Diabète monogénique

Physiopathologie et diagnostic
Les diabètes monogéniques représentent 1 à 2 %

Les diabètes monogéniques constituent un groupe d'affections de transmission autosomique dominante,

caractérisées par la survenue habituellement précoce d'un diabète

Le plus souvent cliniquement non insulinodépendant à sa découverte.

Les trois groupes de diabète monogénique

Maturity onset diabetes of the

young Diabète néonatal
dans le premier, le diabète, de le diabète est de survenue très précoce
phénotype variable, est au premier plan,
il s’agit des MODYs (Maturity onset
diabetes of the young) ; dans le second,
le diabète est associé à des atteintes
extra-pancréatiques, en particulier une
atteinte rénale dan

Groupes
Diabète associé à des atteintes
extrapancréatique

-Syndrome RCAD (Renal cysts and

diabetes, ou MODY5)

-Surdité et une dystrophie maculaire

dans le MIDD (Maternally inherited
diabetes and deafness)
 DIABETE MODY
Le MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) a été
initialement défini sur le phénotype suivant :

Diabète de survenue précoce

avant l'âge de 25 ans Absence d’anticorps

Non insulinodépendant Pas d’obésité

Sinon faible besoin en insuline ( < 0,5UI/kg) Avec un bilan lipidique normal

Familial et AD à forte pénétrance (90%)

Très sensible aux sulfamides
 MODY
La famille des gènes responsables de MODY comprend à ce jour 14 gènes dont 6 bien décrits,

Facteurs de transcription (MODY-1, 3, 4, 5 et 6).

MODY-2 : mutations du gène de la glucokinase

MODY-2 et 3 +++
 MODY2

• Gène de la glucokinase : 7p13

 MODY2

• Gène de la glucokinase 465 AA

• MODY 2 : Mutation non-sens codon 279

Gène glucokinase (831)GAC GAG AGC TCT(842)

base 834 : G → T

Protéine glucokinase (278)Asp Gln Ser Ser(281)

Gène muté MODY-2 (831)GAC TAG AGC TCT(842)

Protéine mutée MODY-2 (278)Asp *

 MODY2
• Baisse phosphorylation du glucose en G6P
• Baisse de 50% de la sensibilité des cellules β-pancréatique.
• élévation du seuil glycémique
• + Baisse de la quantité d’insuline libérée
• + Baisse du stock en glycogène

Résultat :
• La synthèse postprandiale du glycogène hépatique est diminuée,
et la production hépatique de glucose augmentée
 MODY2

Dès la naissance.
le poids de naissance des enfants est réduit

Hyperglycémie stable dans le temps et modérée => complications sévères de microangiopathie sont
peu fréquentes dans cette forme de diabète,

Pas de facteurs de risque vasculaire habituellement associés au diabète de type 2 et les

complications de macroangiopathie sont rares.
 MODY 1
HNF-4α (20q13.12)
Mutation non sens au niveau du codon 268 => Domaine de liaison à l’ADN intact mais perte de la fonction.
 MODY 1
• Le MODY-1 est rare

• La perte de fonction d’HNF-4α est associé à une diminution de l’expression de

nombreux gènes impliqués dans le métabolisme du glucose

• Les mécanismes physiopathologiques sont proches de ceux qui sont impliqués

dans le MODY-3 (HNF-4α régule la transcription d’HNF-1α).

• 50% des enfants porteurs de la mutation sont macrosomes

• 15% ont des hypoglycémies néonatales (sensible au diazoxide)

• Disparition de l’hyperinsulinisme avec l’age

 MODY-3 dû aux mutations d’HNF-1α
(hepatocyte nuclear factor 1-α)
HNF-1α est exprimé dans plusieurs tissus : foie, rein, pancréas, tube digestif…
Plus d’une centaine de mutations du gène HNF-1α identifiées : domaines fonctionnels ou dans le promoteur.

Diminution de la liaison à l’ADN + perte de l’activité de transactivation => anomalies de l’insulinosécrétion

 MODY-3 dû aux mutations d’HNF-1α
(hepatocyte nuclear factor 1-α)
Première cause de diabète MODY en Angleterre et 2ème en France

Pénétrance incomplète (76%) à l’âge de 40 ans.

Pas toujours d’hyperglycémie à jeun mais altération franche de l’insulinosécrétion après une charge de
glucose.

Début avant 25 ans, installation progressive et complications similaires au diabète type 1 lent
(Rétinopathie et néphropathie ++ )

Excellente réponse aux sulfamides hypoglycémiants !

 MODY 4

Gène : PDX1 (13q12.2)

Protéine de 283 AA
Þ facteur de transcription IPF-1 (insulin promoter factor-1) => Principal stimulateur en plus du glycose
de la sécrétion d’insuline.

Þ Délétion d’une cytosine (codon 63) => Décalage du cadre de lecture au cours de la traduction de
l’ARNm => 59 AA + codon stop anticipé => Protéine non fonctionnelle.
Þ Si 2 allèles mutés => Pas de pancréas.
MODY 4
 MODY 4

Pas de déficit insulinique sévère => RHD ou ADO

suffisant.
 MODY 6 (NeuroD1)

Neuro-D1 (2q31.3)
Caractéristiques phénotypiques sont pour l’instant mal connues.
Décrite seulement chez une famille islandaise (découverte d’une autre famille en décembre 2019)
Régule l’expression du gène de l’insuline.
 Deuxième groupe

Syndrome RCAD (Renal cysts and diabetes, ou MODY5)

Surdité et une dystrophie maculaire dans le MIDD (Maternally inherited

diabetes and deafness)
 MODY5 (HNF1B)

Gène HNF1b : chr 17 (17q12)

Anomalie la + fréquente : microdélétion de 1,5 Mb => 15 à 20 gènes dont HNF1B

+ de 100 mutations : faux sens, anomalies d’épissage, décalage du cadre de lecture…

De Novo dans 50%-75% des cas.

 MODY5 (HNF1B)

Phénotype complexe, avec atteinte multiviscérale.

On observe souvent chez les porteurs de ces mutations des anomalies rénales :
Morphologiques (kystes rénaux, anomalies du développement rénal)
Fonctionnelles avec une insuffisance rénale.

Une atrophie pancréatique

et des anomalies des voies génitales et du bilan hépatique
 MIDD (Diabète mitochondrial )

Mutation ponctuelle en position 3 243 de l’ADN mitochondrial.

Adénine => Guanine (ARN de transfert de la leucine )

Prévalence chez les diabétiques non insulinodépendants varie de 0,5 à 2,8%

Déficit de l’insulinosécrétion
Développement précoce de la maladie (Age moyen entre 25 et 35 ans )
Pas d’obésité (IMC < 27 kg/m² ) => 40% ont un IMC < 18,5 kg/m²
Surdité bilatérale neurosensorielle.
Dystrophie maculaire réticulée (85%)

Microangiopathie peu fréquente mais 30% d’HTA et 10% de maladies coronaires.

 3ème groupe : Diabète néonatal

Gènes ABCC8, KCNJ11, codant respectivement les sous-unités SUR1 et KIR6.2 du canal
potassique de la cellule β et l'insuline.

Transitoire (DNT) ou permanent (DNP) : 1 sur 400 000 naissances vivantes.

DNT : Diabète dans les premières semaines de vie mais rémission au bout de quelques mois.
DNP : Réapparition d’un état diabètique permanent (adolescence ou à l’âge adulte)

Rechute en période de stress/grossesse

 CONCLUSION

Chez qui évoquer le diagnostic de diabète monogénique ?

• Patient non obèse

• Hyperglycémie chronique non insulinodépendante
• Avant l’âge de 30 ans
• ATCD familial de diabète

• Eliminer un diabète type 1 lent (LADA) avant de demander une analyse génétique +++
(Groupage HLA, ac anti-GAD et anti-IA2 )

• Contexte clinique :
• Kystes rénaux : MODY5
• Surditié + dystrophie maculaire + transmission maternelle : Diabète mitochondrial
• Diabète non insulinodépendant de l’enfant ou l’adolescent : MODY2 ++
http://www.cgmc-psl.fr/IMG/pdf/MODY-EMC-2016_2_-2.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6900366/figure/mgg3989-fig-0001/

https://www.ajd-diabete.fr/le-diabete/les-autres-types-de-diabete/le-diabete-de-type-mody/

http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/logiciels/anagene/programmes-de-1ere-s-2011/e
pigenetique/anomalies-genetiques-et-epigenetiques-dans-le-diabete-mody-4-et-le-diabete-de-type-2/

https://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/8261.pdf

https://www.sfdiabete.org/files/files/JNDES/2019/12_mced95_timsit.pdf

https://pepite-depot.univ-lille2.fr/nuxeo/site/esupversions/7118ff06-8a22-4ee2-b10b-49339a4da33e

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/GCK#location

https://www.malacards.org/card/maturity_onset_diabetes_of_the_young_type_2?search=MODY2

10.2337/diabetes.48.7.1459