Diabète et insulinothérapie

Jeudi 24 janvier 2008

Dr Marie STRIVAY
Service d’Endocrino-diabétologie
CHR de Liège
Sommaire

1. Histoire de l’insuline
2. Indications et objectifs de l’insulinothérapie
3. Quand initier une insulinothérapie chez le
diabétique de type 2
4. Les insulines humaines
5. Les analogues de l’insuline
6. Modes d’administration de l’insuline
7. Schémas d’insuline les plus courants
Histoire (1) Rôle du pancréas dans
le diabète
 1869 Langherhans Amas de cellules
de structure particulière, dans le
pancréas
 1889 Minkowski Diabète sucré,
provoqué par l’ablation du pancréas
chez le chien
 1893 Laguesse Lésions des îlots de
Langerhans chez les diabétiques
Histoire (2) Découverte de l’insuline

 1921 Banting et Best

Extraits pancréatiques de
porc hypoglycémiants chez
le chien diabétique
Histoire (3)
 1922 Léonard Thomson 1er diabétique de type
1 traité par insuline

Substance extraite des îlots = INSULINE (du latin

insula = île)

= début de l’insulinothérapie chez l’homme

Prix Nobel de Médecine 1923
Histoire (4) Evolution insuline

 Au début: Extraite de pancréas de bœuf ou de

porc, en solution acide, imparfaitement
purifiée, 3 à 4 inj/J
 Apparition des insulines d’action
– lente (1935 par adjonction de protamine et de Zinc)
– intermédiaire (1946 NPH pour « Neutre Protamin
Hagedorn »)
Histoire (5) Insulines purifiées

 1970 Insuline purifiée par élimination des

impuretés (réactions locales, lipodystrophies,
allergies)
Histoire (6) Insuline « humaine »

 1955 Sanger décrit la structure chimique de

l’insuline (différente des insulines animales
utilisées)

 1964 Synthèse chimique de l’insuline

humaine (USA, Allemagne, Chine)
Histoire (7) Biosynthèse

 1978-81 Production industrielle d’insuline

(Novo-Lilly)
1. Hémisynthèse: adaptation de l’insuline porcine
2. Biosynthèse: production d’insuline humaine
par des bactéries modifiées génétiquement
pour devenir des « usines » à insuline
Histoire (8) Nouvelles insulines

 1990 Analogues de l’insuline par modification

de la structure moléculaire afin de modifier la
vitesse et la durée d’action
Indications de l’insulinothérapie

 Traitement SUBSTITUTIF
diabète de type 1
 Traitement SUPPORTIF (parfois substitutif)
diabète de type 2
 Diabète gestationnel
 Diabète secondaire
Objectifs thérapeutiques dans la
prise en charge du diabète

Hypoglycémies
HbA1c
Complications du diabète

Complications
cardiovasculaires

Insuffisance Diminution
rénale de la vue

Diabète

Amputation Déficience syst.

nerveux
Complications du diabète de type 2

dans les pays industrialisés:

diabète = 1ère cause de
– cécité
– dialyse
– amputation
 MORTALITE CHEZ LES DIABETIQUES
CAUSES DE DECES
Geiss LS et al. In : Diabetes in America. 2nd ed 1995: chap II.

40
% de décès
30

20

10

0
Cardiopathie Autres Liées Cancer AVC Infections Autres
ischémique cardiopathies strictement au ischémique
diabète
Importance d’une approche multifactorielle
et d’un bon contrôle glycémique
l’amélioration de la glycémie diminue le risque de complications

complications neuropathie
cardiovasculaires néphropathie rétinopathie autonomique
pour chaque 1% de réduction de l’HbA1c

-53% -61% -58% -63%

-48%

-50%
réduction du risque

p < 0.007
-52%

-54%

-56% p < 0.02

-58%
p < 0.003
-60%
p < 0.002
-62% STENO 2, 7.8 ans de suivi chez 160 patients de type 2
-64%

Craede P et al. NEJM 2003; 343 : 383-393

UKPDS : chaque réduction de 1% de
l’HbA1c est associée à une réduction de
risque

s es b èt e PV
M
c au é
u dia s n/ es de
s
te ta i t a u r e io
0 tou mor d ûe tusd i fs culai u tat suit
rt rc rde e ject vas mp es
1% decrease in HbA1c (%)
Relative risk reduction per

de mo f a
In oca tr k
o O cro A rt d
o
10 my
S mi m

20

30

40

50

UKPDS 35: BMJ 2000;321:405–12

Les objectifs du traitement

objectifs glycémiques EDPG AACE ADA

HbA1C 6.5 %  6.5 %  7.0 %

glycémie à jeun 100 m g/dl  110 m g/dl 90 - 130 m g/dl

glycémie post-prandiale 135 m g/dl  140 m g/ dl 180 m g/dl

(1-2 hr)

European Diabetes Policy Group. Diabetic Med 1999; 16 (9): 716-730

American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl 1) : 40-82
American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): 33-50
Quand?

 Diabète type 1: d’emblèe

 Diabète type 2:
 en cas d’échec du traitement régime et
ADO
 de façon parfois transitoire (en aigu)
 parfois d’emblée
Evolution du diabète de type 2
Obésité IGT Diabète Hyperglycémie
incontrôlée
GPP
Glucose GàJ
plasmatique

120 mg/dL

insulinorésistance
insulinosécrétion
Fonction relative
100%
cellule Beta

Années de diabète
-20 -10 0 10 20 30

Bergenstal RM, et al. Endocrinology 4th ed, 2000.

Sécrétion physiologique d’insuline

800

700

groupe de contrôle
insulinosécrétion (pmol/min)

500 diabète type 2

400

300

200

100

temps (heure)
6 a.m 10 a.m 2 p.m 6 p.m 10 p.m 2 a.m 6 a.m

Polonsky K et al, NEJM, 1996; 334 (12): 777-783

Evolution du diabète de type 2

 Diabète de type 2
= maladie chronique
= maladie évolutive
indépendamment du traitement instauré
 Il faut continuellement viser un contrôle
glycémique optimal afin d’éviter/retarder les
complications à long terme

cascade du traitement
CASCADE DU TRAITEMENT

1. Mesures hygiéno-diététiques
2. ADO
1. Metformine Diminution
2. Sulfonylurée/glitazone De la
Réserve
3. Insulinothérapie +/- ADO insulinique
Taux de complications au moment du
diagnostic du diabète de type 2

 20 à 40% des patients présentent des complications

chroniques du diabète au moment du diagnostic
– rétinopathie
– microalbuminurie
 50 à 70% des patients présentent des facteurs de
risque CV associés
– obésité
– hypertension artérielle
– hyperlipémie
 On estime que le diabète évolue déjà depuis 9 à 12 ans
Prévention, dépistage et prise en charge du diabète et de ses complications, ABD, Sept. 1999, p61.
Quand instaurer l’insuline chez le
diabétique de type 2 ?

 La mise sous insuline est trop souvent inutilement

retardée
– Au début du traitement par insuline, les patients ont en
moyenne un taux d’HbA1c de 10,4%(1)
 Hors insulinorequérance = évolution naturelle de la
maladie dans beaucoup de cas
– Après 20 ans de diabète, plus de 50% des patients sont
insulinorequérants (Feinglos, 1998)
– UKPDS: 7% de patients deviennent insulinorequérants/an

(1)”L’usage adéquat des antidiabétiques oraux, réunion de consensus” C. Mathieu “Utilisation de l’insuline dans le traitement
du diabète de type 2”, 2003,INAMI.
Quand instaurer l’insuline chez le
diabétique de type 2?

ECHAPPEMENT AU TRAITEMENT ORAL

 HbA élevée (>8% ou > 7.5% si complications) malgré
1c
la prise d’antidiabétiques oraux à doses maximales
 chez les patients sous association d’ADOs et
développant des contre-indications pour ce type de
traitement
CAUSES: - détérioration progressive de la cellule beta
- mauvaise adhérence thérapeutique
- obésité
- manque d’exercice physique
Insulines à notre disposition

 Insulines
humaines
 Analogues de l’insuline
Hexamère d’insuline (forme
soluble)
 Dissociation de l’insuline humaine soluble
après injection s.c.

Subcutaneous tissue

Molar concentration 10-3 10-4 10-5 10-8

Diffusion

Capillary membrane

Molecular structure hexamer dimer monomer

Adapted from Brange et al. 1990

 Insuline humaine à action rapide

Actrapid®

solution d’insuline

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

• début d’action: 30 min

• pic d’action: 1 à 3 heures
• durée d’action: 8 heures
 Insuline humaine à action prolongée

Insulatard®
insuline isophane

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

• début d’action: 1h30 min

• pic d’action: 4 à 12 heures
• durée d’action: 24 heures
 Insuline humaine à action biphasique

Mixtard® 30
solution d’insuline 30% +
insuline isophane 70%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

• début d’action: 30 min

• pic d’action: 2 à 8 heures
• durée d’action: 24 heures
Autres insulines humaines à action
biphasique

Mixtard® 10 Mixtard® 20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Mixtard® 40 Mixtard® 50

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Limitations des insulines
classiques

*Ne reproduisent pas le profil physiologique de

sécrétion d’insuline
rapide: résorbée trop lentement mais à durée
d’action trop prolongée
lente: pic d’action gênant et durée d’action trop
courte
*Durée d’action dépendant de la dose et du site
d’injection ; reproductibilité limitée
Les analogues de l’insuline:
définition

 Insuline modifiée dans sa séquence d’acides

aminés pour modifier la cinétique de
dissociation
 ANALOGUES rapides:
Humalog, NovoRapid, Apidra
 ANALOGUES lents:
Lantus, Levemir
 ANALOGUES prémixés:
Novomix 30, Humalog mix 25 et 50
Analogues rapides (1)

Lispro - Humalog (Lilly): inversion de la

proline et de la lysine en position 28 et
29 de la chaîne B
 pic précoce 30 à 90 min;
 Indications:
– Shema basal-prandial
– Pompe à insuline
– Adultes et enfants, femme enceinte
Analogues rapides (2)

 Aspart ou insuline B28 - NovoRapid

(Novo Nordisk): substitution de la proline
en position 28 de la chaîne B par de
l’acide aspartic
 délai d’action 10 à 20 min, durée 3 à 5 heures,
pic d’action 1-3 heures
 Indications = Humalog
Structure moléculaire de la
NOVORAPID

Insuline Asparte B28

Asp Pro
Tyr Phe Phe Gly Arg
Thr Glu
Asp Gly
Lys B28 Cys
B30
Thr A21 Asn Cys Val
Tyr
A1 Gly Le
Asn u Tyr
Ile Glu
Val Leu
Leu
Glu Ala
Gln
Gln Glu
Tyr
Cys Leu Val
Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu
His
Ser
Gly
Leu Cys
B1 Phe Val Asn Gln His
 Cinétique de la Novorapid
volontaires sains
500

450 NovoRapid (0.2 U/kg) 75

Actrapid (0.2 IU/kg)

Serum insulin (pmol/l)

400

Serum insulin (mU/l)

350

300 50

250

200

150 25

100

50

0 0
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (hours)

début d’action rapide (10–20 minutes) 2

1. Diabetic Medecine, 1996; 13: 683-687
2. Résumé des Caractéristiques du Produit NovoRapid® 12 sept 2005
APIDRA (Sanofi-Aventis) (3)

 Insuline glusiline
 Indications et remboursements identiques aux
autres analogues rapides
mais > 18 ans,
non validé en cas de grossesse
 Indication des analogues rapides
chez l’adulte diabétique de type 1
ou type 2 IR (shema BP)

 Objectifs d’HbA1c non atteints

 Hyperglycémie post-prandiale connue ou suspectée
 Difficultés pour le patient à réaliser son injection d’insuline 30 min avant
repas
 Hypoglycémie nocturne connue ou suspectée

 Désir du patient de réduire sa dépendance aux collations

 Mode de vie variable, irrégulier

NovoMix 30 (Novonordisk)

 Insuline prémélangée 30% insuline aspart

70% ins aspart protaminée
 Critère de remboursement: patient conventionné
hors convention en 1 inj/J
 Indications: diabète de type II
 2 ou 3 injections/J
 Bénéfice: moins d’hypoglycémies, meilleur contrôle de la
glycémie post-prandiale
 Dose de départ: 0.5 U/kg/J +/- metformine
 NovoMix® 30
Critères de remboursement

remboursé à 100% (Af) pour les patients dans la

convention diabète
• au moins 3 injections d’insuline/jour
• quatre ACG/jour Groupe 1
• 120 ACG/mois au minimum

• au moins 3 injections d’insuline/jour

• quatre ACG/jour Groupe 2
• 60 ACG/mois au minimum

• au moins 2 injections d’insuline/jour

• deux profils glycémiques journaliers/semaine
• 30 ACG/mois au minimum
Groupe 3

prix public Mixtard® 30 NovoMix® 30

Penfill®
(5x3 ml) € 37,96 € 40,94

ACG : autocontrôle glycémique

Humalog Mix 25 et 50 (Lilly)

 Insuline lispro (= Humalog) associée à lispro

protaminée
 2 ou 3 injections/J
 Patients conventionnés (min 2 inj/J)
 2 mélanges, utile chez certains patients (retraît
de certaines mixtard)
Analogues lents

 LANTUS (Aventis)
 LEVEMIR (NovoNordisk)
 Analogue lent: Insuline Glargine LANTUS

Gly
A chain
Substitution
1 5 10 15 20 Asn

B chain

1 5 10
10 15
15 19 25 30

 Asparagine en position A21 remplacée par glycine

Arg Arg
– Procure stabilité Extension

 Addition de 2 arginines au peptide C de la chaîne B

– Soluble en solution acide
 Insuline Glargine
Mecanismes d‘ action
The mechanics of sustained release 1,2
Injection d‘une solution acide
(pH 4.0)3

Microprecipitation de l‘insuline
glargine
Au niveau du tissu sous-cutané (pH
7.4)3

Lente dissolution en hexamères d‘
insuline glargine à partir de
microprecipitats (aggregats
stabilisés)3

Dimères et Monomères absorbés
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002 .
2. McKeage K et al. Drugs.
Drugs. 2001;61:1599-1624.
3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.
 Insuline Glargine: cinétique
d’action Hourly mean values Hourly mean values
6
Glucose Utilisation Rate

5
4 Insulin Glargine (n=20)
(mg/kg/min)

NPH Insulin (n=20)

3
2
1
0
0 10 20 30
Time After SC Injection (hours)
= End of observation period

SC, subcutaneous.
Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics.
2002.
 Insuline Glargine: mode
d’adminstration

 SC une fois par jour1,2

 Pas en intraveineux 1,2
 Ne pas diluer ou mélanger avec une autre
insuline ou une solution1,2
 Cartouches 3-mL pour injection1,3
 Rotation des sites d’injection pour réduire ou
prévenir des réactions locales1
1. Lantus© (insulin glargine) US PI. 2002.
2. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
3. PDR. 2003.
Critères de remboursement
LANTUS
 Patient conventionné en groupe 1 ou 2 (schema basal-
prandial)
 Patient diabétique de type 2 sous ADO + 1 injection d’insuline
lente (NPH, Insulatard, premixée)
ET
HbA1c > 7.5 %
OU
Hypoglycémie sévère

PROLONGATION: HbA1c < 7% après 12 mois

Structure moléculaire de la Levemir
 Mode d’action de la Levemir®:

 dans le dépôt sous-cutané prolongation de

 forte auto aggrégation (hexamères) l’action insulinique

 dans la circulation effet “tampon” vis-

 liaison à l’albumine grâce à l’acide à-vis des variations
myristique d’absorption

 au niveau des tissus cibles prolongation de

 liaison à l’albumine l’action insulinique
 Durée d’action de Levemir®:
jusqu’à 24 heures

La durée d’action peut atteindre, selon la dose, 24 heures

 Levemir®: critères de remboursement

 Levemir® ne peut être remboursé que si le produit est

utilisé en 1 ou 2 injections par jour pour le traitement
des patients atteints de diabète répondant aux 2
critères suivants simultanément:
1. Patient atteint du diabète de type 1 ou ayant subi une
pancréatectomie
2. Patient entrant dans une convention d’autorégulation
diabétique avec obligation et appartenant au groupe 1 ou
2 de cette convention (schéma basal-prandial)
6. Modes d’administration de
l’insuline

 En injection SC à l’aide de stylos ou de

seringues
 En infusion SC par une pompe
 En inhalation orale
les limites de la seringue

 une méthode dépassée, incommode en public

 imprécise et rarement discrète

 parfois douloureuse

 gênante, demande beaucoup de temps

 difficulté de prélever une dose exacte d'insuline, même pour

le personnel (para-) médical

 mélanger différentes insulines peut poser des problèmes

Lantus OptiPen®
HUMAPEN
Variations de l’absorption SC

 Site d’injection
 Température corporelle
 Exercice physique
 Massage
 Profondeur de l’injection
 Cicatrice / lipodystrophie
Pompe à insuline (externe)

 Débite et injecte en SC de l’insuline rapide ou

ultrarapide
 Débit basal (peut varier selon le nycthémère)
 Bolus avant chaque repas
 Insuline Inhalée EXUBERA (Pfizer)
 Insuline humaine à action rapide (doses de 1 et 3
mg)
 S’administre par inhalation orale avant le repas
(résorption pulmonaire), en association avec insuline
d’action prolongée ou intermédiaire (1 ou 2 injections)
 Indications: - diabète de type 2 (+/- ADO)
- diabète de type 1
- > 18 ans
 Plus rapide (s’administre 10 min avant repas), même
durée d’action
 Sécurité pulmonaire (4 ans)
EXUBERA: efficacité

 Similaire à l’insuline humaine rapide SC chez

diabétiques type 1 et 2, amélioration de la
satisfaction
 Efficace en association avec ADO chez
diabétiques de type 2
 Doit encore être comparée avec les analogues
de l’insuline
EXUBERA: posologie

 Recommandations de départ
Poids (kg) x 0.15 mg/kg = posologie
journalière totale (mg) répartie en 3
administrations avant le repas
 1 mg = 3 UI insuline humaine rapide SC
 3 mg = 8 UI
 Pas de possibilité d’administrer moins de 1 mg
EXUBERA: contre-indications

 Allergie à excipient ou à substance active

 TABAC: stop 6 mois avant (si tabac: risque
accru d’hypoglycémie)
 Asthme sévère, instable, insuffisamment
contrôlé
 BPCO sévère (stade III ou IV de la
classification de GOLD)
Insuline en patch (futur)
 Pompe à insuline minuscule (Suisse): technologie du
système micro-électro-mécanique microfluidique
 Patch de peau jetable: infuse un flux non-stop
d‘insuline toute la journée
Autocontrôle glycémique

 Progrès continus en terme

– De précision et fiabilité de la mesure
– De rapidité
– De taille de l’appareil
 Permet pour certains types de
schema de moduler la dose d’insuline
 Adaptation du traitement au long
cours par le médecin (carnet)
7. SCHEMAS D’INSULINE LES
PLUS COURANTS
Schemas insuliniques les plus
courants

 1 injection: insuline basale (intermédiaire ou lente)

classiquement au coucher + ADO
 2 (ou 3)injections: - insuline intermédiaire (+/-
rapide) matin et soir
- insuline prémixée matin et soir
 4 injections: schéma basal-prandial (intensif)
insuline rapide ou ultrarapide à chaque repas, insuline
basale au coucher
 Schéma à une injection au coucher
(Insulatard, NPH, Lantus)

– Schéma pratique, simple, dose fixe et faible

– Bonne acceptation, bonne compliance
– contrôle la GAJ essentiellement
– Moindre prise de poids

– N’est efficace qu’en cas de capacité sécrétoire endogène encore

assez importante
– Pas de possibilité de convention pour le patient

 non-optimal à moyen terme

Schéma à deux injections par jour,
au petit déjeuner et au souper
(Premixées)

– Cinétique plus physiologique qu’avec 1 injection

– Meilleur contrôle glycémique
– Schéma simple à doses fixes
– Convention groupe 3 (30 tests/mois)

– 2 injections au lieu d’1

– ! Prise de poids

 traitement souvent de choix dans le diabète de type 2

Schéma basal-prandial (intensif)

– Le plus physiologique
– meilleur contrôle glycémique
– Adaptation des doses en fonctions des taux, plus malléable
– Convention groupe 1 (120 tests/mois)

– Autocontrôles fréquents
– Injections multiples

 traitement optimal en cas d’insulinopénie avancée et chez

patients actifs, chez les diabétiques de type 1, en cas de
grossesse
Conclusion

 Nombreux progrès en terme

– De type d’insuline
– De mode d’administration
– D’autocontrôle glycémique
Pour améliorer
– l’équilibration glycémique des diabétiques et
donc limiter le risque des complications chroniques
– la qualité de vie
Conclusion

 Choix du type et du schéma d’insuline:

INDIVIDUEL, à adapter en fonction de
l’évolution du patient
 Bon compromis entre
HbA1c/hypoglycémie/qualité de vie et
compliance (patient âgé vivant seul par
exemple)
Conclusion

 Challenge
– Dépistage précoce du diabétique de type 2
– Viser une équilibration optimale tout au long de
l’évolution en adaptant le traitement
progressivement (conscientisation du patient à cette
maladie chronique, suivi médical très régulier)
– Ne pas retarder trop longtemps une insulinothérapie