaméricaine a révélé que 42 % des adolescents vivant en milieu
urbain avaient un taux de 25(OH)D inférieur à 20 ng/mL, 24,1 % un taux inférieur à
14 ng/mL et 4,6 % un taux inférieur à 8 ng/mL (ANNEXE 8) [408].

95
Au Canada, les données disponibles indiquent que la prévalence de l’insuffisance en
vitamine D est élevée chez les adultes sains, particulièrement pendant les mois
d’hiver. Une étude récente menée à Toronto chez des femmes âgées de 18 à 35 ans
montre que 21 % de celles d’origine caucasienne, 32 % des femmes asiatiques et 25
% des femmes noires ont une concentration de 25(OH)D inférieure à 16 ng/mL
(ANNEXE 8). Enfin, une étude réalisée chez des adultes sains à Calgary, une des
villes les plus ensoleillées du Canada, a montré qu’à la fin de l’hiver, 39 % d’entre
eux ont un taux inférieur à 20 ng/mL (ANNEXE 8) et 86 % un taux inférieur à 32
ng/mL (ANNEXE 8) [392].

On dispose de peu d’études épidémiologiques concernant l’Amérique latine. Un

essai mené en Argentine chez des sujets sains a révélé un taux de 25(OH)D moyen
de 20 ng/mL au Nord et de 14 ng/mL (ANNEXE 8) au Sud [392]. Une étude réalisée
chez des femmes ménopausées ostéoporotiques venant de Mexico, du Chili et du
Brésil montre un taux de 25(OH)D inférieur à 30 ng/mL pour respectivement 67,1 %,
50,4 % et 42,4 % d’entre elles [396]. Néanmoins, les études menées en Amérique
latine ont des résultats divergents, s’expliquant par des différences de qualité
méthodologique concernant principalement le recrutement des patients.

Bien que bénéficiant d’un ensoleillement maximal, les pays du Moyen-Orient et

d’Afrique sont pourvoyeurs d’un grand nombre de cas de rachitisme et de carence
profonde. Ceci s’explique par le port de vêtements couvrants, une peau plus sombre
et l’absence de supplémentation des nourrissons nourris au lait maternel pour les
pays africains [392]. Dans ces pays, les jeunes enfants, mais aussi les adolescents,
sont particulièrement carencés (70 % en Iran et 80 % en Arabie Saoudite ont un taux
de 25(OH)D inférieur à 10 ng/mL). Les principaux déterminants du statut vitaminique
D de ces enfants sont le statut vitaminique de la mère pour les nourrissons, le style
vestimentaire, la saison et le statut socioéconomique pour les plus grands. Les

96
adultes, les sujets âgés et les femmes ménopausées ostéoporotiques sont
également concernés.

En Australie comme en Nouvelle-Zélande, les différents âges de la population

semblent concernés par l’hypovitaminose D avec des taux particulièrement bas chez
les sujets âgés institutionnalisés et les immigrés issus de Chine ou du Vietnam [392].

III- Répercussions d’une hypovitaminose D

III-1 Chez certains terrains particuliers

III -1-1 Risques maternels et carences en vitamine D

III -1-1-1 Pré-éclampsie

En France, la pré-éclampsie (PE) survient dans 0,5 à 7% des grossesses en fonction

des facteurs de risques présentés par la patiente et de sa parité [409]. Le problème
prend encore plus d’importance à l’échelle mondiale. En effet, la prévalence de la PE
est nettement plus élevée en Afrique où elle est en moyenne de 4% dans la
population générale mais peut atteindre18% dans certaines ethnies. On estime
qu’elle est responsable dans le monde de 50000 à 70000 morts maternelles et de
50 000 crises d’éclampsie par an. Étant donné qu’il n’existe pas de traitement curatif
de la PE, l’objectif est actuellement de prévenir sa survenue. De nombreuses
médications ont été proposées dont l’aspirine, le calcium, la vitamine C, la vitamine
E, et les acides gras polyinsaturés.La plupart des données sont discordantes quant à
l’efficacité de ces traitements qui sont aujourd’hui prescrits enprévention secondaire
et non en prévention primaire.

L’aspirine a été le plus étudié, il permet de réduire de façon significative le risque de

récidive de la PE lorsqu’il est administré précocement (au cours du premier
trimestre), à doses suffisantes (entre75 et 150 mg par jour) et chez des patientes
ayant un risque élevé de récidive (antécédent de PE et/ou de retard de croissance
intra-utérin précoces – avant 32 SA – et sévères) [410]. Les données d’une étude
rétrospective sont en faveur d’un effet bénéfique d’un traitement préventif
antioxydant associant vitamine E et vitamine C. À côté de ses effets bien connus
sur le métabolisme phosphocalcique et osseux, la vitamine D agit également sur

97
l’immunomodulation, le contrôle de l’inflammation, de l’angiogenèse et de la pression
artérielle par répression du gène de la rénine (résponsable de l’hypertension
artérielle).

La vitamine D favorise aussi l’insulinosécrétion et diminue la résistance à l’insuline

[411]. Elle peut donc théoriquement interférer avec de nombreux mécanismes
connus dans la pathogénie de la PE: invasion tropho- blastique et implantation,
angiogenèse, immunomodulation, inflammation, régulation de la pression artérielle,
et contrôle de la protéinurie. La vitamine D joue également un rôle dans la régulation
de la transcription et dans la fonction de gènes impliqués dans l’implantation du
placenta donc hypothétiquement dans la première phase de la genèse de la PE
[412].

Il a été montré que le calcitriol par l’intermédiaire du VDR inhiberait l’expression et la

sécrétion d’hCG (Gonadotrophine chorionique humaine). Dans la physiologie de la
grossesse normale, l’augmentation de la production de calcitriol est nécessaire à
l’élévation du calcium maternel indispensable à la demande fœtale. Chez les
patientes ayant une PE, le calcitriol sérique est bas et l’hCG est élevée. Récemment,
il a été montré une diminution de l’activité de la1-alphahydroxylase dans le placenta
des patientes ayant développé une PE ce qui signifie que celui-ci ne synthétiserait
pas une quantité adéquate de 1,25(OH) 2D [413]. Il existerait donc chez ces
patientes des anomalies de la synthèse du calcitriol au sein même du placenta. Ces
anomalies pourraient être accentuées par une insuffisance en 25(OH)D, celle-ci étant
le substrat (ou pro-hormone) pour la synthèse du calcitriol.

Il existe actuellement peu d’études sur les relations entre vitamine D et complications
de la grossesse. Dans une revue de la Cochrane en 2011, De-Regil et al. Concluent
qu’il n’ya pas assez de données dans la littérature pour affirmer l’efficacité de la
supplémentation en vitamine D au cours de la grossesse dans la prévention de la PE
[414]. Au cours des huit dernières années, les données accumulée se tendent à
remettre en question cette conclusion. La PE touche davantage les patientes à
peaux noires qui sont également celles qui ont le plus souvent un déficit en vitamine
D. De plus, il a été décrit une variation saisonnière de la PE identique à celle de la
25(OH)D [415]. On peut donc imaginer une association entre le statut en vitamine D
et la PE même si l’origine de celle-ci est bien évidemment multi-factorielle.

98
Quelques études observationnelles, relativement anciennes et portant sur de petits
effectifs, ont suggéré une relation entre déficit en vitamine D et survenue d’une PE
[416]. Une étude publiée en 2007 portant sur un plus grand nombre de cas, rapporte
un risque de PE plus important en cas de déficit en vitamineD [409].

Dans cet essai, 1198 primipares ont été étudiées, 4,9% ont développé une PE. Une
concentration sérique en 25(OH) D < 37,5 nmol/L (ANNEXE 8) avant 22 SA, était
associée à un risque cinq fois plus élevé de développer une PE (OR 5,0 ; 95% IC
1,7–14,1) par rapport à un taux supérieur à 75 nmol/L – ANNEXE 8 -
(indépendamment de l’ethnie, de la saison, de l’IMC avant la grossesse et de l’âge
gestationnel au moment du prélèvement). Récemment, trois études
observationnelles sont venues renforcer cette hypothèse. Bakeretal., en utilisant une
étude cas-témoin nichée, ont montré qu’un déficit en vitamine D en milieu de
gestation était associé à un risque augmenté de PE sévère [417]. Selon
Robinsonetal., les taux circulants de 25(OH)D sont significativement plus bas chez
les patientes développant une PE précoce (EOSPE : Early Onset Severe Pre-
Eclampsia) [418].

Le taux de vitamineD jouerait également un rôle dans la Croissance foetale. Les

fœtus seraient plus petits dans le groupe des patientes ayant développé une EOSPE
(Early-On set Severe Pre-Eclampsia) et déficitaires en vitamine D que dans le
groupe sans déficit [419]. Une autre étude rapporte un résultat contradictoire, mais le
groupe témoin est composé de patientes à risque de développer une PE et donc
difficilement comparable aux études précédentes [420].

Très récemment, une étude réalisée sur des échantillons étudiés rétrospectivement a
montré que le taux de vitamine D total (D2+D3) n’était pas corrélé à l’apparition d’une
PE contrairement aux taux de pregnancy-associated plasmaprotein A (PAPP-A)
mesurés sur les mêmes échantillons [421].

Deux études interventionnelles rapportent le rôle possible de la vitamine D dans la

prévention de la PE, mais les patientes ont reçu de la vitamine D associée à des
multivitamines. Dans la première, environ 900 UI/j (ANNEXE 7) de vitamine D

99
administrées à 20 SA permettaient une réduction du risque de PE de 32% (95% IC,
11–47 %) [422].

Dans la seconde qui est une étude randomisée Pour étudier l'effet du calcium et de
vitamine D sur l'incidence de la toxémie gravidique, 200 choisis au hasard les
femmes enceintes (groupe supplémenté), ont été mis en calcium (375 mg / jour) et
de la vitamine D - 1200 UI / jour (ANNEXE 7) - supplementes à 20 -24 semaines de
grossesse et suivantes. 200 autres femmes enceintes constituent le groupe non
supplémenté. A 32 et 36 semaines de grossesse, la tension artérielle systolique et
diastolique pression artérielle des femmes non-toxémique était plus faible dans le
groupe supplémenté que dans le groupe non supplémenté. Toutefois, l'incidence de
la toxémie dans le groupe supplémenté (6%) n'a pas été significativement différente
de celle du groupe non supplémenté (9%) [423].

Il n’y pas dans cette étude (qui manque probablement de puissance) d’indication
sur le taux de 25(OH) D obtenu à l’issue du traitement, ni de groupe traité par
vitamine D seule ce qui aurait permis d’attribuer la baisse de pression artérielle
observée à la vitamine D et non au calcium. Haugenetal. Ont montré, sur une
population de 23423 primipares, un rôle protecteur probable de la vitamine D (27%
de réduction de la prévalence de la PE (Pré Eclampsie) dans le groupe ayant un
régime riche en vitamineD) [424].

Cependant, les auteurs restent prudents dans leurs conclusions car les patientes
sont norvégienne et suivent un régime de base riche en acides gras à chaînes
longues qui pourrait interférer avec ce résultat. Dans cette étude, il n’a pas été
possible de différencier les effets de la vitamine D de ceux des acides gras.

Au vu de ces résultats, de nombreux experts remettent en cause les doses

recommandées en cours de la grossesse. Il est maintenant clair que des doses de
400UI/j (ANNEXE 7) sont largement insuffisantes pour élever la concentration de
25(OH)D au-dessus de 50 nmol/L (ANNEXE 8) chez la majorité des femmes
enceintes.

Holick [425] et Hollis [426]. recommandent jusqu’à 4000UI/j de vitamine D3.

100
 III -1-1-2 Diabète gestationnel

Depuis quelques années de nombreux essais ont porté sur le lien entre déficit en
vitamine D et diabète gestationnel avec des résultats très controversés. Une étude
iranienne (741 femmes enceintes) [427] et une autre australienne (307 femmes
enceintes) [428] ont mis en évidence une association inverse entre la concentration
sérique de 25(OH) D mesurée en milieu de grossesse et la prévalence du diabète
gestationnel dépisté de façon concomitante. Une autre étude de cohorte nichée a
montré qu’une concentrationen 25(OH) D < 73,5 nmol/L (ANNEXE 8) était associée
à une augmentation du risque de diabète gestationnel (OR 2,21 ; CI 95%1,19–4,13)
[429].

En revanche, une étude récente de Baker n’a pas montré d’association mais 73%
des patientes étudiées avaient un taux de 25(OH) D ≥ 75 nmol/L (ANNEXE 8) au
premier trimestre de la grossesse [430]. Une étude d’intervention non contrôlée de
petite taille, menée chez 12 femmes ayant un diabète gestationnel attesté par une
première HGPO (Hyper Glycémie Per Os) a rapporté qu’un traitement par la
vitamine D active (1,25(OH)2D) permettait d’améliorer la sensibilité à l’insuline [431].
Ce bénéfice a été observé avec de la vitamine D3 administrée ponctuellement par
voie intraveineuse à forte dose (2 mg/ m2 d’Etalpha® « Alfacalcidol ») en intra
veineux, deux heures avant la deuxième HGPO) mais aussi avec de la vitamine D3
administrée peros (0,25 mg/j d’Etalpha per os pendant 14 jours avant la troisième
HGPO). Même si ces résultats semblent en faveur d’un rôle protecteur de la
vitamine D contre le diabète gestationnel, il n’est actuellement pas possible de
conclure formellement et d’autres études portant sur des effectifs plus importants
sont en cours.

III -1-1-3 Accouchement prématuré

Un essai de cohorte niché (4225 patientes, 40 accouchements prématurés/120

contrôles) réalisée en 2011, a étudié la corrélation entre le taux de 25(OH)D au
premier trimestre et la prévalence de l’accouchement prématuré.Le nombre de
femmes ayant une concentration de 25(OH)D < 50 nmol/L (ANNEXE 8) était
identique dans les deux groupes (7,5% versus 6,7%, p = 0,90) donc aucune

101
association n’a été mise en évidence mais 73% de la cohorte avait un taux de
25(OH)D ≥75 nmol/L (ANNEXE 8) [432] Thorp et al. se sont intéressés au lien
potentiel entre carence en vitamine D et récidive d’accouchement prématurée ont
conclu que la concentration sérique en 25(OH) D n’était pas associée au risque
d’accouchement prématuré (OR1, 33: 95% CI 0,48–3,70) [433].

Dans l’état actuel des connaissances, on peut conclure qu’il n’y a pas de lien direct
entre accouchement prématuré et carence en vitamine D mais qu’un lien potentiel
entre vitamine D et PE et/ou diabète pourrait générer un pourcentage
d’accouchement prématuré plus important. En revanche, il n’a pas été retrouvé de
lien entre concentration en vitamine D et voie d’accouchement [434].

III -1-1-4 Vaginose bactérienne

L’association vitamine D et vaginose bactérienne est également sujet à controverse.

En 2011, Henseletal.concluent à l’existence d’un lien entre vaginose bactérienne et
un déficit en 25(OH)D (< 30 ng/mL) chez les patientes enceintes mais pas chez les
femmes non enceintes (OR 2,87; 95% CI 1,13–7,28) [435].

III-1-2 Insuffisance rénale chronique (IRC) et déficit en vitamine D

L’IRC dès ses premiers stades est également un facteur de risque important de
déficit en 25(OH) D3. La prévalence d’insuffisance et de déficit en vitamine D est
ainsi respectivement de l’ordre de 75% et 30% dans l’insuffisance rénale
chronique [436], mais peut être largement supérieure (jusqu’au 98,7%) dans
certaines séries [437]. La prévalence d’un déficit en vitamine D augmente avec
l’aggravation de la fonction rénale de manière indépendante de l’âge, du sexe, du
poids et de la race [438].

102
La diminution de la 25(OH)D3 corrèle par ailleurs à la baisse de la 1,25(OH)D3
indépendamment du stade de l’insuffisance rénale [439]. La baisse de la 25(OH)D3
pourrait participer à la diminution de la 1,25(OH)D3 observée dans les stades
avancés de l’insuffisance rénale, non pas en raison de la baisse de l’activité de la 1-
α-hydroxylase, mais simplement par une diminution du substrat de cet enzyme [232],
[439].

Les causes évoquées sont une exposition au soleil plus courte d’une population
malade, un régime alimentaire appauvri en vitamine D, ou encore une production de
vitamine D3 par la peau moins efficace à l’instar des personnes âgées de plus de 70
ans [440].

Récemment, une étude suggère également une diminution de l’activité de la 25-

hydroxylase hépatique liée à l’urémie (taux d’urée dans le sang) [441]. Le syndrome
néphrotique est également une situation à haut risque de déficit en vitamine D3,
indépendamment de la perte de fonction rénale. La protéinurie élevée chez ces
patients est en effet accompagnée d’une fuite urinaire de 25(OH)D3 liée à la
vitamine D binding protein (DBP). Un déficit sévère en vitamine D peut alors se
développer [442]. Ce mécanisme intervient vraisemblablement chez tout patient
présentant une protéinurie importante, suite à une néphropathie diabétique.

Les conséquences d’un déficit en 25(OH)D3 ne sont encore que partiellement

comprises dans la maladie rénale. Le déficit en 25(OH)D3 pourrait participer aux
complications osseuses de l’IRC. Mais ce sont sans doute ses effets extra-osseux
qui sont susceptibles d’expliquer une partie de l’excès de mortalité des patients en
IRC [443,138].

103
 III-1-3 L'insuffisance ou la carence en vitamine D entraîne-t-elle une
hyperparathyroïdie chez des sujets de la Cinquantaine ?

En 2015 une cohorte de 526 sujets [207] montre une corrélation entre la vitamine D
et la parathormone, chez les femmes ménopausées ou non et chez les hommes,
mais les fluctuations de 25 (OH)D et de parathormone étaient très peu liées l'une à
l'autre. Par contre, quelle que soit l'importance du déficit en vitamine D, même
lorsque le taux était inférieur à 10 ng/ml (ANNEXE 8), le taux de parathormone
restait dans les valeurs médianes 0,038 ng/ml pour les malades ayant un taux de 25
(OH)D < 10 ng/ml vs 32 ng/ml pour les autres sujets (ANNEXE 8). Seuls 15 malades
(3%) avaient une parathormone réellement élevée, supérieure à 0,065 ng/ml. Ces
malades étaient plus âgés et avaient une clairance de la créatinine diminuée. Cela
corrobore les corrélations que nous trouvons entre la parathormone et la fonction
rénale, la parathormone et l’âge, aussi ou plus significatives que les corrélations
entre parathormone et 25 (OH)D.

Ceci renvoie à la connaissance de la régulation de la sécrétion de parathormone qui

ne dépend pas directement du taux de 25(OH)D. La régulation au long cours est
essentiellement dépendante du calcitriol (1,25(OH) 2D3) , lui-même régulé par
l'hydoxylation rénale en un alpha du 25(OH)D, hydroxylation dépendante de la
parathormone, de la calcémie, de la phosphorémie et du FGF23 (Fibroblast Growth
Factor 23). La sécrétion de parathormone est régulée à court terme par la calcémie
ionisée via le calcium sensing receptor (Csr) : toute diminution du calcium ionisé
stimule quasi immédiatement la sécrétion de la parathormone, toute augmentation
freine celle-ci comme en témoigne le test de Pak (ANNEXE 3) où le régime calciprive
puis la charge calcique augmentent ou diminuent, dans le quart d'heure suivant,de
plus de 30% le taux de parathormone chez le sujet normal.Les phosphates régulent ,
indépendamment du calcium et du calcitriol la sécrétion de la parathormone,
l'hypophosphatémie diminuant celle-ci [206,204,203].

104
Il est donc logique de penser qu'un déficit en 25 (OH)D n'entraîne une hypersécrétion
de la parathormone qu'en cas de déficit calcique ou phosphaté associé ou de défaut
d'hydroxylation rénale, cofacteurs fréquents chez le sujet âgé mais rares à la
cinquantaine.

III-1-4 Une hyper-résorption osseuse est-elle associée au déficit en

vitamine D ?

Dans la même cohorte précèdent le CTX (Télopeptides C terminaux du collagène de

type I) est un marqueur biologique validé de l'hyper-résorption osseuse [202]. Il s'agit
d'un dosage que l'on utilise pour le bilan et le suivi des ostéoporoses [201].

Ce marqueur - CTX - augmente de près de 30% chez la femme après la ménopause,

et s'élève aussi, plus modérément, chez l'homme âgé [200].

Il est augmenté dans l'hyperparathyroïdie, même fruste, primitive [199] ou

secondaire [198, 197, 196, 334]. Dans la cohorte globale, chez les femmes
ménopausées ou non, et chez les hommes, le CTX n'était corrélée ni à la
parathormone ni à la vitamine D. Une augmentation de la parathormone supérieure à
0,050 ng/mL (percentile 95 des sujets ayant un taux de 25(OH) D >30ng/mL)
n'entraînait pas d'hyperrésorption osseuse, celle-ci n'apparaissait que chez un faible
nombre de sujets (3%) qui avaient des taux de parathormone > 65 pg/mL. Ces
malades étaient plus âgés et avaient une clairance de la créatinine diminuée.

III-2 Conséquences osseuses

Le déficit, modéré (< 20 ng/ml ) ou à fortiori sévère (<10 ng/ml) en vitamine D, peut
conduire à plus ou moins long terme au rachitisme chez l’enfant (défaut de
minéralisation du squelette en croissance) dont les premiers signes de
carence sont la fatigue, les crampes, la peau sèche, une sensibilité aux
infections hivernales. Chez l’adulte l’équivalent du rachitisme est l’ostéomalacie
(défaut de minéralisation de la matrice osseuse sur un squelette ayant déjà
atteint sa taille adulte), qui se traduit au départ par des douleurs articulaires,
des troubles de la marche, une faiblesse musculaire et de la tétanie.

105
La vitamine D est également impliquée dans l’ostéoporose qui est
caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une altération de la
microarchitecture du tissu osseux. Il en résulte une augmentation de la fragilité
osseuse et du risque fracturaire. L’ostéoporose est diagnostiquée
suite à l’examen d’ostéodensitométrie (ANNEXE 2) qui permet d’attribuer un
score appelé T-score qui compare la densité minérale osseuse (= DMO) du
sujet à celle de femmes de moins de 30 ans ayant un capital osseux maximum.

La baisse de la concentration sérique de la vitamine D provoque une baisse de la

phosphorémie et de la calcémie. En réponse, la sécrétion de la parathormone
augmente. Cependant la concentration de la 1,25(OH) 2 D reste longtemps normale
ou subnormale grâce à l’action de la parathormone qui stimule sa production dans
les reins .

Le rôle de la vitamine D dans la prévention de l’ostéoporose a été étudié

dans des études sur la densité minérale osseuse et le risque fracturaire : Quelques
études suggèrent une relation positive entre les apports en vitamine D et la densité
minérale osseuse. L’association positive entre 25(OH) D et DMO atteint un
plateau de 25(OH)D entre 36 et 40 ng/ml ; au , delà, cette association n’existe
plus, voire s’inverse [232] Aucune explication n’est fournie à ce phénomène.

Plusieurs études d’intervention (ANNEXE 3) ont évalué l’effet d’une supplémentation

en vitamine D associée ou non à du calcium sur la diminution du risque de fractures
périphériques [365-359].

Une méta-analyse réalisée en 2007 a également conclu à l’efficacité de la vitamine D

- à des doses d’au moins 800 UI/J (ANNEXE 7) - pour réduire le risque de fractures
chez les sujets de plus de 50 ans, en particulier lorsqu’elle est associée à du calcium
(1200 mg de calcium par jour) [358].

106
CHAPITRE II : TRAITEMENT A BASE DE LA VITAMINE D ET TOXICITE INDUITE

VII- But du traitement

Le traitement d’un déficit en vitamine D fait appel à deux étapes distinctes [358] : la
correction du déficit, puis le maintien d’un statut vitaminique optimal. Il s’agit de deux
situations pour lesquelles la valeur sérique de 25(OH)D a été mesurée et jugée
insuffisante . La première étape est un traitement d’attaque visant à atteindre une
concentration au moins égale à celle recommandée par les experts (20 ou 30
ng/mL). Une fois le déficit nutritionnel corrigé, le traitement d’entretien vise à
pérenniser la concentration au-dessus du seuil retenu. Cette stratégie passe
nécessairement par l’utilisation de substituts pharmaceutiques de la vitamine D.

VIII- Mise en œuvre

II- 1 Pourquoi faut-il supplémenter les déficits en vitamine D ?

Bien qu’actuellement les données scientifiques et épidémiologiques démontrant les

bienfaits de la supplémentation en vitamine D sur l’homéostasie calcique et la santé
osseuse soient plus qu’abondantes, le taux optimal de 25(OH)D associé à de tels
bénéfices est encore débattu [357].

En 2011, le rapport de l’IOM (Institute Of Medicine) a suggéré qu’un taux circulant de

calcidiol -25(OH)D- de 50 nmol/L (ANNEXE 8) serait suffisant pour optimiser la
densité minérale osseuse et comme marqueur de bonne santé osseuse pour la
majeur partie de la population nordaméricaine [195]. Si cette position a été suivie par
l’American Society for Bone and Mineral Research et par de nombreux auteurs
[193,194], le soutien n’a cependant pas été général [192].

Une explication à ce débat est l’augmentation récente de données concernant les

effets non osseux du calcitriol -1,25(OH)2D- et les conséquences sur la santé du
déficit en vitamine D [357].

107
 II- 2 Vitamine D2 ou D3 ?

En France, la vitamine D2 comme D3 existe sous forme de substituts

pharmaceutiques, délivrés sur prescription médicale (Tableau V). Les experts
recommandent majoritairement une supplémentation utilisant la D3 plutôt que la D2.
En effet, pour une même quantité de vitamine D administrée, la vitamine D3
permettrait d’augmenter la concentration de 25(OH)D de façon plus importante et
plus prolongée que la D2 [338]. Ceci est valable pour des doses administrées de
façon espacée. En effet, en cas de prise journalière, les deux formes semblent
équivalentes [133].

La fréquence d’administration idéale est celle qui combine la meilleure observance à

la meilleure efficacité. Bien que la prise quotidienne paraisse instinctivement plus
physiologique que la prise ponctuelle, la majorité des auteurs montre une efficacité
comparable de ces deux modes d’administration [134].

Il faut souligner que cela est vérifié à condition que l’administration par doses
ponctuelles ne soit pas trop espacée dans le temps (l’idéal semblant être une
administration mensuelle), sous peine d’une trop grande fluctuation de la
concentration de 25(OH)D [174].

108
 Tableau V : Exemples de spécialités pharmaceutiques de vitamine (non hydroxylée)
D2 ou D3 disponibles en France [175].

Nom de spécialité Dose

Vitamine D (non hydroxylée)

Stérogyl en gouttes 400 UI par goutte

Vitamine D2 Stérogyl 15 A 600 000 UI par ampoule

(ergocalciférol)

Uvestérol 20 mL par flacon (1 mL = 1500 UI)

Zyma D gouttes 300 UI par goutte

Vitamine D3 Zyma D 80 000 80 000 UI par ampoule

(cholécalciférol)
Zyma D 200 000 200 000 UI par ampoule

Uvédose 100 000 UI par ampoule

Vitamine D3 BON 200 000 UI par ampoule (voie orale

ou i.m.)

Actualités

Vitamine D2 + Uvestérol vitaminé 3000 UI de vit A, 1000 UI de vit D2, 5

vitamine A, E, C ADEC mg de vit E, 50 mg

109
 de vit C par mL de solution buvable

Vitamine D3 + Nombreuses 500 mg ca + 400 UI D3 ou 1000 mg

calcium Ca + 800 UI D3
(Exemple :Sandoz®)

Vitamines D3 + Nombreuses Dose hebdomadaire de

biphosphonates biphosphonates et 2800 UI ou 5600
(Exemple :Fosavance®)
UI de vit D3 par comprimé

Le marché pharmaceutique marocain propose des spécialités beaucoup plus riches

en vitamine D: Stérogyl® (400 UI d’ergocalciférol/goutte), Idéos® (400 UI de
cholécalciférol/ comprimé), Sandoz Ca-D® (400 UI de cholécalciférol/ sachet),
Calcifix (400 UI de cholécalciférol/ comprimé), Zyma D® (10 000 UI – ANNEXE 7-
de cholécalciférol/mL) [371].

II-3 Exemple de protocoles de traitement curatif

La Société américaine d’endocrinologie s’appuie sur les travaux de Holick pour

établir ses recommandations. Elle propose ainsi de corriger une carence par un
traitement d’attaque (50 000 UI de vitamine D2 ou D3, une fois par semaine pendant
huit semaines ou son équivalent de 6000 UI/j) suivi d’un traitement d’entretien (50
000 UI – ANNEXE 7 - une ou deux fois par mois ou son équivalent de 1500–2000
UI/j) [335,337]. Néanmoins, ce protocole peut s’avérer inefficace, notamment chez
des patients souffrant d’un syndrome de malabsorption où des doses deux à trois
fois supérieures sont souvent nécessaires.

C’est l’une des raisons pour lesquelles Souberbielle et al. [349] ‫ ‏‬proposent d’adapter
le traitement d’attaque d’une carence vitaminique à la valeur initiale de 25(OH)D :

 si moins de 10 ng/mL (ANNEXE 8) : une prise de 100 000 UI (ANNEXE 7) de

vitamine D3 tous les 15 jours pendant deux mois (soit quatre ampoules au
total) ;

110
  si compris entre 10 et 20 ng/mL (ANNEXE 8): une prise de 100 000 UI de
vitamine D3 tous les 15 jours pendant un mois et demi (soit trois ampoules au
total) ;
 si compris entre 20 et 30 ng/mL (ANNEXE 8) : deux prises de 100 000 UI de
vitamine D3 espacées de 15 jours.

Ce protocole a été proposé et repris par plusieurs réunions d’experts [330], avec
pour objectif d’atteindre le seuil de 30 ng/mL. Ce traitement peut naturellement être
modulé et faire appel à des schémas équivalents utilisant des doses de 50 000 (non
disponibles en France), de 80 000 ou encore de 200 000 UI (ANNEXE 7). Les
données actuelles de la littérature n’encouragent pas à prescrire des doses
espacées plus élevées.

En effet, une étude utilisant une administration annuelle de 500 000 UI (ANNEXE 7)
a montré, de façon paradoxale, une augmentation du risque de chutes et de
fractures dans le groupe de sujets âgés traités [355].

Une fois la correction obtenue [175], un traitement d’entretien vise à maintenir un

taux de 25(OH)D satisfaisant. Plusieurs modalités sont alors envisageables, selon la
préférence du patient. Par exemple, une prise de 100 000 UI de vitamine D3 tous les
deux à trois mois (ou, probablement mieux, 50 000 UI par mois afin d’éviter de trop
fortes fluctuations de la concentration de 25(OH)D), ou encore l’équivalent journalier
de 1500 à 2000 UI (ANNEXE 7) de vitamine D2 ou D3.

L’efficacité du traitement d’entretien pourra enfin être vérifiée à l’aide d’un dosage
réalisé idéalement avant la prise de la dose espacée ou trois à quatre mois après
l’introduction d’un traitement journalier.

111
IX- Surveillance du traitement et anomalies de l’action de la vitamine D

III-1 Rachitisme vitamino-résistant de type 1

Normal à la naissance, [176] le nourrisson développe un rachitisme très précoce et

très sévère, malgré une prophylaxie correctement conduite. La 25(OH)D est normale
(mais elle peut être abaissée : < 30 ng/ml), alors que la 1,25(OH) 2D est très
abaissée, voire nulle, et ceci en l’absence de pathologie rénale.

L’absence de réponse biologique au traitement confirme le diagnostic. Rare,

transmise de façon autosomique récessive, la maladie est due au défaut d’activité de
la 1- alpha hydroxylase rénale (CYP27B1). Alors que des doses considérables de
vitamine D (1 à 7 mg/j) étaient autrefois nécessaires, des doses très faibles de 0,3 à
3 mg/j d’analogues actifs de vitamine D : 1,25(OH)2D ou de 1alpha(OH)D , suffisent
pour guérir la maladie, sous réserve que le traitement ne soit jamais interrompu.

III-2 Rachitisme vitamino-résistant de type 2

Le tableau clinique est similaire à celui du rachitisme carentiel, mais il s’y associe,
dans la moitié des cas environ, dans les formes les plus sévères, une alopécie plus
ou moins marquée, intéressant tout le système pileux.

Le diagnostic est confirmé par des taux très élevés de 1,25(OH) 2D allant de 0,05 à 1
ng/mL (ANNEXE 8) - normal, 0,03 à 0,1 ng/mL - et l’absence de réponse au
traitement. La maladie, extrêmement rare, est due à une anomalie génétique des
récepteurs à la vitamine D, récessive autosomique. Plus d’une trentaine de mutations
différentes ont été rapportées, expliquant la sensibilité très variable des malades au
traitement. La plupart des cas sans alopécie sont sensibles à des doses très élevées
de 1,25(OH)2D ou de 1alpha(OH)D, les posologies doivent l’être encore plus dans
les formes les plus sévères, les doses pouvant aller jusqu’à 60 mg/j. Dans les formes

112
les plus sévères, il faut y associer des doses très élevées de calcium. L’alopécie est
insensible au traitement [176].

III-3 Hypersensibilités à la vitamine D

Elles sont évoquées quand il existe une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie,
sans autre étiologie et sans que la concentration en 25(OH) D ne dépasse les
normes [177].

Aujourd’hui, une partie au moins de ces hypersensibilités peut être expliquée par un
déficit génétique en 24 hydroxylase (CYP24A1), enzyme assurant la synthèse des
dérivés 24 hydroxylés (ANNEXE 1), première étape de l’inactivation et du
catabolisme de la vitamine D. Plusieurs mutations ont été décrites, la maladie étant
transmise de façon autosomique récessive. L’arrêt de tout apport de vitamine D est
suivi d’une normalisation progressive de la calcémie et de la calciurie. Le
kétoconazole, inhibiteur du cytochrome impliqué dans la 1-α-hydroxylation, peut
hâter la normalisation de la calcémie et de la calciurie [177].

Plus récemment a été décrite une forme adulte, transmise en dominance

autosomique (ANNEXE 3), dont on ignore aujourd’hui la prévalence.

III-4 Hypervitaminose D et toxicité

Elle ne peut être le fait d’une exposition excessive aux UVB solaires, comme le
montrent les études faites chez des maîtres-nageurs en zone intertropicale. Du fait
d’une autorégulation cutanée, la prévitamine D3 et la vitamine D3 sont transformées
en dérivés inactifs. Par contre, par voie orale, l’absorption intestinale de la vitamine D
n’étant pas limitée, et la 25 hydroxylation hépatique (ANNEXE 1) n’étant pas régulée
par un processus homéostatique, de très fortes concentrations de 25(OH)D peuvent
être atteintes [346]. Les cas rapportés correspondent toujours à des concentrations
supérieures à 150 ng/mL.

De nombreux cas d’hypervitaminoses D accidentelles ont été publiés, dans certains

cas il s’agissait d’erreurs dans la préparation de laits enrichis, dans d’autres de la

113
sommation inconsidérée de plusieurs enrichissements et de suppléments, comme en
Angleterre au début des années 50, dans d’autres cas enfin de doses de charge
excessives (15 mg), répétées à intervalles trop brefs de 4 à 6 mois, comme en
Allemagne de l’Est.

L’excès de 25(OH)D entraîne une augmentation de la calcémie et de la

phosphorémie, renforcée par la résorption osseuse provoquée par la vitamine D. Le
mécanisme précis de l’hypercalcémie reste discuté : soit déplacement de la
1,25(OH)2D de sa liaison avec la protéine vectrice par la 25(OH)D en excès et
activité accrue de la 1,25(OH) 2D ainsi libérée, soit action directe de la 25(OH)D sur
les récepteurs à la vitamine D à partir d’un certain niveau de concentration.

Les signes cliniques sont ceux de l’hypercalcémie et se présentent souvent comme

une infection traînante avec fébricule liée à la déshydratation, l’asthénie, les
céphalées, et les vomissements. Il existe une polyurie-polydipsie, une hypertension
artérielle, des calcifications tissulaires, en particulier une néphrocalcinose réversible,
sont fréquentes. Le traitement vise à arrêter tout apport de vitamine D et à réduire au
maximum les apports de calcium. En cas d’hypercalcémie sévère, il associe
réhydratation et même hyperhydratation avec furosémide pour faciliter l’élimination
urinaire du calcium, sans augmenter sa concentration dans les urines.

D’autres médicaments peuvent être comme la prednisone, le kétoconazole ou la

calcitonine, voire dans les hypercalcémies majeures (> 4 mmol/L) aux
biphosphonates pour bloquer la résorption minérale osseuse [176].

X- Prévention de la carence en vitamine D

IV- 1 Chez le nourrisson

Un bref rappel historique démontre la supériorité à cet âge de l’enrichissement

obligatoire du lait sur le recours aux seuls suppléments. À la suite de l’étude
fondatrice de MM. Eliot en 1925, les États-Unis décident, en 1934, d’enrichir
systématiquement les laits en vitamine D. Seuls les nourrissons allaités au sein sont
supplémentés. La France adopte une politique faisant reposer toute la prévention sur
la seule supplémentation. Si la prévalence du rachitisme chute de 17 à 1,7 % des
jeunes enfants hospitalisés entre 1950 et 1984, elle reste excessive et conduit à

114
l’autorisation d’enrichir les laits infantiles en février 1992 ; celle-ci sera suivie d’une
extinction presque totale du rachitisme carentiel en 1996. Aujourd’hui, la
comparaison des recommandations dans différents pays officiels (Tableau VI)
montre les valeurs très élevées retenues en France pour la première année [176].

Ce choix s’appuie sur une longue expérience de ces doses en France et les
évaluations faites [347]. montrant que, même en été, chez les nourrissons recevant à
la fois un lait enrichi et un supplément de 500 ou 1000 UI/j (ANNEXE 7), la 25(OH)D
ne dépasse pas 37 ng/mL (ANNEXE 7), alors que les valeurs dangereuses sont au-
dessus de 100 ng/mL (ANNEXE 7).

Tableau VI: Apports recommandés en vitamine D (mg/j ; 1 mg = 40 UI), à différents

âges dans 13 pays d’Europe et d’Amérique du Nord [348].

Année Pays 3 mois 9 mois 5 ans 10 ans 15 ans Adulte

2004 Allemagne + 10 10 5 5 5 5
Suisse +
Autriche
2009 Belgique 10 10 10 10 10-15 10-15
2007 Espagne 10 10 10 5 5 5
2001 France 20-25 20-25 5 5 5 5
1996 Italie 10 17,5 5 5 7,5 5
2004 Danemark+ 10 10 7,5 7,5 7,5 7,5
Finland+
Suède
1991 Royaume- 8,5 - - - - -
Uni
2011 Etats- 10 10 15 15 15 15
Unis+Canada

- = aucun ou un apport de 10 µg/j en cas d’exposition insuffisante au soleil

115
 IV- 2 Chez l’enfant plus âgé et l’adolescent

L’obtention d’un apport oral satisfaisant aux nouveaux apports recommandés (RDA :
600 UI/j, soit 15 mg/j), triples de ce qu’ils étaient en 1997 (200 UI/j) n’est pas aisé.

Même avec une consommation importante de poissons les femmes japonaises ont
des apports de 7 mg/j [62]. Aux États-Unis, le recours à l’enrichissement obligatoire
du lait (420 UI/L), associé à des enrichissements autorisés pour différents aliments,
dont les CPPD (Calcium Pyrophosphate Dihydrate) très consommées n’y suffisent
pas. Il en est de même au Canada où l’enrichissement obligatoire du lait à 700 UI/L
(ANNEXE 7) est associé à celui de la margarine (530 UI/100 g) [63].

Le lait est un aliment unique ou très dominant jusqu’à l’âge de 1 ou 2 ans, et qui
devient un faible vecteur chez l’enfant plus âgé voir aussi les adolescents qui en
consomment le moins.

Du fait choisir un vecteur de consommation beaucoup plus large, comme les farines,
est un pas difficile à franchir en raison d’une part du risque de dépasser les niveaux
souhaitables chez les grands consommateurs et, d’autre part, des valeurs encore
très discutées des apports à ne pas dépasser (2000, 4000 à partir de 9 ans [64]. ou
10 000 UI/j (ANNEXE 7) en hiver selon certains auteurs [65].

Des groupes de personnes peuvent par ailleurs s’avérer anormalement sensibles à

la vitamine D, soit parce qu’elles souffrent d’une pathologie granulomateuse, comme
la sarcoïdose, soit parce qu’elles ont, sans le savoir, un défaut du catabolisme des
dérivés activés de la vitamine D [176].

Dans la situation actuelle, on est donc obligé de recourir à une supplémentation qui,
dans l’idéal, devrait être quotidienne, mais qui, pour des raisons d’observance, est
proposée par dose de charge trimestrielle de 80 ou 100 000 UI (ANNEXE 7), répétée
2 fois, en novembre et en février par exemple, durant la seule période hivernale
(Tableau VII ) [348].

116
Tableau VII: Recommandations du Comité de nutrition de la Société française de
pédiatrie (2012) pour la prévention du déficit en vitamine D [348]

Par apport quotidien de Par doses de charge de

vitamine D3 vitamine D3
Femme enceinte - 80 ou 100 000 UI au début
du 7e mois de grossesse
Nourrisson allaité 1000 à 1200 UI/j -
exclusivement au sein
Enfant de moins de 18
mois recevant un lait
600 à 800 UI/j -
enrichi en vitamine D
Enfant de moins de 18 En cas de doute sur
mois recevant un lait de l’observance, charges
1000 à 1200 UI/j
vache non enrichi en trimestriellesde 80 ou 100
vitamine D 000 UI tous les 3 mois
Enfant de 18 mois a 5 ans 80 ou 100 000 UI tous les
et adolescent 3 mois en hiver ou 200
-
000 UI (en 1 fois) en cas
de risque d’oubli

IV- 3 Apports nutritionnels conseillés (ANC)

En France ils reposent sur le livre des ANC [66], qui sont actuellement de 200 à 400
UI/j (ANNEXE 7) pour l’adulte de moins de 65 ans et de 600 UI/j (ANNEXE 7) pour
celui de plus de 65 ans. L’IOM (Institute Of Médecine), dans son rapport de 2011,
recommande des ANC de 600 UI/j chez l’adulte de moins de 70 ans et de 800 UI/j
(ANNEXE 7) chez les plus de 70 ans [67] alors que la Société américaine
d’endocrinologie évalue nos besoins à 1500–2000 UI/j (ANNEXE 7) [335] Notons que
l’IOM vise un seuil de 20 ng/mL (ANNEXE 8) tandis que la Société américaine
d’endocrinologie le situe à 30 ng/mL (ANNEXE 8).

117
Pour y parvenir, cette dernière encourage ainsi une exposition solaire raisonnable,
fournit une liste d’aliments riches en vitamine D et préconise le recours à des
compléments alimentaires. Cependant, on peut se poser la question de l’efficacité de
ces mesures, notamment en France. En effet, pour des latitudes de 40/50 degrés
comme la France, les UVB ne sont présents que six mois de l’année (mi-avril à mi-
septembre) et encore aux heures chaudes pour les mois extrêmes, limitant les
possibilités de synthèse cutanée [337].

Par ailleurs, la plupart des produits journaliers (lait, yaourts, beurre, jus d’orange)
sont pauvres en vitamine D et peu enrichis. Pour ces raisons, l’apport moyen de
vitamine D par le biais de l’alimentation est faible, de l’ordre de 92 UI/j (ANNEXE 7)
[68].

IV- 4 Supplémentations préventives

En 2012, le Comité de nutrition de la Société française de pédiatrie a proposé

d’administrer chez la femme enceinte une dose de charge unique de 80 000 ou 100
000 UI, au début du septième mois de grossesse .Et une supplémentation
systémique du nourrisson en prévention du rachitisme , ainsi chez l’enfant (de 18
mois à 5 ans et de 10 à 18 ans ) qui est de deux doses de charge trimestrielle de
80 000 ou 100 000 UI en hiver (novembre et février) [69].

Concernant l’adulte, le GRIO (Groupe de Recherche et d'Information sur les

Ostéoporoses) recommande une supplémentation préventive chez le sujet de plus
de 65 ans, à raison d’une ampoule de 100 000 UI (ANNEXE 7) de vitamine D3 tous
les trois mois, par exemple [330]. Pour tous les autres, adultes de 18 à 65 ans,
aucune supplémentation préventive n’est recommandée en dehors des Apports
Nutritionels Conseillés (ANC).

118
XI- Traitement non pharmacologique

V-1 Exposition solaire : Deux schémas sont proposés

- 5 à 10 minutes, tous les jours, bras et jambes exposés entre 10h et 15h au
printemps, été et automne [71].

- 10 minutes, trois fois par semaine, tête et bras exposés [72].

Signalons par ailleurs que la production cutanée de la vitamine D diminue avec l’âge,
et chez les sujets à peau pigmentée, nécessitant une exposition plus prolongée.
L’utilisation d’écrans solaires et l’exposition derrière une vitre la rendent inefficace.

V-2 Compléments alimentaires riches en vitamine D

Les huiles de foie de morue et de flétan sont de bonnes sources de vitamine A et D

mais également d’acides gras polyinsaturés indispensables. Elles ont fait la preuve
de leur intérêt puisque pendant des années les nordiques s’en sont servis pour éviter
les carences de ces vitamines. L’huile de foie de morue apporte également les
omégas 3, notamment les deux acides gras nécessaires à la synthèse des
prostaglandines qui interviennent dans la régénérescence cellulaire, la croissance et
la transmission de l’influx nerveux : les acides eicosapentaénoïque (EPA) et
docosahexaénoïque (DHA).

Il est préférable de prendre ces huiles en capsules, car elles y sont à l’abri de la
lumière et de l’air, ce qui évite leur oxydation [73].

Ces huiles sont utiles tant chez l’adulte que chez l’enfant, et pendant la grossesse :
la supplémentation est profitable également pendant la conception, en fin de
grossesse, chez les enfants en pleine croissance et à partir de la cinquantaine.
Cependant, comme sous cette forme huileuse on ne peut pas dépasser une
certaines quantités (2 capsules par jour par exemple), on peut compléter par un
apport de vitamine D végétale, qui est la nouvelle forme proposée en compléments
alimentaires.

119
Exemples de compléments alimentaires riches en vitamine D [74]:

OEMINE AD : les huiles de foie de poisson riches en vitamines A et D3.

Ce complément est destiné à optimiser l’apport en vitamine D et A naturelles chez

les enfants et les personnes âgées. Il est composé d’huile de foie de flétan et de
morue. Deux capsules de OEMINE AD correspondent à la prise d’une cuillère à café
d’huile de foie de morue, mais avec un peu plus de vitamine D en raison de la
présence d’huile de foie de flétan qui est 10 fois plus riche.

Composition par gélule : vitamine D3 : 2 μg; rétinol: 810 unités Posologie : 2

capsules par jour.

OEMINE D2 : levure riche en vitamine D2

La vitamine D naturelle peut représenter une alternative à la forme synthétique de

cette vitamine, puisque depuis quelques années des personnes rejettent le
synthétique et préfèrent le naturel. Elle est extraite d’une levure spécialement
cultivée pour être riche en vitamine D. La levure riche en vitamine D est donc très
intéressante. Il s’agit de levure banale (Saccharomyces Cerevisiae) soumise aux
UVB, ce qui catalyse son ergostérol organique en ergocalciférol (vitamine D2).

Une fois pasteurisée, la levure est mise en gélules.

Chaque gélule contient 5 μg de vitamine D2. Elle y est associée à de la levure de

bière. Cette vitamine sera une bonne alternative non seulement pour les végétariens
qui ne veulent pas absorber l’huile de foie de poisson, mais aussi parce qu’elle
permet de moduler la dose quotidienne.

Composition par gélule : vitamine D2 : 5 μg. Posologie : 2 à 6 gélules par jour pour
se rapprocher des standards recommandés lors des carences (de 10 à 20 voire 30
μg selon que l’on est en insuffisance, déficience ou en carence)

120
XII- Recommandations

VI -1 A l’échelle nationale

En 2005, la Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine

Générale (SFDRMG), en lien avec la Haute Autorité de Santé (HAS), recommandait
une supplémentation en vitamine D, sans qu’il soit nécessaire de prouver le déficit
par un dosage, pour la prévention des chutes accidentelles chez la personne âgée.
En 2007, un document de synthèse émis par la HAS proposait que le suivi osseux du
transplanté rénal comprenne le dosage de la 25(OH)D et de la parathormone, trois
mois et un an après la transplantation. En 2009, la HAS recommandait également le
dosage de la vitamine D chez les personnes âgées victimes de chutes répétées, la
carence vitaminique étant considérée comme un facteur de risque.

En 2011, le GRIO établit ses recommandations chez l’adulte [330]. Il propose un

dosage pour toutes les situations au cours desquelles l’objectif thérapeutique est
d’obtenir un taux optimal de 25(OH)D - cible : 30 ng/mL (ANNEXE 8) - pour une
prise en charge adaptée : chutes à répétition, ostéoporose avérée, maladie ou
médicaments favorisant l’ostéoporose, ou encore pathologie chronique sévère
favorisant l’insuffisance ou la carence vitaminique D.

VI -2 A l’échelle internationale

En 2010, la British Colombia et l’Ontario Health Technology Advisory Committee

(OHTAC) ne recommandent pas les dosages de 25(OH)D pour dépister une
insuffisance, ou au cours d’une supplémentation en vitamine D à l’exception des
patients souffrant d’ostéoporose, de rachitisme, d’ostéopénie, de douleurs osseuses
inexpliquées, de fractures inhabituelles, de syndrome de malabsorption, de maladie
rénale ou traités avec des médicaments affectant le métabolisme de cette vitamine.

121
En 2011, la Société américaine d’endocrinologie définit les indications du dosage de
la vitamine D et ses populations cibles. Il s’agit des situations citées précédemment
par la British Colombia et l’OHTAC auxquelles s’ajoutent l’hyperparathyroïdie (I ou
II), l’insuffisance hépatocellulaire, l’obésité (IMC > 30), certains lymphomes et
maladies granulomateuses.

Le dosage est également recommandé chez les femmes enceintes et allaitantes, les
populations migrantes issues de pays ensoleillés, les personnes âgées avec
antécédents de chutes ou de fractures non traumatiques. Pour tous les autres,
considérés comme à faible risque de déficit en vitamine D (non listés), le dosage
n’est pas recommandé [330].

En 2012, Souberbielle et al.définissent également les candidats au dosage [252].

Les indications reprennent majoritairement celles de la Société américaine
d’endocrinologie auxquelles s’ajoutent les cas pour lesquels la symptomatologie est
fortement évocatrice d’un déficit sévère (douleurs osseuses, chutes fréquentes du
sujet âgé), ou d’une intoxication (calcifications extrasquelettiques, néphrocalcinose)
sans explications retrouvées.

122
123
Les connaissances concernant le métabolisme de la vitamine D ont beaucoup évolué
ces dernières années. Il est désormais établi que la vitamine D agit comme
une hormone stéroïdienne via un récepteur nucléaire, en activant la
transcription de plus de 500 gènes. L’apport exogène par l’alimentation est
faible puisque peu d’aliments en contiennent, hormis les poissons gras qui
restent assez peu consommés.

Le mode de vie urbain et les campagnes de prévention concernant les risques de

cancers et de vieillissement de la peau lors d’une exposition abusive aux UVB
(cancers cutanés notamment), amènent aujourd’hui les populations à s’exposer
de moins en moins au soleil, ou avec des écrans solaires de plus en plus filtrants.
Désormais la carence en vitamine D atteint toutes les générations et non
plus seulement les sujets âgés.

De fait, l’hypovitaminose D est largement sous-diagnostiquée, d’autant plus que

les symptômes de cette carence sont peu spécifiques : asthénie générale,
douleurs ostéo-musculaires et faiblesse générale. A long terme, il y a un
risque de fragilisation osseuse pouvant évaluer vers l’ostéoporose.

L’étude de la répartition ubiquitaire des récepteurs à la vitamine D, ainsi que de

l’enzyme 1 -alphahydroxylase dans l’organisme, a permis de démontrer que la
vitamine D exerce également un grand nombre d’effets pluritissulaires à haut
potentiel thérapeutique .

Ces récepteurs ont été identifiés non seulement au niveau du tissu osseux
et de l’intestin, mais également au niveau des muscles, des cellules
immunitaires, du cartilage, du rein, du tissu cardiaque, des glandes mammaires, des
surrénales, des testicules, des ovaires, du pancréas, de l’hypophyse, de la
thyroïde, des parathyroïdes, de l’appareil urinaire et plus récemment du
cerveau. Ces effets dépassent largement le bénéfice sur le métabolisme osseux
et des rôles potentiels sur les maladies musculaires, les cancers, les maladies
cardiovasculaires, les maladies inflammatoires ou autoimmunes, la douleur, et la
dépression ; ont été rapportés dans de nombreuses études au cours de cette

124
dernière décennie. Mais ces études ne sont pour la plupart que de type
observationnelles, et elles doivent maintenant être confirmées par des études
interventionnelles randomisées et en double aveugle afin de pouvoir attribuer
à la vitamine D des effets précis qui pourraient, s’ils venaient à se confirmer,
être d’une grande utilité en terme de santé publique et de
recommandations nutritionnelles.

Au Maroc on ne dispose pas de données officielles au niveau du Ministère de la

santé concernant l’hypovitaminose D, ainsi que peu des études lient la vitamine D et
l’incidence de pathologies extra osseuses.

La métamorphose que connait la société marocaine et l’exposition de moins au

moins au soleil de la population, nous mènent à bien réfléchir, et déployer nos efforts
à travers des études sur l’impact et l’influence de la carence en vitamine D sur la
qualité de vie de notre société.

125
126
 RESUME

Titre : La vitamine D est la clé de tous les métabolismes

Auteur : CHIKH oumaima
Directeur de thèse : Professeur Sakina El Hamzaoui
Mots clés : Alzheimer, Calcitriol, Cancer, Dépression, Ostéoporose

Les connaissances actuelles se rapportant à la vitamine D ont mis en évidence que

le rôle de cette vitamine n’est pas limité au maintien de l’homéostasie osseuse
comme connu auparavant. Elle a plutôt un vaste éventail d’actions extra-osseuses.
Des études ont montré que l’enzyme 1α-hydroxylase, catalyseur de la dernière étape
limitante de la synthèse de la 1,25 dihydrxoyvitamine D3 (1,25(OH)2D3 ou le
calcitriol), et le récepteur à la vitamine D (VDR), médiateur de ses actions, sont
exprimés d’une façon ubiquitaire dans l’organisme (au niveau des muscles, des
cellules immunitaires, du cartilage, du tissu cardiaque, des glandes mammaires, des
testicules, des ovaires, de l’intestin, de l’hypophyse, des parathyroïdes, de l’appareil
urinaire et du cerveau).

Le paramètre biologique qui définit le statut vitaminique D est la concentration

sérique du 25(OH) D.
Le mode de vie urbain et le port des écrans solaires amènent aujourd’hui les
populations à s’exposer de moins en moins au soleil qui constitue une source
principale en vitamine D , Désormais la carence en vitamine D atteint toutes les
générations et non plus seulement les sujets âgés. De fait, l’hypovitaminose D est
largement sous-diagnostiquée, d’autant plus que les symptômes de cette carence
sont peu spécifiques et frustes.
Les supplémentations recommandées sont insuffisantes pour atteindre les
concentrations normales, devraient être augmentées selon l’âge et la
physiopathologie. Elles pourraient être aussi élargies à des affections extra osseuses
(diabète de type 1, certains cancers, et trouble de l’humeur) si les études
interventionnelles randomisées confirment ce fait.

127
 SUMMARY
Title : Vitamin D is the key to all the metabolisms
Author : CHIKH oumaima
Supervisor : Professor Sakina El Hamzaoui
Keywords : Alzheimer, Calcitriol, Cancer, Depression, Osteoporosis

Current knowledge relating to vitamin D have shown that the role of this vitamin is not
limited to maintaining bone homeostasis as experienced before. She rather a wide
variety of extra-bone stock. Studies have shown that 1α-hydroxylase enzyme catalyst
of the last limiting step in the synthesis of 1,25 dihydrxoyvitamine D3 (calcitriol), and
the vitamin D receptor (VDR), mediates its actions, are expressed a ubiquitously in
the body (in muscle, immune cells, cartilage, cardiac tissue, mammary gland, testis,
ovary, intestine, pituitary, parathyroid, the urinary tract and brain).

The biological parameter that defines the vitamin D status is serum concentrations of
25 (OH) D.
The urban lifestyle and wearing sunscreen today leads people to expose themselves
less and less in the sun which is a main source of vitamin D, now vitamin D
deficiency reaches all generations and not only the elderly. In fact, vitamin D
deficiency is largely under-diagnostic, especially as the symptoms of this deficiency
are nonspecific and rough.
Recommended supplementation is insufficient to reach normal levels , should be
increased by age and pathophysiology . They could also be extended to extra bone
diseases (type 1 diabetes , cancers, and mood disorder ) if randomized intervention
studies confirm this fact .

128
 ‫ملخص‬
‫العنوان فٌتامٌن (د) هو مفتاح كل األٌض‬
‫الكاتب شٌخ أمٌمة‬
‫المشرف على االطروحة األستاذة سكٌنة الحمزاوي‬
‫الكلمات المفاتيح‬
‫مرض الزهاٌمر‪ ،‬الكالسٌترٌول ‪ ،‬السرطان‪ ،‬االكتئاب‪ ،‬و هشاشة العظام‬

‫وقد اظهرت المعرفة الحالٌة المتعلقة بالفٌتامٌن (د) ان دور هذا الفٌتامٌن ال ٌقتصر على‬
‫الحفاظ على توازن العظام كما حدث من قبل وقالت انها باألحرى مجموعة واسعة من‬
‫االسهم خارج العظام و اظهرت الدراسات ان االنزٌم واحد الفا هٌدروكسٌالز حافزا من‬
‫الخطوة الحد مشاركة فً تركٌب الكالسٌترٌول و مستقبالت الفٌتامٌن (د) ٌتوسط اعمالها‬
‫وٌتم التعبٌرعن و بتواجد مطلق فً الجسم ( فً العضالت و خالٌا المناعة و الغضارٌف‬
‫وانسجة القلب الغدة الثدٌٌة الخصٌة والمبٌض و االمعاء و الغدة النخامٌة الغدة الدرقٌة‬
‫والمسالك البولٌة و الدماغ)‬
‫المعلمة البٌولوجٌة التً تحدد وضع فٌتامٌن (د) هً تركٌزات مصل ‪ 52‬هٌدروكسً (د)‬
‫نمط الحٌاة الحضرٌة و ارتداء واقٌة من الشمس الٌوم تقود الناس الى تعرٌض انفسهم اقل و‬
‫اقل فً الشمس وهو المصدر الرئٌسً لفٌتامٌن (د) واالن نقص فٌتامٌن (د) ٌصل كل‬
‫االجٌال ولٌس فقط كبار السن فً الواقع ونقص فٌتامٌن (د) هو الى حد كبٌر تحت‬
‫التشخٌص خصوصا ان اعراض هذا النقص غٌر محددة‬
‫المكمالت الموصى به غٌر كاف للوصول إلى المستوٌات العادٌة ‪ٌ ،‬نبغً الزٌادة حسب‬
‫السن و الفٌزٌولوجٌا المرضٌة ‪ .‬وٌمكن أٌضا أن تمتد إلى أمراض العظام إضافٌة ( داء‬
‫السكري نوع ‪ ، 1‬بعض أنواع السرطان‪ ،‬و اضطراب المزاج ) إذا تؤكد الدراسات بشأن‬
‫التدخل العشوائً هذه الحقٌقة ‪.‬‬

‫‪129‬‬
130
 ANNEXE 1 : LA VITAMINE D DERIVES ET ANALOGUES

Nom scientifique Synonyme Formule chimique

Vitamine D2 Ergocalciférol C28 H44 O
Vitamine D3 Cholécalciférol C27 H44 O
25-hydroxyvitamine D3 Calcidiol 25(OH)D3
1,25-dihydroxyvitamine D3 Calcitriol 1,25(OH)2D3
1-hydroxycholécalciférol Alfacalcidol 1(OH)D3

131
 ANNEXE 2 : PRINCIPE DES METHODES DE DOSAGE

 Les immunodosages [52]

Il existe deux principales méthodes

 Méthodes qualitatives
On les utilise en cytologie (ICC = immunocytochimie) ainsi qu'en biochimie p. ex.
après électrophorèse (immunoblots). Le principe consiste à fixer un anticorps
spécifique sur l'antigène d'intérêt puis à révéler la présence de cet anticorps, soit
avec un second anticorps anti-anticorps accroché sur des microparticules d'or
("immunogold") ou sur lequel est fixée une enzyme (ex. peroxydase).

 Méthodes quantitatives : Principes de base

Méthodes par compétition et méthodes sans compétition : on distingue deux grands
types d'immunodosages utilisant un marqueur, selon que le réactif (anticorps) est
limitant ou en excès par rapport à l'antigène à doser.

Dosages avec un excès de réactif : méthodes immunométriques ou méthodes

directes :

La totalité de l'antigène à doser se lie à l'anticorps fixé. Il est ensuite révélé par un
anticorps marqué. On mesure la fraction liée qui augmente avec la concentration en
antigène à doser (linéairement pour de faibles concentrations).

Cette méthode est plus spécifique que la précédente, car elle utilise deux épitopes
(sites antigéniques) différents de l'antigène ; elle est donc inutilisable pour les
haptènes. Elle est aussi plus sensible.

132
Dosages avec réactif limitant : méthodes par compétition ou méthodes indirectes

L'antigène à doser entre en compétition avec l'antigène marqué pour la liaison à

l'anticorps ; la totalité des sites anticorps disponibles est liée. On mesure la fraction
liée qui diminue exponentiellement avec la concentration en Ag à doser. On peut
procéder en phase liquide homogène ou en phase solide hétérogène ; dans ce
dernier cas, la séparation des fractions libre et liée est facilitée.

Cette méthode s'applique à tous les antigènes quelle que soit leur taille, y compris
les haptènes.

Les méthodes par compétition nécessitent l'emploi d'un traceur, qui est un analogue
de l'antigène repérable par diverses méthodes : la molécule de traceur peut porter un
atome radioactif (tritium iode), une enzyme, être chimioluminescente voire être
accrochée à un virus.

La mesure de la liaison du traceur lié à l'anticorps nécessite l'utilisation d'une

méthode adéquate de séparation du traceur libre et du traceur lié :

 la fraction liée peut être précipitée par du polyéthylène glycol

(PEG) ou un alcool après avoir éventuellement rajouté des
protéines comme entraîneur.
 la fraction libre peut être adsorbée sur du charbon actif
("dextran-coated charcoal" - la couche de dextran, un polymère
de sucres qui entoure les grains de charbon évite que les
protéines, et bien sûr les anticorps ne soient également
adsorbés).

Ces méthodes ne peuvent être utilisées que lorsqu'on travaille sur des petites
molécules, comme par exemple des hormones stéroïdes et elles ne s'appliquent pas
à des hormones protéiques.

133
Il existe bien d'autres méthodes que nous ne pouvons pas toutes mentionner ici. Ce
qui est important tient plus au principe-même de ces séparations. Il est assez évident
que cette étape est assez longue, et c'est la raison pour laquelle des méthodes
évitant le recours à la centrifugation ont été développées.

Tableau VIII : Classification des méthodes de dosage immunologiques

Traceur Dosage avec Dosage sans

compétition compétition

(anticorps limitant) (anticorps en excès)

Radiomarqué Radioimmunoassay Immunoradiometric

(RIA) assay (IRMA)

Enzyme Enzymoimmunoassay Enzyme-labeled

(EIA) immunosorbent assay
(ELISA)

Fluorescent Fluoroimmunoassay Immunofluorometric

(FIA) assay (IFMA)

Luminescent Luminoimmunoassay Immunoluminometric

(LIA) assay (IFLA)

134
  Méthodes chromatographiques [53]
La chromatographie est une méthode de séparation des constituants d'un
mélange même très complexe.

Il existe trois principaux types de chromatographie:

 la chromatographie en phase gazeuse (CPG)

 la chromatographie en phase liquide à haute performance
(HPLC)
 la chromatographie en couche mince (CCM).
Dans les deux cas, un fluide appelé phase mobile parcourt un tube appelé colonne.
Cette colonne peut contenir des "granulés" poreux (colonne remplie) ou être
recouverte à l'intérieur d'un film mince (colonne capillaire). Dans les deux cas, la
colonne est appelée phase stationnaire. A l'instant initial, le mélange à séparer est
injecté à l'entrée de la colonne où il se dilue dans la phase mobile qui l'entraîne à
travers la colonne.

Si la phase stationnaire a été bien choisie, les constituants du mélange, appelés

généralement les solutés, sont inégalement retenus lors de la traversée de la
colonne.

De ce phénomène appelé rétention il résulte que les constituants du mélange injecté

se déplacent tous moins vite que la phase mobile et que leurs vitesses de
déplacement sont différentes. Ils sont ainsi élués de la colonne les uns après les
autres et donc séparés.

Un détecteur placé à la sortie de la colonne couplé à un enregistreur permet d'obtenir

un tracé appelé chromatogramme. En effet, il dirige sur un enregistreur un signal
constant appelé ligne de base en présence du fluide porteur seul ; au passage de
chaque soluté séparé il conduit dans le temps à l'enregistrement d'un pic.

Dans des conditions chromatographiques données, le "temps de rétention" (temps

au bout duquel un composé est élué de la colonne et détecté), caractérise
qualitativement une substance. L'amplitude de ces pics, ou encore l'aire limitée par
ces pics et la prolongation de la ligne de base permet de mesurer la concentration de
chaque soluté dans le mélange injecté.

135
 Figure 15 : Principe de fonctionnement de l’HPLC

 La spectrométrie de masse (MS) [54]

La spectrométrie de masse est une méthode d’analyse qui permet la détermination
de la masse moléculaire des composés analysés, ainsi que leur identification et leur
quantification. Le spectromètre de masse est un instrument qui comprend plusieurs
parties, disposées en série, permettant successivement :

 l’introduction de l’échantillon.
 l’évaporation et l’ionisation des molécules dans un élément
appelé source (transformation des molécules à l’état naturel en
ions à l’état gazeux).
 l’accélération des ions formés.
 la séparation de ces ions dans un élément appelé analyseur de
masse, en fonction de leur rapport m/z (masse sur charge).
 la détection, c’est-à-dire l’obtention du spectre de masse.

136
  La spectrométrie de masse en tandem [55]
La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) combine en général deux
analyseurs. Les ions formés dans la source entrent dans le premier analyseur MS1,
d’où seuls les ions ayant un rapport m/z déterminé pourront sortir. Dans une cellule
de collision, ces ions sélectionnés sont dissociés en ions fragments qui seront
analysés dans le second analyseur MS2. Les équipements les plus souvent
rencontrés dans les laboratoires sont des triples quadripôles. La MS/MS offre trois
avantages majeurs :

 capacité à étudier de nombreuses molécules appartenant ou

non à la même famille structurale.
 capacité à mettre en évidence des métabolites spécifiques
d’une maladie.
 Automatisation offrant la possibilité de grandes séries
d’analyses.

 Absorptiométrie biphotonique [324]

L'absorptiométrie à doubles rayons X biphotonique ou à double énergie est
comparable à l'absorptiométrie à rayons X monophotonique mais plus précise que
celle-ci et, d'autre part, délivrant une quantité de rayons X moins importante que la
tomodensitométrie quantitative computérisée par exemple.

La densité osseuse est obtenue grâce aux calculs qui sont au même obtenus à partir
du passage de deux faisceaux de photons se présentant sous des énergies
différentes après passage à travers l'os qui est examiné et des tissus mous (la chair)
de voisinage.

• Examen d’ostéodensitométrie [66]

Examen qui mesure la densité minérale osseuse. C'est un examen simple basé sur
le principe suivant : lorsqu’un faisceau d'énergie traverse un corps solide, une partie

137
de cette énergie va être absorbée. Or la quantité absorbée est d'autant plus grande
que le corps traversé a une densité élevée.

138
 ANNEXE 3 : DEFINITIONS

 Le récepteur du rétinoïde X (RXR) [48] : est un type de récepteur

nucléaire qui est activé par 9-cis acide rétinoïque, [49], qui n'a jamais
été prouvé d’avoir une pertinence physiologique et d'être présent de
manière endogène, ainsi que 9 cis-13,14-dihydro-rétinoïque acide [50]
Il existe trois récepteurs X rétinoïques de (RXR): RXR-alpha, RXR-bêta
et RXR-gamma, codé par les gènes RXR, RXR, RXR, respectivement).

 LRP5 : Protein 5 Low Density Lipoprotein Receptor-connexes : est un

gène codant pour une protéine, dont Les maladies associées à LRP5
comprennent l'ostéoporose et le syndrome ostéoporose-pseudogliome
syndrome [51].

 Mégaline : une protéine de surface qui lie la DBP et participe à son

internalisation (Figure 16) [23].

Figure 16 : Représentation shématique de la structure de la mégaline [47].

139
  Les études épidémiologiques [56] :
L’épidémiologie est l’étude de l’état de santé de la population, et des facteurs influant sur la
santé des populations humaines.
Il existe 3 types d’études en épidémiologie qui répondent à 3 questions différentes :
1. Les études descriptives qui cherchent à décrire l’état de santé de la population
2. Les études analytiques qui cherchent à comprendre le lien entre un facteur de
risque et la survenue d’une maladie
3. Les études évaluatives qui cherchent à déterminer l’intervention ou le traitement le
plus efficace parmi plusieurs stratégies.

Les 2 premiers types d’études n’entrainent pas de modification dans la prise en charge des
patients. On parle d’études observationnelles.
Le 3e type d’études modifie la prise en charge des patients. Il s’agit des études
interventionnelles. On parle aussi d’études expérimentales, car l’expérimentateur contrôle
l’administration de l’intervention évaluée, à l’opposé des études observationnelles où l’on
n’observe seulement le facteur d’exposition étudié, sans le contrôler.

140
Les différentes études rattachées à chacune des 3 catégories sont :
 Pour les études descriptives :
1. les séries de cas
2. les études transversales
 Pour les études analytiques :
3. Les études de cohorte
4. Les études cas témoins
 Pour les études expérimentales :
5. Les essais cliniques dont le Gold Standard est l’essai contrôlé randomisé.

 Méta-analyse [57] :
Le terme méta-analyse ou métanalyse désigne le regroupement de plusieurs études
de nature statistique et de taille relativement modeste ayant pour but d'augmenter le
nombre des malades inclus. À partir des méta-analyses il est possible de tirer des
conclusions générales.

141
  Etude INTERSALT [58] :
Une étude internationale sur l'excrétion d'électrolytes et la pression artérielle.
Résultats pour 24 heures urinaire de sodium et l'excrétion de potassium.

 Etude fondamentale [59] :

La recherche fondamentale (ou recherche académique) désigne « des travaux
expérimentaux ou théoriques entrepris essentiellement en vue d'acquérir de
nouvelles connaissances sur les fondements de phénomènes ou de faits
observables, sans qu'aucune application ou utilisation pratiques ne soient
directement prévues ».

 Etude écologique [60] :

Les études écologiques sont des études d'observation visant à détecter ou identifier
des variations de l'occurrence d'une maladie dans l'espace ou dans le temps, et à
relier ces variations à des facteurs environnementaux ou sociaux (le plus souvent).
Ces études utilisent des données agrégées et non des données individuelles. La
variable d'agrégation peut être une région géographique, mais d'autres variables
comme le statut socio-économique ou une période de temps donné peuvent être
également utilisés.

 Chirurgie bariatrique [61] :

La chirurgie bariatrique est une technique chirurgicale utilisée dans certains cas
d'obésité sévère. C'est une technique réservée aux obèses dont la vie est menacée
par leur condition et pour lesquels tous les traitements ont échoué. Elle consiste en la
pose d'un anneau gastrique (appelée gastroplastie) qui réduit la taille de l'estomac,
ou en un système de dérivation au niveau de l'appareil digestif visant à réduire
l'absorption d'éléments nutritifs. Généralement, une perte de poids importante est
constatée dans les suites de ce genre d'intervention.

Il s'agit d'une chirurgie lourde nécessitant un long suivi postopératoire et un

changement d'habitudes alimentaires.

142
  Epimère :
Un épimère est une molécule organique dont la configuration absolue ne diffère
d’une autre molécule que d’un atome de carbone asymétrique , bien que les deux
molécules aient la même formule brute.

 Diabète phosphaté [240] :

Le diabète phosphaté se définit par une fuite tubulaire massive de phosphore
entraînant une ostéomalacie.

 Biphosphonates [241] :
Les bisphosphonates, ou diphosphonates, sont des molécules indiquées dans le
traitement de l’ostéoporose et dans certains cas de métastases osseuses.

 Quintile [246] :

Une valeur statistique d'un ensemble de données qui représente 20% d'une
population donnée. Le premier quintile représente la cinquième plus faible des
données (1-20%); le deuxième quintile représente le deuxième cinquième (21% -
40%).

 Enzyme CYP34 [247] :

Le Cytochrome P450 3A4, ou CYP3A4, est l'une des enzymes les plus importantes
entrant en jeu dans le métabolisme des xénobiotiques par l'organisme humain. Il fait
partie du système d'oxydases à fonction mixte. On le trouve principalement au
niveau du foie.

143
  Kinases [349] :

Les kinases, appelées à tort phosphorylases1 (catalyseur de la phosphorolyse), sont

des enzymes du groupe des transférases catalysant les réactions de phosphorylation
par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible à partir de l'ATP. La molécule
cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une
kinase.

 E- cadhérine [350] :

Molécule transmembranaire d'adhésion cellulaire Ca2+-dépendante. Elle joue

un rôle important dans la croissance, le développement et l'adhésion intercellulaire
des cellules épithéliales.

 Géne ER-alpha [271] :

récepteur alpha des œstrogènes (ERa), également connu sous le nom NR3A1 (sous-
famille des récepteurs nucléaires 3, groupe A, membre 1), est l'un des deux
principaux types de récepteur d'oestrogène, un récepteur nucléaire qui est activé par
l'oestrogène, une hormone sexuelle. Chez les humains, ERa est codée par le gène
ESR1 de (Estrogen Receptor 1).

 Tertile [2] :

Au moins un des deux points qui divisent une distribution ordonnée en trois parties,
contenant chacune un tiers de la population.

144
  Echelle Visuelle Analogique (EVA) [300] :
C’est une échelle d’auto-évaluation. Elle est sensible, reproductible, fiable et validée
aussi bien dans les situations de douleur aiguë que de douleur chronique, que celles-
ci soient en rapport ou non avec un cancer. Elle doit être utilisée en priorité, lorsque
c’est possible.
L’EVA se présente sous la forme d’une réglette en plastique de 10 cm graduée en
mm, qui peut être présentée au patient horizontalement ou verticalement.

 Polymorphisme Fok l et Bsm l :

Expressions alléliques (Fok l et Bsm l) du géne qui code pour le recepteur de la

vitamine D (VDR) :
 L’enzyme Bsm l, naturellement présente dans Bacillus
stearothermophilus est une cellule endonucléase de restriction de l'ADN
utilisé pour l'application de la biologie moléculaire pour cliver la séquence
de reconnaissance 5'-GAATCN / N-3 ', générant des fragments d'ADN
avec des extrémités cohésives 3 [302].
 L'enzyme Fok I, naturellement présente dans Flavobacterium
okeanokoites est une cellule bactérienne endonucléase de restriction de
type IIS constitué d'un domaine de liaison à l'ADN N-terminal et un
domaine non spécifique de clivage de l'ADN à l'extrémité C-terminale
[304].

 Enzymes d’activation et d’inhibition :

145
Enzyme Gène Rôle Réaction Lieu de la
codant réaction

25 Gène Hydroxylation
CYP2R de
hydroxylase
1 la vitamine D 3
en 25(OH)D

1 α Gène Hydroxylation

hydroxylase CYP27 de la 25OHD en

B1 1,25 (OH)2 D

et autres sites
extra-rénaux
(cellules de
l’immunité,
sein, prostate
cerveau)
24 α Gène Inhibe par

hydroxylase CYP24 oxydation de la

A1 forme active
1,25(OH)D en
acide
calcitroique Acide calcitroique

146
  Test de pak [305] :

Le test de « charge calcique » ou le test de Pak sert à différencier les différentes

étiologies des hypercalciuries : absorptive, résorptive, alimentaire ou rénale ainsi
qu’à confirmer un diagnostic d’hyperparathyroïdie primaire (HPP) peu évidente.

 Récepteur type Toll [320] :

Chez l'homme, la famille des récepteurs Toll (Toll-Like Receptor ou TLR) compte une
petite dizaine de membres, numérotés de 1 à 10. Leur fonction commune,
remarquablement conservée au cours de l’évolution, est de détecter les signaux
témoignant qu’une infection est en cours. Les TLRs sont utilisés par les cellules
immunitaires résidant principalement dans la peau et les muqueuses, voies d’entrées
naturelles des pathogènes.

 Critères d’une bonne étude :

Le niveau de preuve d’une étude caractérise la capacité de l’étude à répondre à la
question posée.

La capacité d’une étude à répondre à la question posée est jugée sur la

correspondance de l’étude au cadre du travail (question, population, critères de
jugement) et sur les caractéristiques suivantes :

· L’adéquation du protocole d’étude à la question posée ;

· L’existence ou non de biais importants dans la réalisation ;

· L’adaptation de l’analyse statistique aux objectifs de l’étude ;

· La puissance de l’étude et en particulier la taille de l’échantillon.

147
  Etude de cohorte [322] :
On sélectionne les sujets en fonction de l'exposition (exposés / non exposés) On suit
les sujets, le plus souvent de façon prospective, pendant une période déterminée ou
jusqu'à l'apparition de la maladie On mesure alors la fréquence de la maladie dans
chaque groupe que l’on compare à l’autre sous forme de résultat relatif appelé risque
relatif.

 Maladie autosomique dominante [323] :

le gène en cause est porté par un autosome et si la présence d'un seul allèle muté
suffit pour que la maladie se manifeste. Les individus hétérozygotes (A/a) pour le
gène en cause sont malades. Généralement, les individus homozygotes (A/A), s'ils
sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie; ils sont si rares qu'on peut
considérer que tous les atteints sont, sauf exception, hétérozygotes.

 Absorptiométrie biphotonique [324] :

L'absorptiométrie à doubles rayons X biphotonique ou à double énergie est
comparable à l'absorptiométrie à rayons X monophotonique mais plus précise que
celle-ci et, d'autre part, délivrant une quantité de rayons X moins importante que la
tomodensitométrie quantitative computérisée par exemple.

La densité osseuse est obtenue grâce aux calculs qui sont au même obtenus à partir
du passage de deux faisceaux de photons se présentant sous des énergies
différentes après passage à travers l'os qui est examiné et des tissus mous (la chair)
de voisinage.

 Examen d’ostéodensitométrie [66] :

Examen qui mesure la densité minérale osseuse. C'est un examen simple basé sur
le principe suivant : lorsqu’un faisceau d'énergie traverse un corps solide, une partie
de cette énergie va être absorbée. Or la quantité absorbée est d'autant plus grande
que le corps traversé a une densité élevée.

148
 ANNEXE 4 : LISTE DES TABLEAUX

Tableau N° Titre N° de page

I Aliments naturellement riches en vitamine D 9
II Classification de Fitzpatrick 12
III Déterminants du statut vitaminique D 90
IV Prévalence de l’insuffisance en vitamine D dans 94
quelques études francaises et européenes, en
fonction de seuil de 25(OH)D
V Exemples de spécialités pharmaceutiques de 109
vitamine (non hydroxylée) D2 ou D3 disponibles
en France

VI Apports recommandés en vitamine D (mg/j ; 1 mg 115

= 40 UI), à différents âges dans 13 pays d’Europe
et d’Amérique du Nord
VII Recommandations du Comité de nutrition de la 117
Société française de pédiatrie (2012) pour la
prévention du déficit en vitamine D
VIII Classification des méthodes de dosage 134
immunologiques

149
 ANNEXE 5 : LISTE DES FIGURES

Figures Titre N° de
N° page
1 Céréales parasités par l’ergot de seigle 4
2 Structure chimique de la 1,25-dihydroxyvitamine D ou 7
calcitriol
3 Vitamine D2 ou ergocalciférol (A) et vitamine D3 ou 8
cholécalciférol (B)
4 Synthèse endogène de la vitamine D 11
5 Production de la vitamine D : schéma de synthèse 5
6 Mécanismes d’action de 1, 25 dihydroxyvitamine D 16
l’absorption intestinale du calcium
7 Rôle biologique de la vitamine D 17
8 Précurseurs et métabolites des deux formes hydroxylées de 23
la vitamine D ; implications analytiques
9 Schéma du développement des ostéoclastes 28
10 Vitamine D et réduction du risque de fractures non 34
vertébrales
11 A : Relation entre pression artérielle systolique (SBP) et 52
distance nord ou sud par rapport à l’équateur. Les symboles
représentent la latitude des centres INTERSALT
B : Relation entre pression artérielle diastolique (DBP) et
distance nord ou sud par rapport à l’équateur.
12 Relation entre 25(OH) D, indice de sensibilité à l’insuline et 54
production d’insuline par les cellules β du pancréas
13 Représentation schématique montrant comment la vitamine 59
D peut moduler la réponse immune
14 Vue d’ensemble des actions immunomodulatrices de la 68
25(OH) D et de la 1,25(OH)2D sur les monocytes et les
macrophages
15 Principe de fonctionnement de l’HPLC 136

16 Représentation shématique de la structure de la mégaline 139

150
 ANNEXE 6 : LISTE DES ENCADRES

Encadré N° Titre N° de la page

1 Vitamine D dans la sclérose en plaque 80

2 Troubles cognitifs et maladie d’Alzheimer 81

151
ANNEXE 7 : TENEUR DE LA VITAMINE D (ALIMENTS, MEDICAMENTS)

UI (100 UI = 2,5 µg) µg

100 2,5
200 5
400 10
2000 50
600 15
700 17,5
800 20
150 000 3750
300 000 7500
1000 25
50 000 1250
150 3,75
159 3,975
5000 125
500 12,5
20 000 500
1200 30
200 000 5000
100 000 2500
900 22,5
1200 30
10 000 250
6000 150
1500 37,5
2000 50
80 000 2000
420 10,5
530 13,25

152
UI (100 UI = 2,5 µg) µg
80 2
92 2,3

153
ANNEXE 8 : CONCENTRATION SANGUINE EN VITAMINE D (1 nmol/l=0,4 ng/ml)

nmol/l ng/ml=µg/l
75 30
150 60
50 20
80 32
20 8
50 20
38 15,2
72 28,8
25 10
60 24
37,5 15
62,5 25
165 66
82,5 33
25 10
30 12
100 40
46 18,4
60 24
100 40
87,5 35
58,75 23,5
77,5 31
46,75 18,7
56,75 22,7
67,5 27
95 38
62,675 25,07
57,6 23,04
35 14

154
 nmol/l ng/ml=µg/l
70 28
200 80
115 46
187,5 75
375 150
35 14
40 16
37,5 15
75 30
50 20
73,5 15
0,125 0,05
2,5 1
0,075 0,03
0,25 0,1
92,5 37
250 100

155
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201
 Serment de Galien

Je jure en présence des maîtres de cette faculté :

D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de

mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant
fidèle à leur renseignement.
D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la
santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humaine.
D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en
vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés
ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma
profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances
et mon état pour corrompre les moeurs et favoriser les actes
criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais
à mes, engagements.

202
 ‫قسن الصيدلي‬

‫تظى هللا انزحًٍ انزحٍى‬

‫ألظى تاهلل انؼظٍى‬

‫أٌ أرالة هللا فً يهُرً‬

‫أٌ أتجم أطاذذذً انذٌٍ ذؼهًد ػهى أٌذٌهى يثادئ يهُرً وأػرزف نهى تانجًٍم‬
‫وأتمى دويا وفٍا نرؼانًٍهى‪.‬‬
‫أٌ أساول يهُرً تىاسع يٍ ضًٍزي نًا فٍّ صانح انصحح انؼًىيٍح‪ ،‬وأٌ ال‬
‫ألصز أتذا فً يظؤونٍرً وواجثاذً ذجاِ انًزٌض وكزايرّ اإلَظاٍَح‪.‬‬
‫أٌ أنرشو أثُاء يًارطرً نهصٍذنح تانمىاٍٍَ انًؼًىل تها وتأدب انظهىن‬
‫وانشزف‪ ،‬وكذا تاالطرمايح وانرزفغ‪.‬‬
‫أٌ ال أفشً األطزار انرً لذ ذؼهذ إنى أو انرً لذ أطهغ ػهٍها أثُاء انمٍاو‬
‫تًهايً‪ ،‬وأٌ ال أوافك ػهى اطرؼًال يؼهىياذً إلفظاد األخالق أو ذشجٍغ األػًال‬
‫اإلجزايٍح‪.‬‬
‫ألحضى ترمذٌز انُاص إٌ أَا ذمٍذخ تؼهىدي‪ ،‬أو أحرمز يٍ طزف سيالئً إٌ أَا‬
‫نى أف تانرشاياذً‪.‬‬

‫‪203‬‬
 ‫جايؼح يحًذ انخايض تانزتاط‬
‫كهٍح انطة وانصٍذنح – انزتاط‬
‫أطزوحح رلى ‪105 :‬‬ ‫طُح ‪2016 :‬‬

‫لذيد و َىلشد ػالٍَح ٌىو ‪2016 …………………………. :‬‬

‫انًشدادج فً ‪ 6 :‬دجُثز ‪ 1991‬تفاص‬

‫لنيل شهادة الدكتوراه في الصيدلة‬

‫انكهًاخ األطاطٍاخ‪ :‬هرض‏الزهبيور‪,‬الكبلسيتريىل‪,‬السرطبى‪,‬االكتئبة‪,‬‏وهشبشة‏العظبم ‏‬
‫ذحد إشزاف انهجُح انًكىَح يٍ األطاذذج‏‪:‬‬
‫رئٍض‬ ‫انظٍذ ‪ :‬يحًذ كاوسي‬
‫‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏أستبذ‏قي‏طت‏األطفبل ‏‬
‫‏‬ ‫يشزفح‬ ‫انظٍذج ‪ :‬طكٍُح انحًشاوي‬
‫‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏أستبذة‏في‏علن‏االحيبء‏الوجهري‏‏ ‏‬
‫انظٍذج ‪ :‬طؼٍذج طالل‬
‫‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏أستبذة‏في‏الكيويبء‏االحيبئية‏‏ ‏‬
‫أػضاء‬ ‫‏‏‏ انظٍذ ‪ٌ :‬اطٍٍ طخظىخ ‏‬
‫‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏‏أستبذ‏في‏علن‏االحيبء‏الوجهري ‏‬
‫‏‬

‫‪204‬‬