Université de Sétif

Faculté de Médecine
Département de pharmacie

Cours d’immunologie

Les lymphocytes T
4ème année pharmacie

Année universitaire: 2018/2019

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 I. Introduction :

Les lymphocytes T sont des cellules lymphoïdes qui dérivent de la cellule souche
hématopoïétique (CSH), et se développent au niveau du thymus à partir d’un progéniteur
lymphoïde qui le colonise vers la 9ème semaine de développement embryonnaire. C’est dans le
thymus que les lymphocytes T acquièrent un récepteur de surface spécifique de l’antigène
(TCR : T cell receptor), et sont éduqués à reconnaitre le soi et le tolérer et le non soi et le rejeter.

Les lymphocytes T représentent environ 70% des lymphocytes du sang périphérique et sont le
support de l’immunité à médiation cellulaire, ils sont indispensables pour assurer la défense
contre les agents infectieux intracellulaires et pour optimiser la réponse immune (RI) des
lymphocytes B vis-à-vis des antigènes T-dépendants (Ag protéiques).

II. Ontogenèse T :
A. Phase pré-thymique:

Toutes les cellules du sang dérivent d’un type de cellule appelée cellule souche
hématopoïétique (CSH). Ces cellules se trouvent dans la moelle osseuse, au niveau de sites
spécifiques appelés niches et ont la capacité d’auto renouvellement. Tôt dans l’hématopoïèse,
la cellule souche hématopoïétique se différencie en Progéniteur MultiPotent (MPP) qui à son
tour se différencie selon l’une des deux voies, soit en progéniteur lymphoïde commun (CLP),
soit en progéniteur myéloïde commun (CMP).

Les cellules progénitrices perdent la capacité de s’auto-renouveler et sont engagées dans une
lignée cellulaire particulière. Toutes ces cellules effectuent leur maturation dans la moelle
osseuse, excepte les cellules a destinée T qui poursuivent leur maturation dans le thymus.

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 B. Phase thymique :

Dans le thymus, les progéniteurs T se différencient sous l’influence du microenvironnement

thymique, à ce niveau ils prennent le nom de Thymocyte. La maturation des thymocytes est
caractérisée par une intense prolifération en réponse notamment à la synthèse intrathymique
d’interleukine 7 et par des phénomènes de mort/survie cellulaire sous la dépendance de
signaux transmis par le TCR. Ces cellules passent par 3 principales phases de maturation:

 Une phase de Thymocytes Doubles Négatifs DN (CD4-/CD8-)

 Une phase de Thymocytes Doubles Positifs DP (CD4+/CD8+)
 Une phase de Thymocytes Simples Positifs SP (CD4+/CD8- ou CD4-/CD8+)

La différentiation et maturation des cellules T implique:

- Le réarrangement des gènes du TCR de la lignée germinale.

- Des changements phénotypiques.

1- Dans cortex sous-capsulaire :

Les thymocytes qui colonisent le thymus sont dits double négatifs car ils n’expriment ni la
molécule CD4 ni la molécule CD8 (CD4-, CD8-).

Ils réarrangent successivement les segments géniques codant les chaines γ, δ, β puis α du TCR.
Les cellules qui présentent des réarrangements non fonctionnels meurent par apoptose.

Ces réarrangements s’effectuent par délétion de segments d’ADN et ligation sous l’action d’enzymes appelées
recombinases. Une anomalie de gènes RAG-1 et RAG-2 qui contrôlent l’activité enzymatique de la recombinase
empêche la formation de gènes fonctionnel du TCR et conduit au déficit immunitaire combiné sévère (SCID).

2- Dans le cortex profond :

Une minorité de thymocytes exprime un TCRγδ et restent double négatifs. Ces LT à TCRγδ
quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des muqueuses.

La majorité des thymocytes devenus double positifs DP (CD4+, CD8+), et exprimant un

TCRαβ fonctionnel feront au contact des cellules épithéliales thymiques corticales (TEC
corticales) exprimant les molécules du CMH de classe I et II, l’objet d’une sélection positive.

 SÉLECTION POSITIVE :

Elle a lieu au stade DP lorsque les thymocytes expriment un TCRαβ potentiellement

fonctionnel. Des antigènes du soi sont présentés par les cellules épithéliales corticales aux
thymocytes DP :

- Les thymocytes dont le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH-peptide du soi (constituent
la majorité des thymocytes qui meurent dans le thymus) ne reçoivent pas de signal de survie
et meurent par apoptose c’est ce qu’on appelle « mort par négligence ».

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- Les thymocytes dont le TCR est capable de reconnaître le complexe CMH-peptide du soi
avec une affinité intermédiaire seront alors considéré comme acceptables et
seront sélectionné positivement en recevant un signal de survie.
- Les thymocytes capables de reconnaître le complexe CMH-peptide du soi avec une très
forte affinité (considérés comme délétères pour le soi), meurent par apoptose.

Cette étape permet l’élimination des lymphocytes T impropres à collaborer avec les molécules
CMH de l’hôte.

Après l’étape de sélection positive, seulement 5% des thymocytes sont sauvegardés et seront
simples positifs SP soit pour CD4 ou CD8, ils migrent vers la médullaire en passant à travers la
jonction cortico-médullaire où ils vont subir la sélection négative.

3- A la jonction cortico-médullaire et dans la médullaire:

Les thymocytes simples positifs (CD4+ CD8- ou CD4- CD8+) feront au contact des cellules
présentatrices de l’antigène (CPA) qui présentent les antigènes du soi, l’objet d’une sélection
négative.

 SELECTION NEGATIVE :

Au cours de cette sélection, Les thymocytes dont les TCR interagissent fortement avec un
complexe CMH peptide sont éliminés par apoptose.

Elle entraîne ainsi la délétion des thymocytes exprimant un TCR ayant une trop forte affinité
pour les antigènes du soi. Les cellules présentant ces antigènes sont les TEC médullaires qui
présentent les peptides des tissus spécifiques, les macrophages et les cellules dendritiques situés
à la jonction cortico-médullaire, ces derniers captent les antigènes exprimés par les cellules
épithéliales médullaires et les présentent aux thymocytes simple-positifs SP.

La protéine cruciale de cette étape est la protéine AIRE (Auto Immune Regulator); facteur de transcription important pour
l’expression ectopique d’Ag périphériques par les cellules épithéliales médullaires thymiques.

Des mutations dans le gène AIRE affectent l’expression ectopique de nombreuses protéines, mais pas toutes, ce qui suggère
que d’autres gènes pourraient jouer un rôle semblable (d’après Su MA, Anderson MS.CurrOpin Immunol.2004).

Une mutation du gène AIRE chez l’homme entraîne la survenue de APECED (Auto-immune PolyEndocrinopathy-
candidiasis EctoDermal syndrome).Caractérisé par des réactions auto-immunes dirigées à la fois contre le système
endocrinien et contre des antigènes spécifiques d’organes.

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Les étapes de la sélection intrathymique permettent la génération du répertoire T .
Les lymphocytes matures sont ainsi éduqués à reconnaître le soi et à le tolérer.
Ils quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des organes lymphoïdes secondaires
(zones T dépendantes). Ils y pénètrent par voie sanguine, et peuvent circuler d’un organe
lymphoïde a un autre par voie lymphatique.
Ces LT, au repos, en attente d’une éventuelle rencontre avec l’Ag (stimulation) sont dits
LT naïfs.

III. Phénotype

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Le complexe TCR/CD3:

Le TCR est le récepteur membranaire de l’Ag des lymphocytes T. Il est associé à un complexe
moléculaire appelé CD3. L’ensemble TCR-CD3 forme le complexe membranaire TCR-CD3
dans lequel :

- Le TCR constitue l’unité de reconnaissance.

- Le CD3 assure la transduction des signaux induits par l’interaction du TCR avec l’Ag.

1. Structure du complexe membranaire TCR-CD3 :

A. Le TCR :

Le TCR est un hétérodimère formé par l’association de deux chaînes polypeptidiques : α et β

ou γ et δ (deux types de TCR : TCR αβ et TCR γδ). Chaque chaîne comporte :

- Un domaine variable (V) N-terminal

- Un domaine constant (C) C-terminal

Le domaine constant est prolongé par une séquence hydrophobe d’une vingtaine d’acides
aminés assurant l’ancrage du TCR dans la double couche lipidique membranaire et par un
très cours segment intra-cytoplasmique.

Les régions variables des 2 chaînes s’associent pour former le paratope.

90 % des lymphocytes T du sang circulant portent les récepteurs αβ. Le pourcentage des
Lymphocytes Tγδ est plus élevé au niveau des tissus et des muqueuses.

Les deux types de TCR reconnaissent l’Ag de façon spécifique. Les 2 types de TCR sont
exclusifs ; un lymphocyte T exprime l’un ou l’autre des TCR, mais jamais les deux à la fois.

Les lymphocytes Tαβ sont de phénotype CD4 +/ CD8 - ou CD4 - /CD8+.

Les lymphocytes Tγδ sont souvent doublement négatifs : CD4 - /CD8 -

B. Le complexe CD3 :
- Associé aux récepteurs αβ et γδ sur la membrane des lymphocytes T
- Nécessaire pour l’expression en surface du TCR.
- Assure la transduction des signaux induits par l’interaction du TCR avec l’Ag.
- Formé de 6 chaînes polypeptidiques : δε γε ζζ ou δε γε ηη ou δε γε ζη
- Les chaînes polypeptidiques qui forment le complexe moléculaire CD3 sont non variables;
formées d’une région extracellulaire, d’une région transmembranaire, et d’une région
cytoplasmique.
- La région cytoplasmique possède des motifs ITAM (motif permettant l’activation des
immunorécepteurs via une tyrosine). Ces motifs ITAM jouent un rôle essentiel dans la
transduction du signal activateur.

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 2. Fonction du TCR αβ:

La reconnaissance de l’Ag par le lymphocyte T se fait via le TCR. Le TCR ne peut reconnaitre
l’Ag sous sa forme native, il reconnait des peptides antigéniques présentés à la surface des
cellules présentatrices d’antigène, en association avec les molécules de CMH (Reconnaissance
restreinte aux molécules du CMH)

Deux autres molécules jouent un rôle dans la reconnaissance de l’Ag :

 La molécule CD4 : qui se lie à une partie non polymorphe des molécules de CMH de
classe II, restreignant les lymphocytes T helper (Th) à ne reconnaitre que les Ag
présentés avec des molécules de classe II du CMH.
 La molécule CD8 : qui se lie à une partie non polymorphe des molécules de classe I
du CMH, retreignant les lymphocytes cytotoxiques (Tc) à ne reconnaître que les Ag
présentés avec des molécules de classe I du CMH.

La molécule CD4 est exprimée sur environ 60% des LT du sang périphérique, elle est présente
à la surface des thymocytes, des monocytes et des macrophages. C’est une glycoprotéine
monocaténaire transmembranaire de 54Kd. sa portion extracellulaire comporte 4 domaines.

La molécule CD8 est exprimée sur environ 35% des LT. C’est une glycoprotéine
transmembranaire formée de deux chaines polypeptidiques αα / αβ.

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 Structure des molécules CD4 et CD8

Autres molécules accessoires :

Elles ont la capacité de lier spécifiquement différents ligands présents à la surface des CPA, des
cellules cibles, de l’endothélium vasculaire ou de protéines extracellulaires.

Parmi ces molécules on cite :

- La molécule LFA-1 : appartient à la famille des intégrines impliquée dans les processus
d’adhésion entre les cellules et avec les matrices extracellulaires.

- Les molécules CD28 et CD2 : appartiennent à la superfamille des immunoglobulines ; elles

délivrent des signaux co-stimulateurs, dont certains indispensables à une réponse T optimale,
en particulier ceux consécutifs à la liaison du CD28 avec les molécules B7 (CD80 et CD86).

- La molécule CD45 : c’est une tyrosine phosphatase intervenant dans l'activation des
lymphocytes T ; l’isoforme CD45RA est exprimé sur les lymphocytes T naïfs.

- CD62L : c’est le ligand des sélectines, intervient les phénomènes d’adhésion cellulaire et de
domiciliation (homing).

- Récepteurs pour les mitogènes (Concanavaline A, Phytohemagglutinine).

Marqueurs d’activation : Les lymphocytes T activés expriment :

- CD25 : la chaine α du récepteur à l’IL-2.

- Les molécules du CMH de classe II.
- CTLA-4 (CD152).
- CD70 : récepteur de la transferrine.

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 IV. La reconnaissance de l’antigène :

L’antigène qui pénètre dans l’organisme est pris en charge par les cellules présentatrices
d’Ag (CPA) qui l’internalisent, le clivent et le dégradent par un processus intra cellulaire
appelé apprêtement ou processing au bout duquel des peptides immunogènes (dérivés
de l’Ag en question) sont sélectionnés, puis incorporés dans la niche des molécules du
CMH. L’ensemble CMH-PEPTIDE sera exprimé à la surface de la CPA pour être présenté
aux lymphocytes T.

L’interaction d’une CPA présentant un Ag avec un lymphocyte T αβ naïf CD4+ ou CD8+ au

niveau d’un organe lymphoïde périphérique induit une intense prolifération aboutissant à une
expansion clonale (multiplication du nombre de lymphocytes T spécifiques de l'antigène portant
donc le même TCR), au cours de laquelle les lymphocytes T se différencient en cellules
effectrices qui vont s’opposer à l’expansion de l’antigène et en cellules mémoires capables
d’induire une réponse immunitaire rapide et efficace en cas de nouvelle rencontre avec cet Ag
(réponse secondaire).

A- Activation-prolifération des lymphocytes T:

Cette étape nécessite l’association de 03 signaux:

1- Premier signal d’activation du TCR:

Une liaison entre le TCR αβ / CD3 et le CMH-PP d’une part et entre le CD4 / CD8 et
le CMH II / CMH I d’autre part.

2- Deuxième signal d’activation ou signal de costimulation :

Ce signal de costimulation met en jeu principalement : la molécule B7 (CD80 et CD86),

exprimée à la surface des CPA et son ligand lymphocytaire CD28 constitutivement présent à la
surface de la plupart des lymphocytes T CD4+, et à la surface de 50% des lymphocytes T CD8+.
Le signal passant par le CD28 délivre un signal de costimulation positif à la cellule T.

L’action conjointe des signaux 1 et 2 aboutit à la synthèse de l’IL-2 (LT CD4+) et de la chaine
α du récepteur a l’IL-2 ou molécule CD25 (LT CD4+ et LT CD8+).

En absence du signal de costimulation les lymphocytes T deviennent anergiques.

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 Signal 1 et Signal 2 de l’activation du lymphocyte T CD4+.

Lors de l’activation du lymphocyte, il y a apparition progressive de la molécule CTLA-4

(cytotoxic T lymphocyte-associated molecule 4) au niveau de la membrane. CTLA-4 est
capable d’interagir avec les molécules CD80 et CD86. Le signal passant par le CTLA-4 est
inhibiteur et régule négativement l’activation de la cellule T.

Le niveau d’expression de CTLA-4 à la surface lymphocytaire est plus bas que celui du CD28,
en revanche, CTLA-4 possède une affinité pour les molécules CD80 et CD86 plus grande que
celle du CD28. Il va y avoir une compétition entre le CD28 et CTLA-4 vis à vis des molécules
CD80 et CD86, qui va permettre de réguler l’activation et la prolifération lymphocytaire

3- Troisième signal :

Ce signal est induit par la fixation autocrine (sur LT CD4+) et paracrine (sur LT CD8+) de
l’IL-2 sur son récepteur de haute affinité, formé par les chaines α, β et γ. La chaine α (CD25)
sert à la fixation de la cytokine et les chaines β et γ à la transduction du signal. Ce signal entraine
la prolifération des LT (expansion clonale)

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 Activation-prolifération des lymphocytes T CD4+

B- Différenciation des lymphocytes T :

* Les lymphocytes effecteurs :

Les lymphocytes T effecteurs se répartissent en plusieurs sous-populations aux caractéristiques

phénotypiques et aux fonctions différentes, selon la nature du pathogène qu'ils détectent :

- Lymphocyte T CD4+ encore appelé lymphocytes T auxiliaires (T helper = Th) qui

reconnaissent des peptides antigéniques d’origine exogène en association avec les molécules
CMH de classe II et secrètent différentes cytokines.

- Lymphocytes T CD8+ encore appelé cellule T cytotoxiques (Cytotoxic T-Lymphocyte ou

CTL) qui reconnaissent des peptides antigéniques d’origine endogène en association avec les
molécules CMH de classe I et ayant une activité cytotoxique directe.

 Les lymphocytes T effecteurs "auxiliaires" de phénotype CD4+ :

La fonction principale de ces lymphocytes Th est d'aider les autres cellules

immunocompétentes.

En fonction du profil des cytokines qu’ils secrètent on distingue deux sous-populations de

lymphocytes CD4+ favorisant une réponse cellulaire ou humorale :

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- La sous-population Th1 qui secrète l’IL-2, l’IFNγ et le TNFα. Elle intervient dans des
fonctions à médiation cellulaire telles que :

- l’activation des macrophages entrainant la lyse des bactéries intracellulaires,

- les réactions d’hypersensibilité retardée
- et la différenciation des Pré-CTL en lymphocytes cytotoxiques (CTL).

- La sous-population Th2 qui secrète l’IL-4, l’IL-5, l’IL-6 et l’IL-10. Elle intervient surtout
dans la réponse humorale en activant les lymphocytes B et participe ainsi à la défense contre
les micro-organismes extracellulaires.

 Les LT effecteurs "cytotoxiques" de phénotype CD8+ :

Les lymphocytes T CD8+ représentent la quasi-totalité de l’activité lymphocytaire T

cytotoxique ; elles jouent un rôle central dans la défense anti-infectieuse et anti-tumorale.

Ces lymphocytes achèvent leur maturation fonctionnelle grâce à un signal cytokinique (IL-
2+++).

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*Les lymphocytes mémoires :

Support de la réponse immunitaire secondaire.

Des propriétés phénotypiques (marqueurs de surface) et fonctionnelles (médiateurs de la

cytotoxicité et sécrétion de cytokines) différencient les lymphocytes naïfs, mémoires et
effecteurs :

- Les lymphocytes T naïfs : CD45RA+, CCR7+.

- Les lymphocytes T effecteurs : CCR7-, CD45RO+.
- Les lymphocytes T mémoires : CD45RO+++, CD29+, CD45RA+/-.

V. Les lymphocytes T régulateurs :

 Les lymphocytes T régulateurs "naturels" :

Ces lymphocytes T ont la particularité de freiner la réponse immune après avoir reconnu par
leurs TCR divers auto-antigènes lors de leur migration dans les ganglions et les tissus
périphériques.

Cette fonction de lymphocyte T régulateur (T reg) concerne 1 à 2% des lymphocytes T CD4+

du sang. Ces lymphocytes T régulateurs expriment en grandes quantités la molécule CD25
(TCD4+ CD25+) et le facteur de transcription FOX-P3.

La fonction régulatrice des lymphocytes T régulateurs s’exerce surtout par l’envoi aux cellules
présentatrices de voisinage de signaux d’apaisement, comme l’expression de CTLA-4, ou la
libération de cytokines anti inflammatoire comme le TGF-β et l’IL-10.

 Les lymphocytes T régulateurs inductibles :

Certaines populations appelées Th3, Tr1 sont des populations régulatrices inductibles. Ces
cellules agissent par sécrétion de cytokines.
VI. Les lymphocytes T γδ :

Ils expriment un récepteur réarrangé spécifique de l`antigène de type TCR γδ.

Les lymphocytes T γδ sont des cellules cytotoxiques, ils sont faiblement représentés au
niveau du sang périphérique (5%) mais fréquents au niveau des épithéliums et les
muqueuses où ils constituent les lymphocytes intra épithéliaux (IEL).

Ils ont un aspect de grands lymphocytes granuleux (LGL) au niveau du sang périphériques,
et un aspect dendritique: dans les organes lymphoïdes secondaires et dans l’épiderme.

Ils ont un rôle particulier dans la régulation de la réponse immunitaire, la surveillance

anti-tumorale, les réponses immunitaires primaires et la réaction inflammatoire.

Le répertoire du TCRγδ est plus restreint que celui du TCRαβ

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Les sous populations des lymphocytes T

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