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HLA ET MALADIES

Dr Nadia MAHFOUDH
 Objectifs
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1. Définir la liaison et l’association du système HLA avec

les pathologies humaines.

2. Citer des exemples de maladies liées au système HLA.

3.  Définir et rappeler la formule du risque relatif.

4. Expliquer les mécanismes immunopathologiques

impliqués dans les pathologies associées au système
HLA.
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HLA- Généralités
 HLA - Définition
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 Définition
1. HLA : Human leucocyte antigen
2. CMH : complexe majeur d’histocompatibilité:
 Complexe : grand nombre de gènes sur un court
segment chromosomique
 Majeur : en cas d’incompatibilité, le rejet de greffe
est rapide avec production d’Ac
 Histocompatibilité : il intervient dans l’acceptation
ou le refus de greffes allogéniques.
 HLA - Cartographie
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Localisé sur le bras court du chromosome 6

 200 loci codants
 3 régions : HLA classe
 I
 III
 II

Classes
I HLA A, B, C

III CMH

II HLA DR, DQ, DP

 HLA - Gènes et molécules classe I
Chromosome n°6 Chromosome n°15

Exon 1 2 1
Exon 2
Exon 3 3 b2m
Exon 4
Exons 5 - 8

Gène codant la Membrane cellulaire

Gène codant la Chaîne
Chaîne  de HLA-A
2 microglobuline
HLA-B

HLA-C
HLA -Gènes et molécules classe II

Exon 1 Exon 1
α1 β
Exon 2 Exon 2

Exon 3 α β Exon 3

Exon 4 Exon 4

Exon 5 - 7 membrane Exon 5 - 7

Chromosome 6 Chromosome 6
 HLA – Expression tissulaire
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 Molécules HLA classe I classiques (-A, -B, -C)

 Expression ubiquitaire
 Cellules nucléées
 Les cellules les plus riches : lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques,
épithéliums, endothéliums
 Molécules HLA classe II classiques (DR, DQ, DP)
 Expression restreinte
 CPA professionnelles : LB, monocytes, macrophages, cellules dendritiques
 Lymphocytes T activés
 Certains tissus : endothéliums vasculaires, glomérules rénaux …

 Modulation de l’expression des molécules HLA classe I et II :

par les interférons et d’autres cytokines de la réaction inflammatoire
 HLA - Polymorphisme
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 HLA – Polymorphisme
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 Système polygénique
 Système polyallélique (HLA classe I 21040 ;HLA classe II
7898 )

IMGT/HLA Database, 2020

 HLA - Transmission
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 Transmission en bloc
 Haplotype paternel + haplotype maternel
 Allèles codominants
a A1 B8 DR3 P M
Cw7 c A3 Cw4 B7 DR15
b A2 Cw3 B12 DR4 d A1 Cw4 B8 DR3

1 2 3 4

a A1 Cw7 B8 DR3 a A1 Cw7 B8 DR3

d A1 Cw4 B8 DR3
c A3 Cw4 B7 DR15
b A2 Cw3 B12 DR4 b A2 Cw3 B12 DR4
c A3 Cw4 B7 DR15 d A1 Cw4 B8 DR3
 Notion de déséquilibre de liaison
 La fréquence de l’association d’un allèle à un locus HLA
avec un allèle à un autre locus HLA devait être théoriquement
égale au produit de la fréquence de chacun de ces allèles
 Si dans une population observées la fréquence est beaucoup
plus élevée que la fréquence théorique attendue

« Déséquilibre de liaison » est une des caractéristiques

fondamentale du système HLA.
 HLA - Fonctions
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 Réponse immune spécifique

 HLA classe II : présentation d’antigènes aux lymphocytes
T CD4+ (auxiliaires)
 HLA classe I : présentation d’antigènes aux lymphocytes T
CD8+ (LT cytotoxiques)

 Éducation thymique
 Contrôle de la réponse immunitaire
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Association et liaison au système
HLA
 Association et liaison au système HLA
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1. Liaison
 Est étudiée dans des familles comportant au moins deux cas
pathologiques par fratrie (familles multiplexes).

 Est due au fait que le gène responsable de la maladie est

hébergé dans le complexe HLA, alors qu’il n’appartient
pas fonctionnellement au CMH

 Peut être indépendante ou non des marqueurs allotypiques.

 Association et liaison au système HLA
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2. Association
 Est observée entre un marqueur HLA est une pathologie
déterminée.

 Est étudiée dans une population de sujets non apparentés

comportant des individus présentant la pathologie étudiée et
des individus témoins.

 Relèvent de mécanismes immunopathologiques le plus

souvent auto-immuns en rapport avec la fonction de
présentation des molécules HLA
17 Pathologies liées au système HLA
 Pathologies liées au système HLA
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 Déficit de l’enzyme 21 hydroxylase : l’insuffisance

surrénalienne congénitale

 Hémochromatose idiopathique

 Déficits en facteurs du complément C2 et C4

 Déficit de l’enzyme 21 hydroxylase :
l’insuffisance surrénalienne
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congénitale
 Maladie autosomique récessive
 Liée à un déficit en 21 hydroxylase
 Délétion ou mutation du gène CYP 21B localisé
dans la région HLA classe III
 Déficit de l’enzyme 21 hydroxylase :
l’insuffisance surrénalienne
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congénitale
 Hémochromatose idiopathique
21

 Maladie autosomique récessive

 Gène : HLA-H(HFE), télomérique au locus HLA-A
 Hémochromatose idiopathique
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 Caractérisée par :
 Surcharge parenchymateuse (foie +++) en fer
 Absorption entérale de fer augmentée
 Elévation importante du taux de fer sérique

 Associée avec l’antigène HLA-A3 et les haplotypes

HLA-A3, B7, DR2 et HLA-A3, B14, DR6
 Déficits des facteurs du complément C2 et C4
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 Gènes : HLA classe III

 Symptomatologie autoimmune (type lupus)
24 Pathologies associées au système HLA
Principales associations HLA et maladies
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Maladie Marqueur HLA Risque relatif Gène candidat de

associé (RR) susceptibilité
Polyarthrite DR4 6,1 DRB1*04:01
rhumatoïde DR4 4,6 DRB1*04:04
Diabète de type I DQ8 8,0 DQB1*03:02
DR3/DR4 3,3 ?
Pemphigus DR4 14,4 DRB1*04:02
Sclérose en plaques DR2(15) 2,7 DRB1*15:01
Narcolepsie DR2(15) DQB1*06:02
Lupus érythémateux DR3 3 DRB1*03:01
disséminé
Syndrome de Sjogren DR3 6 DRB1*03:01

Myasthénie DR3 3,3 ?

Maladie de Basedow DR3 3,7 ?
Spondylarthrite B27 87 HLA-B*27:05
ankylosante
 Le risque relatif
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 Le RR représente le risque pour qu’un sujet porteur

du marqueur puisse développer la maladie par
rapport à un sujet non porteur
axd
RR = b x c
 Le risque relatif
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 Si RR ~ 1 => Pas d’association.

 Si RR >> 1 => Association positive.

Le marqueur HLA est
prédisposant

 Si RR << 1 => Association négative

Le marqueur HLA est
protecteur
 Spondylarthropathie/HLA-B27
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Il est intéressant de rappeler que parmi toutes les

associations HLA-maladies auto-immunes, celle de
l’Ag HLA-B27 avec la SpA représente de très loin

la corrélation la plus significative avec une fréquence de

90 % chez les malades et de 6 % chez les sujets sains
de l’Ag HLA-B27 et un risque relatif varie de 40-300.
 Spondylarthropathie/HLA-B27
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 Spondylarthropathie/HLA-B27
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l’hypothèse la plus probable est la reconnaissance par

des clones T autoréactifs du complexe formé par la
molécule B27 et un peptide arthritogène:
Une infection bactérienne à Klebsiella, Yersinia ou
Shigella permettrait l’émergence des clones T à un
niveau pathogène.
 Mimétisme moléculaire
 Spondylarthropathie/HLA-B27
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Les peptides dérivés de pathogènes ressemblant à des

peptides du soi seraient présentés à des LT CD8+ auto-
réactifs, rompant ainsi le système de tolérance au soi et
conduisant à une réponse autoimmune, à des lésions
tissulaires et à une inflammation
 Spondylarthropathie/HLA-B27
32

Autre hypothèse:
les gènes HLA n’interviennent pas directement dans
le déclenchement des maladies auto-immunes.
L’association d’une maladie auto-immune avec un
allèle HLA témoigne plutôt d’un déséquilibre de
liaison entre un gène directement impliqué dans
l’étiopathogénie de la maladie et l’allèle HLA
(classe I ou II) en cause.
Diabète insulino-dépendant /HLA-DQB1
(57)
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 Gène DQB1 impliqué dans la résistance ou la

susceptibilité au DID :
• Résistance : acide aminé ( 57Chaine β) de charge
négative (acide aspartique)
• Susceptibilité : acide aminé ( 57Chaine β) de charge
neutre (valine, sérine, alanine).
présentation d’un peptide auto-antigènique
 destruction par les lymphocytes T cytotoxiques
des cellules  de langerhans.
Maladies non immunitaires
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 Narcolepsie : HLA-DRB1*15:01

 Rétinopathie de Birdshot (Uvéite bilatérale

chronique, récurrente) : HLA-A29
 La narcolepsie
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 Maladie du sommeil de cause inconnue

 Association avec DRB1*15:01 (HLA DR2)
 Hypothèses :
 La maladie possède un caractère auto-immun ?, et l’un des
produits Classe II est nécessaire (mais insuffisant) pour son
développement.
 Gène non HLA qui coderait pour un produit affectant
le sommeil et qui serait très étroitement lié à la région
HLA-DR (déséquilibre de liaison avec DRB1*15:01).
 Association : mécanismes
physiopathologiques
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 Hypersensibilité en rapport avec une réponse

immunitaire contrôlée par le CMH :
 Hypersensibilité type retardée : lèpre tuberculoïde
 Hypersensibilité type III : lèpre lépromateuse
 Auto-immunité des cellules T (TCR) vis-à-vis du
complexe CMH du soi/peptide du soi (SPA ,DID)
 Rôle de gènes hébergés dans le CMH dans
l’immunopathologie : ex TNF, HSP, TAP, LMP
 Conclusion
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HLA-maladie
 aide au diagnostic de certaines pathologies /SPA ;

Narcolepsie.

 aide à l’identification des sujets exposés au risque

d’hémochromatose, de déficit en 21 hydroxylase,
de diabète insulinodépendant.