La Néphropathie diabétique

Prof Dr JR Makulo
Néphrologue
Membre ISN, SFNDT, ASOT, SONONEPH et
SFD
 Plan de Présentation

• Rappels Rôle du rein dans l’homéostasie du glucose

Glycosylation vs Glycation
Auto-oxydation du Glucose et autophagie rénale
• Classification histologique des atteintes rénales associées au diabète
• Signes d’appel et épidémiologie de la Néphropathie diabétique
• Principes de prise en charge de la Néphropathie diabétique
1. Rappels des notions fondamentales

Homéostasie du glucose, Claude Bernad 1813-1873

 Rein et homéostasie du glucose
• Néoglucogenèse au niveau du cortex rénal représente 10-40 % du total
(substrats = pyruvate, lactate)
Cfr 2 types de cellules interstitielles corticales: phagocytiques et
fibroblastiques
• Utilisation du glucose pour le besoin énergétique de la médullaire
• Réabsorption tubulaire de 100 % de glucose filtré (seuil rénal 180 mg/dl)
co-transporteurs SGLT2 (90 %) et SGLT1 (10 %) dans les segments S1 et S3
• Dans le DS de type 2, la néoglucogenèse rénale peut augmenter de 30 %. Le
seuil rénal de réabsorption du glucose peut augmenter à 220 mg/dl avec
surexpression de SGLT2; les anti-SGLT2 peuvent réduire le seuil rénal à 80
mg/dl

• Elimination rénale de 30-80 % de l’insuline circulante

• Cinétique d’élimination des insulinases produites dans plusieurs tissus

(affinité croisée pour dégradation de TGF alpha et ANF).
 Glycosylation

Réactions enzymatiques (structurées) se déroulant dans le R.E rugueux et dans l’A.G entre un
glucide et un peptide, un lipide ou une autre structure.

Importance: renforcement fonctions des protéines

•Voies de signalisation intracellulaire
•Reconnaissance cellulaire
•Constitution des membranes cellulaires
•Assemblage matrice extracellulaire et régulation de ses fonctions
•Stabilité des cytokines

NB: environ 50 % de protéines sont glycosylées, ex: les protéoglycans.

 Glycation

Louis Camille Maillard, 1911

Réaction spontanée non enzymatique (Maillard) du glucose avec d’autres produits

(protéines, lipides, etc) liée à la présence de glucose

Influencée par la température, pH, teneur en eau

Fonction carbonyl C=O plus réactive que la fonction hydroxyl -OH

Phénomène associé à l’oxydation

La Glycation expose au stress oxydation via l’auto-oxydation du
glucose
Mécanismes physiopathologiques de l’hyperglycémie

Toutes ces voies → production accrue des formes réactives de l’oxygène (ROS)
induites par l’hyperglycémie

Stimulation du SRAA très précoce dans le diabète → hyperfiltration glomérulaire

Voies d’adaptation rénale au stress cellulaire
 Rôle de l’autophagie
• L’autophagie dégrade les pathogènes et organites altérés et les agrégats
protéiques ( séquestrations cytoplasmiques formant les autophagosomes )
• Les effets néphroprotecteurs podocytaires et épithéliaux de l’autophagie sont liés
à l’élimination des mitochondries altérées qui activent les inflammasomes.

• Les stress chroniques à l’origine de la ND sont liés aux conséquences, notamment

ischémiques, des lésions microvasculaires et capillaires, associées à l’HTA et au
diabète, affectant en particulier le parenchyme rénal.

• Auto-amplification des lésions en cas de MRC → ++ TGF beta

• La fibrose interstitielle et la raréfaction capillaire (liée à la destruction du réseau
capillaire) altèrent la diffusion de l’oxygène et des nutriments aux cellules
tubulaires conduisant à leur mort
 Rôle de l’autophagie
• Les glomérules et les tubules = senseurs ou intégrateurs de nombreux stress
micro-environnementaux et d’adaptation moléculaire

 HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1 alpha)

 mTOR (mammalian target of rapamycin),
 réponse au stress UPR (unfolded protein response)

• Ils ont en commun de pouvoir détecter les fluctuations du micro-environnement

qui, lorsqu’elles sont trop importantes, constituent un danger pour la cellule à
l’origine du stress.

• Tous ces processus régulateurs sont également plus ou moins impliqués dans des
réponses de type inflammatoire et dans le remodelage tissulaire, notamment par
le biais de la synthèse de la matrice extracellulaire et la production de cytokines
pro-fibrosantes
Pistes de recherche
2. Classification histologique des atteintes rénales
associées au diabète

Kimmestiel-Wilson, 1936 et après?

 Classification histologique ND

Catégorie I, rein normal malgré une microalbuminurie ou une protéinurie

Catégorie II, correspond à la néphropathie diabétique classique

Catégorie III, atteinte rénale atypique:

+++ lésions concernant les différents secteurs du parenchyme :
a) atrophie tubulaire, épaississement des membranes basales tubulaires +
dédoublement de certaines d’entre elles + fibrose interstitielle
b) hyalinose artériolo-glomérulaire avancée, associée à une endartérite fibreuse
c) sclérose glomérulaire globale.

Hormis la ND, les diabétiques peuvent bien présenter d’autres lésions histologiques
Dans ce cas, l’histoire naturelle de la MRC est tout aussi différente de celle de la ND
Lésions histologiques qui définissent la ND: Noodule de Kimmestiel, sclérose diffuse,
lésions vasculaires, capsular drop et fibrin cap

Lésions
lésionsspécifiques
spécifiques

Nodule de
Kimmelstiel-Wilson
Néphropathie diabétique en MO

Coloration PAS
 Néphropathie diabétique en IF

Fixation non spécifique d’IgG

linéaire, de IgM, et de C3
Fixation d’albumine

Lésions hyalines
(HSF, hyalinose artériolaire)
IgG

IgM, C3 Albumine
3. Signes d’appels et Epidémiologie de la
Néphropathie diabétique

Dosage de la microalbuminurie toujours d’actualité

 Contexte diagnostic de ND
Dans le diabète de type 1:
•DS déséquilibré, durée > 5 ans ou moins ?
•succession
– microalbuminurie
– protéinurie (syndrome néphrotique dans 10 % des cas)
– HTA
– puis insuffisance rénale.
•Absence habituelle d’hématurie
•Reins de taille normale ou légèrement augmentée lors de l’IRC terminale
•Parfois RD associée
Carl Eric Mogessen
 Contexte diagnostic de ND
Dans le diabète de type 2:
idem cfr DS type 1 sauf que
•l’HTA précède la protéinurie
•les signes évocateurs de la ND peuvent être présents au
dépistage du diabète
•++ de complications macroangiopathiques

Indications Biopsie rénale:

tableau clinique non classique
Diabète + autres maladies systémiques susceptibles d’atteinte rénale
si l’on pense à une lésion rénale autre que la ND.
Principaux facteurs de risque de la ND
Principaux gènes impliqués dans la ND
Survenue de la ND plus précoce chez le sujet congolais DS type 1

Après à peine 1 an de DS de type 1, environ 7 % d’enfants DS type 1

présentent une microalbuminurie. Après 5 ans de DS, 3.7 % ont une
macroalbuminurie
4. Principes de prise en charge de
la Néphropathie diabétique

Les iSGLT2 pour révolutionner

 Principaux axes du traitement

Approche multirisque

•Equilibre du diabète, HbA1c < 7 % (6,5 %) ou < 8 % si patient très âgé, espérance de vie
réduite, démence
•Traitement de la microalbuminurie et de la protéinurie
•Contrôle intensif de l’HTA ( si possible PA < 130/80 mmHg)
•Traitement de tous les autres facteurs de risque cardiovasculaires (dyslipidémie,
obésité, tabac, etc)
•Freiner la progression de la MRC, cfr ttt néphroprotecteur
•Stade 5 de MRC: traitement de suppléance rénale
Dialyse
Greffe rénale si bilan cardiovasculaire rassurant
Double greffe Rein-Pancréas (++ jeunes DS type 1)
Greffe ilôts pancréas complétant une greffe rénale initiale
Antidiabétiques recommandés selon le DFG
Ce que recommande le KDIGO
 Essais randomisés sur la Protection rénale des iSGLT2

•Prévention de la ND
EMPAREG, CANVAS, DECLARE
•Traitement de la ND
Stade précoce: EMPAREG, CANVAS, DECLARE
Stade avancé: CREDENCE

• Réponses en attente :
Utilisation des iSGLT2 chez les non diabétiques?
Utilisation des iSGLT2 chez les < 30 ml/min?
(DAPA-CKD, EMPA-Kidney)
ND et Rénoprotection, qui fait mieux?
 Mécanismes par lesquels les
iSGLT2 protègent les reins et le cœur
Renversement de l’hyperfiltration
Baisse de la TA
Atteinte de l’euvolémie
Baisse de la microalbuminurie et de la protéinurie
Baisse de l’acide urique
Baisse du poids
Baisse de la glycémie
Diminution de l’inflammation et de la fibrose
Augmentation de l’hématocrite et de l’oxygénation
Blocage du SRAA aussi efficace
 Médicaments pour ralentir la ND, axes de
recherche
• Vitamine D (par freination du SRAA)
• Pyridoxamine (par inhibition de la formation des AGEs)
• Statines (par diminution de la protéinurie et par effet pléiotrope anti-apoptose et
anti-inflammatoire)
• Glitazones (par diminution de l’expression de l’ARN messager du TGF ß chez la
souris diabétique)
• Réparation de la glycation par la protéine DJ-1/Park7
• Anticorps anti-TGF ß (par inhibition directe du TGF ß) 
• Relaxine et Décorine (par inhibition du TGF ß) 
• Anticorps anti-CTGF (par inhibition directe du CTGF) 
• Récepteurs solubles des AGEs (= récepteurs leurres) 
 Médicaments pour ralentir la ND, axes de
recherche
• BMP 7 (en freinant le processus de la sclérose glomérulaire) 
• cliveurs des ponts protéines-protéines des AGEs 
• inhibiteurs du récepteur de la rénine-prorénine 
• Pirfenidone (par inhibition du processus fibrosant) 
• Anakinra (par son effet antagoniste au niveau du récepteur de l’IL1) 
• Halofuginone (qui est une plante alcaloïde inhibitrice de SMAD-3 = molécule
impliquée dans la voie de signalisation des facteurs de croissance du TGF ß).
Merci