FACULTE DE MEDECINE

IBN EL JAZZAR
SOUSSE
 

Première Année
MEDECINE

IMMUNOLOGIE
Le Complexe majeur d’histocompatibilité
CMH

Dr. Nadia Idriss

Année universitaire 2017 - 2018

 Le Complexe majeur d’histocompatibilité
CMH

I- Introduction
 Le CMH a été découvert comme principal locus génique déterminant la
prise ou le rejet de greffons tissulaires entre des individus (« histo » pour tissus)
d’où cette dénomination ‘’complexe’’ (plusieurs gènes et une multitude
s’allèles) ; ‘’majeur’’ (il existe des antigènes moins importants responsables du
rejet de greffe) ; ‘’d’histocompatibilté’’ (rejet ou prise de greffe).
 Le locus du CMH comprend un ensemble de gènes présents chez tous les
mammifères et qui codent pour les molécules du CMH ainsi que pour d’autres
protéines.
 Les protéines du CMH humain portent le nom d’antigènes leucocytaires
humains (HLA, Human Leukocyte Antigen), car elles étaient découvertes
comme des antigènes leucocytaires identifiés par des anticorps spécifiques.
 Le locus du CMH contient deux ensembles de gènes hautement
polymorphes, appelées gènes du CMH de classe I et de classe II (le
polymorphisme se réfère à la présence dans la population de nombreuses
variantes de ces gènes).
 La fonction des molécules du CMH est en réalité la présentation des
antigènes aux lymphocytes T.

II- Structure des molécules du CMH

Les molécules du CMH de classe I et de classe II sont des protéines

membranaires qui contiennent chacune un site de liaison au peptide en forme de
sillon à leur extrémité amino-terminale.

1. Molécules du CMH classe I

 Chaque molécule du CMH classe I est composée d’une chaîne α associée

d’une façon non covalente à une protéine dénommée β2-microglobuline (codée
par un gène se trouvant en dehors du locus du CMH, sur le chromosome15).

2
  La chaîne α est constituée de trois domaines extracellulaires (α1, α2 et
α3), suivis par deux courts domaines, un transmembranaire et un cytoplasmique.
- Les domaines α1 et α2 forment un site de liaison au peptide en forme de
sillon, pouvant accueillir des peptides de 8 à 9 acides aminés. Les résidus
polymorphes des molécules de classe I c.-à-d. les acides aminés des molécules
du CMH propres à chaque allèle, sont situés dans les domaines α1 et α2.
- Le domaine α3 est constant (le même pour tous les allèles). Il contient un
site de liaison au corécepteur CD8 des lymphocytes T.
- La β2-microglobuline est une chaine invariante. Elle se lie de façon non
covalente aux trois domaines de la chaine α et ne possède pas de site de fixation
à la membrane cellulaire.

2. Molécules de CMH classe II

 Chaque molécule du CMH de classe II est composée de deux chaînes

polypeptidiques transmembranaires, dénommées α et β. Chaque chaîne
comporte deux domaines extracellulaires suivis des régions transmembranaire et
cytoplasmique.
- Les domaines α1 et β1 contiennent des résidus polymorphes qui forment
un sillon qui peut recevoir des peptides de 13 à 18 résidus.
- Les domaines α2 et β2 sont non polymorphes et ils contiennent le site de
liaison au corécepteur CD4.

3
 Molécules du CMH

III- Organisation générale et transmission héréditaire

1. Le locus du CMH
 Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) humain est un ensemble
de gènes situés sur le bras court du chromosome 6. Actuellement, plus de 200
gènes ont été identifiés.
 Le système HLA est subdivisé classiquement en trois régions :
- la région HLA de classe I : la plus télomérique, est elle-même divisée au
moins en trois locus principaux appelés HLA-A, B et C (molécules HLA de
classe I classiques). D’autres gènes sont également décrits, appelés gènes de
classe I non classiques, tels que HLA-E, -F, -G. Chaque gène code pour la
chaîne α de la molécule CMH de classe I.
- la région HLA de classe II : la plus centromérique, dont les principaux
locus sont HLA-DP, -DQ et –DR renfermant chacun des gènes codant pour les

4
chaînes α (HLA-DPA, -DQA, -DRA) et β (HLA-DPB, -DQB, -DRB) des
molécules HLA de classe II.
- la région intermédiaire contient également un grand nombre de gènes
qualifiés abusivement de classe III (mais qui n’ont en réalité aucune parenté
avec le système HLA). Parmi ces gènes on trouve ceux, codant pour les facteurs
nécrosants des tumeurs (TNF α et β), les gènes de la 21 hydroxylase, les gènes
Hsp70 et des gènes codant pour certains composants du complément C2, c4 et
facteur B.

2. Caractéristiques génétiques communes aux deux classes

Plusieurs caractéristiques des gènes et des molécules du CMH jouent un

rôle important pour les fonctions normales de ces molécules.

a- les gènes du CMH sont hautement polymorphes

 Il existe de nombreux allèles différents (variants) pour chaque gène. Le
nombre total d’allèles HLA dans la population est estimé à plus de 10.000 pour
la classe I et plus de 3000 pour la classe II, ce qui rend les gènes du CMH les
plus polymorphes de tous les gènes.
 Ces différents variants sont hérités (non générés de novo)
 L’évolution du polymorphisme du CMH permet à une population de faire
face à la diversité des microbes.

5
 b- Les gènes du CMH sont exprimés de manière codominante
 Les allèles hérités des deux parents sont exprimés de manière équivalente.

c- Transmission en bloc
 Les loci du CMH sont très proches sur le chromosome 6, le taux de
recombinaison au sein du CMH est donc très faible
 Ils sont ainsi transmis en bloc d’une génération à l’autre.

 L’expression de l’ensemble des loci ainsi transmis par le chromosome

s’appelle haplotype. Un haplotype va contenir les allèles qui codent pour les
différentes molécules du CMH chez un individu donné.

IV- Distribution cellulaire des molécules du CMH

1- Molécules du CMH classe I
 Elles sont exprimées sur toutes les cellules mononuclées sauf les neurones
et les cellules trophoblastiques. Elles ne sont pas retrouvées sur les
spermatozoïdes, ni au niveau de la cornée.
6
  Elles sont faiblement exprimées par les cellules glandulaires (thyroïde,
parathyroïde, pancréas), par la muqueuse gastrique, par le foie ….
 Elles peuvent être induites par l’IFN γ.
2- Molécules du CMH classe II
 Elles sont exprimées par les cellules présentatrices d’antigène (les cellules
dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B) et par les cellules
épithéliales thymiques impliquées dans la sélection thymique des lymphocytes T
en cours de développement.
V- Liaison des peptides aux molécules CMH
 Chaque molécule CMH ne peut présenter qu’un peptide à la fois au
niveau du sillon. Mais une molécule de CMH est capable de présenter de
nombreux peptides différents.
 Les molécules du CMH lient surtout des peptides et non d’autres types
d’antigènes.
 Les molécules du CMH se chargent en peptides au cours de leur
biosynthèse, de leur assemblage et de leur transport à l’intérieur des cellules. De
ce fait, les peptides qui proviennent de microbes ingérés en intracellulaire sont
présentés.
 Les molécules CMH classe I fixent des peptides d’origine cytoplasmique
(protéines dégradées ou autres), tandis que les molécules CMH classe II les
acquièrent à partir de protéines captées dans des vésicules.
 Seules les molécules du CMH chargées d’un peptide sont présentées de
manière stable à la surface cellulaire.

VI- L’apprêtement et présentation des antigènes

1- Apprêtement des antigènes internalisés pour une présentation par

les molécules du CMH de classe II
a- Internalisation et digestion des antigènes
 Elles présentent des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD4. Ces
antigènes sont internalisés par phagocytose ou par endocytose
 Après internalisation de l’antigène, il ya formation de phagolysosome où
sont dégradés les antigènes en peptides par des enzymes protéolytiques.
b- Liaison des peptides aux molécules du CMH
 Les chaînes α et β sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique (RE)

7
  Une chaîne invariante (qui contient une séquence dite CLIP) se lie aux
chaînes α et β, occupe le site de laison au peptide (le sillon). Cette chaîne guide
le transport de la molécule du CMH vers le compartiment d’endocytose.
 Une protéine DM permet l’échange entre le CLIP et le peptide
antigénique
c- Transport des complexes peptide-CMH à la surface cellulaire
 Une fois le peptide est chargé, la molécule CMH est stabilisée.
 Après fusion de la vésicule avec la membrane cytoplasmique, le complexe
CMH-peptide est exprimé à la surface et le peptide sera présenté aux LT CD4.

2- Apprêtement des antigènes cytosoliques pour une présentation par

les molécules du CMH de classe I
 - Les molécules présentées sont synthétisées dans le cytosol (protéines du
soi ou protéines virales) : un échantillon de chaque protéine synthétisée dans le
cytoplasme est coupé en peptides par un système enzymatique le protéasome

 Les peptides seront liés aux molécules HLA de classe I :

- Les chaînes α et β2 microglobuline sont synthétisées dans le RE.
- L’assemblage de ces composants en complexe trimoléculaire nécessite la
présence d’un peptide dans le sillon de la molécule de CMH classe I.
- Plusieurs protéines interviennent afin d’assurer le processus
d’assemblage.
- Les peptides générés sont transportés par les molécules TAP (système de
transport) vers le RE où ils s’associent à la molécule de CMH de classe I
pour la stabiliser.

 La molécule du CMH ainsi chargée migre à travers l’appareil de golgi

vers la membrane cytoplasmique où elle sera exprimée à la surface cellulaire
permettant la présentation des antigènes endogènes aux cellules T cytotoxiques
(LT CD8).

8
 Processus d’apprêtement des antigènes

VII- Conclusion
 Les molécules du CMH sont extrêmement polymorphes.
 Les lymphocytes T ne peuvent pas reconnaître un antigène protéique que
si celui-ci ait été apprêté et présenté par une molécule CMH.
 Les molécules CMH classe II sont exprimées par les cellules
présentatrices d’antigène. Elles sont reconnues par les LT CD4+.
 Les molécules CMH classe I sont présentes sur la plupart des cellules. Les
LT CD8+ reconnaissent les peptides présentés par le CMH de classe I.
 La découverte du CMH a permis de :
- Réaliser des greffes tissulaires qui restent le seul moyen thérapeutique
dans certaines maladies.
- Comprendre des mécanismes physiologiques de la réaction immunitaire.