FACULTE DE MEDECINE

IBN EL JAZZAR
SOUSSE
 

Première Année
MEDECINE

IMMUNOLOGIE
Le TCR (T Cell Receptor)

Dr. Nadia Idriss

Année universitaire 2017 - 2018

 Le TCR (T Cell Receptor)

I- Introduction
 Les lymphocytes T, l’un des effecteurs de la réponse immune adaptative,
se développent dans l’organe lymphoïde primaire, le thymus.
 Durant le développement, chaque lymphocyte T passe d’un stade
immature à un stade mature après acquisition du récepteur spécifique
d’antigène, le TCR (T Cell Receptor, le récepteur des cellules T).
 L’acquisition du TCR se fait après un mécanisme de réarrangement des
gènes qui codent pour les chaînes constituant le TCR. Ce réarrangement assure
la diversité des TCR.
 Le TCR est exclusivement exprimé sur les lymphocytes T (LT).
 Il est toujours associé à une molécule de surface le CD3 (dont la fonction
est de transmettre le signal d’activation en intracellulaire).

II- Structure du TCR

 Le TCR est un hétérodimère (dimère formé de deux polypeptides
différents) constitué de deux chaînes polypeptidiques α/β (dans la majorité des
cas) ou γ/δ.
 Chaque chaîne est formée d’ :
- une partie extracellulaire : formée d’une région variable et d’une région
constante, les deux organisées en domaines qui adoptent le repliement typique
des domaines d’immunoglobulines (un domaine variable et un domaine constant
par chaîne) ;
- une partie transmembranaire ;
- un court segment intra-cytoplasmique : incapable de transmettre le signal
d’activation.
 Le TCR α/β est exprimé par les LT conventionnels et les lymphocytes T
NK (5 % des LT) qui expriment les marqueurs de cellules Natural Killer.
 De 5 à 10 % des lymphocytes de l’organisme expriment le TCR γ/δ ces
lymphocytes sont abondants dans les épithéliums.

2
  Il existe une énorme diversité des TCR localisée au niveau des régions
variables des chaines α et β.

*V : région variable

*C : région constante

III- Mécanisme générant la diversité des TCR

 Il existe de nombreux clones de lymphocytes T présentant des spécificités

différentes, pouvant atteindre le nombre de 109, avant même la rencontre de
l’antigène.
 Si chacun des récepteurs possibles était codé par un gène, une grande
fraction du génome serait consacrée à coder des récepteurs d’antigènes ; ce qui
est invraisemblable.
 En fait, le système immunitaire possède des mécanismes (processus de
réarrangement des gènes du TCR) qui permettent la constitution de récepteurs
d’antigène extrêmement variés à partir d’un nombre limité de gènes hérités.

3
 IV-Gènes codant les chaînes du TCR (α et β)

 Les cellules souches hématopoïétiques et les progéniteurs lymphoïdes

contiennent des gènes codant le TCR dans leur configuration germinale.
(configuration germinale de l’ADN : ADN tel qu’il est transmis lors de la
fécondation à toutes les cellules de l’organisme).
 Dans cette configuration, les locus de la chaîne lourde α et de la chaîne
lourde β du TCR contiennent chacun de multiples segments géniques codant
pour les régions variables (V), pouvant atteindre une centaine et un ou quelques
gènes de régions constantes (C).
 Entre les gènes V et C se trouvent des groupes de plusieurs courtes
séquences codantes, appelées segments géniques de jonction (J) et de diversité
(D) qui codent également pour une partie de la région variable des TCR.
 Les locus de la chaîne β contiennent des segments géniques J, des
segments D.
 Les chaînes α et δ sont codées par des gènes situés sur le chromosome 14,
alors que les chaînes β et γ sont codées par des gènes présents sur le
chromosome 7.

 La formation de gènes fonctionnels qui codent les récepteurs d’antigènes

des LT débute par une recombinaison somatique (qui ne se produit que dans les
4
lymphocytes T) des segments géniques codant les régions variables des
récepteurs, la diversité des récepteurs est générée durant ce processus.
(Des définitions : Le locus se définit comme étant la localisation précise
d’un gène sur un chromosome. Le gène qui se compose d’ADN (acide
désoxyribonucléique) est l’unité d’information héréditaire. Les allèles sont les
différentes formes que peut prendre un gène à un locus donné)

V- Réarrangement génique ou recombinaison génique

 La différenciation d’un progéniteur lymphocytaire en lymphocyte T est

associée à la recombinaison de segments géniques sélectionnés de manière
aléatoire dans le locus de la chaîne β : chaque lymphocyte choisit au hasard un
des gènes V, un D et un J à partir desquels il va synthétiser la partie variable de
son TCR et les rapproche en coupant l’ADN qui les sépare.
 D’abord un segment D avec un segment J sont rapprochés, puis un
segment V avec le complexe D-J fusionné. Par conséquent, le LT engagé dans
sa maturation, possède un ensemble de gènes V-D-J recombinés dans le locus de
la chaîne β.
 Ce gène est transcrit en ARNm, et dans le transcrit primaire, V-D-J, subit
un épissage qui joint le complexe V-D-J aux exons de la région C de la chaîne β.
L’ARNm β qui en résulte est traduit en chaîne β.
 Pour la chaîne α, dont les locus sont dépourvus du segment D, un gène
de la région V recombine directement avec un segment J.

 La recombinaison des segments V et J ou V, D et J est assurée par une

enzyme spécifique de la lignée lymphoïde, la recombinase V(D)J et des
enzymes supplémentaires, dont la plupart ne sont pas spécifiques des
lymphocytes et sont impliquées dans la réparation des cassures de l’ADN double
brin causées par la recombinase.
 La recombinase V(D)J spécifique de la lignée lymphoïde est composée
des protéines RAG1 et RAG2 (recombinase-activating gene), et reconnait des
séquences d’ADN qui encadrent tous les segments géniques V, D et J des
récepteurs d’antigène.
 Les séquences reconnues sont dites séquences signal de recombinaison
(RSS).

5
  A la suite de cette reconnaissance, la recombinase place deux segments
géniques de TCR à proximité l’un de l’autre et clive l’ADN dans des sites
spécifiques.
 Les cassures de l’ADN sont ensuite réparées par des ligases, produisant
un complexe V-J ou V-D-J recombiné complet, sans les segments d’ADN
intermédiaires.

6
  Bien que la même enzyme puisse assurer la recombinaison des tous les
gènes codant les Ig et le TCR, les gènes complets des chaînes du TCR sont
réarrangés et exprimés dans les lymphocytes T uniquement, tandis que les gènes
des chaînes des Ig ne sont réarrangés et exprimés que dans les lymphocytes B.
La spécificité du réarrangement des gènes du TCR ou du BCR semble être liée à
l’expression de facteurs de transcription propres à chaque lignée.

 Remarque : les déficits congénitaux en RAG1 ou RAG2 s’accompagne

d’un déficit immunitaire combiné sévère. Les nouveau-nés portant ce déficit
n’ont quasiment pas de lymphocytes T ni de lymphocytes B circulants.

VI-Origine de la diversité des TCR

 Diversité germinale : les locus de la chaîne lourde α et de la chaîne

lourde β du TCR contiennent chacun de multiples segments géniques (V) qui
permettent de coder pour des régions variables (V) (environ 50 pour la chaîne β
et ~ 45 pour la chaîne α).
Cependant le nombre de gènes V différents n’est pas suffisant pour produire
autant de TCR différents

 Diversité combinatoire : La diversité des récepteurs d’antigène des LT

est augmentée par l’utilisation de différentes combinaisons de segments
géniques V, D et J dans différents clones de lymphocytes (des combinaisons au
hasard). Le nombre de combinaisons possibles est égal à VxDxJ pour la chaine β
et VxJ pour α.
Cette diversité est également limitée par le nombre de segments géniques
disponibles et ne permet pas de produire le nombre de TCR nécessaires pour
couvrir tous les antigènes de la nature.

 Diversité jonctionnelle : elle est obtenue par des changements de

séquences nucléotidiques au niveau des jonctions des segments recombinants V,
(D) et J. Cette diversité jonctionnelle est pratiquement illimitée.

Ainsi lors du processus de jonction entre un gène D-J, V-D ou V-J, des
bases peuvent être soustraites ou ajoutées au niveau de la zone de jonction, ce
qui augmente de façon très importante la possibilité de produire des TCR
différents.

7
Exemple : gène V gène D Jonction

… ATCCG tcgga… …ATCCAAgga…

 Diversité d’association : Le fait de synthétiser un récepteur T à partir 2

chaines différentes favorise encore plus la diversité du TCR puisque le site de
liaison à l’antigène est composé des parties variables des 2 chaines α et β

VII- Conclusion
Le TCR est le récepteur spécifique d’antigène des LT qui reconnait des
peptides présentés par les molécules du CMH. Il est formé de deux chaines
polypeptidiques α et β.
Un nombre important de TCR est nécessaire pour garantir une meilleure
défense contre les agents agresseurs.
La diversité des TCR est générée par un mécanisme de réarrangement des
segments géniques qui codent pour les chaines α et β.