Polycope Modelisation Master 2021

Université Ibn Tofail - Faculté des sciences,
Kénitra
Cours de Modélisation
Des propriétés physico-chimiques
Pr TIYAL Fath Allah

SOMMAIRE
I-Introduction
II-Définition de la Modélisation Moléculaire
III-Domaines de recherche de la Modélisation Moléculaire
A-HISTORIQUE
B-STRATEGIE D’UNE QSAR
C-STRATEGIE D’UNE QSPR
1/ Première étape
2/ Deuxième étape
3/ Troisième étape
4/ Quatrième étape
IV-Méthodes de description des molécules
A- Méthodes non topologiques
1/ Description globale
2/ Description à l’aide de substituants
3/ Description à l’aide de fragments
B- Méthodes topologiques
1/ Rappels sur la théorie des graphes
Graphe
Matrice d’adjacence
Matrice des distances
2/ Descriptions fondées sur la matrice des distances
Indice w de Wiener
Indice P de Wiener
Indice N2 de Gordon
Indice f de Platt
3/ Descriptions fondées sur la connectivité
Indices M1 et M2 de Gutman
Indices R de Randic
Indices m de Kier Hall
4/ Descriptions fondées sur le graphe valué
Indice de Hall et Kier
Méthode d’autocorrélation
Méthode d’Autocorrélation Modifiée
V- Application
VI-Bibliographie
Page N° 2 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

I-INTRODUCTION
La diversité des molécules pouvant être synthétisées par le chimiste
organicien est infinie, ce qui rend la sélection des composés essentielle.
Le choix des molécules à tester se fait sur critères géométriques (taille,
forme de la molécule), et électroniques (types d’atomes présents dans
la molécule). En parallèle, le développement des méthodes
informatiques a progressivement permis à la modélisation moléculaire
de s’y intégrer. Certaines méthodes ont été utilisées dans le domaine de
la pharmacologie sous la dénomination de QSAR (Quantitative
Structure Activity Relationships) ou QSPR (Quantitative Structure Property
Relationships).
Ces deux approches sont complémentaires car la recherche de
l’activité d’un composé nécessite dans la plupart des cas la
détermination des propriétés physiques ou physico-chimiques.
En général pour 10 000 molécules synthétisées une seule sera
commercialisée, le déroulement de ce processus nécessite de 10 à 15
ans de travail et un important investissement matériel. Il est donc
nécessaire d’utiliser d’autres méthodes visant à faire diminuer le coût de
la recherche et le délai entre la conception et la commercialisation du
produit.
II-DEFINITION DE LA MODELISATION MOLECULAIRE
La modélisation moléculaire est un outil destiné aux chercheurs

préoccupés par la relation entre la structure et la réactivité des molécules.
C’est une application des méthodes de calculs théoriques à la relation
entre la structure et réactivité chimique ou biologique des molécules. Son
but est de prévoir cette réactivité à l’aide de la détermination de cette
structure. La réactivité de la molécule c’est sa propriété ou son activité
biologique ou chimique.

Exemple d'activité ou de propriété d’un médicament
Doliprane parmi les médicaments les plus utilisés et prescrits au monde.
C’est du paracétamol, sa formule chimique C8H9NO2 utilisé comme
antalgique et antipyrétique.
Son nom par IUPAC est le N-(4-hydroxyphenyl)éthanamide, soluble dans

l’eau et dans l’alcool. En cas de surdose ou d'interactions
médicamenteuses, le paracétamol est très toxique pour le foie et peut
entraîner la mort par hépatite fulminante.
Son Activité : Antipyrétique, lutte contre les états fiévreux.

Antalgique, utilisé pour diminuer la douleur,
Sa Propriété : Toxicité, solubilité ….
III-DOMAINES DE RECHERCHE DE LA MODELISATION

MOLECULAIRE
QSAR : Quantitative Structure - Activity Relationships

QSPR : Quantitative Structure - Property Relationships
Les modèles QSAR sont construits pour plusieurs raisons :
Comprendre la relation entre la structure et l’activité, faire le design de
composés avec meilleure activité et prédire l’activité des composés
avant leur synthèse.
Effet biologique = f (descripteurs)

QSPR est une extension de la QSAR. Les propriétés peuvent être soit
physico-chimique, biologique ou pharmacologique comme par
exemple la solubilité, la biodisponibilité orale, la stabilité métabolique ou
la perméabilité cellulaire etc...
Les informations extraites à partir des résultats d’étude de QSAR peuvent
être utilisées pour obtenir une meilleure connaissance des structures
moléculaires et probablement le mode d'action au niveau moléculaire.
Ces informations peuvent alors être utilisées pour prévoir les propriétés
physicochimiques et les activités biologiques de nouveaux composés
ainsi que pour concevoir de nouvelles structures.
Première approche de recherche dans ce domaine c’est les

QSAR : Quantitative Structure - Activity Relationship
A- HISTORIQUE :
Les relations structure-activité (QSAR) sont nées avec les travaux de
Corwin Herman Hansch au début des années 1960.
Ces chercheurs ont trouvé une relation mathématique entre la variation
de l’activité biologique et les variations des structures chimiques d’une
série de composés.
Pour décrire la structure chimique de ces composés ils ont utilisé trois
classes de descripteurs moléculaires et cela pour englober les
principales forces d’interaction intermoléculaire :
• Descripteurs Stériques DS
• Descripteurs Electroniques DE
• Descripteurs de Lipophilie DL
Pour une série de composés de structure chimique connue et d’activité

biologique mesurée,
L’équation de Hansch générale est la suivante :
Activité = a1(DS)p1 + a2(DE)p2+a3(DL)p3 + Tc

Le caractère hydrophobe (Lipophile) d'un composé est très important
pour comprendre son activité biologique. Le paramètre qui
caractéristique de cette propriété c’est le coefficient de partage Log P.
Pour de nombreux composés, on a constaté expérimentalement que
l'activité biologique était reliée à Log P.
Les composés lipophiles (hydrophobes) ont une valeur de Log P élevée.

Les composés hydrophiles ont un Log P petit.
Log [A]lipide
Log PA =
Log [A]e a u
Les chercheurs en chimie et en biologie, font de plus en plus appel à des

outils qui leurs permettent de prévoir les effets des molécules en fonction
de leurs structures.
Parmi cette approche théorique figure :
• Les méthodes quantiques,
• La mécanique moléculaire,
• La dynamique moléculaire.
Méthodes quantiques : Ces méthodes sont basées sur le calcul des

orbitales moléculaires (OM). Elles décrivent la structure des molécules et
leurs comportements.
Mécanique moléculaire : Cette technique calcule l'énergie des atomes

et les états d’équilibre des molécules (et non plus des électrons) au
moyen d'approximations.
Dynamique moléculaire : Cette technique a pour but de calculer les

mouvements des molécules, le plus souvent à partir des énergies de la
mécanique moléculaire. Elle permet de calculer l’énergie cinétique
ainsi que l’énergie potentielle.

Parmi les logiciels qui utilisent ces méthodes on trouve :
Macromodel, MacMimic, Chem-3D, Pc-Modèle, Hyperchem, Alchemy,
SYBYL.
B-STRATEGIE D’UNE QSAR

Saisie de la molécule : A partir d’une structure quelconque de la
molécule.
Lancement du logiciel : utilisant la mécanique moléculaire, la
dynamique moléculaire ou les méthodes quantiques.
exemple ,Alchemy, SYBYL...etc on obtient la représentation la plus
probable de la molécule.
Prédiction : à l’aide du calcul de la distance entre les groupements,
les angles de liaisons …etc on peut proposer ou choisir une nouvelle
molécule.
L'activité biologique d'une molécule est souvent corrélée à sa capacité
à interagir au niveau d'un récepteur.
On peut superposer la structure d'une nouvelle molécule à une
molécule biologiquement active à l’aide de la comparaison des
distances des angles...etc. on peut alors savoir si la nouvelle molécule a
une chance d'être active et si elle a un mécanisme d'action similaire à
la molécule de référence.

Deuxième approche de recherche dans ce domaine c’est les
QSPR : Quantitative Structure - Property Relationships
Activité est complémentaire à la propriété donc QSPR est une extension
de la QSAR.
Exemple de relation entre QSAR et QSPR
Exemple de relation entre l’Activité et la Propriété
(QSAR et QSPR ) d’un parfum:
QSAR
Type de l'odeur
molécules odorantes QSPR

Une molécule odorante Pression de vapeur (log Pv)
Vitesse d'évaporation (Ve)
Coefficient de partage
Oct / eau (log p)
C- STRATEGIE D’UNE QSPR

La stratégie de la relation structure propriété QSPR se déroule en quatre
étapes :
Première étape : Choix de la propriété et de l’échantillon à étudier
Deuxième étape : Description de la molécule
Troisième étape : Analyse statistique
Quatrième étape : Modèle, prédiction et interprétation
1/ Première étape
Choix de la propriété et de l’échantillon à étudier
Propriété doit avoir un intérêt en chimie, en industrie dans les domaines
biologiques, pharmacologiques, olfactif …etc
Exemple : solubilité (log S), pression de vapeur (log Pv), volume molaire
(Vm), coefficient de partage (octanol / eau) (log P), Conductivité
thermique des matériaux (λ) … etc

Echantillon est une partie d'une population, c’est la matière première à
partir de laquelle les modèles seront construits. L'information extraite de
l'échantillon par le modèle sera, également applicable à la population
dans son ensemble.
Il faut qu’il soit le plus grand possible pour effectuer facilement les analyses
statistiques et aussi la structure de ses molécules doit être bien définit.
2/ Deuxième étape
Description de la molécule
La description de la molécule est l’étape la plus importante dans
l’établissement de relations de type structure-propriété, car le
comportement d’un composé chimique dans un milieu biologique
dépend essentiellement de sa structure. Les principaux systèmes de
description reposent sur la manière de regarder la molécule comme un
tout, comme une somme de fragments, comme un graphe, …etc
3/ Troisième étape
Analyse statistique
Pour obtenir un bon modèle on utilise une méthode statistique basée sur
des critères spécifiques ( r, s et F), c’est la régression linéaire Multiple.
Remarque : Si on s’intéresse à la relation entre deux variables, on parlera
de régression linéaire simple en exprimant une variable en fonction de
l’autre. Si la relation porte entre une variable et plusieurs autres variables,
on parlera de régression linéaire multiple.
a) La régression Linéaire simple (RLS).

La Régression Linéaire Simple (RLS) est un modèle particulier de
régression dans lequel :
 Il n'y a qu'une seule variable explicative (numérique), le modèle est
linéaire.

La Régression Linéaire Simple traite de la question suivante :
 Une grandeur y est mesurée
 Pour un certain nombre de valeurs d'une autre grandeur x.
Ces mesures se traduisent par le diagramme de dispersion suivant :
Dans un premier temps, la RLS cherche à matérialiser le fait que les

points expérimentaux sont approximativement alignés. Elle le fait en
identifiant la "meilleure droite" passant au travers du nuage de points.
Cette droite, dite "Droite des Moindres Carrés" (DMC) sera caractérisée
par une pente b et une ordonnée à l'origine a. Ces grandeurs seront les
deux premiers paramètres (ou coefficients) du modèle de la RLS.
Il est ensuite possible de quantifier la plus ou moins bonne adaptation
de la DMC aux données grâce au Coefficient de détermination R².
b) La Régression Linéaire Multiple (RLM)
C’est une généralisation de la Régression Linéaire Simple (RLS) au cas où

il y a plusieurs variables explicatives : on cherche alors dans un espace
à plus de deux dimensions la "meilleure droite" passant dans un nuage
de points de forme si possible effilée et rectiligne.
Le modèle recherché est de la forme :
Ycal = a1X1+a2X2+……anXn+ Tc

a1 a2……an ce sont les coefficients donnés par régression multiple
X1X2……Xn sont les variables pertinentes déterminés par
la régression multiple.
Tc est le terme constant.
Le choix du meilleur modèle est testé à l’aide de plusieurs critères
statistiques indicateurs de la corrélation tel que :
Coefficient de corrélation « r »:
La valeur du Coefficient de Corrélation est toujours comprise entre -1
et +1.
-1 r +1
L'estimateur le plus courant du Coefficient de Corrélation est :
mx et my c’est la moyenne de x et la moyenne de y

Si x1 et x2 ne sont pas corrélées r = 0.
r = +1 ou r = -1 implique un lien fonctionnel linéaire entre x1 et x2 .
Ecart type résiduel « s »:
La racine carrée de la variance est appelée "Ecart Type", et s'exprime

dans les mêmes unités que la variable elle-même (la variance est la

mesure la plus classique de la dispersion des valeurs d'une
variable autour de leur valeur moyenne).
" Moyenne " et " Variance " sont les quantités les plus élémentaires de
la modélisation exploratoire (ou descriptive) univariée (ç.à.d.
décrivant les variables une par une, indépendamment de leur
interaction).
L'écart-type résiduel d'un échantillon est souvent noté « s ».
s=
s= étant le résultat du ième mesure et

s= la moyenne arithmétique des n résultats considérés.
Donc l’écart type résiduel est un paramètre qui indique l’erreur
moyenne avec laquelle la propriété est calculée par le modèle.
Teste « F » :
Le test F de Fisher - Snedecor est basé sur le rapport de deux variances.
Il permet de confronter la variabilité de deux séries de mesures et de
déterminer si ces variabilités peuvent être considérées comme
identiques ou différentes.
La valeur de F donne des indications sur la validité d’un modèle obtenu,
et sur la pertinence des variables (F doit être aussi élevée que possible).
4/ Quatrième étape
Modèle, prédiction et interprétation
A l’aide de l’analyse statistique on trouve une relation entre les
variables pertinentes et la propriété à déterminer, c’est ce qu’on
appelle un modèle. Le choix de ce modèle est réalisé à l’aide des
critères statistiques (s, r et F). On utilise le modèle obtenu par la régression
multiple pour la prédiction de la propriété étudiée pour d’autres
composés il suffit de calculer les descripteurs (D1 D2……Dn) et les
remplacer dans le modèle choisi.

Exemple :
log Pv = -0,010 W - 0,098 P + 1,46
r = 0,941 s = 0,39 F = 2345
Pour prédire la pression de vapeur ( Log Pv) d’un nouveau composé il
suffit de calculer théoriquement W et P (indices de Wiener) et les
remplacer dans l’équation.
IV-METHODES DE DESCRIPTION DES MOLECULES
Les méthodes de description ont pour but de remplacer la structure de

la molécule par des codes appelés descripteurs, pouvant être qualitatifs
(code binaire présence ou absence d’une propriété donnée) ou
quantitatifs. Les méthodes de description sont très nombreuses.
Chacune d’entre elles est fondée sur un principe différent, mais une
bonne méthode doit préserver aussi fidèlement que possible
l’information initialement comprise dans la structure chimique. Dans la
suite, nous avons donné quelques méthodes descriptions utilisées dans
la littérature.
On a deux types de méthodes de descriptions :
Méthodes non topologiques (MNT)
Méthodes topologiques (MT)
A- Méthodes non topologiques (MNT)

1/ Description globale
Dans le cas d’une description globale on obtient une relation propriété

- propriété (une plus facile à obtenir que l’autre).

Exemple calcul de la température d’ébullition en fonction de la
réfraction molaire :
Teb en fonction de (Rm)
Méthode de MEISSNER :
1,47
637 x (Rm) + B
Teb (°k) =
P
Rm : Réfraction molaire B : variable dépend de la famille chimique

P : constante dépend de la famille chimique
2/ Description à l’aide de substituants :

Lorsque la série de la molécule étudiée possède des substituants
communs les différentes molécules sont caractérisées par les propriétés
de ces substituants qui sont localisées dans des positions importantes.
Ces substituants sont décrits par des constantes appelés : constantes de
substituants.
La constante de Hammet (1) pour estimer l’effet électronique.
Les paramètres de Hansch et Léo (2) pour estimer l’effet de la
lipophile.
Les paramètres Es de Taft (3) pour estimer l’effet stérique
3/ Description à l’aide de fragments :

Cette méthode est basée sur la description de la molécule à l’aide de
fragments. Dans le cas où la molécule ne possède pas de fragments, on
peut la séparer par l’imagination et on considère une partie comme un
fragment.
La propriété moléculaire est déterminée par la combinaison des
contributions de chacun des fragments de la molécule.

La méthode de Rekker et Nys permet de calculer le coefficient de
partage octanol / eau.
Elle consiste à décomposer la molécule en fragments ( f ) appelée
constante fragmentable, selon la relation :
Log P =  ai fi +  Kn CM
fi : représente la contribution d’un groupement chimique ou d’un
fragment i à log P.
ai : est le nombre de fois du fragment (fi) dans la molécule.
CM : terme correctif (appelé aussi constante magique) (CM = 0,28)
Kn : nombre de fois du terme correctif.
Valeurs de constantes de lipophile de Rekker et Nys

Exemple 1 : Acétone CH3-CO-CH3
Log P = 2 f(CH3) + f (CO) = 2 x 0,724 + (-1,633) = - 0,19

Log P exp = - 0,24
Exercice 1 : Estimation du Log P par le système de Rekker.
Phénol
Log P exp = 1,47
Solution 1 :
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B- Méthodes topologiques (MT)
Cette méthode repose sur la description de la molécule à l’aide d’un
indice qui désigne souvent la connectivité ou la topologie de la
molécule. De nombreux indices sont connus pour être une bonne
mesure de degré de ramification, mais la majorité d’entre eux ne
tiennent pas compte de la structure tridimensionnelle de la molécule et
de la nature des atomes qui la constituent. Actuellement il existe environ
une centaine d’indices topologiques, dont le calcul est fondé
généralement sur le graphe de la molécule. Tout d’abord quelques
définitions relatives à la théorie des graphes en chimie.
1/ Rappels sur la théorie des graphes

Graphe ( G)
Le graphe d’une molécule est une représentation « squelettique » de
celle-ci dans laquelle les atomes constituent les nœuds et les liaisons les
arêtes. Les atomes d’hydrogènes ne sont pas pris en compte.
Exemple de graphe :
Graphe
Chaque atome (non-hydrogène) est associé à un nœud, chaque

liaison entre deux atomes, qu'elle soit simple ou multiple, est associée à
une arête.

Structures Graphes
Structures Graphe
Matrice d’adjacence ( MA)
Matrice d’adjacence est un tableau dont la valeur des éléments aij est
égale à 1 si les deux atomes i et j de la molécule sont directement liés et
0 dans le cas contraire.

Exemple : 7
3
CH3
6
CH 2
CH3 8
1 4
3
CH3
OH
Graphe numéroté
5 CH 2
CH
CH3
H3 C CH
ce ( MA ) 1
1 2 3 4 5 6 7 8
Cl
1 0 1 0 0 0 0 0 0
2 0 1 1 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 Matrice d’adjacence ( MA )
1 2
4 0 1 1 0 0 1 0 1
5 0 0 0 0 2 0
6 0 1 1 3
4
7 0 0
5
8 0
6
7
8
Matrice des distances ( MD)

Matrice des distances est un tableau dont la valeur des éléments dij
indique la distance la plus courte entre les atomes i et j de la molécule.
Exemple :

CH3 7
3
CH 6
2
CH3 8
CH 1 4
Cl 5
1 2 3 4 5 6 7 8
1 0 1 2 2 3 3 4 4
numérotation arbitraire
2 0 structure
1 1 2 2 3 3 du graphe
CH3 7
stances ( MD) 3 OH 0 2 3 3 4 4 3
4 0 CH 1 1 2 2 6
CH 2
CH3
5 H3C CH 0 2 3 3 1 4
8
6 0 1 1
Cl 5
7 0 2
1 2 3 4 5 6 7 8
8 1 00 1 2 2 3 3 4 4
2 0 1 1 2 2 3 3
Matrice des distances ( MD) 3 0 2 3 3 4 4
4 0 1 1 2 2
5 0 2 3 3
6 0 1 1
7 0 2
Exercice 2: 8 0
Donner la matrice d’adjacence et la matrice des distances du

composé suivant :
CH3 OH
CH
H3 C
Cl
3-chloro-5-isopropylcyclopent-2-èn-1-ol

Solution 2 :
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2/ Descriptions fondées sur la matrice des distances :
Indice W de Wiener:
L'indice W de Wiener est basé sur la notion de distance topologique du
graphe. Toutes les liaisons étant considérées égales, la distance
topologique entre deux atomes est égale au plus petit nombre de
liaisons séparant ces deux atomes. L'indice de Wiener est égal à la
somme de toutes les distances topologiques entre toutes les paires
d'atomes de la molécule. Cet indice est donc la somme de tous les
termes de la demi-matrice des distances topologiques. W traduit le
degré de ramification de la molécule.
W=∑nidi ou W = 1 / 2 ∑dij
ni : représente le nombre de couples d’atomes séparés par la distance

di ( di est la distance entre atome i et l’atome j )
Exemple (a): Soit la molécule suivante :
Matrice des distances :
1 2 3 4 5 6
1 0 1 2 3 4 2
2 0 1 2 3 1
3 0 1 2 2
4 0 1 3
5 0 4
6 0
W= 0 + 1 + 3 + 6+ 10 + 12 = 32
W = 1/2 ∑ dij = 32

On a 15 couples d’atomes.
Pour d = 1 on a les 5 couples
W =∑nidi = 5 x 1 + 5 x 2 + 3 x 3+ 2 x 4 = 32
Indice P de Wiener:
C’est le nombre de fois que le fragment de 4 atomes (3 liaisons) existe
dans la molécule.
P = 1/2  di,j avec dij = 3
Dans l’exemple du 2-chloropentane on a 3 couples à une distance

d = 3, donc p = 3.
Exemple (b): Soit la molécule suivante :
1 5 6 4
3 3 5
4 2 2
4
3 5
1 3 5
3 6
2 3 5 2
7
7
fragments de trois liaisons

Matrice des distances :
1 2 3 4 5 6 7
1 0 1 2 3 3 4 4
2 0 1 2 2 3 3
3 0 1 1 2 2
4 0 2 3 3
5 0 1 1
6 0 2
7
CH3 0
OH
Dans cet exemple on a 6 couples à une distance d = 3, donc p=6
CH
Exercice 3 :
H3 C
Calculer les indices de Wiener W et P du composé suivant :
Cl
3-chloro-5-isopropylcyclopent-2-èn-1-ol
Solution 3 :
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Indice N2 de Gordon (6):
L’indice N2 représente le nombre de fragments de 3 atomes (2 liaisons)
existe dans la molécule. Son principe de calcul est similaire à celui de
l’indice P de Wiener. L’indice N2 peut être aussi calculé à partir de la
matrice des distances selon la relation :
N2 =1/2  di,j avec di,j = 2
Dans l’exemple (a), d = 2 on a 5 couples donc N2 = 5 et dans l’exemple

(b) on a 7 couples à d = 2 donc N2 = 7.
Indice f de Platt (7) :

On peut calculer f à partir de la matrice des distances D on utilise la
relation suivante :
f=  di,j avec di,j = 2 on a aussi f = 2 x N2
Dans l’exemple (a), d = 2 on a 5 couples donc f = 10 et dans l’exemple

(b) on a 7 couples à d = 2 donc f = 14.
L’indice f de Platt est égal aussi à la somme des liaisons adjacentes à

chaque liaison dans la molécule par la relation suivante.
f=  ei
ei : représente le nombre de liaisons adjacentes à la liaison i

Exemple :
CH3 OH 2 2
2 4 4 3
CH
H3C
3 3
3
2
Cl
1-chloro-3-hydroxy-4-isopropylcyclopen-1-ène Nombre de voisin de chaque liaison
f = 4 x 2 + 4 x 3 + 2 x 4 = 28
A partir de la matrice des distances D on obtient :

f = 2 x N2 = 2 x 14= 28
3/ Descriptions fondées sur la connectivité :
La connectivité  d’un atome est définie comme le nombre d’atomes

(différent de l’hydrogène) qui lui sont liés.
Indices M1 et M2 de Gutman (8) :
Les indices M1 et M2 sont définis par les relations :
N N
M1 = i i x i
et
M2 = i,j i x j
i et j : représentent les connectivités des atomes i et j

N : le nombre total d’atomes.
M1 pour la distance est égale à 0 et M2 et pour la distance égale à 1.

Exemple : la connectivité du 2-chloropentane
1
2 3
1 2 1
Connectivité  des atomes
N
M1 = i i x i
= 3 (1  1) + 2 (2  2) + (3  3) = 20
N
M2 = i,j i x j
= (1  2) + (2  2) + (2  3) +2 (3  1) = 18
Indices R de Randic (9):

Cet indice appelé aussi indice de connectivité (ou indice de branchement) est
calculé selon la relation générale :
 =R
i x j
- 1/2
Calcul de
 R
pour l’exemple du 2-chloropentane
 R=  i x j
- 1/2
- 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2
=  x2 +  x2 +  x3 +  x1 +  x 1 = 2 , 77
Indices m  de Kier Hall (11):
Kier et Hall ont généralisé l’indice de Randic par une série d’indices
correspondants à divers sous graphe

0
 ,1 ,2 ,.......,m
Telle que :

- 1/2
=  i
0
1
 = i x j
- 1/2
- 1/2
m
 = 1 x 2 ........ x i ..... x m

Exemple :
Calcul de
m
 pour m = 0 , 1, 2 .. dans le cas du 2-chloropentane.
- 1/2
0
 = i = 
- 1/2
+ 
- 1/2
+ 
- 1/2
+ 
- 1/2
+ 
- 1/2
+ 
- 1/2
= 4 , 99
2
 = i x j x k
- 1/2
- 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2

= x  x  + x  +  xx  +  x x  = 1,605
3
 = i x j x k x  t
- 1/2
- 1/2
- 1/2 - 1/2
2 x 2 x 3 x 1 = 0,866
= 1 x 2 x 2 x 3 + + 2 x 2 x 3 x 1
Cette méthode reste limite car on peut trouver la même connectivité

pour différents types d’atomes.
Exemple l’oxygène dans un éther à la même connectivité qu’un CH2,
H3C O CH2 CH3

2 1
1 2
H3C CH2 CH2 CH3 Graphe connectivité
Pour éviter cet inconvénient, Hall et Kier ont introduit une série d’indices,
appelés aussi indices de connectivité, calculés à partir d’un graphe
valué.
Exercice 4 :
Calculer M1, M2 et m  pour m = 0 , 1 du composé
2,3-diméthylpentane

Solution 4 :
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4/ Descriptions fondées sur le graphe valué :
Indice de Hall et Kier (11):

Dans la conception des indices valués on prend en compte la nature
de l’atome en utilisant un paramètre  V à la place de la connectivité,

obtenu selon la relation :
ZV : Nombre d’électrons de valence de l’atome considéré.
H : Nombre d’atomes d’hydrogène liés à l’atome.
Z : nombre total d’électrons.
Exemple :
Pour CH3 : V = 4 – 3 = 1
:  = 6–1
V
Pour OH = 5
:  = 7–0
V
Pour Cl =7
Les indices
0
v , v,  v sont calculés de la même
1 2
façon que les
indices classiques sauf que la connectivité  est remplacée par V
Exemple de calcul de
m
v ( m = 0 , 1, 2 ) pour le 2-chloropentane :
2 3
1 2 1
v
La valeur de  de chaque atome

v= v-
1/2

0 - 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2
i =  +  +  +  +  +  = 4 , 36
1
v=  v v - 1/2
i x j
- 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2
=  x2 +  x2 +  x3 +  x7 +  x 1 = 2 , 41
 v= 
2
- 1/2
v v v
i x  j x k
- 1/2 - 1/2 - 1/2 - 1/2
= x  x  +  x  x  +  xx  +  x  x  = 1 , 35
- 1/2
3
=v v v
i x j x k x  t
v v
- 1/2 - 1/2 - 1/2

2 x 2 x 3 x 1 = 0,588
= 1 x 2 x 2 x 3 + + 2 x 2 x 3 x 7
Exercice 5 :
Calculer 0 v des composés suivants :
Solution 5 :
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Méthode d’autocorrélation :
Initialement la méthode d’autocorrélation a été utilisée dans la
résolution des problèmes mathématiques mettent en jeu des
phénomènes périodiques, Moreau et Broto (12) l’ont utilisée dans
l’étude de relation structure - activité. Dans cette approche, les
molécules sont considérées comme des distributions particulières dans
un espace topologique.
On représente la structure chimique par un graphe dont les nœuds sont
les atomes reliés entre eux par des liaisons (arêtes) ; les hydrogènes ne
sont pas considérés.
La molécule est décrite par sa distance et des propriétés physiques,
physico-chimiques etc. on attribue à chaque propriété un vecteur
correspondant dont les composantes sont obtenues à l’aide de la
relation suivante :
Cd = fi ) x ( fj )
j>i
fi et fj : représentent les propriétés des atomes i et j

d : distance topologique (en nombre de liaisons) entre les atomes i et j.
Méthode d’Autocorrélation Modifiée « MAM » :

La méthode d’autocorrélation a été modifiée (13). Ces modifications
sont de deux types :
a) Nouvelle forme de la fonction d’autocorrélation
Cd = fi )1/2 x ( fj )1/2

j>i


fi et fj : représentent les propriétés des atomes i et j
d : distance topologique entre les atomes i et j

Le but de cette modification est d’obtenir une signification pour la
composante d’ordre zéro (C0 ) comme étant la somme des propriétés

atomiques et cela pour tenir compte de l’additivité de la propriété
globale de la molécule.
C0 = fi )1/2 x ( fi )1/2=  ( fi )

Exemple :
V0 = =  vi )1/2 x ( vi )1/2 =  vi

V0 (la composante du vecteur volume d’ordre zéro) correspond à la
somme des volumes de chaque groupement atome dans la molécule

qui est plus significatif.
b) Définition plus fine des propriétés atomiques ou de groupes :
Les composantes, dans l’ancienne méthode, sont calculées sur la base

d’un graphe dépourvu d’atomes d’hydrogène. Cependant, on sait que
les atomes d’hydrogènes interviennent dans l’explication de nombreux
comportements de la molécule. Pour en tenir compte, la notion
d’atomes augmentés a été introduite. Ainsi, un atome donné peut se
trouver dans différentes formes selon qu’il est aromatique, aliphatique,
lié à un, deux ou trois hydrogènes etc… (voir le tableau suivant).

Tableau des contributions des atomes et des groupements
Atomes Nature code Vol (a) Sur (b) Neg ( c )

C 1 3,33 0,00 2,54
CH 2 6,78 0,57 2,54
C Sp3 CH2 (aliph.) 3 10,23 1,35 2,54
CH3 4 13,67 2,12 2,54
C (aliph.) 5 5,01 0,31 2,81
C (arom.) 6 5,54 0 ,30 2,81
C Sp2 CH (aliph.) 7 8,47 1,08 2,81
CH (arom.) 8 8,06 1,00 2,81
CH2 9 11,94 1,86 2,81
C 10 8 ,05 0,98 3,33
CSp CH 11 11,55 1,74 3,33
OH (Phénol) 12 6,99 1,46 3,50
OH (alcool) 13 6,99 1,46 3,50
OH (acide) 14 6,99 1,46 3,50
O Sp3 O (R-O-R) 15 3,70 0,74 3,50
O (Ar-O-R) 16 3,20 0,74 3,50
O (COOR) 17 5,20 0,74 3,50
O (cétone) 18 6,70 1,30 3,77
O (aldéhyde) 19 6,70 1,30 3,77
O Sp2 O (acide) 20 6,70 1,30 3,77
O (ester) 21 6,70 1,30 3,77
O (nitro) 22 6,00 1,05 3,63
SH (RSH) 23 14,80 ----- 2,43
S S (R-S-R) 24 10,80 ----- 2,43
NH2 (amid.aliph.) 25 10,54 1,74 2,95
NH2 (amid.arom.) 26 10,54 1,74 2,95
NH (amid.aliph.) 27 8,08 0,99 2,95
NH (amid.arom.) 28 8,08 0,99 2,95
N (amid.aliph.) 29 4,33 0,23 2,95
N Sp3 N (amid.arom.) 30 4,33 0,23 2,95
NH2 (amide) 31 10,54 1,74 2,95
NH (amide) 32 8,08 0,99 2,95
N (amide) 33 4,33 0,23 2,95
N+ (NH4+) 34 4,33 0,23 2,95
a - volume de Van Der Waals (cm3 / mol)

b - Surface de Van Der Waals (109 cm2 / mol )
c – Electronégativité

Exemple: Calcul des composantes du vecteur surface S du
2,3-diméthyl butane:
H3C 2,12 2,12

CH3
0,57 0,57
CH CH
H3C
CH3
2,12
2,12
2,3-diméthylbutane graphe (surface)
Les composantes Sd du vecteur surface " S " sont calculées à partir des
surfaces atomiques de Bondi Si (et Sj) par les relations suivantes :
Sd = ( si)1/2 x (sj)1/2 d=k j>i

S0 =  ( si)1/2 x (si)1/2 =  si
où si est la surface de l'atome i ou du groupement i ( i = CH2, CH3,... OH,
O,... donné par Bondi(14)), i et j séparés par k liaisons, c'est à dire situés
à une distance topologique (d) égale à (k). Pour la distance k = 0, la
composante S0 est donc simplement la somme des surfaces des atomes
ou groupements constituant la molécule.
D’après Bondi :
Surface de CH3 = 2,12 ; CH2 = 1,35 ; C = 0 ; CH = 0,57 109 cm2 / mol
S0 = 4 x S (CH3) + 2 x S (CH) = 4 x 2,12 + 2 x 0,57 = 9,62 109 cm2/mol.
S1 = 4 x [ S (CH3) x S (CH) ]1/2 + [ S(CH) x S (CH) ]1/2
= 4 x [ 2,12 x 0,57 ]1/2 + 0,57 = 4,97 109 cm2/mol.
S2 = 2 x [ S(CH3) x S(CH3) ]1/2 + 4 x [ S(CH3) x S(CH) ]1/2
= 2 x 2,12 + 4 x [ 2,12 x 0,57]1/2 = 8,64 109cm2/mol.
S3 = 4 x [ S(CH3) x S(CH3) ]1/2 = 4 x 2,12 = 8,48 109cm2/mol.
Les composantes (S0 , S1 , S2 , S3) du vecteur surface sont donc:

( 9,62 ; 4,97 ; 8,64 ; 8,48 )

V-Application
Exemple: détermination du volume molaire (15)
Echantillon d’alcanes :
Echantillons Méthodes Descripteurs r s

Alcanes Kier et Hall non significatifs ------------ ----------
en C6 Wiener W, P 0,993 0,23
N=5 MAM V 2, V3 0,997 0,14
Alcanes Kier et Hall o, 1 0,887 1,07

en C7 Wiener W, P 0,994 0,25
N=9 MAM V 2, V3 0,991 0,30
Alcanes Kier et Hall o, 1 0,923 1,07

en C8 Wiener W, P 0,995 0,28
N = 18 MAM V 2, V3, V5 0,993 0,33
Alcanes Kier et Hall 1, t 0,971 0,80

en C9 Wiener P 0,979 0,68
N = 35 MAM V 3, V4 0,981 0,62
Alcanes Kier et Hall 1, t 0,949 1,23

en C10 Wiener P 0,976 0,84
N = 75 MAM V 3, V4 0,976 0,86
Alcanes Kier et Hall o, 1, t 0,960 1,22

en C11 Wiener W, P 0,980 0,86
N = 159 MAM V1,V 2, V3,V4 0,983 0,81
Alcanes Kier et Hall o, 1, t 0,977 3,60
de C6 à C10 Wiener P , Wr 0,976 3,64
N = 141 MAM V0,V3,V4 0,999 0,77

Echantillon d’alcools :
Echantillons Méthodes Descripteurs r s

Kier et Hall o, 1 0,999 1,44
Alcools Kier et Hall ov, 1v 0,999 1,59
Wiener W, P 0,970 8,81
N = 40 MAM V 0,V1, V3 0,999 0,40
Exemple : détermination de la pression de vapeur (16)
Echantillon d’alcanes :
Méthodes Equations pour les 146 alcanes r s

Wiener log Pv = -0,009 W - 0,11 P + 2,90 0,956 0,26
Kier log Pv = -0,087 0 - 0,89 1 + 5,28 0,994 0,093
MAM Eq. 1 log Pv = -0,32 S0 - 0,057 S1 + 5,79 0,994 0,093
MAM Eq. 2 log Pv = -0,45 S0 - 0,037 S1 + 0,042 S2 + 0,015 S3 0,999 0,037
+ 0,018 S4 + 0,022 S5 + 6,38
Echantillon d'alcools:
Méthodes Equations pour les 44 alcools r s

Wiener log Pv = -0,010 W - 0,098 P + 1,46 0,941 0,39
Kier log Pv = 0,63 0v - 1,77 1v + 2,19 0,977 0,24
MAM log Pv = -0,26 S0 - 0,16 S1 + 0,037 S3 + 0,044 S4 + 3,62 0,986 0,19

VI-Bibliographie
1- L.P.Hammet, Chem.Rev., 1935,17, p 125

2- C. HANSCH, A. LEO, S. H. HUNGER, U. H. KIM, D. NIKAITANI, E. J. LLIEN,
J. Med. Chem., 1973, 16, p 1207
3- R.W.Taft, Steric effect in organic chemistry, N.S.Newman ed., J.Wiley,
New york, 1956, p 556
4- R.E.REKKER, G.G.NYS, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1973, 8, p 521
5- H. WIENER, J. Phys. Chem., 1947, 69, p 17
6- M.Gordon, G.R.Scantllebury, Trans Faraday Soc., 1964, 60, P 605
7- J.R.Plat.J.chem.Phy., 1947,154, p 419
8- IGutn, N.Trijnasc.Chem.Phys.lett.,1972,17, p 535
9- M.Randic, J.Am.Chem.Soc., 1975,97, p 6609
10- L.B.Kier, L.H.Hall, J.Pharm.Sci., 1975, 64, p 1971
11- L. H. HALL, L. B. KIER, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, p 307
12- G. Moreau , P Broto, Nouv.J.Chim., 1980 , 4 , p 359.
13- F.Tiyal , Thèse de Doctorat , N°248 , 1990 , Lyon.
14- A. Bondi, J. Phys. Chem., 1964, 68, p 441.
15-D.ZAKARYA, F. TIYAL, M. CHASTRETTE, J. Phys. Org. Chem., 1993, 6 , p.574
16- M. CHASTRETTE, F. TIYAL, J.F. PEYRAUD, C. R. Acad. Sci., Série II, 1990, p 1057

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Université Ibn Tofail - Faculté des sciences,

Pr TIYAL Fath Allah

Page N° 2 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

II-DEFINITION DE LA MODELISATION MOLECULAIRE

La modélisation moléculaire est un outil destiné aux chercheurs

Page N° 3 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Son nom par IUPAC est le N-(4-hydroxyphenyl)éthanamide, soluble dans

Son Activité : Antipyrétique, lutte contre les états fiévreux.

III-DOMAINES DE RECHERCHE DE LA MODELISATION

QSAR : Quantitative Structure - Activity Relationships

Effet biologique = f (descripteurs)

Page N° 4 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Première approche de recherche dans ce domaine c’est les

Pour une série de composés de structure chimique connue et d’activité

L’équation de Hansch générale est la suivante :

Activité = a1(DS)p1 + a2(DE)p2+a3(DL)p3 + Tc

Page N° 5 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Les composés lipophiles (hydrophobes) ont une valeur de Log P élevée.

Les chercheurs en chimie et en biologie, font de plus en plus appel à des

Méthodes quantiques : Ces méthodes sont basées sur le calcul des

Mécanique moléculaire : Cette technique calcule l'énergie des atomes

Dynamique moléculaire : Cette technique a pour but de calculer les

Page N° 6 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

B-STRATEGIE D’UNE QSAR

Page N° 7 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

molécules odorantes QSPR

C- STRATEGIE D’UNE QSPR

Deuxième étape : Description de la molécule

Troisième étape : Analyse statistique

Quatrième étape : Modèle, prédiction et interprétation

Page N° 8 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

a) La régression Linéaire simple (RLS).

Page N° 9 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Dans un premier temps, la RLS cherche à matérialiser le fait que les

b) La Régression Linéaire Multiple (RLM)

C’est une généralisation de la Régression Linéaire Simple (RLS) au cas où

Le modèle recherché est de la forme :

Page N° 10 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

L'estimateur le plus courant du Coefficient de Corrélation est :

mx et my c’est la moyenne de x et la moyenne de y

Ecart type résiduel « s »:

La racine carrée de la variance est appelée "Ecart Type", et s'exprime

Page N° 11 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

s= étant le résultat du ième mesure et

Page N° 12 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

IV-METHODES DE DESCRIPTION DES MOLECULES

Les méthodes de description ont pour but de remplacer la structure de

A- Méthodes non topologiques (MNT)

Dans le cas d’une description globale on obtient une relation propriété

Page N° 13 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Rm : Réfraction molaire B : variable dépend de la famille chimique

2/ Description à l’aide de substituants :

3/ Description à l’aide de fragments :

Page N° 14 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

fi : représente la contribution d’un groupement chimique ou d’un

Page N° 15 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

Log P = 2 f(CH3) + f (CO) = 2 x 0,724 + (-1,633) = - 0,19

Exercice 1 : Estimation du Log P par le système de Rekker.

Log P exp = 1,47

Page N° 16 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL

1/ Rappels sur la théorie des graphes

Chaque atome (non-hydrogène) est associé à un nœud, chaque

Page N° 17 Cours de Modélisation Moléculaire ( QSPR ) Pr F.TIYAL