S2 Immunologie Khither Et Madoui

Université Ferhat Abbas Sétif -1-
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie

Département des études de base
Dr. Khither
&
Dr. Madoui
Immunologie générale
Biologie
2 ème
L2
2020 /2021
Chapitre 01
Introduction en immunologie
Dr. KHITHER.H Introduction en immunologie
I. Notions de base en immunologie
I.1. Immunologie
Immunologie est la branche de biologie qui s’occupe de l’étude du fonctionnement du

système immunitaire, en physiologie et en pathologie, ainsi elle permet l’étude des propriétés
de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro.
I.2. Système immunitaire
C’est l’ensemble des organes, tissus, cellules (les lymphocytes T et B, macrophages, glo-
bules blancs…) et molécules (anticorps, interleukines, …) intervenant dans l’immunité.
Les organes et les tissus lymphoïdes sont disséminés dans l'organisme. Les cellules cir-
culent dans et entre les organes via le sang et la lymphe. Les cellules communiquent entre elles
soit par contact direct (notion de récepteur-ligand) soit à distance par le biais de molécules
sécrétées (notion de récepteur-médiateur). Ces molécules sécrétées, solubles, sont appelées
les cytokines (substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur
d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité).
I.3. Immunité
C’est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître

et tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi), reconnaître et de rejeter (détruire) ce qui
lui est étranger (le non soi). On distingue deux types de l’immunité :
 Immunité naturelle (non spécifique) : Barrières physiologiques et l’inflammation
 Immunité acquise (spécifique) : Réponse cellulaire ou humorale
I.4. Soi
C’est l’ensemble des molécules provenant de l’expression génétique normale du génome

de l’organisme, il s’agit des molécules qui appartiennent à l’identité biologique de l’organisme
immunisé.
I.5. Non soi
C’est l’ensemble des molécules qui n’appartiennent pas à l’identité biologique de l’orga-
nisme immunisé, soit ses propres constituants altérés (les cellules tumorales) qui ne proviennent
pas de l’expression génétique normale du génome, soit l’ensemble des substances étrangères
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Dr. KHITHER.H Introduction en immunologie
ou les agents infectieux (bactérie, Virus et champignons…) auxquels il est exposé, le non soi
est capable d’induire une réponse immunitaire, il se considère comme antigène.
I.6. Antigène (Anticorps générateur)
Antigène est une substance étrangère à l’organisme, c’est une macromolécule naturelle
ou synthétique capable de déclencher une réaction immunitaire spécifique à médiation humo-
rale ou cellulaire (immunogène) ; elle est capable aussi de réagir avec les molécules de recon-
naissance (TCR/ BCR) et les produits de cette réaction (anticorps) (réactogène).
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Chapitre 02
Système immunitaire
Dr. KHITHER.H Système immunitaire
I. Organes et tissus lymphoïdes

Les organes et tissus lymphoïdes correspondent au lieu de production et de résidence des
lymphocytes et d’autres cellules du système immunitaire. On distingue deux groupes (Fig.01):
Fig. 01 : Organes et tissus lymphoïdes.

I.1. Organes lymphoïdes primaires ou centraux
Les organes lymphoïdes primaires sont des organes immunitaires responsables de la pro-
duction et/ ou de la maturation des cellules immunitaires. Ils correspondent à la moelle osseuse
rouge et au thymus.
La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os aussi bien
longs que courts ; mais essentiellement la moelle osseuse présente au niveau des os courts et
plats (sternum, côtes, vertèbres, crâne, …), En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle
osseuse rouge (Fig.02). Schématiquement, on distingue plusieurs compartiments fonctionnels :
a)- Cellules souches hématopoïétiques multipotentes (CSH)
C’est un type de cellule primitive qui vont se multiplier et se différencier en l’ensemble

des cellules immunitaires. Ce sont les cellules mères de toutes les cellules de la moelle osseuse
et au final du sang. Elles ont trois fonctions principales :
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 Elles sont capables d'auto renouvellement pour maintenir le stock de cellules sanguines à
vie;
 Elles sont capables de donner naissance aux précurseurs de toutes les lignées hématopoïé-
tiques ;
 Elles sont dotées d'une capacité d'engagement en différenciation pour conduire en plu-
sieurs étapes aux cellules immunitaires.
b)- Progéniteurs
Il s'agit des cellules engagées dans une lignée mais non reconnaissables au microscope.
c)- Précurseurs
Reconnaissables au microscope, elles vont donner naissance aux cellules différenciées

matures du sang.
c)- Stromales
Cellules responsables de la maturation des LB (acquisition des BCR) et d’autres cellules

sanguines.
De ce fait, la moelle osseuse est le lieu de naissance des cellules progénitrices des dif-
férentes populations de lymphocytes et de cellules phagocytaires. C’est le siège de l’hémato-
poïèse et la maturation des lymphocytes B.
Fig. 02 : Organes lymphoïdes primaires (Moelle osseuse et Bourse de Fabricius).
Remarque : Notez bien que la Bourse de Fabricius est l’équivalent de la moelle osseuse chez
les oiseaux, en tant que siège de la maturation des Lymphocytes B.
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Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé au-dessus du cœur (la partie antéro-
supérieur de la cavité thoracique), voir la figure 3. Il est très actif en période périnatale (15 g à
la naissance), son développement maximal à la puberté (40 g), puis régresse à l’âge adulte mais
ne disparait pas entièrement (10 g chez le vieillard).
Fig. 03 : Structure du thymus.
Il est formé de deux lobes. Chaque lobe est subdivisé par des septums conjonctifs en
lobules (Fig.03). Chaque lobule renferme (Fig.04) :
 Zone périphérique, le cortex est la zone la plus externe (au-dessous du capsule). On y

trouve surtout des cellules épithéliales corticales, des thymocytes immatures et
quelques macrophages. Au niveau de laquelle se produit la sélection positive des pro-
géniteurs T (pro-T) par les cellules épithéliales corticales : il s’agit de la survie de tous
les pro T (provient de la moelle osseuse par voie sanguine) qui peuvent reconnaître l’une
des molécules de CMH (I ou II) présentées à la surface des cellules épithéliales corti-
cales, par conséquent la mort par apoptose des thymocytes qui ne reconnaissent pas les
molécules de CMH.
 La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la
moelle osseuse et de sortie des cellules matures en traversant l’endothélium haut des
veinules post capillaires (HEV).
 La médulla est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produit l’accumulation des
cellules matures et la sélection négative par les cellules épithéliales médullaires et les
cellules dendritiques. Il s’agit de la mort par apoptose de tous les pro T (auto-réactifs)
qui reconnaissent le peptide du soi présenté en association avec les molécules de CMH.
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Dans la zone médullaire, on y trouve des thymocytes matures, macrophages et des cel-
lules dendritiques.
La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un
corpuscule de Hassall (Corpuscule thymique) ; une différenciation kératinisante des cel-
lules épithéliales.
Les pro T en fin se différencient en LT4 porteurs du CD4 et TCR ou LT8 porteurs du
CD8 avec un TCR. De ce fait le thymus est le siège de la maturation des lymphocytes T.
Fig. 04 : Structure d’un lobule thymique.

I.2. Organes lymphoïdes secondaires ou périphériques
Les organes lymphoïdes secondaires sont des lieux de concentration (stockage) des
lymphocytes, au niveau desquels s’effectue le déclenchement de la réponse immunitaire spé-
cifique, autrement dit l’activation des lymphocytes qui se différencieront en cellules effectrices
et cellules mémoires (siège de la réponse immunitaire spécifique). Parmi eux on compte les
ganglions lymphatiques, la rate et les MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) com-
prenant les amygdales et les plaques de Peyer et autres.
Les ganglions lymphatique ou nodules lymphoïdes sont des petits organes arrondis ou
réniformes d’un diamètre compris entre 5 à 20 mm, de nombre de 500 à 1000 chez l’adulte, Ils
sont disposés aux ouvertures des voies lymphatiques, le plus souvent groupés en chaînes for-
mant un réseau complexe qui draine la peau ainsi que les organes internes. Ils sont entourés
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d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de canal lymphatique efférent responsable de la

sortie de la lymphe, des canaux lymphatiques afférents qui permettent l’entrée de la lymphe
au ganglion (Fig.05).
Fig. 05 : Structure d’un ganglion lymphatique.
Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de
prolifération et de différenciation des cellules immunitaires activées (siège de la réponse im-
munitaire spécifique), et également car ils jouent le rôle d’un filtre à antigènes de la circula-
tion lymphatique (liquide interstitiel et la lymphe). Ils sont formés de 3 régions (Fig.05) :
 Zone corticale : est une zone B dépendante, riche en lymphocytes B, en cellules dendri-
tiques folliculaires et en macrophage. Les LB forment des amas ovalaires appelés follicules
primaires riches en lymphocytes B naïfs (en absence de stimulation antigénique), et folli-
cules secondaires avec un centre germinatif : siège de prolifération de lymphocytes B
(après stimulation antigénique).
 Zone paracorticale (cortex profond) : est une zone T dépendante, riche en lymphocytes
T, en cellules présentatrices l’antigène ; cellules dendritiques (cellules interdigitées) et
macrophages. C'est la zone des veinules post-capillaires appelées également veinules à
endothélium haut (VEH), qui expriment des récepteurs de surface spécifiques pour les
lymphocytes, permettant aux lymphocytes B et T du sang de pénétrer dans le ganglion
(homing).
 Zone médullaire : zone mixte comprenant des lymphocytes B, des lymphocytes T, des
plasmocytes et des macrophages.
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La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, de forme ovale, le plus volumineux

(12 cm de long). Elle n’est pas branchée sur la circulation lymphatique, mais placée sur la cir-
culation sanguine. Elle est à la fois :
 Un organe hémolytique : où est assurée la destruction des hématies vieillies.
 Un organe lymphoïde : assurant la reconnaissance et la capture des antigènes circulants

dans le sang et déclenchant la différenciation des cellules immunocompétentes.
La rate est entourée d’une capsule d’où partent des cloisons conjonctives délimitant des
lobules au niveau desquels s’organise la pulpe splénique. Celle-ci comprend la pulpe rouge
et la pulpe blanche (Fig. 06).
a)- Pulpe rouge : occupe le plus grand espace, c’est un filtre à antigènes du sang.
 Zone de macrophages, lymphocytes T et B, plasmocytes, érythrocytes, et de granulo-

cytes.
 Lieu de destruction des hématies sénescentes (vieilles).
b)- Pulpe blanche : lieu de la réponse immunitaire spécifique, comprenant :
 Une zone de lymphocytes T et de cellules dendritiques autour de l’artériole centrale, dite

gaine lymphoïde péri-artérielle ; PALS : gaine (manchon) lymphoïde péri-artérielle (Pe-
riarterial Lymphatic Sheaths).
 Une zone folliculaire de lymphocytes B organisés en follicules primaires et follicules

secondaires.
 Une zone marginale moins dense entourant la pulpe : riche en lymphocytes T, lymphocytes
B et macrophages.
Fig. 06 : Structure de la rate.
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Toutes les muqueuses contiennent un tissu lymphoïde diffus ou des formations lym-
phoïdes bien individualisées, portant le nom de MALT (mucosal associated lymphoid tissue)
étroitement associés aux épithéliums de revêtement, et qui fournit une protection immunolo-
gique. Il assure la protection de plus de 400 m 2 de muqueuses exposées aux risques de l’envi-
ronnement. Il renferme des petits amas de lymphocytes B et T et de plasmocytes (sécrétant
majoritairement des IgA). Ce système comprend :
 Le tissu lymphoïde associé aux bronches ou BALT (bronchus associated lymphoïd tis-
sue).
 Le tissu lymphoïde associé au tube digestif ou GALT (Gut associated lymphoïd tissue).
Plaque de payer
L’appendice
Les amygdales
 Le tissu lymphoïde de la muqueuse nasale ou NALT (nasopharynx associated lymphoïd

tissue).
 Le tissu lymphoïde associé à l’œil : EALT (Eye Associated Lymphoïd Tissue) compre-
nant : Drainage lacrymal : LDALT (Lacrymal Drainage Associated Lymphoïd Tis-
sue).
 Conjonctive : CALT (Conjunctiva Associated Lymphoïd Tissue).
a)- Tissu Lymphoïde Associé au tube digestif ou GALT (Gut Associated Lymphoïd Tissue)
Situées dans la muqueuse et la sous muqueuse de la paroi intestinale de l’iléon qui perd ses
villosités à ce niveau. Le tissu lymphoide GALT (Fig. 07) comprend :
 L’épithélium villeux : renferme des lymphocytes intra épithéliales (LIE)
 Plaques de Peyer : décrites pour la première fois par Peyer (1677) : de nombre de 40 à 100
chez le foetus, jusqu’à 250 à la puberté, dépendant des stimulations antigéniques. Située
dans la muqueuse et la sous muqueuse de la paroi intestinale de l’iléon qui perd ses villosités
à ce niveau. Elle constitue le site inducteur, dans lequel la réponse immunitaire se
déclenche. Elle est organisée en structures tissulaires très variante comprenant:
Epithélium non villeux : contient la cellules M (M = Microfolds) responsable de

l’endocytose des antigènes présents dans la lumière intestinale.
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Dôme : très riche en LB, LT, beaucoup de macrophages et de cellules dendritiques.

Follicules lymphoïdes riche en lymphocytes B.
Zone inter-folliculaire entre les follicules lymphoïdes : riche en LT et cellules
dendritiques.
 lamina propria : c’est la muqueuse digestive qui renferme beaucoup de LT activés, LB
activés, plasmocytes produisant des anticorps de classe IgA. Elle constitue un site
effecteur.
Fig. 07 : Organisation tissulaire du GALT.

b)- Amygdales
Les amygdales sont des masses de tissu lymphoïde, enchâssées dans le chorion de la
muqueuse de l’organe où elles siègent, dont l’ensemble constitue l’anneau ou cercle
amygdalien de Waldeyer, réparties en quatre groupes :
 Amygdales palatines, situées entre les piliers du voile du palais (les plus volumineuses).
 Amygdales tubaires (dans le pharynx).
 Amygdale pharyngée (à la face postérieure du pharynx).
 Amygdale linguale (à la face dorsale de la langue).
Elles sont entourées d’un épithélium pavimenteux stratifié non kératinisé de type
buccal qui forme des cryptes (invaginations profondes et étroites). Le chorion sous jacent est
riche en follicules lymphoïdes secondaires, entourés d’une nappe de tissu lymphoïde. Le tissu
lymphoïde des amygdales est riche en lymphocytes B et d’autres cellules immunes telles que
les lymphocytes T, les macrophages et les cellules dendritiques (Fig.08).
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Fig. 08: Amygdale palatines.
II. Cellules immunitaires

Les cellules immunitaires sont issues de la prolifération et la différenciation des cellules
souches hématopoïétiques, ils ont deux origines lymphoïde et myéloïde (Fig. 09).
Fig. 09 : Cellules immunitaires selon leur origine.
À partir d'une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente (qui peut également
donner naissance aux globules rouges ou aux plaquettes) sont générées des Cellules Souches
Lymphoïdes (CSL) (porteuses du CD34) et des Cellules Souches Myéloïdes (CSM). Les pre-
mières donnent naissance principalement aux lymphocytes B, aux lymphocytes T CD4 ou
CD8 et aux cellules NK. Les secondes sont à l'origine en principe des trois types de granulo-
cytes : neutrophiles, éosinophiles et basophiles, ainsi qu'aux cellules dendritiques et aux mo-
nocytes qui se différencient par la suite en macrophages et cellules dendritiques.
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II.1. Cellules de l’immunité innée et leurs récepteurs
II.1.1.1. Polynucléaires ou granulocytes
Ce groupe de cellules possède des caractéristiques communes. Elles contiennent un

noyau plurilobé. Les lobes sont reliés les uns aux autres par des ponts fins de chromatine. Dans
le cytoplasme, il existe deux types de granulations : des granulations non spécifiques pri-
maires, riches en hydrolases et en peroxydases, communes à l'ensemble des polynucléaires et
des granulations secondaires spécifiques à chaque groupe. Dans la cellule mature, les granu-
lations non spécifiques diminuent.
a)- Neutrophiles : constituent 60-70% des leucocytes, possédant un noyau plurilobé, et sont
de 10 à 12 μm de diamètre. Le cytoplasme contient deux types de granulations : les granula-
tions non spécifiques ou primaires, azurophiles qui renferment une myélopéroxydase, des
hydrolases acides et du lysozyme et des granulations spécifiques secondaires, neutrophiles,
de petite taille (0,3 à 0,8 µm) éparses dans le cytoplasme. Ces granulations contiennent du ly-
sozyme et de la collagénase.
La fonction de ces neutrophiles est la défense non spécifique de l'organisme. Ils inter-
viennent principalement dans la lutte antibactérienne et antifongique. Ils phagocytent des
éléments de petite taille.
b)- Eosinophiles : 10 à 12 μm de diamètre, noyau bilobé, 1-2% de la population totale des

leucocytes. Les granulations spécifiques, éosinophiles sont volumineuses, de 0,5 à 1,5 µm de
diamètre et contiennent une péroxydase (différente de la myélopéroxydase des neutrophiles)
et des hydrolases acides.
Ces cellules participent en synergie avec d'autres cellules, aux réactions d'hypersensi-
bilité immédiate et retardée. Elles ont à des degrés moindres que les neutrophiles des propriétés
de bactéricidie et de phagocytose. Elles interviennent essentiellement dans la destruction des
parasites par l'intermédiaire de protéines de haut poids moléculaires (Eosinophil Cationic
Protein - ECP et la Major Basic Protein - MBP). La membrane plasmique possède des récep-
teurs pour les immunoglobulines de type lgE et pour l'histamine.
c)- Basophiles : 9 à 10 μm de diamètre, noyau en fer à cheval, moins de 1% des leucocytes. Ils
ne sont pas phagocytaires et possèdent de grosses granulations contenant des médiateurs va-
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soactifs (histamine, héparine). Ils interviennent dans les réactions allergiques de type immé-
diat. Du fait que la membrane plasmique des basophiles possède des récepteurs pour le frag-
ment Fc des immunoglobulines de type IgE.
II.1.1.2. Mastocytes
Cellules de tissu conjonctif, souvent regroupées autour des capillaires, de 20-30 µm, pos-
sédant des granulations contenant des amines vasoactives (Histamine, sérotonine, kinines,.. ).
Les mastocytes initient la réponse immunitaire (inflammation) et interviennent dans les ré-
actions allergiques. Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments cons-
tants (Fc) des immunoglobulines E(IgE)
II.1.1.3. Monocytes-macrophages
Cellules possédant la capacité de phagocyter des éléments de grande taille.
Monocytes : 14-17 μm de diamètre, 6-8% des leucocytes circulants, très mobiles. Leur
noyau est grossièrement réniforme. Leur cytoplasme est riche en lysosomes doués d’activités
enzymatiques variées. Ils quittent le compartiment circulant sanguin, pour gagner les différents
tissus. Ils sont alors appelés macrophages (17 à 40 μm de diamètre), caractérisés par des ex-
pansions cytoplasmiques qui forment de véritables pseudopodes. Ils se localisent dans la
quasi-totalité des tissus, notamment dans le tissu conjonctif (histiocytes), le foie (cellules de
Kupffer), système nerveux (microglies), reins (cellules mésangiales), os (ostéoclastes), pou-
mon (macrophages alvéolaires). Les macrophages ont pour fonction principale ; la phagocy-
tose. Ils jouent un rôle accessoire dans l’immunité spécifique en présentant les peptides immu-
nogènes antigéniques aux lymphocytes T préalablement activés.
II.1.1.4. Cellules dendritiques
Elles sont de deux origines différentes, myéloïdes et lymphoïdes.
 Les cellules dendritiques myéloïdes dites conventionnelles se trouvent dans le sang

et dans les tissus non lymphoïdes. Elles sont dans un état immature. On distingue trois
populations : Les cellules dendritiques de Langerhans dans l’épiderme, Les cellules
dendritiques interstitielles dans le derme de la plupart des organes (cœur, reins, pou-
mons, foie, tractus gastro-intestinal) et les cellules dendritiques dérivées des mono-
cytes (circulantes) dans le sang et la lymphe.
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 Les cellules dendritiques plasmacytoïdes d’origine lymphoïde migrent directement du

sang dans les organes lymphoïdes (thymus, zone T des organes lymphoïdes secon-
daires). Elles sont matures, elles ont alors une fonction d'induction de la réponse adap-
tative et présentent typiquement de longs prolongements cytoplasmiques. Ils ont
l’unique capacité de produire de larges quantités d’interférons (IFN α) en réponse à
une infection virale.
NB : Les macrophages et les cellules dendritiques avec les LB sont des cellules pré-
sentatrices d’antigènes.
II.1.1.5. Cellules tueuses naturelles (NK = Natural Killer).
Ce sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système immunitaire

inné, ni T ni B. Elles sont capables de tuer des cellules tumorales, des cellules infectées par
des virus ou cellules étrangères, caractérisées par des marqueurs CD16 et CD56. Elles expri-
ment des récepteur inhibiteur (KIR) et des récepteurs activateur (KAR). Ces cellules sont très
riches en granules qui contiennent du perforine et granzyme. Les cellules NK sécrètent éga-
lement des cytokines (interféron gamma « IFN-γ ») qui participent à l’orientation de la réponse
immunitaire adaptative.
Les micro-organismes sont reconnus par des récepteurs des cellules résidentes, masto-
cytes, macrophages et cellules dendritiques. Ces récepteurs sont appelés PRR (Pattern Reco-
gnition Receptors), récepteurs de reconnaissance de motifs (structures) des pathogènes. Ces
récepteurs reconnaissent des motifs ou des structures conservés, partagés par de nombreux pa-
thogènes, appelés PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern). Ces récepteurs sont de
deux types (Fig.10).
Fig.10 : Récepteurs pour les pathogènes des cellules de l’immunité innée
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II.1.2.1. Récepteurs d’endocytose (phagocytose)
Ils activent la phagocytose en stimulant l’ingestion et la destruction des pathogènes qu'ils

reconnaissent (Fig. 11).
a)- Récepteurs lectiniques : CLR (C-type-Lectine Receptor), récepteurs membranaires.
-Récepteurs pour le mannose constituant de surface de bactéries et de levures.
-Récepteurs pour le glucane composant de polymères de glucose de parois des champi-

gnons.
b)- Récepteur de LPS (CD14) : récepteur de lipo-polysaccharide constituant des parois des
bactéries Gram négatives.
c)- Récepteurs Scavenger ou éboueurs : récepteurs membranaires se liant à des poly-anions

divers et variés de certaines parois bactériennes.
d)- Récepteurs de N-Formyl-Méthionine : récepteurs membranaires se liant à des protéines

commençant par un résidu de N-formyl-méthionine, ce dernier ne peut pas être synthétisé par
le génome nucléaire des eucaryotes. Ces récepteurs servent pour déclencher le processus de
phagocytose.
Fig. 11 : Récepteurs d’endocytose.

II.1.2.2. Récepteurs de signalisation
La liaison de ces récepteurs aux ligands microbiens active les cellules qui les portent et
déclenche la sécrétion par ces cellules de facteurs et de cytokines pro-inflammatoires et de chi-
miokines. Ces récepteurs sont de plusieurs sortes (Fig. 12) :
a)- Récepteurs de type Toll : TLR (Toll Like Receptor)
Ce sont des protéines homologues à Toll qui protègent la drosophile de l'infection. Les
TLR reconnaissent des structures (motifs) répétées présentes à la surface des micro-organismes.
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Ils sont au nombre de 12, de TLR1 à TLR12 chez l’homme. Certains sont membranaires (1,2,
4, 5, 6, 10, 11 et 12) d’autres sont endosomiaux (TLR 3, 7,8 et 9).
 Les TLR membranaires : TLR 1, 2, 4, 5, 6 sont situés au niveau de la membrane plas-

mique et sont impliqués dans la reconnaissance des composants de la paroi des agents in-
fectieux. On distingue notamment :
o TLR-4 qui reconnaît les LPS (Lipo Polysaccharides), endotoxines présentes au ni-
veau des bactéries Gram négative.
o TLR-5 qui reconnaît la flagelline, protéine de structure des flagelles bactériens.
o TLR-1, TLR-2 et TLR-6 qui reconnaissent le peptidoglycane, les lipoprotéines et

les glycophospholipides ; ils forment des hétérodimères TLR-1/TLR-2 et TLR-
2/TLR-6.
 Les TLR endosomiaux : Les TLR-3, 7, 8, 9 sont situés au niveau des endosomes et recon-
naissent les composants viraux et bactériens, surtout les acides nucléiques. On distingue
notamment :
o TLR-3 reconnaît surtout des ARN doubles brins viraux.
o TLR-7 reconnaît surtout des ARN simples brins viraux.
o TLR-9 qui reconnaît les ADN bactériens.
Fig. 12 : Les TLR et leurs ligands. Sb : simple brin. Db : double brin.
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b)- Récepteurs NLR
Ces récepteurs NOD Like Receptors ou NLR ont été caractérisés en 2002, ils sont une
famille d’une vingtaine de protéines cytoplasmiques, ils détectent des composants bactériens,
tels que les parois bactériennes (peptidoglycane) ou des motifs bactériens (flagelline, toxine)
et des signaux de danger endogènes (dommage, stress, nécrose). Ils se subdivisent en 3 sous-
familles : NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domaines), NALP (Neuronal Apoptosis
LRR Pyrin-domain Protein) (ou NLRP : NOD-like receptor pyrin-domain) et NAID (NOD2-
associated autoinflammatory disease).
c)- Récepteurs de type RLR (RIG-Like Receptor)
Ils sont cytoplasmiques, ils reconnaissent des composants viraux (ARN double brin).
II.2. Cellules de l’immunité acquise et leurs récepteurs
Les lymphocytes B et T constituent 25-30 % des leucocytes circulants. Ils sont au centre
de la fonction immunitaire. Par microscope optique ils sont identiques. Les lymphocytes sont
des cellules arrondies de taille variable, les petits lymphocytes (5 à 8 μm de diamètre), les
moyens lymphocytes (8 à 12 μm) et les grands lymphocytes (12 à 16μm). Ceci est en rapport
avec leur état d’activation.
Les lymphocytes T (LT) sont caractérisés par des molécules de surface de différenciation
CD3 avec CD4 pour les LT4 ou CD8 pour les LT8, des récepteurs spécifiques des antigènes
TCR (T cell receptor) qui est une glycoprotéine formée de 2 chaînes (hétérodimère) α et β
ou γ et δ reliées entre elles par un pont disulfure. Elles comprennent une région variable du
coté NH2 terminal correspondant à la reconnaissance et la liaison spécifique à l’antigène (Fig.
13). Plus de 95% de cellules T matures expriment le TCR α/β (TCR-2) à leur surface et des
propriétés fonctionnelles : immunité antibactérienne et antivirale, rejet de greffe, immunité anti-
tumorale et antiparasitaire, régulation de la synthèse des anticorps. Les molécules de surface de
différenciation de la lignée T sont les CD2, CD5 et CD7. Les lymphocytes T ne reconnaissent
que les peptides immunogènes présentés par les cellules présentatrices d’antigène.
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Fig. 13 : Structure d’un TCR.
Les lymphocytes B (LB) représentent environ 5 à 15 % des lymphocytes circulants et sont

définis par la présence à leur surface des glycoprotéines de types immunoglobulines de sur-
face dont le rôle est la reconnaissance spécifique de l’antigène (B cell receptor, BCR). Ces
immunoglobulines sont produites par la cellule elle-même. Le lymphocyte B naïf porte des IgM
monomériques, et des IgD. Il existe 105 molécules d’immunoglobulines de surface sur un lym-
phocyte, qui reconnaissent un même déterminant antigénique. Les immunoglobulines sont des
hétérodimères protéiques composées de deux chaînes lourdes H (pour heavy) identiques, et
deux chaînes légères L (pour light) identiques. Chaque chaîne est composée d'une région cons-
tante C et d'une région variable V. L'association spatiale des domaines variables des chaînes
lourdes et légères définit le site de fixation à l'antigène ou paratope (Fig.14). Les LB ont la
propriété de se transformer sous l’action d’un stimulus antigénique en plasmocytes ; cellules
productrices d’anticorps, portant la même spécificité (le même paratope : même partie variable)
vis à vis de l’antigène que l’immunoglobuline de surface. Les Lymphocytes B sont caractérisés
par des molécules de surface de différenciation de la lignée B (CD19, CD20 et CD21) et deux
hétérodimères CD79a (Igα) et CD79b (Igβ) responsables de la transduction du signal après
contact avec l'antigène (Fig.15).
Les LB ont la propriété de reconnaitre les antigènes sous leur forme native (sans aucune
modification préalable).
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Fig. 14 : Structure d’un BCR
Fig. 15 : Récepteurs des cellules de l’immunité acquise.
II.3. Cellules à l’interface entre l’immunité innée et acquise
C’est une cellule intermédiaire entre le lymphocyte NK et le lymphocyte T. Les NKT

constituent 0,2 % environ des lymphocytes T du sang périphérique. Elle possède un TCR α/β
(TCR-2), ainsi que le CD3 des lymphocytes T et les marqueurs des lymphocytes NK (expres-
sion des molécules CD56 et CD16). Par leurs TCR, bien qu’il soit quasiment invariant, autre-
ment dit c’est le même sur toutes les cellules NKT. Les NKT reconnaissent les lipides et les
glycolipides présentés par des molécules, appelés CD1d, qui sont également invariant, struc-
turellement proches des molécules de CMH-1.
19
Les LT-γ/δ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-
1 (ne présente qu’un faible polymorphisme) associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni
CD8. Il est beaucoup plus rare (05% des lymphocytes T) que les LT présentent un TCR α/β. Ils
reconnaissent l'antigène sous leur forme originale c'est à dire sans présentation par le CMH. Ils
sont retrouvés essentiellement dans la peau et les muqueuses.
Les lymphocytes MAIT (Mucosal-Associated Invariant T cells) sont une sous-popula-

tion de cellules CD3+ à TCR semi-invariant et préférentiellement retrouvés dans les mu-
queuses, dotés de propriétés antimicrobiennes. Ces cellules sont activées par des cellules infec-
tées par diverses souches de bactéries et de levures, mais pas par des cellules infectées par le
virus. Les cellules T invariantes associées à la muqueuse sont connues en tant que cellules T
non conventionnelles en partie parce qu'elles reconnaissent les antigènes non peptidiques pré-
sentés par la molécule MR1 de CMH.
La figure 16 résume les différents types de cellules immunitaires selon le type de l’immunité.
Fig. 16 : Cellule immunitaire selon le type de l’immunité.
20
Chapitre 03
Antigènes et CMH
Dr. KHITHER.H Antigènes et CMH
I. Antigène
I.1. Définition
Le terme Antigène est un acronyme qui signifie Anticorps générateur. On appelle an-
tigène toute espèce moléculaire naturelle ou synthétique capable d'induire une réponse immu-
nitaire dans un organisme vivant (propriété d’immunogénicité) et de reconnaitre et réagir spé-
cifiquement avec les produits de cette réponse tels que les anticorps, … (propriété d’antigénicité
ou réactogénicité).
I.2. Immunisation
L’induction d’une réponse immunitaire par inoculation d’une substance immunogène

dans un organisme vivant.
I.3. Déterminant antigénique ou Épitope
Un épitope correspond à une zone de 1 à 3 nm de diamètre, immunologiquement active,

soit 15 à 18 acides aminés pour une protéine, ou 5 à 6 oses pour un polysaccharide. Il s’agit de
la partie complémentaire au site de fixation de l’Ag dans l’anticorps (paratope).
Les antigènes possèdent habituellement à leur surface un grand nombre de déterminants,

qui peuvent être différents les uns des autres, chacun étant capable d'induire la production d'un
anticorps spécifique, ou au contraire être des structures identiques répétitives.
Certains épitopes peuvent être exposés (accessibles), les autres sont cachés, on les dégage
par voie enzymatique. Selon leur structure on distingue (Fig. 01) :
 Des épitopes linéaires correspondant à une séquence d’acides aminés consécutifs sur la
protéine.
 Des épitopes conformationnels correspondant au rapprochement dans l'espace d’acides

aminés localisés à des endroits différents de la protéine mais dépendant du repliement de
celle-ci pour être accessibles.
Fig. 01 : Type des épitopes selon la structure.
21
I.4. Types d'antigènes
On peut classer les Ag en plusieurs types selon les critères suivants :
1)- Selon la structure de l’Ag, on peut distinguer deux types d’antigènes :
 Antigènes solubles : englobent les macromolécules solubles telles que ; toxines, les
protéines, glycoprotéines, les polysaccharides, les lipo-polysaccharides (LPS), les
glycolipides et les acides nucléiques.
 Antigènes particulaires (solides ou cellulaires) : ce sont des cellules telles que les
bactéries, virus, parasites, champignons (Fig.02) et les cellules étrangères (les glo-
bules rouges du mouton (GRM)). On distingue entres eux les antigènes infectieux
(pathogènes) et les antigènes non infectieux (non pathogènes).
Fig. 02 : Types d’antigène particulaire.
2)- Selon l’origine de l’Ag, on peut distinguer plusieurs types d’antigènes :
 Naturels : Produits par l’expression génétique des gènes, tels que les virus, bactéries,
champignons, parasites, système ABO et CMH. Parmi les antigènes naturels, on dis-
tingue :
Xéno-antigènes : Ce sont des antigènes exogènes provenant d’une espèce différente
de l’espèce immunisée ; présents chez tous les individus d'une ou de plusieurs es-
pèces distinctes de celle du sujet immunisé.
Exemple : Bactérie, virus, champignon ou parasite par rapport l’homme.
Allo-antigènes : Ce sont des antigènes exogènes ; des antigènes qui caractérisent des
groupes d’individus génétiquement différents au sein d’une même espèce, entraî-
nant la formation d'anticorps chez un individu ne possédant pas l'allo-antigène en
question.
Exemple : CMH, système ABO et Rhésus chez l’homme.
22
Auto-antigènes : Ce sont des antigènes endogènes provenant du même individu im-

munisé ; présents dans les cellules ou les tissus mêmes du sujet immunisé. Induisant
une réponse immunitaire anormale telle que les maladies auto-immunes.
 Synthétiques : Produits par des voies purement chimiques, très utilisés dans les vaccins.
 Artificiels : (naturels chimiquement modifiés) tels que les anatoxines.
3)- Selon la réactivité avec le système immunitaire on distingue :
 Immunogènes : Des macromolécules capables d'induire in vivo une réponse immuni-
taire spécifique et de se réagir spécifiquement, in vivo et in vitro avec les produit de la
réponse ainsi induite.
 Haptènes : Des substances de faible poids moléculaire (< 10kD), univalentes (renfer-
ment un seul épitope) qui possèdent une réactivité antigénique, ne sont pas immuno-
gènes par elles-mêmes, mais pouvant le devenir lorsqu'elles sont couplées à des macro-
molécules porteuses généralement protéiques ("carrier"). Ils se considèrent comme ré-
actogènes.
NB : Tous les immunogènes soient des réactogènes, mais tous les réactogènes ne sont pas
obligatoirement des immunogènes.
4)- En fonction de la nécessité ou non de l'aide des lymphocytes T pour l’activation des lym-
phocytes B, par conséquent pour la production d'anticorps. On distingue :
 Immunogènes thymo-dépendants : La plupart des antigènes naturels sont thymo-dé-
pendants. La réponse immunitaire contre ce type d’Ag nécessite l’intervention des
LT4 pour l’activation et la différenciation des LB. Il s’agit des protéines.
 Immunogènes thymo-indépendants : On connaît cependant une minorité d'antigènes
dits thymo-indépendants, capables d’activer directement les lymphocytes B après fixa-
tion à leur récepteur de surface, sans intervention des LT4. On distingue deux types :
Antigènes thymo-indépendants de type 1 possèdent des caractéristiques phy-

sicochimiques qui en font à fortes doses des stimulateurs des lymphocytes B
matures et immatures. On parle alors de mitogènes parmi les antigènes thymo-
indépendants de type 1, on cite les lipopolysaccharides.
Antigènes thymo-indépendants de type 2 sont des polysaccharides à structure
répétitive, retrouvés dans les parois bactériennes. Ils sont dénués d'activité mi-
togène et ne peuvent stimuler que des lymphocytes B matures.
23
I.5. Conditions de l’immunogénicité
L’immunogénicité est déterminée en partie par des propriétés intrinsèques de l’anti-

gène et d’autres sont extrinsèques.
a)- Caractère étranger

Encore appelée distance phylogénique, elle correspond au degré d’étrangeté de l’anti-
gène. Lorsqu’un Ag est introduit au sein d’un organisme, le degré de son immunogénicité dé-
pend du degré de son caractère étranger (généralement plus la distance phylogénique « taxono-
mique » entre 2 espèces est grande, plus la disparité structurale entre elle est forte et l’étrangeté
est élevée donc plus que l’immunogénicité est augmentée).
Exemple : l’albumine sérique bovine (BSA) ; un antigène expérimental courant n’est

pas immunogène chez une vache, mais elle est fortement immunogène chez les rats.
b)- Taille moléculaire

Plus que la taille d’une molécule est grande, plus que son pouvoir immunogène est puis-
sant, parce que il y’aura plus d’épitopes donc il est facile à reconnaitre. Les meilleurs immuno-
gènes tendent à avoir une masse moléculaire approchant 100 kD. Généralement, les substances
d’une masse moléculaire de 5 à 10 kD sont de mauvais immunogènes.
Exemple : - Ovalbumine : poids moléculaire (PM) = 44000 : 5 déterminants antigéniques
- Toxine tétanique : PM = 69000 : 8 déterminants antigéniques
c)- Hétérogénéité, nature chimique et complexité de la structure

Il faut une certaine diversité dans la structure d’Ag pour obtenir l'immunogénicité. Plus
la structure est hétérogène et complexe, plus l’antigène est immunogène.
 Les protéines sont les immunogènes les plus puissants ; Les protéines sont des molé-
cules très antigéniques du fait du polymorphisme de leur structure et des différences
existant entre les espèces et entre les individus dans une même espèce.
 Les polyosides et les polysaccharides sont faiblement immunogènes en comparaison

avec les protéines.
 Les lipides par eux-mêmes, ils ne sont pas immunogènes, car leur structure est sensi-
blement identique dans de nombreuses espèces animales : ce sont des haptènes.
 L’ADN pur isolé n’est pas immunogène.
24
Exemple :
Homopolymères (1 seul type d’acide aminé) : peu immunogènes.

Copolymères (2 types ou plus d’acides aminés) : plus immunogènes.
Copolymère + acides aminés aromatiques : hautement immunogènes.
Copolymère + acide glutamique + lysine : est immunogène à un poids moléculaire de
30-40 Kd.
Copolymère précédent + tyrosine : immunogène à un poids moléculaire faible (10-20
Kd).
d)- Sensibilité à l'apprêtement et à la présentation de l'Ag

Les macromolécules qui ne peuvent pas être dégradées et présentées en association avec
des molécules de CMH sont de mauvais immunogènes. Ceci peut être expliqué par les poly-
mères de D- acide aminé qui sont des stéréo-isomères des L- acide aminé.
Les enzymes de dégradation présents à l'intérieur des Cellules Présentatrices d’Antigènes

ne peuvent dégrader que des protéines contenant des L-AA. Les polymères D-AA ne peuvent
pas être apprêtés et sont donc des mauvais immunogènes.
I.5.2. Conditions extrinsèques
Même si une molécule possède les caractéristiques qui contribuent à l'immunogénicité,

sa capacité à induire une réponse immunitaire dépendra de certaines propriétés extrinsèques du
système biologique que rencontre l'antigène.
a)- Dose d’immunogène

Pour induire une réponse immunitaire spécifique il faut une dose optimale varie d’un
antigène à un autre. Une dose insuffisante ne stimulera pas une réponse immunitaire, soit parce
qu'elle ne peut pas activer un nombre suffisant des lymphocytes, soit parce qu'elle induit un
état de tolérance.
Inversement une dose exagérément élevée peut aussi ne pas induire de réponse parce
qu'elle oblige les lymphocytes à entrer dans un état d’anergie. Une explication possible est la
mort par l’apoptose des macrophages (indigestion) dû à une activité macrophagique trop élevée.
Généralement, une dose unique de la plupart des Ag n’induira pas une réponse efficace,
en fait, une administration répétitive sur une période de plusieurs semaines est nécessaire
pour induire une réponse immunitaire efficace (principe des rappels vaccinaux).
b)- Voie d’administration

La voie d'administration de l’Ag peut modifier le caractère immunogénique d'une subs-
tance, les voies parentérales (par injection) sont les plus immunogènes, un Ag administré par
25
voie sous cutanée ou intradermique ou intramusculaire est le plus immunogène. Il parvient

en premier aux ganglions lymphatiques, tandis qu'un Ag administré par voie intraveineuse est
apporté en premier à la rate. Alors que la voie orale (Per OS) et la voie cutané (topique) sont
peu immunogènes.
c)- Adjuvant
Ce sont des substances inertes non immunogènes qui amplifient la réponse immuni-
taire (humorale et cellulaire) de l'individu, lors de leur administration simultanée avec l'Ag,
utilisées dans les vaccins. Ils agissent essentiellement en transformant les antigènes solubles en
matériel particulaire, en diminuant leur diffusion, ce qui favorise leur captation par les cellules
présentatrices et leur libération (relargage) plus lente par ces dernières : tout ceci aboutit à aug-
menter le temps de contact entre l'Ag et les cellules immunocompétentes.
Exemples :
L’hydroxyde d’alumine (Al (OH)3).

L’hydroxyde de calcium (Ca (OH)2).
Muramyl-dipeptide : un constituant du peptidoglycane de la paroi bactérienne.
Adjuvant complet de Freund et adjuvant incomplet de Freund (pour les animaux).
d)- Génotype du sujet immunisé

À l'intérieur d'une même espèce certaines lignées sont héréditairement capable de s'im-
muniser avec certaines Ag tandis que d'autre répondent très mal à ces mêmes antigènes.
Exemple :
Les individus qui portent les allèles HLA de classe II DRB1 et DQB1 répondent très
mal à l’immunisation contre l’hépatite B en utilisant l’antigène HBs ; une protéine de l’enve-
loppe du virus.
26
II. Complexe majeur d’histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) est un ensemble des gènes, qui codent
pour les molécules d’histocompatibilité exprimées à la surface des cellules nucléées et des
cellules présentatrices d’antigène. Ces molécules assurent deux fonctions principales :
 Déterminent l’identité biologique des cellules ; Le CMH a été découvert comme le

principal locus génique déterminant la prise ou le rejet de greffons tissulaires entre
des individus. En d’autres termes, des individus dont le locus du CMH est identique
accepteront des greffes, tandis que des individus présentant des locus du CMH dif-
férents rejetteront ces greffons.
 Assurent la présentation des peptides dérivés d’antigènes protéiques aux lympho-
cytes T spécifiques afin de les activer.
Le complexe majeur d’histocompatibilité humain est appelé le système HLA (Human

Leukocyte Antigen), dont les molécules issues de son expression génétique portent le nom
d’antigènes leucocytaires humains.
Le système HLA se localise au niveau du bras court de la paire du chromosome 6. Ces

gènes sont extrêmement polymorphiques (plusieurs allèles) (Fig. 03) et Co-dominants au sein
de l’espèce humaine et ceci explique que chaque individu possède un CMH propre à lui. Ces
gènes sont étroitement liés, ils sont transmis en bloc des parents aux enfants.
Un individu donné possède 2 haplotypes (Un haplotype est un ensemble de gènes portés
par un chromosome de la paire) HLA différents, un parental et l'autre maternel. Les événements
de recombinaison (crossing over) entre ces 2 haplotypes sont rares.
Remarque
Chez la souris, le CMH est appelé le système H–2 porté par la paire du chromosome 17.
27
Fig. 03 : Polymorphisme des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
II.1. Gènes HLA
Les gènes du CMH humain sont répartis en deux classes (Fig. 04) :
 Les gènes de classe I codent pour les molécules de CMH-I. Les plus importants sont les
gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C, chacun code pour une chaine polypeptique α des mo-
lécules du même nom. Les molécules de CMH-I sont exprimées à la surface de toutes les
cellules nucléées (sauf globules rouges).
 Les gènes de classe II codent pour les molécules de CMH-II. Les plus importants sont les
gènes HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR, Chacun des 3 loci de classe II porte 2 gènes ; A
et B codant respectivement pour une chaîne lourde α et une chaîne légère β qui s'associent
et forment des hétérodimères de classe II.
Les molécules de classes II du CMH sont exprimées à la surface des cellules présenta-
trices d’antigène « CPA » (macrophages, cellules dendritiques et LB).
Fig. 04 : Gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

Remarques :
Des gènes supplémentaires ont été identifiés, dans la région de HLA-II ;
 Des gènes codent pour des produits intervenant dans les voies de présentation antigé-
nique exogène (gènes DM et gène CD74) ; Les gènes DM codent pour les molécules
HLA-DM responsables de la protection des molécules HLA-II contre l’hydrolyse par
les enzymes du phagolysosome. Le Gène du CD74 code pour la chaine invariante li
28
(γ), un polypeptide permettant la formation, la maturation et le transport du CMH-II

durant sa formation chez les CPA.
 D’autres sont interviennent dans la voie de présentation des antigènes endogènes (gènes
TAP et LMP).
TAP : Transporter Associated with antigen Processing: transporteur associé à l'ap-
prêtage des antigènes, permettre aux peptides endogènes (viraux ou tumoraux)
d’acheminer du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique rugueux. On distingue
les TAP 1 et les TAP 2.
LMP : Large Multifunctional Proteases (protéasomes), responsable de la dégrada-
tion des protéines antigéniques exogènes en peptides au niveau du cytoplasme des
cellules présentatrices d’antigène. Dont les plus importants LMP 2 et LMP 7.
Il existe les gènes de CMH-III, qui sont au niveau de loci situés entre ceux des gènes
de classe I et de classe II. Ces gènes codent essentiellement pour les composants du complé-
ment C2, facteur B, C4 (C4A et C4B), pour les tumor necrosis factor : TNF α et TNF β.
II.2. Structure et propriétés des molécules de CMH
II.2.1. Molécules de classe I (HLA-I)
HLA-1 sont composées d’une chaîne polypeptidique lourde α (45KD), elle porte 3
domaines. Les domaines les plus externes aminoterminaux α1 et α2 forment un site de liaison
au peptide en forme de sillon (cavité, niche), qui est suffisamment large pour accueillir des
peptides de 8 à 10 acides aminés. Le domaine α3 est conservé, il porte un site d'interaction
avec la molécule CD8 exprimée à la surface des lymphocytes T CD8. La chaine α est associée
de manière non covalente avec une autre chaine polypeptidique dite β2-microglobuline (β2m)
(12KD) codée par le chromosome 15, associée au domaine α3 de la chaîne lourde α (Fig. 05
et Fig. 07).
29
Fig. 05 : Structure d’une molécule de CMH-I.

II.2.1. Les molécules de classe II (HLA-II)
HLA-II sont formées de 2 chaînes polypeptidiques différentes, une chaine lourde α (32
kDa) et une chaine légère β (28 kDa) associées de façon non covalente. Les régions aminoter-
minales des deux chaînes, portant le nom de domaines α1 et β1 contiennent des résidus poly-
morphes qui forment un sillon (cavité ouverte aux 2 extrémités) dans lequel peut se loger un
peptide immunogène de 12 à 18 acides aminés. La partie externe du domaine β2 non poly-
morphe contient le site de liaison au corécepteur CD4 des lymphocytes TCD4 (Fig. 06 et
Fig.07).
Fig. 06 : Structure d’une molécule HLA-II.
30
Fig. 07 : Structure des molécules HLA-I et HLA-II en association avec des peptides immunogènes.
II.3. Présentations des peptides immunogènes par les molécules du CMH
Les antigènes exogènes (bactéries, protéines…) phagocytés par les macrophages ou cap-
turés par les cellules dendritiques ou internalisés par les LB sont dégradés dans les phagoly-
sosomes ou endosomes (vésicules intracellulaires dans lesquelles les lysosomes ont été dégra-
nulés) par des protéases telles que la cathepsine B et D en peptides de 12 à 18 acides aminés.
Parallèlement des chaînes α et β des molécules de classe II sont synthétisées puis sont
assemblées dans le réticulum endoplasmique en hétérodimères auxquels s’associe ensuite une
chaîne invariante li (CD 74). La chaîne li protège le sillon des dimères α, β en empêchant la
fixation aux sillons des peptides présents dans le cytosol et dans le réticulum endoplasmique.
Les complexes, molécules de classe II-chaîne invariante li, migrent hors du réticulum
endoplasmique vers l’appareil de Golgi et se retrouvent dans les vésicules golgiennes (vésicule
de transport).
Ces vésicules fusionnent avec les endosomes. Dans ces vésicules de fusion obtenues, se
fait le clivage et la dissociation de la chaîne invariante li par des protéases (la protéine DM),
permettant ainsi l'interaction des peptides immunogènes avec le sillon des molécules du CMH
(Fig. 08). Les complexes peptides immunogènes-CMH classe II sont transportés à la surface
cellulaire où ils seront reconnus par les lymphocytes TCD4 spécifiques (Fig. 09).
31
Fig. 08 : Apprêtage et transport d’antigènes exogènes. CPA : cellule présentatrice d’antigène. P : pep-
tide. Ag : antigène. RER : réticulum endoplasmique.
Fig. 09 : Structures des molécules HLA en interaction avec le lymphocyte adéquat.
Les antigènes endogènes, protéines dont leur production est intracellulaire, codées par
des gènes propres des tumeurs normalement réprimées (oncogènes) ou virales (codées par des
gènes viraux intégrés dans le génome de la cellule infectée). Ces protéines synthétisées dans le
cytoplasme sont dégradées en peptides de 8 à 10 acides aminés par des protéines enzymatiques
(protéosomes ou LMP : Large Multifunctional Proteases) au sein du cytoplasme.
Les peptides endogènes ainsi produits sont acheminés par des transporteurs TAP (Trans-
porter Associated with antigen Processing) vers le réticulum endoplasmique. Dans ce com-
partiment intracellulaire les peptides immunogènes se lient aux molécules du CMH de classe I
nouvellement synthétisées (Fig. 10). Les complexes peptides–CMH classe I sont transportés
32
à travers l'appareil de Golgi à la surface cellulaire pour une présentation aux lymphocytes T
CD8 spécifiques (Fig. 09).
Fig. 10 : Apprêtage et transport d’antigènes endogènes.
33
Chapitre 04
Immunité innée
Dr. KHITHER et Dr. MADOUI Immunité Innée
I. Généralité
L’immunité innée (également appelée immunité naturelle ou native) est la première ré-
ponse mise en place par l'organisme suite à une agression (invasion microbienne, lésion tissu-
laire, brûlure physique ou chimique…), et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle
est mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Elle est non spécifique
d’un agent pathogène, non adaptative. Elle repose sur une distinction globale du soi et du non-
soi. La réponse immunitaire innée peut être non induite (Barrières physiologiques) ou induite
(Réponse inflammatoire) par un signal danger émis suite à l’interaction entre des récepteurs
du soi appelés PRR (pour « Pathern Recognition Receptors ») et des molécules du non-soi
appelées PAMP (pour « Pathogen Associated Molecular Patherns ») présent au niveau des
microorganismes qu’ils soient pathogènes ou non.
Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphes, ils sont
tous les mêmes au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes
cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« natural killer »),
les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes (fibroblastes, cellules musculaires,
cellules épithéliales). Ils sont de deux types ; les PRR d’endocytose et les PRR de signalisation.
La fonction de l’immunité innée est de bloquer la pénétration des microbes. Si les mi-
crobes réussissent à passer les épithéliums et à pénétrer dans les tissus ou dans la circulation,
ils sont attaqués par les phagocytes, par des lymphocytes spécialisés appelés cellules tueuses
ou NK, et par plusieurs protéines plasmatiques, notamment les protéines du système du com-
plément.
L’immunité innée met en jeu deux lignes de défense :
 Les Barrières physiologiques (naturelles)

 La réponse inflammatoire (barrière cellulaire)
II. Barrières naturelles

Les barrières naturelles constituent la première ligne de défense de l’immunité natu-
relle. Elles sont subdivisées en 3 types.
II.1. Barrières physiques
Ces barrières sont essentiellement des barrières épithéliales. Englobent la peau et les mu-
queuses.
34
 Peau : barrière très résistante à cause de l’épithélium multi-stratifié kératinisé, entourant

toute la surface externe de l’organisme. La plupart des agents microbiens ne peuvent pas la
traverser à l’état normal.
 Muqueuses : possèdent un épithélium uni- ou multi-stratifié non kératinisé. Les cellules

épithéliales des muqueuses du tractus respiratoire, gastro-intestinal et génito-urinaire sont
plus sensibles aux différentes attaques infectieuses.
Ces cellules, au niveau de l’appareil respiratoire, retiennent les éléments étrangers (micro-
organismes) par le mucus qu’elles sécrètent, il forme une substance visqueuse emprisonnant
les éléments étrangers et qui sera ensuite éliminée par expectoration. Puis par les battements
des cils, qu’elles font des mouvements vers le haut, en déplaçant les micro-organismes qui
pénètrent durant la respiration.
I.2. Barrières chimiques
Les Barrières chimiques englobent les différentes sécrétions. Ces dernières proviennent
des surfaces épithéliales des muqueuses, elles comprennent ; les larmes, le mucus nasal et
bronchique, la salive, le cire-cérumen et les sucs gastriques (pH acide). Elles contiennent
des substances toxiques pour les micro-organismes et des enzymes lytiques telles que lysozyme
et lactoferrine.
Tableau I : Les différentes barrières chimiques.

Siege Source Substances chimiques secrétées
Œil Glandes lacrymales (larmes) Lysozymes
Oreille Glandes sébacées Cire-cérumen
Bouche Glandes salivaires ( Salive) Enzymes de la digestion ; Lysozyme, lactoferrine
Peau Glandes sudoripares (Sueur) Lysozyme, Na Cl, acide gras à chaine moyenne.
Estomac Suc gastrique Enzymes digestives acides (pepsine, rénine…),
pH acide (1-2).
I.3. Barrières microbiologiques
Les barrières microbiologiques se représentent par la flore bactérienne commensale qui

est un ensemble de bactéries saprophytes hébergées par l’organisme, se situant sur la peau et
les muqueuses (les fosses nasales, la bouche, la gorge et dans le tractus gastro-intestinal et gé-
nito-urinaire) et jouant un rôle important de barrière.
35
La flore gastro-intestinale empêche la colonisation du site par les germes pathogènes, en

empêchant leur liaison à la muqueuse, en entrant en compétition pour les nutriments essentiels
et en libérant des substances contre ces germes. Des bactéries telles que les lactobacilles qui
colonisent le vagin, rendent son environnement acide (pH 4,0-4,5). Ce qui empêcherait la crois-
sance de nombreux micro-organismes pathogènes.
NB : le rôle des barrières physiologique est d’empêcher l’entrée des corps étrangers au milieu
intérieur de l’organisme.
III. Barrières cellulaires ou Inflammation

L’inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vasculari-
sés, à une agression (physique, chimique, microbiologique), est une composante de la réponse
immune. Elle est impliquée dans l'immunité innée en réponse à un signal de danger. Elle cons-
titue la deuxième ligne de défense naturelle. C'est un processus habituellement bénéfique :
son but est d’éliminer l’agent pathogène et de réparer les lésions tissulaires.
En cas de perte de l’intégrité des barrières épithéliales, les micro-organismes (bactéries,

virus, parasite) arrivent à franchir les barrières naturelles et se retrouvent dans un tissu (notion
de contamination), ils vont profiter le milieu favorable (nutriments, pH optimal,…) pour se
multiplier, ils ont libérer de substances toxiques, en induisant des lésions au niveau des cel-
lules locales (notion d’infection), par conséquent une réponse inflammatoire se déclenche.
Celle-ci consiste en :
III.1. Activation des cellules de l’immunité innée
Dans le tissu agressé (foyer inflammatoire), les micro-organismes sont reconnus par les
cellules de l’immunité innée, par l’intermédiaire des PRR de signalisation exprimés à la sur-
face des cellules immunitaires dites sentinelles (cellules dendritiques, macrophage et masto-
cytes en plus de cellules résidantes), qui reconnaissent les PAMP/MAMP des microorga-
nismes. Cette reconnaissance conduit à l’activation de ces cellules, ce qui traduit par la pro-
duction puis la libération des médiateurs chimiques solubles ; sont les cytokines (des mé-
diateurs solubles ou membranaires produits par des cellules immunitaires assurant la commu-
nication entre les cellules) :
 La libération d’amine vaso-actives dont l’histamine par les mastocytes.

 La production et la sécrétion par les mastocytes et les cellules phagocytaires des média-
teurs lipidiques tels que les prostaglandines et les leucotriènes, et le facteur activant les
36
plaquettes (PAF: Platelet Activating Factor ) (les médiateurs lipides sont des dérivés de
l’acide arachidomique).
Ce ci induit une dilatation des capillaires : vasodilatation, responsable d'érythème
(rougeur) et de la chaleur (fièvre). Cette vasodilatation est à l’origine de l’augmentation de la
perméabilité capillaire, permettant ainsi à :
 Une exsudation plasmatique : Correspond au passage du liquide et des molécules telles

que des facteurs de coagulation, des composants du complément, et des protéines de
la phase aigüe dans le foyer inflammatoire. Cela explique le gonflement ou l’œdème
(Fig. 01 et 02).
 Une diapédèse : Correspond au passage des leucocytes sanguins (neutrophiles, éosino-
philes, monocytes, cellules dendritiques et /ou les NK) vers le foyer inflammatoire (Fig.
01 et 02), sous l’influence des cytokines dites chimiokine produites par les monocytes,
macrophages, endothélium, fibroblastes et les kératinocytes :
IL8 (interleukine 8) et le TNF α (Tumor Necrosis Factor α) (Le TNF est ainsi ap-
pelé facteur de nécrose de la tumeur car il peut léser les cellules cancéreuses par
simple contact) pour les polynucléaires neutrophiles ;
CCL2 ou MCP-1 (monocyte chimiotactic protein1) ; pour les monocytes et plus
tard pour les cellules dendritiques immatures ;
Eotaxine 1 (CCL11) et IL5 ; pour les polynucléaires éosinophiles.
 La synthèse et la sécrétion par les mastocytes, les macrophages et les cellules den-
dritiques, de cytokines dites pro-inflammatoires ; IL1 (Interleukine 1), IL6, TNFα.ce sont
ceux les amplificateurs de la réponse inflammatoire.
En effet, Ces modifications circulatoires locales (vasodilatation et augmentation de la
perméabilité vasculaire) au niveau du lieu de l’agression sont provoquées par des substances
d’origine plasmatique (produits des systèmes de la coagulation, de kinines, et du complé-
ment) et d’autre d’origine cellulaire (histamine, sérotonine, prostaglandines, leucotriènes et
interleukines).
37
Fig. 01 : L’activité vasculaire de la réaction inflammatoire.
Fig. 02 : Les mécanismes et les signes cardinaux de l’inflammation.

III.2. Mécanisme de la diapédèse
Le phénomène de la diapédèse commence par l’induction de molécules d'adhérence sur

l'endothélium. Pour cela, le TNFα et l’IL1 activent l'endothélium vasculaire du tissu agressé
à exprimer des molécules (récepteurs) d'adhérence, appelées les sélectines P et E permettant
aux leucocytes d'interagir via des ligands et de rouler sur l'endothélium enflammé (Fig. 03).
38
Les chimiokines, l'IL8 et le MCP-1 transforment ce roulement en une liaison ferme et

stable en provoquant un changement de conformation des intégrines (récepteurs LFA1 : lym-
phocyte function associated antigen 1) des leucocytes avec des molécules d'adhérence cellu-
laires ICAM (Inter Cellular Adhesion Molecules) induites sur l'endothélium activé (Fig. 3).
Les leucocytes concernés par ce phénomène, en premier lieu, sont les neutrophiles plus
tard les monocytes, puis des cellules dendritiques immatures sont recrutées en dernier. Ils
s'arrêtent de rouler et traversent l'endothélium vasculaire (la diapédèse) en se glissant entre
les cellules endothéliales. Les neutrophiles arrivés sur le lieu sont alors activés par l'IL8 et ou
le TNFα. Ce qui leur confère une grande capacité de phagocytose (Fig. 03).
Fig. 03 : Mécanisme de la diapédèse des neutrophiles.
Remarque : Des peptides N formylés (avec une N-formyl méthionine du coté aminoterminal)
produits par des bactéries guident les neutrophiles jusqu'au site d'infection.
III.3. Effets à distance des cytokines
En plus des effets locaux des cytokines, elles exercent d’autre effets à distance, tels que :
 Augmentation de leucocytes sanguins (leucocytose) : L’IL6 et le TNFα induisent la

production de facteurs de croissance, CSF (colony stimulating factors), au niveau de la moelle
osseuse, par les cellules stromales et les macrophages. Les CSF stimulent la production par
les cellules souches hématopoïétiques de leucocytes en grand nombre (Leucocytose) qui seront
recrutés au niveau du site inflammatoire.
39
 Fièvre : Elle est causée par les pyrogènes endogènes (TNFα, l'IL1 et l'IL6) qui sti-
mulent le centre nerveux responsable de la régulation du température corporelle (au niveau de
l’hypothalamus), et sous l’influence des prostaglandines. La fièvre est bénéfique pour l'hôte,
la plupart des pathogènes sont sensibles aux températures élevées (Fig. 04).
 Production de protéines de la phase aigüe : Les cytokines pro-inflammatoires (IL1,
l'IL6 et le TNFα) agissent sur les hépatocytes, en stimulant la production de façon considérable,
les composants du système complément et les protéines dites de la phase aigüe dont la CRP
(C reactive protein), la MBL (mannose- binding lectin) et les surfactants pulmonaires A et
D.
Fig. 04 : Effet à distance des cytokines
40
II.4. Signes cardinaux de l’inflammation
Le tableau suivant résume les quatre signes cardinaux de l’inflammation et leurs causes.
Tableau II : Les manifestations de l’inflammation

Manifestations Causes
Rougeur Une dilatation des capillaires (vasodilatation : dilatation du vaisseau
(Erythème) sanguin) (le vaisseau est tellement dilaté qu’il devient transparent) et
afflux de sang.
- Ralentissement du flux sanguin et activité ou mouvement des diffé-
rents types cellulaires intervenants (cellules phagocytaires qui essayent
Chaleur de passer du sang dans le tissu)
- Effet des pyrogènes endogènes (IL1, IL6 et TNF alpha ) sur l’hypo-
thalamus et des prostaglandines
Augmentation de la perméabilité vasculaire, entraînant
Œdème exsudation plasmatique (passage du liquide de plasma)
(gonflement) et une diapédèse (passage des leucocytes) dans le tissu agressé (foyer
inflammatoire).
Excitation des terminaisons nerveuses à cause de :
*la pression mécanique due à l’œdème.
Douleur *Toxines bactériennes
*Médiateurs chimique : prostaglandines, leucotriènes, IL-1, TNFα,….
II.5. Phagocytose
Processus de défense cellulaire, par lequel les phagocytes peuvent ingérer et détruire
des particules étrangères solides (microorganismes,….). On considère habituellement que la
phagocytose est une forme particulière d'endocytose. Elle se déclenche généralement suite à
une interaction entre les PRR d’endocytose exprimés à la surface des phagocytes et les PAMP
des microorganismes. Elle est surtout assurée par les neutrophiles et par les macrophages.
Elle s’effectue en 4 phases (Fig. 5).
II.5.1. Déplacement orienté ou chimiotactisme

Les phagocytes (monocytes/ macrophages, polynucléaires neutrophiles et cellules den-
dritiques) sont attirés vers le foyer inflammatoire par l’intermédiaire des substances produites
par des bactéries, des produits de dégradation de tissus altérés, des chimiokines et par d’autres
substances telles que des produits d’activation du complément ; C5a et C3a.
II.5.2. Adhésion de la particule à la membrane de la cellule phagocytaire
Les cellules phagocytaires se déplacent en émettant des pseudopodes et viennent au con-
tact du matériel à phagocyter (microorganismes,...). L’adhérence du phagocyte au microorga-
nisme fait intervenir des récepteurs membranaires tels que les PRR d’endocytose.
41
II.5.3. Ingestion de la particule phagocytée

Les phagocytes enferment la particule à ingérer dans une poche de phagocytose dite pha-
gosome. Celle-ci se détache de la périphérie cellulaire et se retrouve ensuite au centre de la
cellule phagocytaire.
II.5.4. Étape effectrice
a-1)- Production d’espèces réactives de l’oxygène
Une fois le microorganisme est englobé, et se retrouve dans le phagosome. Il stimule le
phagocyte à augmenter sa consommation d’oxygène, par conséquent la génération des molé-
cules toxiques dérivées de l’oxygène dites « espèces réactives de l’oxygène », ou ROS (reac-
tive oxygen species) est survenue, par des enzymes dites : oxydase (NADPH oxydase, Supe-
roxyde dismutase,…). Dont les ROS les plus toxiques ; l’anion superoxyde (O2-∙), le pé-
roxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (OH∙).

La production de ces ROS est une fonction commune à la plupart des cellules phagocy-
taires. Ces ROS sont des agents bactéricides hyperactifs. Elles sont produites selon les réac-
tions suivantes :
a-2)- Production du monoxyde d’azote

Le monoxyde d’azote (NO∙) est généré à partir de la conversion de la L-arginine en L-
citrulline, catalysée par la NO synthase (réaction ci-dessous), en utilisant le NADPH et l’O2
comme Co-Substrats. Il est hautement toxique. Il est à l’origine de la génération d’autre dérivés
le dioxyde d'azote (NO2) et le peroxynitrite (OONO-) ; un oxydant encore plus toxique.
42
b)- Formation du phagosome et dégranulation

Les phagosomes ainsi formés vont fusionner avec les lysosomes en formant des phago-
lysosomes. La dégranulation correspond à la libération des granules des lysosomes à l’inté-
rieur des phagolysosomes. Le pH du phagosome qui était initialement neutre devient acide (pH
= 4) dans le phagolysosome, ce pH est optimal pour l’activité des enzymes lysosomiaux.
c)- Destruction
Les phagocytes détruisent les micro-organismes à l’intérieur du phagolysosomes (Fig.
05) via :
 Les espèces réactives de l’oxygène (ROS).
 Le monoxyde d’azote.
 Les protéines et enzymes lytiques telles que :
Protéines cationiques : Elles se fixent sur la bactérie à l’intérieur du phagolyso-

some et endommagent la paroi et la membrane de la bactérie.
Lactoferrines : Protéines exercent une fonction antimicrobienne, en se fixant et
retenant le fer nécessaire à la bactérie ingérée.
Lysozyme : Une enzyme d’hydrolyse des mucopeptides (peptidoglycanes) des
parois cellulaires de diverses bactéries. Il a une action plus digestive que bactéri-
cide.
Fig. 05 : Étapes de la phagocytose

d)- Exocytose
Il s’agit de la libération des produits de la destruction des microorganismes vers le milieu
extérieur du phagocyte.
43
Remarque
Les polynucléaires neutrophiles et les macrophages, peuvent phagocyter directe-
ment les pathogènes qu'ils reconnaissent grâce à leurs récepteurs de surface (PRR) et indirec-
tement grâce à leurs récepteurs pour certains fragments du complément et pour d'autres pro-
téines d'opsonisation telles que la CRP et la MBL.
Ces réponses innées des phagocytes, induites par des pathogènes réussissent soit à éli-
miner totalement l'infection, soit à la limiter pendant que la réponse adaptative se mette en
place.
III.6. Type d’inflammation
Selon l’évolution de la réaction inflammatoire dans le temps et l’espace, on peut distin-

guer deux types d’inflammation.
L’inflammation aiguë représente la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte

durée (quelques jours ou semaines), d’installation souvent brutale et caractérisée par des phé-
nomènes vasculo-exsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou
avec un traitement, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.
L’inflammation chronique correspond à une inflammation n’ayant aucune tendance à la

guérison spontanée et qui évolue en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou
plusieurs années.
IV. Cellules tueuses naturelles (NK)

Les cellules NK (Natural Killer) sont des lymphocytes historiquement appelées « cellules
tueuses naturelles » en raison de leur capacité apparemment spontanée à provoquer la mort par
apoptose (mort programmée) des cellules tumorales, infectées par des virus ou des cellules
étrangères en absence d'immunisation spécifique préalable. Les cellules NK sont un des com-
posants de l'immunité innée.
Les cellules NK interviennent dans l’inflammation par la production du IFN γ (interfé-

ron) une cytokine qui active les phagocytes (pour l’amplification de la réaction inflammatoire),
suite à une activation par l’IL12 (produite par les cellules dendritiques) et les IFN α et β
produites par les cellules infectées.
44
IV.1. Mécanisme d’action des cellules NK
La cellule NK se caractérise par l’expression des récepteurs dites récepteurs inhibiteurs

(KIR) reconnaissent les molécules de CMH I de soi, et récepteurs activateurs (KAR) recon-
naissent des ligands de surface qui sont des molécules de détresse surexprimées par les cellules
infectées, étrangères ou devenues tumorales. Elle exprime également des récepteurs pour le
fragment Fc des IgG (le CD16) et des ligands pour les récepteurs de mort Fas (CD95). Elle
induit la mort des cellules cibles par deux voies ; une voie implique les perforines et les gran-
zymes et une autre implique le récepteur de mort Fas (Fas : fragment apoptotic stimulation).
IV.1.1. Induction de la mort programmée par les perforines / granzymes
Cette voie d’induction de l’apoptose est la résultante de deux voies d’activation :
a)- Activation par les récepteurs inhibiteurs et récepteurs activateurs
Dans cette voie d’activation, l’activité des lymphocytes NK est déterminée par la résul-
tante (somme) des signaux inhibiteurs et activateurs. Les signaux inhibiteurs proviennent
de l’interaction entre les récepteurs inhibiteurs (KIR) et les molécules de CMH-I de soi, et les
signaux activateurs proviennent de la reconnaissance entre les récepteurs activateurs (KAR)
et les molécules de stress exprimées par les cellules cibles (Fig. 06). On distingue plusieurs cas
selon le type de la cellule cible (Tableau III).
Fig. 06 : Récepteurs inhibiteurs et récepteurs activateurs des NK.
45
Tableau III : Activation des lymphocytes NK déterminée par la somme de signaux reçus.
Cellules Récepteurs et ligands intervien- Types de signaux Résultats
cibles nent
*Reçoit des signaux Il n’ya que des
Cellule saine inhibiteurs signaux
inhibiteurs,
*Pas de signaux
activateurs NK s’inhibe
Cellule saine
peu stressée *Reçoit des signaux Somme des
inhibiteurs et des signaux est zéro,
signaux activateurs
NK s’inhibe
Cellule * Recoit peu de

Tumorale ou signaux inhibiteurs Plus de signaux
infectée activateurs,
exprime peu *Reçoit plusieurs
de CMH-I signaux activateurs NK s’active
Cellule * Pas de signaux Il n’ya que des

Tumorale inhibiteurs signaux
ou infectée activateurs,
perd son *Reçoit des signaux
CMH-I activateurs NK s’active
Cellule *Pas de signaux seulement des

étrangère inhibiteurs signaux activa-
tateurs,
CMH-I du *Reçoit seulement des
non soi signaux activateurs NK s’active
b)- Activation par les récepteurs du fragment Fc des IgG
Cette activation est la résultante de la reconnaissance entre le CD16 ; un récepteur du

fragment Fc des IgG liés préalablement à leur antigène spécifique (cellule cible) (Fig. 07).
Cette activation conduit à une Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC.
46
Fig. 07 : Activation des lymphocytes NK dépendante d’anticorps.
L’induction de l’apoptose par l’intermédiaire des perforines et des granzymes est le mé-
canisme le plus dominant dans l’activité cytotoxique des NK. Une fois la cellule NK est activée
par la résultante des signaux inhibiteur et des signaux activateurs en faveur de ces derniers et /ou
par l’activation dépendante des anticorps (IgG) via le récepteur CD16, les perforines et les
granzymes (sérines estérases stockés dans les granules lytiques) sont libérées dans zone de
contact entre le NK et la cellule cible.
En présence du calcium les perforines s’installent et se polymérisent sur la membrane

cytoplasmique de la cellule cible, en formant des canaux (pores), Ces dernières facilitent la
pénétration des granzymes dans la cellule cible, en activant par la suite des protéases dites
caspases, favorisant ainsi la mort programmée (apoptose) de la cellule cible (Fig. 08).
Fig. 08 : Induction de la mort programmée par la voie des perforines /granzymes
47
La cellule NK activée exprime à sa surface le ligand de Fas (Fas L ou CD178). L'inte-

raction de ce ligand avec le récepteur Fas (CD95) (Fas : fragment apoptotic stimulation) ex-
primé à la surface de certaines cellules cibles infectées ou tumorales transmet le signal de la
mort apoptotique à la cellule cible en activant également des caspases (Fig. 09).
Fig. 09 : Induction de la mort programmée par le récepteur de mort Fas.
IV.2. Mécanisme de l’apoptose
L’apoptose est un processus de la mort cellulaire programmée. Elle débute par l’activa-
tion des caspases ; des protéases qui clivent des enzymes ayant une importance dans le main-
tien de l’intégrité du noyau, de la structure cellulaire (protéines de cytosquelette) et de la frag-
mentation de l’ADN. Ces clivages ont pour une conséquence d’inactiver les protéines qui fa-
vorise la survie des cellules cibles. L’apoptose d’une cellule se manifeste par une diminution
du volume cytoplasmique qui s'accompagne par l’apparition des bourgeonnements de la
membrane cytoplasmique et de la condensation du noyau. Par conséquent, l'ADN est frag-
menté. Il résulte des vésicules contenant chacune un fragment d’ADN entouré de membrane
cytoplasmique. Ces Vésicules sont appelés corps apoptotiques, qui vont être éliminé par les
macrophages (Fig.10).
48
Fig. 10 : Événements de l’apoptose.
V. Système du Complément
Le système du complément est un composant du système immunitaire inné qui joue un
rôle clé dans l’élimination des pathogènes. Il est constitué de trentaines de protéines sériques.
Elles sont présentes naturellement dans le sérum, sous forme inactives (zymogènes) à l’état de
base (C1, C2,…, C9, Facteur B,…) à l’exception du Facteur D. Elles sont non spécifiques. Le
nom complément provient du fait qu’il complète d’une certaine manière l’action des anti-
corps. En effet, il peut agir seul et dans beaucoup de cas, sans intervention des anticorps.
V.1. Origine tissulaire des protéines du complément
La plupart des composants du complément sont synthétisés par les monocytes – macro-
phages et par les hépatocytes. Certains sont produits par les cellules épithéliales du thymus et
de l’intestin grêle.
V.2. Activation du complément
L’activation du complément s’effectuée en cascade, il s’agit que l’activation par clivage

d’un premier composé conduit à l’activation d’un deuxième composé qui va à son tour active
un autre composé. Par exemple le clivage du composant C3 permet la formation de deux frag-
ments ; un grand fragment C3b (doué d’une activité enzymatique) et un petit fragment C3a.
L’activation d’un composé lui confère une activité enzymatique (Sérine protéase). Elle peut
se faire via trois voies :
49
 La voie classique : la protéine de reconnaissance (le composant C1 du complément)

détecte le plus souvent les anticorps (2 IgG ou IgM) en complexe avec l’antigène cel-
lulaire ;
 La voie alterne : des protéines de reconnaissance du complément (fragment C3b) re-
connaissent directement le pathogène via ses PAMP ;
 La voie des lectines liants le mannose ou voie MBL (Mannose-binding lectin). La pro-
téine de reconnaissance MBL reconnait le mannose des parois des microorganismes.
C’est une voie d’anticorps dépendante. Elle fait intervenir les composants suivants du
complément (C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9). L’activation de ces composants et par
conséquent la cytolyse de l’antigène passe par plusieurs étapes :
a)- Reconnaissance et Initiation de l’activation
Le déclenchement de cette voie débute par la formation d’un complexe immun (Anti-
gène- Anticorps).
Le composant C1 du complément est un complexe macromoléculaire possède six tête

globulaires constitué d’une molécule de reconnaissance ; le C1q, et deux dimères de sérine
protéases (2 C1r et 2 C1s). Le C1 se fixe sur le complexe Ag-Ac au niveau du fragment Fc de
2 molécules voisines d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3) ou d’une seule molécule d’IgM par le C1q.
Cette fixation provoque un changement de conformation du C1, ce qui active le C1q, celui-ci
active le C1r, qui à son tour active le C1s. Ces réactions nécessitent la présence de Calcium
(Fig.11).
Fig. 11 : Structure du 1er composant du complément C1 et déclenchement de la voie classique.
50
Le C1 (1° enzyme) ainsi activé exprime une activité enzymatique via le C1s. Ce dernier
clive le C4 en C4a libre et C4b. Le C4b se lie de manière covalente à la surface du pathogène.
Il peut alors se lier à une molécule de C2 rendant possible son clivage par C1s en C2b libre et
en C2a qui est lui-même une sérine protéase.
2. Formation de C3 et C5 convertases
Le complexe, formé de C4b avec la sérine protéase C2a active, reste fixé à la surface
du pathogène et forme la C3 convertase classique (C4b2a) (2° enzyme). Celle-ci clive un
grand nombre de molécules de C3 en C3a et C3b.
Les fragments C3b, se fixent à l’antigène et permettent la phagocytose du complexe Ag-

Ac. Le C3b peut également s’associer à l’enzyme C3 convertase (C4b2a) pour former une
nouvelle enzyme, la C4b2a3b active, appelée la C5 convertase (3° enzyme). Les fragments
C3a restent libres. La C5 convertase (C4b2a3b) (fixée sur l’Ag du complexe Ag-Ac) clive le
C5 en 2 fragments C5a et C5b (Fig. 12).
Fig. 12 : Formation de C3 et C5 convertase.
c)- Formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
Le C5b s’associe à l’antigène du complexe Ag-Ac- C14b2a3b et s’associe avec les pro-
téines C6 et C7 pour former un complexe qui s’intègre dans la membrane cytoplasmique. La
protéine C8 se fixe sur ce complexe, permettant à plusieurs molécules de C9 de former un
complexe multienzymatique C5bC6C7C8PolyC9 (4° enzyme). C’est le complexe lytique,
appelé complexe d’attaque membranaire (CAM) fixé sur la paroi de l’antigène cellulaire qui
lui perfore par formation des canaux (pores). Ces derniers vont permettre l’entrée du Ca2+ et
des électrolytes avec H2O, ce qui induit un choc osmotique, entraînant la lyse de l’Ag cellu-
laire du complexe immun (Fig. 13).
51
Fig. 13 : Action du complexe d’attaque membranaire (CAM).
Remarque : la voie classique peut également mise en jeu par la C- réactive protéine (CRP).
Elle se fixe sur la protéine C des pneumocoques, ce complexe « CRP-protéine C » est l’équi-
valent du complexe immun ; antigène-anticorps dans la voie classique.
La voie des lectines dite également la voie MBL. La lectine liant le mannose (MBL), se
présente à faible concentration dans le plasma normal. Sa production par le foie est augmentée
pendant la phase aigüe de l’inflammation. La MBL reconnait certains constituants des parois
de bactéries (mannoses). Cette voie fait intervenir les composants suivants : C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8 et C9.
Cette voie est initiée par liaison de la protéine sérique MBL aux mannoses contenus dans
les polysaccharides des parois de certaines bactéries. La structure de la MBL ressemble à celle
du C1q, c’est une molécule à 6 têtes globulaires qui forme un complexe avec 2 protéases
zymogènes MASP1 et MASP2 (MBL Associated Serine Protéases). Ces 2 serines protéases
ont pratiquement une analogie à C1r et C1s (Fig.14).
La MBL est la molécule de reconnaissance du mannose de paroi de certaines bactéries.
Cette fixation active les 2 sérines protéases MASP1 et MASP2 qui clivent le C4 puis le C2.
La suite de l’activation est similaire à celle de la voie classique (Fig.14).
Fig. 14 : Structure du complexe MBL -mannose. MBL: mannose- binding lectin.
52
La voie alterne agit comme un système de surveillance en maintenant un faible niveau

d’activation du système du complément. Elle fait intervenir les composants suivants (C3, C5,
C6, C7, C8, C9, facteur B, facteur D et facteur P). Cette voie passe par plusieurs étapes :
a)- Étape préparatrice de la voie alterne

Cette étape est initiée par l’hydrolyse spontanée du C3 en C3(H2O). Ce dernier dans la
phase fluide peut se fixer au facteur B, qui est ensuite clivé par le facteur D (ce facteur circule
toujours sous forme active) en deux fragments ; Bb et Ba, pour former la C3 convertase initiale
(C3H2OBb) en phase fluide. Cette enzyme clive le C3 en 2 fragments ; C3a et C3b (Fig. 15).
Fig. 15 : Étape préparatrice de la voie alterne.

b)- Étape initiale d’activation du complément de la voie alterne
L’initiation de cette voie est due à la fixation du facteur B au C3b, déjà associé à la
membrane du pathogène. Puis le facteur B peut être clivé par le facteur D, en détachant le
fragment Ba et donner le complexe C3bBb.
C)- Formation de C3 et C5 convertase de la voie alterne
Le complexe C3bBb est une enzyme, c’est la C3 convertase alterne. Cette enzyme
active, est stabilisée par le facteur P, pour cliver plusieurs molécules de C3. Elle clive le C3
également en C3b et C3a, le C3b s’associe avec le complexe C3bBb pour donner la C5 con-
vertase alterne active (C3bBb3b). Cette enzyme clive le C5 en 2 fragments C5a et C5b. La
suite de cette voie est commune avec celle de la voie classique, elle se termine par la formation
du CAM et la lyse du pathogène (Fig. 16).
53
Fig. 16 : les étapes d’activation du complément par la voie alterne.
Un résumé des trois voies d’activation du complément est présenté dans la figure 17.
Fig. 17 : Les trois voies d’activation du complément.
54

S2 Immunologie Khither Et Madoui

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Université Ferhat Abbas Sétif -1-

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie

I. Notions de base en immunologie

Immunologie est la branche de biologie qui s’occupe de l’étude du fonctionnement du

I.2. Système immunitaire

C’est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître

 Immunité naturelle (non spécifique) : Barrières physiologiques et l’inflammation

 Immunité acquise (spécifique) : Réponse cellulaire ou humorale

C’est l’ensemble des molécules provenant de l’expression génétique normale du génome

I.5. Non soi

I.6. Antigène (Anticorps générateur)

I. Organes et tissus lymphoïdes

Fig. 01 : Organes et tissus lymphoïdes.

a)- Cellules souches hématopoïétiques multipotentes (CSH)

C’est un type de cellule primitive qui vont se multiplier et se différencier en l’ensemble

Reconnaissables au microscope, elles vont donner naissance aux cellules différenciées

Cellules responsables de la maturation des LB (acquisition des BCR) et d’autres cellules

Fig. 02 : Organes lymphoïdes primaires (Moelle osseuse et Bourse de Fabricius).

Fig. 03 : Structure du thymus.

 Zone périphérique, le cortex est la zone la plus externe (au-dessous du capsule). On y

Fig. 04 : Structure d’un lobule thymique.

d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de canal lymphatique efférent responsable de la

Fig. 05 : Structure d’un ganglion lymphatique.

La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, de forme ovale, le plus volumineux

 Un organe hémolytique : où est assurée la destruction des hématies vieillies.

 Un organe lymphoïde : assurant la reconnaissance et la capture des antigènes circulants

 Zone de macrophages, lymphocytes T et B, plasmocytes, érythrocytes, et de granulo-

b)- Pulpe blanche : lieu de la réponse immunitaire spécifique, comprenant :

 Une zone de lymphocytes T et de cellules dendritiques autour de l’artériole centrale, dite

 Une zone folliculaire de lymphocytes B organisés en follicules primaires et follicules

Fig. 06 : Structure de la rate.

 Le tissu lymphoïde de la muqueuse nasale ou NALT (nasopharynx associated lymphoïd

 Conjonctive : CALT (Conjunctiva Associated Lymphoïd Tissue).

 L’épithélium villeux : renferme des lymphocytes intra épithéliales (LIE)

Epithélium non villeux : contient la cellules M (M = Microfolds) responsable de

Dôme : très riche en LB, LT, beaucoup de macrophages et de cellules dendritiques.

Fig. 07 : Organisation tissulaire du GALT.

Fig. 08: Amygdale palatines.

II. Cellules immunitaires

Fig. 09 : Cellules immunitaires selon leur origine.

II.1. Cellules de l’immunité innée et leurs récepteurs

II.1.1.1. Polynucléaires ou granulocytes

Ce groupe de cellules possède des caractéristiques communes. Elles contiennent un

b)- Eosinophiles : 10 à 12 μm de diamètre, noyau bilobé, 1-2% de la population totale des

Cellules possédant la capacité de phagocyter des éléments de grande taille.

II.1.1.4. Cellules dendritiques

Elles sont de deux origines différentes, myéloïdes et lymphoïdes.

 Les cellules dendritiques myéloïdes dites conventionnelles se trouvent dans le sang

 Les cellules dendritiques plasmacytoïdes d’origine lymphoïde migrent directement du

II.1.1.5. Cellules tueuses naturelles (NK = Natural Killer).

Ce sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système immunitaire

Fig.10 : Récepteurs pour les pathogènes des cellules de l’immunité innée

II.1.2.1. Récepteurs d’endocytose (phagocytose)

Ils activent la phagocytose en stimulant l’ingestion et la destruction des pathogènes qu'ils

a)- Récepteurs lectiniques : CLR (C-type-Lectine Receptor), récepteurs membranaires.

-Récepteurs pour le mannose constituant de surface de bactéries et de levures.

-Récepteurs pour le glucane composant de polymères de glucose de parois des champi-

c)- Récepteurs Scavenger ou éboueurs : récepteurs membranaires se liant à des poly-anions

d)- Récepteurs de N-Formyl-Méthionine : récepteurs membranaires se liant à des protéines

Fig. 11 : Récepteurs d’endocytose.

a)- Récepteurs de type Toll : TLR (Toll Like Receptor)

 Les TLR membranaires : TLR 1, 2, 4, 5, 6 sont situés au niveau de la membrane plas-

o TLR-5 qui reconnaît la flagelline, protéine de structure des flagelles bactériens.

o TLR-1, TLR-2 et TLR-6 qui reconnaissent le peptidoglycane, les lipoprotéines et