1.

GENERALITES

1.1. DEFINITION

Le diabète sucré selon l'OMS est un trouble métabolique caractérisé par un état d'hyperglycémie
chronique lié à

une insulinopénie absolue ou relative (défaut de sécrétion et/ ou d'action de l'insuline), en rapport
avec des facteurs

génétiques et ou environnementaux agissant souvent de concert.

Les critères diagnostiques du diabète sucré, définis par l'OMS sont les suivants :

Glycémie à jeun (GAJ) supérieure ou égale à 1,26 g/L (7,00 mmol/l) à 2 reprises

Glycémie au hasard supérieure ou égale à 2,00 g/l (11,1 mmol/l) associés à au moins un signe
clinique de

Glycémie 2 heures après une charge orale de 75 gr de glucose (HGPO) supérieure ou égale à 2,00 g/l
(11,1

mmol/l).

diabète sucré

Glycémie élevée

Post-prandial

Stimule la

liberation de

l'insuline

1.2. RAPPELS: HOMEOSTASIE GLYCEMIQUE (Figure 1)

La glycémie normale est comprise entre 0,7 et 1,10 g/L (OMS). La glycémie est le résultat d'un
équilibre entre:

entrées de glucose : absorption intestinale, production hépatique

sorties : entrée de glucose dans la cellule pour la production d'énergie, stockage hépatique sous
forme de

glycogène, perte rénale lorsque la glycémie est supérieure à 1,80g/L.

Le maintien des chiffres glycémiques dans cette fourchette est possible grâce à l'action de plusieurs
hormones:

Insuline: seule hormone hypoglycémiante

Elle sécrétée par les cellules ß des ilots de Langherhans

pancréatiques en réponse à une prise alimentaire. Elle agit à

plusieurs niveaux :

favorise l'entrée du glucose dans la cellule en

stimulant les transporteurs membranaires (GLUT)

stimule le stockage des substituts glucidiques au

niveau hépatique et musculaire: glycogénogénése

Hormones de « contre-régulation »

Il s'agit du glucagon, des catécholamines, du cortisol et de

l'hormone de croissance essentiellement. Sécrétées dans les

situations de carence notamment en période de jeun, elles

stimulent la production hépatique de glucose.

Figure 1: Rôle de l'insuline dans la régulation glycémique

Par les cellules beta

des ilots de

Langherans

Glycogène

Glucose

Pancreas

Foie

Insuline

Stimule la formation

du glycogène

Stimule l'absorption du

glucose sanguin par les

cellules cibles (muscles.

neurones, ...)

Cellules

cibles

Diminution de la glycémie

2. PHYSIOPATHOLOGIE DES ETATS DIABETIQUES

2.1. CARENCE EN INSULINE ET SES CONSEQUENCES

PHYSIOPATHOLOGIQUES

La carence de sécrétion et/ou d'action de l'insuline sera à l'origine d'un défaut d'entrée de glucose
dans la cellule.
Il en résulte:

Au niveau cellulaire : une carence cellulaire en glucose. La cellule va alors pour sa production
d'énergie utiliser

d'autres substrats:

Protéine → protéolyse qui explique l'amaigrissement noté chez les sujets diabétiques. Cette
proteolyse

importante sera à l'origine d'une stimulation de l'appétit afin de compenser la perte protéique avec
polyphagie.

Lipides → lipolyse avec libération d'acides gras qui vont être transformés dans le foie en acides
cétoniques à

l'origine de la cétonémie puis de la cétonurie et de l'acidose métabolique qu'elle induit.

Au niveau extracellulaire: une accumulation du glucose qui ne peut entrer dans la cellule d'où
hyperglycémie. Le

glucose étant une substance osmotiquement active, son accumulation va induire une diurèse
osmotique.

Pour éliminer 50g de glucose par les urines, il faut augmenter la diurèse de 1 litre. Ce qui aboutit à
une polyurie

et déshydratation entrainant une polydipsie compensatrice.

L'insulinopénie qu'elle soit absolue (défaut de sécrétion) et/ou relative (défaut d'action) est donc le
substratum de base

du diabète sucré. Elle peut relever de plusieurs mécanismes. C'est ainsi qu'on distingue plusieurs
types de diabète dont

deux principaux : diabète de type 1 et diabète de type 2.

2.2. PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABETE DE TYPE 1

Le diabète de type 1 est la conséquence d'une destruction progressive des cellules ß des ilots
pancréatiques par un

processus auto-immun. Il s'agit d'un processus étalé sur plusieurs années avant et après l'apparition
du diabète.

Plusieurs phases président à l'installation des troubles glycémiques.

Phase de latence: la maladie auto-immune responsable du DT1 semble débuter précocement avant
l'installation

des troubles glycémiques. Cette phase est caractérisée par une prédisposition génétique à la
survenue de

la maladie sans traduction clinique (le processus de destruction cellulaire n'a pas encore débuté).
Plusieurs
gènes de prédisposition au DT1 ont été identifiés : HLADR3, DR4, DQB1... Le DTI est donc une
affection

polygénique. Il faut souligner que malgré cette possible prédisposition génétique, des antécédents
familiaux de

DT1 ne sont pas retrouvés dans 95% des cas (Figure 2).
Insulite : les ilots sont infiltrés par des cellules immunitaires activées en particulier les lymphocytes T
et les

macrophages. Ces lymphocytes sont dirigés « sensibilisés » contre plusieurs auto-antigènes

présentent au

niveau des cellules ß (Figure 3) :

Insuline elle-même

Glutamic acid decarboxylase (GAD): enzyme présente au niveau des granules de sécrétion de
l'insuline

Insulinoma Antigen 2 (1A2): protéine insulaire transmembranaire

Zn T-8: transporteur contrôlant les mouvements du zinc impliqué dans la stabilisation de la molécule
d'insuline.

Déficit insulinique : les lymphocytes cytotoxiques activés présents au niveau des ilots pancréatiques
vont

détruire progressivement les cellules B. La destruction pourrait être déclenchée par des facteurs

environnementaux viraux ou toxiques bien que leur rôle n'est pas clairement établi. Cette
destruction va

entrainer une baisse de l'insulinosécrétion qui à ce stade induit une altération de la tolérance au
glucose.
Phase de diabète : le diabète s'installe lorsque 90% au moins des cellules ß sont détruites

2.3. PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABETE DE TYPE 2

Le diabète de type 2 (DT2) est la conséquence d'une résistance des tissus à l'action de l'insuline non
compensée par la

sécrétion insulinique. Ces deux anomalies provoquent une élévation de la glycémie dont
l'hyperglycémie post-prandiale

est l'altération la plus précoce. Les mécanismes aboutissant à cette situation sont multiples : le DT2
est une affection

multifactorielle (Figure 4

Insulinorésistance
t le désigne l'incapacité de l'insuline à obtenir une réponse maximale au niveau de ses organes cibles.
Cette

insulinorésistance peut résulter de :

Obésité en particulier abdominale qui précède généralement le DT2: le tissu adipeux en surcharge
énergétique

va produire des facteurs pro-inflammatoires et libérer des acides gras en quantité importante.
L'inflammation

et la « lipotoxicité (dommages occasionnés aux tissus suite à une exposition prolongée à des
concentration:

élevées en d'acides gras) qui en résultent altèrent la réponse à l'action de l'insuline.

Génétiques : gènes de résistance à l'insuline

Retard de croissance intra-utérin

Anomalies de l'insulinosécrétion : insulinopénie relative (Figure 5)

C'est une insuffisance de sécrétion d'insuline compte tenu du niveau de la glycémie. Elle est
évolutive, quasi ineluctabı

s'aggravant avec l'âge et la durée du diabète, conduisant au maximum au diabète insulino-réquérant.

Cette insulinopér

s'accompagne d'une augmentation de la sécrétion de glucagon qui aggrave l'hyperglycémie.

Figure 5: Histoire naturelle du diabète de type 2

Conséquences physiopathologiques

Ainsi dans le diabète de type 2 l'hyperglycémie résulte principalement :

Insulinopénie progressive

Augmentation de la production hépatique de glucose liée à un excès de glucagon et une baisse de

l'insulinosécréti

Baisse de la captation musculaire du glucose résultat de la perte d'efficacité de l'insuline

Cette hyperglycémie est toxique pour les cellules ß et aggrave ainsi l'insulinopénie : c'est la notion de
glucotoxicité

3.1. DIABETE DE TYPE 1

C'est la conséquence d'une destruction des cellules B de Langherans conduisant à une carence
complète en insuline.

a. Terrain de survenue

Le DT1 survient généralement chez le sujet jeune : l'âge au moment du diagnostic est inférieur à 40
ans dans prés de 80%

des cas. Il s'agit d'un sujet maigre classiquement.

b. Tableau

Le tableau est brutal avec installation du syndrome cardinal en quelques semaines chez un sujet qui
était en bonne santé

apparente. Une acidocétose inaugurale est possible. La triade maigreur, cétose et âge jeune est très
évocatrice du DT1.

L'association à d'autres maladies auto-immunes est fréquente et conforte le diagnostic : vitiligo,

maladie de Biermer,

thyréopathies auto-immunes, lupus...

Le diagnostic immunologique fait appel au dosage des anticorps spécifiques :

plusieurs années après le diagnostic et leur spécificité est excellente.

avec l'âge. Ces anticorps persistent

Anti IA2: moins fréquent que les anti GAD et persistent moins longtemps. Ils sont d'autant plus
fréquents que

le sujet est jeune.

Anti ilots (ICA) : sont présents dans plus de 70% des cas. Toutefois il existe des difficultés de dosage
et une

absence de standardisation.

Anti insuline : détectés dans environ 50% des cas de DT1. Ils sont surtout associés au DT1 à début
juvénile.

Anti ZnT-8: sont retrouvés dans VA des cas de DT1 avec anticorps « classiques » (anti GAD, anti IA2,
anti insuline)
négatifs.

Formes particulières ou intermédiaires

Diabète de type LADA:Latent Auto-immune Diabetes of the Adult

Cette forme est caractérisée par:

Présence de marqueurs immunogénétiques spécifiques de DT1 chez des patients qui présentent des
caractéristiques

cliniques de DT2 (âge plus élevé, surcharge pondérale).

Début moins brutal que dans le DT1.

Le traitement non insulinique donne de bons résultats au début mais le passage à l'insuline est
généralement

nécessaire après 6 mois d'évolution.

DT1b ou idiopathique

Ce type de diabète concerne des sujets :

Africains ou asiatiques

Ayant des épisodes d'acidocétoses récurrentes

Absence d'anticorps spécifiques

La déficience en insuline et le besoin d'insulinothérapie sont variables dans le temps, l'acidocétose

peut n'être

qu'épisodique.

3.2. DIABETE DE TYPE 2

C'est la forme la plus fréquente qui représente plus de 80% de l'ensemble des diabètes sucrés.

a.

Terrain

Il survient généralement chez un sujet de plus de 40 ans, avec des antécédents familiaux de DT2, en
surcharge pondérale.

L'association à d'autres facteurs de risque cardio-vasculaires est fréquente : hypertension artérielle,

dyslipidémie.

b. Tableau

La symptomalogie est souvent pauvre. Le diagnostic est porté généralement de façon fortuite à
l'occasion de

complications présentes dans près de 50% des cas au moment du diagnostic.

3.3. AUTRES TYPES SPECIFIQUES DE DIABETE

a.
Défauts génétiques de la fonction des cellules B

Ce sont des mutations monogéniques portant sur la régulation insulinosécrétoire de la cellule B. Elles
sont désignées

sous le terme de diabètes MODY = Maturity Onset Diabete of the Young. Ils se transmettent sur
mode autosomique

dominante. Il existe une altération de la sécrétion insulinique sans insulinorésistance.

Ce type de diabète se rencontre chez l'enfant et l'adulte jeune (âge inférieur à 25 ans) et la gravité
est variable.

b. Défauts génétiques de l'action de l'insuline

Il s'agit de mutations génétiques portant sur le récepteur de l'insuline ou sur les voies de
transduction du signa

insulinique. Des signes d'insulinorésistance sont possibles : acanthosis negricans, syndrome des
ovaires polykystiques.

Insulinorésistance de type A

Lépréchaunisme : associe plusieurs malformations : nanisme, yeux pro-éminants

, malposition des oreille

lèvres minces, nez retroussé, hirsutisme, dénutrition, troubles de la déglutition, lipodystrophie ave

normal

C. Diabètes pancréatiques

Sont le fait de :

évoluant par poussée, une diarrhée graisseuse avec dénutrition. La radiographie de l'abdomen sans
préparation

Pancréatite qu'elle qu'en soit la cause. La forme chronique calcifiante associe des douleurs
abdominales

(ASP) et le scanner peuvent montrer des calcifications sur l'aire de projection pancréatique.

Cancer du pancréas : l'altération de l'état général et les douleurs solaires et/ ou l'ictère rétentionnel
sont au

Traumatisme/ pancréatectomie

.
.

e.

devant du tableau.

Mucoviscidose

Hémochromatose : « diabète bronzé ». Le diabète est secondaire à la destruction des cellules ß par la
surcharge

ferrique. Il survient après l'atteinte hépatique et cardiaque.

Pancréatite fibrocalculeuse : retrouvés principalement en milieu tropical.

Fibrose kystique du pancréas

Ces diabètes pancréatiques sont généralement peu cétosique.

d. Diabète des endocrinopathies

Témoin du rôle des hormones de « contre régulation » sur le métabolisme glucidique. Les
perturbations surviennent

latent.

Un diabète sucrée peut être retrouvé dans les affections endocriniennes suivantes :

Glucagonome : il s'agit d'une tumeur pancréatique sécrétant du glucagon. Les manifestations

cliniques sont

dominées par l'érythème migrateur, nécrose cutanée, glossite, amaigrissement.

Somatostatinome : le tableau est fait d'amaigrissement, de lithiase vésiculaire, d'une

hypochlorhydrie avec

Phéochromocytome, syndrome de Cushing, syndrome de Conn, acromegalie (Cf leçon consacrée).

Tumeurs carcinoïdes : la sérotonine sécrétée par ces tumeurs a un rôle diabétogène.

Diabètes induits par des médicaments ou des toxiques

Ces-progestatifs : les oestrogènes de synthèse peuvent entrainer un développement d'une

intolérance au

glucose pouvant aller jusqu'au diabète. Il est alors important de dépister un diabète avant leur
prescription.

Glucocorticoïdes: diabète cortico-induit

La corticothérapie par voie générale, intra-articulaire, cutanée (dépigmentation artificielle) peut

entrainer le

développement d'un diabète. L'arrêt des produits ne permet pas toujours de corriger les désordres
glycémiques.

Autres : hormones thyroïdiennes, thiazidiques, diazoxide, agonistes B adrénergiques, pentamidine,

acide
nicotinique, interferon a, diphényldantoïnes.

f. Infections

Ces infections ont certainement un rôle dans le déclenchement de la réaction auto-immune chez des
sujets prédisposés

au DT1. Il s'agit principalement d'infections virales: Rubéole, Cytomégalovirus, Adenovirus...

Formes rares de diabètes liées à une pathologie du système immunitaire

Nous citerons dans ce cadre le Stiff-man syndrome (syndrome de l'homme raide) qui est une
affection auto-immune

touchant le système nerveux. Elle est caractérisée par une contracture douloureuse des muscles
paravertébraux.

h. Autres syndromes génétiques s'accompagnant parfois d'un diabète

Des pathologies génétiques telles que le syndrome de Turner, de Klinefelter, de Wolfram, de Down
entre autres peuvent

être associées à un diabète sucrée.

g.

3.4. DIABETE GESTATIONNEL

Il s'agit d'un trouble de la tolérance glucidique conduisant à une hyperglycémie de sévérité variable
observée

généralement dans la 2e moitié de la grossesse. Sa gravité est liée au risque de complications

obstétricales (macrosomie

foetale++) mais surtout d'évolution vers un DT2.

4. CONCLUSION

La connaissance de la physiopathologie des états diabétiques ouvre des pespectives thérapeutiques.