Module : Pathologies Métaboliques

MASTER I BIOLOGIE DE LA NUTRITION

COURS PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABETE

Epidémiologie

Le diabète est un problème de santé publique . Dans le monde entier, on dénombre 100 millions
de diabétiques. Le terme de diabète recouvre en fait deux maladies différentes : le diabète
insulino-dépendant (type 1), qui survient le plus souvent avant l’âge de 20 ans et représente 10
à 15 % des diabètes et le diabète non insulino-dépendant (type 2), qui survient le plus souvent
après l’âge de 50 ans et représente 85 à 90 % des diabètes.

C’est le diabète non insulino-dépendant qui pose un problème de santé publique. Sa prévalence
augmente parallèlement au vieillissement, à l’urbanisation, à la sédentarisation et au
développement de l’obésité dans les populations des pays industrialisés. Cette maladie
n’épargne pourtant pas les pays sous développés où le diabète non insulino-dépendant atteint
parfois une prévalence de 20 à 30 %, en raison d’une prédisposition génétique couplée à une
modification rapide du mode de vie : urbanisation brutale, sédentarisation et alcoolisation des
populations.

Une épidémie mondiale

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Entre 2000 à 2025 : + 71% (3/4 dans pays émergents)
- Amélioration du niveau de vie
- Modification du comportement alimentaire (plus riche)
- sédentarité

Définition

Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, soit une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/l (7
mmol/l) à deux reprises. On peut constater parfois une discrète perte de poids (1 à 3 kg) et une asthénie,
mais le malade peut se sentir parfaitement bien.

Le Pancréas endocrine

Localisé partiellement derrière l’estomac. Glande mixte (cellules exocrines et cellules)

endocrines ; 98% des cellules produisent le suc pancréatique (enzymes) libérées dans la lumière
duodénale au cours de la digestion ;1 -2% cellules forment 1 million d’ilots de Langerhans qui
produisent les hormones pancréatiques.

Ilot de Langerhans est constitué de Cellules A (20%) pour la synthèse de glucagon, Cellules B
(80%) pour la synthese de l’insuline

La synthèse d’insuline : se fait au niveau de la Cellule B des ilots pancréatiques, après s’ètre
accumulée dans des granules de sécrétions, en réponse à l’augmentation de l’ATP intra
cellulaire résultant de l’oxydation du glucose.

La sécrétion d’insuline :Il existe 2 pics de sécrétion :

- pic précoce au bout de 3à5mn

- pic tardif au bout de 10mn

La sécrétion se fait de façon pulsatile, avec des pulses rapides et d’autres lents et amples

Effets de l’insuline sur le métabolisme

Glucides: Utilisation de glucose par les cellules insulinodépendantes, stimule la

glycogénogenèse, inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse

Lipides: stimule la lipoprotéine lipase ,stimule la lipogenèse et inhibe la lipolyse (lipase

hormonosensible).

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Protéines: stimule le transport actif des acides aminés vers cellules musculaires stimule la
synthèse de protéines à partir des acides aminés et inhibe la protéolyse

Effets du glucagon sur le métabolisme

Glucides: production hépatique de glucose ( glycogénolyse et néoglucogenèse)

Lipides: inhibe la lipogenèse, stimule la lipolyse

Protéines: stimule le catabolisme des protéines au niveau hépatique

Physiopathologie du diabète de type 1

Le diabète de type 1 est dû à une destruction auto-immune des cellules insulino-sécrétrices dites
cellules B. L’hyperglycémie apparaît lorsqu’il ne reste plus que 10 à 20 % de cellules B
fonctionnelles. Le processus auto-immun responsable d’une « insulite » pancréatique se déroule
sur de nombreuses années (5 à 10 ans voire plus, avant l’apparition du diabète). Cette réaction
auto-immune survient sur un terrain de susceptibilité génétique à la suite de facteurs
déclenchants et peut être dépistée avant l’apparition de l’hyperglycémie par des dosages
sanguins d’auto-anticorps.

Déroulement de la réaction auto-immune

La destruction de la cellule B est essentiellement due à une infiltration des îlots par des lymphocytes T
helper CD4 et des lymphocytes T cytotoxiques CD8. Ce processus se déroule à bas bruit pendant
plusieurs années. Au cours de cette réaction sont produits des auto-anticorps dirigés contre certains
antigènes pancréatiques. Ces auto-anticorps n’ont pas en eux-même de rôle pathogène mais sont des
marqueurs fiables du déroulement du processus auto-immun pathologique. Ces anticorps sont
essentiellement au nombre de 4 :

 Les anticorps anti-îlots (islet cell antibody : ICA).

 Les anticorps anti-GAD (glutamate acide décarboxylase).
 Les auto-anticorps anti-insuline, retrouvés surtout chez l’enfant.
 L’anticorps anti-IA2 : c’est un anticorps dirigé contre une phosphatase membranaire des cellules
B.

Physiopathologie du diabète de type 2

Le diabète non insulino-dépendant ou diabète de type 2 résulte de la conjonction de plusieurs

gènes de susceptibilité, dont l’expression dépend de facteurs d’environnement, au premier rang
desquelles, la consommation excessive de graisses saturées et de sucres rapides, et la

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sédentarité. L’insulino-déficience responsable de l’hyperglycémie du diabète de type 2 est
précédée par 10 ou 20 ans, d’hypersécrétion insulinique (hyperinsulinisme) secondaire à une
insulino-résistance des tissus périphériques. L’anomalie métabolique fondamentale qui précède
le DNID est l’insulinorésistance.

Mécanisme de l’insulinorésistance

L’insulinorésistance précède le diabète de type 2 survient sur un terrain génétique de susceptibilité

diminue l’utilisation musculaire du glucose s’accompagne souvent d’HTA, d’hypertriglycéridémie, et
d’hypo HDLémie, augmente la production hépatique de glucose et se traduit par une obésité androïde

Cette insulinorésistance survient sur un terrain génétique puisque elle est retrouvée chez les enfants
ayant une tolérance glucidique strictement normale mais ayant deux parents diabétiques non insulino-
dépendants.

Sur le plan métabolique, l’insulinorésistance est secondaire à l’excès de graisses au niveau des muscles
et du tissu adipeux viscéral. Le tissu adipeux viscéral libère une grande quantité d’acides gras libres. Le
flux portal des acides gras libres favorise la synthèse hépatique des triglycérides et stimule la
néoglucogénèse hépatique. Au niveau musculaire, il existe une véritable compétition entre les acides
gras libres et le glucose pour être oxydé : les acides gras libres sont oxydés en priorité, entraînant une
production accrue d’acetyl CoA qui inhibe en retour les enzymes de la glycolyse.

Facteurs cliniques d’insulinorésistance

L’obésité, appréciée par l’index de poids corporel (poids en kilos sur carré de la taille en mètre).
L’obésité est définie par un index supérieur à 30.

La répartition abdominale, sous-cutanée et plus encore viscérale des graisses. Il existe trois types
de tissus adipeux de topographie différente : le tissu adipeux gynoïde (de type féminin) qui prédomine
à la partie inférieure du corps au niveau des cuisses et des fesses, le tissu adipeux androïde sous-cutané
et viscéral.

La sédentarité, multiplie le risque de diabète par 2.

Un facteur génétique : l’insulinorésistance pourrait s’expliquer par une augmentation des fibres
musculaires à contraction rapide plus insulino-résistantes que les fibres à contraction lente.

L’âge : le sujet âgé cumule plusieurs facteurs d’insulinorésistance.

L’hypertension artérielle essentielle, l’augmentation des triglycérides et la baisse du

HDL cholestérol, apparaissent comme des conséquences de l’insulinorésistance, ce qui rendrait compte
de la fréquence de leur association avec le diabète de type 2.

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Suivi glycémique

 Un bon contrôle glycémique du diabète de type 2 est recommandé pour retarder, voire prévenir,
la survenue et/ou ralentir la progression des complications dites microvasculaires.
 Un bon contrôle glycémique du diabète de type 2 est recommandé pour prévenir la survenue
des complications.
 Le suivi du contrôle glycémique du diabète de type 2 doit reposer sur le dosage de l’HbA1c
effectué tous les 3 à 4 mois.
 Pour un patient donné, le dosage de l’HbA1c doit être pratiqué dans le même laboratoire, pour
permettre de comparer les résultats excessifs.
 Une surveillance glycémique régulière est nécessaire chez le diabétique de type 2 traité par
insuline

Les complications dégénératives des diabètes

 Complications métaboliques (acidocétose diabétique)

 Complications dégénératives d ’ordre vasculaire, souvent invalidantes,78% de la cause
du décès des diabétiques.
 Complications macro-angiopathiques, 60% de la cause de la mortalité diabétique touche
les vaisseaux de gros et moyen calibre c’est l’athérosclérose.
 Complications micro-angiopathiques touchent les vaisseaux de petit calibre spécifique
du diabète : rétinopathie (œil), néphropathie (rein ) et la neuropathie (nerfs).

Le diabète est une épidémie mondiale (type 2) qui nécessite une prise ne charge précoce et
objectifs stricts (glycémie, TA, LDL) .

La prévention est nécessaire et efficace en évitant le surpoids, en respectant l’équilibre

alimentaire et en pratiquant l’activité physique.

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MODULE : Pathologies Métaboliques
MASTER I BIOLOGIE DE LA NUTRITION

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’OBESITE

Définition de l’obésité

L’obésité se définit comme une « augmentation excessive de la masse grasse de l’organisme

dans une proportion telle qu’elle peut avoir une influence sur l’état de santé ». La mesure de
référence internationale actuelle est l’indice de masse corporelle (IMC) égal au rapport du
poids (en kg) sur le carré de la taille (en mètres) (IMC = P/T2 en kg/m2).

Physiopathologie et conséquences

L’obésité résulte naturellement d’un déséquilibre de la balance énergétique entre les apports et
les dépenses énergétiques. Les forces de cet équilibre agissant par la voie du contrôle de la prise
alimentaire ou sur l’activité physique spontanée sont aussi régies par le système nerveux qui est
à même à tout moment de moduler cette balance en jouant sur le contrôle de la prise alimentaire
ou sur les dépenses énergétiques. Même si le terrain génétique est susceptible de favoriser le
développement de l’obésité .

Plus la quantité de graisses dans le corps est importante, plus l’organisme devient résistant à
l’effet de l’insuline. Lorsque la production d’insuline ne suffit plus à compenser la résistance
périphérique à l’insuline, notamment au niveau du muscle, c’est le diabète

Cette insulinorésistance est liée à l’infiltration des tissus, notamment musculaires, par les lipides
en raison d’un flux permanent et accru d’acides gras libres plasmatiques dans ces tissus. Ces
perturbations métaboliques s’accompagnent généralement d’un dysfonctionnement
mitochondrial du muscle squelettique qui est le principal facteur responsable des pathologies
métaboliques associées à l’obésité. Le tissu adipeux possède aussi des caractéristiques
métaboliques uniques lui conférant un véritable statut de glande endocrine. Le tissu adipeux est
capable de sécréter des substances médiatrices

D’autres pathologies sont associées au développement de l’obésité et de l’insulinorésistance :

l’hypertension artérielle (HTA), l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux
(AVC), les artériopathies diffuses et autres complications propres à ces états pathologiques. Les

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dyslipidémies, associées au syndrome métabolique en lien avec un dysfonctionnement
hépatique, renforcent le risque vasculaire.

Les problèmes respiratoires liés à l’obésité sont avant tout les problèmes d’hypoventilation
alvéolaire et les apnées du sommeil. Ces apnées du sommeil affectent 20 à 30 % des sujets
obèses.

Les problèmes rhumatologiques sont aussi fréquents. Au niveau des membres inférieurs,
l’obésité est aussi l’origine de jambes lourdes, de varices et de phlébites limitant la qualité de
vie.

Il existe également une relation entre excès de poids et certains cancers. Ainsi, chez l’homme,
les incidences des cancers gastriques, prostatiques et rénaux sont majorées chez l’obèse tandis
que chez la femme le même phénomène est observé pour les cancers mammaires et utérins.

Bilan énergétique

Le bilan énergétique est le déterminant fondamental de la régulation du poids. Il est la

résultante, des entrées et des sorties. Lorsque le poids d’un individu est stable, son bilan
énergétique est équilibré, mais cet équilibre peut s’observer pour un poids élevé que pour un
poids faible.

Les facteurs influençant la dépense énergétique

Le métabolisme de base

Le métabolisme de base est lié à la masse cellulaire active, c'est-à-dire essentiellement à la

masse maigre. La masse maigre conditionne 90% du métabolisme de base, celle-ci étant lié à
l’âge, au sexe et au poids : ces trois paramètres influences beaucoup le métabolisme de base :
• avec l’âge : la masse maigre diminue et donc le métabolisme de base également.
Le meilleur moyen pour entretenir la masse maigre est l’activité physique.

• avec le sexe : l’homme ayant une taille habituellement supérieure à celle de la

femme, et pour un même poids plus de masse maigre, son métabolisme de base est plus élevé

:• avec le poids : toute augmentation de poids s’accompagne d’un accroissement de la masse

grasse et de la masse maigre. Bien que la masse grasse ne représente que 4% du métabolisme
de basse, une augmentation du poids s’accompagneobligatoirement d’une augmentation du
métabolisme de base.

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D’autres facteurs influencent le métabolisme de base : les hormones thyroïdiennes
en particulier la T3, les androgènes surrénaliens, le stress et les catécholamines…

La thermogenèse

• La thermogenèse liée à l’exposition au froid dépend bien sûr de la température extérieure.

Toute baisse de la température s’accompagne, d’une part, d’un accroissement de la
thermogenèse sans frisson (thermogenèse chimique ou métabolique) et, d’autre part, d’une
thermogenèse produite par le frisson thermique musculaire. Lorsque la température du corps
diminue de 1°C, la dépense énergétique augmente de 10%.

• La thermogenèse d’alimentation est parfois appelée thermogenèse post-prandiale car elle

correspond à la dépense énergétique survenant pendant 3 à 6 heures après le repas.

La dépense énergétique liée à l’activité physique

La dépense d’activité physique non liée à l’exercice semble jouer un rôle

déterminant dans la variabilité interindividuelle de la dépense énergétique et dans la prise de
poids ou la résistance à la prise de poids en cas de suralimentation. Elle
correspond à l’activité physique passive des petits mouvements du quotidien. L’importance de
la dépense volontaire dépend de la durée de l’activité physique, du type d’activité physique et
du type de muscle sollicité. Elle est aussi fonction de la masse musculaire.

Régulation centrale de la prise alimentaire

Les apports alimentaires sont régulés de façon complexe : il existe des centres de la faim et de
la satiété situés dans le diencéphale, soumis à diverses incitations neurohormonales dont le point
de départ est central ou périphérique (lingual, digestif, adipocytaire). Les centres
diencéphaliques commandent la faim et la sensation de satiété.

Régulation directe par les médiateurs centraux

Ils augmentent l’ingestion de la nourriture palatable en réponse aux sensations de

plaisir générées par une telle nourriture. Ainsi la dynorphine augmente la durée du repas et donc
la quantité de nourriture ingérée ; la metenképhaline et les ß endorphines stimulent
considérablement la prise alimentaire ; la morphine injectée localement, augmente l’ingestion
d’aliments.

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Régulation par la leptine

La leptine (du grec leptos : mince), hormone de satiété produite par le tissu adipeux, a une
action centrale sur l’hypothalamus, centre régulateur des centres de la faim et de la satiété. Le
clonage du gène de la leptine a été initialement réalisé à partir d’ADNc extrait d’adipocytes de
la souris ob/ob (homozygote mutante pour ce gène), puis chez l’homme. Il s’agit d’un gène de
20 kb (3 exons séparés par 2 introns), ayant un poids moléculaire de 16 kDa, codant pour une
protéine de 146 acides aminés : la leptine. Entre les séquences primaires des protéines humaine
et animale, il existe un degré d’homologie de 84%.

Chez la souris obèse ob/ob, l’injection de leptine dans le sang induit une perte de
poids en provoquant une réduction de la prise alimentaire, une augmentation de
thermogenèse et du métabolisme basal.

Ce mécanisme s’explique par une inhibition, par la leptine, de la production et la

sécrétion d’un neuropeptide hypothalamique NPY.NPY, système de transduction de la leptine,
stimule en effet la prise alimentaire, diminue la thermogenèse, augmente l’insulinémie et la
cortisolémie via l’action des récepteurs ß3-adrénergiques du système nerveux sympathique. La
leptine apparaît comme le régulateur interne du poids corporel. Cette hormone est elle-même
régulée de façon complexe par d’autres hormones également impliquées dans le contrôle de
l’équilibre métabolique et énergétique de l’organisme.

Régulation par le goût : inhibiteurs de la prise alimentaire

Les récepteurs du goût sont situés au niveau de la langue. La stimulation alimentaire est
transmise par le système nerveux jusqu’au noyau du tractus solitaire dans le tronc cérébral. Les
sensations sont intégrées au niveau des aires corticales : il existe trois aires essentielles :

- aire thalamo-corticale : elle intègre la sensation du goût ;

- noyau central de l’amygdale où réside la mémoire alimentaire ;
- strie terminale où siège les orientations vers la préférence ou l’aversion.

Les médiateurs de cet arc réflexe sont des neuropeptides :

- La substance P : elle est situé entre les récepteurs linguaux et le noyau du tractussolitaire ; elle
inhibe la prise des solutions salées.

- La cholécystokinine : elle inhibe l’ingestion des solutions sucrées.

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- Les opioïdes endogènes : ils agissent au niveau de l’intégration des sensations : ils inhibent au
niveau de l’amygdale la mémoire alimentaire et les sensations esthétiques (association goût
plaisir).

Régulation digestive

Inhibiteurs de la prise alimentaire

- La distension gastrique et intestinale et surtout la sécrétion de peptides intestinaux induisent

une puissante sensation de satiété.

- La bombésine inhibe la prise alimentaire préalablement stimulée par la stimulation

adrénergique ou l’hypoglycémie insulinique.

- La cholecystokinine est le peptide qui possède le plus fort pouvoir satiétogène. La CCK agit
aussi sur la sélection des aliments.

- La GIP (Gastrin relaising Peptide) et la somatostatine diminuent également l’ingestion

alimentaire.

Stimulant de la prise alimentaire : Ce sont essentiellement les hormones adrénergiques et

l’hypoglycémie insulinique.

Sélection des aliments

En dehors de la quantité alimentaire, finement régulée par les systèmes activateurs

et inhibiteurs, il existe probablement une intégration des différents facteurs pour
orienter la prise alimentaire vers tel ou tel type d’aliment.

- Prise préférentielle de glucides. Elle est sous la dépendance de l’insuline et des

catécholamines qui activent le neuropeptide Y.

- Prise préférentielle de lipides. Elle est sous l’influence de la dopamine et des

opioïdes (essentiellement la dynorphine).

Facteurs génétiques et environnementaux

La génétique joue manifestement un rôle, mais ne permet pas d’expliquer la spectaculaire

progression de la prévalence de la maladie sous l’influence de facteurs comportementaux,
sociaux et économiques. La génétique détermine une susceptibilité à l’environnement. Ainsi,
des individus soumis à une même suralimentation pendant trois mois diffèrent dans leur

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capacité à prendre du poids :certains gagent 2 kg d’autres plus de 10 kg ; mais la prise de poids
de jumeaux homozygotes est parfaitement corrélée.

La contribution de l’hérédité à l’obésité commune pourrait résulter de l’interaction d’un grand

nombre de variants géniques fréquent, associés de manière variable selon les individus et les
populations (hérédité polygénique). La contribution de ces gènes de susceptibilités ne dévient
significative qu’en interaction avec des facteurs environnements prédisposant à leur expression
phénotypique (suralimentation, baisse de l’activité physique)..

PREVENTION

L’obésité est considérée comme une maladie chronique qui se développe de façon épidémique
et qui s’accompagne de nombreuses conséquences aussi bien sur le plan individuel qu’à
l’échelle de la société, notamment par son coût pour la santé. La physiopathologie complexe de
l’obésité illustre l’incapacité de l’organisme à gérer un excès énergétique chronique dans un
milieu favorisant la sédentarité.

Les mesures de prévention passent par des mesures simples permettant de retrouver une
alimentation plus saine : horaires réguliers, diversification, limiter le grignotage, respect de la
répartition journalière des prises alimentaires manger dans le calme, consacrer du temps aux
repas, comprendre l’étiquetage, etc. Ces mesures concernent aussi l’activité physique : bouger
depuis la marche jusqu’à une activité sportive régulière, reprendre progressivement l’activité
pour les sédentaires et habituer de nouveau son organisme aux efforts physiques. Le succès
thérapeutique est facilité par une approche multidisciplinaire, par un suivi régulier et par une
meilleure éducation nutritionnelle.