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Foie métabolique
Diabète et foie
Diabetes and the liver
Arnaud Pauwels*
L
es effets du diabète sur le foie sont multiples. où se succèdent hyperglycémies importantes et
Chacun connaît l’association entre diabète administrations de fortes doses d’insuline. Elle
de type 2 et stéatopathie métabolique, mais est surtout observée chez l’enfant et l’adolescent,
il existe également des atteintes spécifiques du plus rarement chez l’adulte. La description princeps
diabète de type 1. Des données récentes ont par en a été faite par Pierre Mauriac en 1930 dans la
ailleurs permis de mieux apprécier l’impact pronos- Gazette hebdomadaire des sciences médicales de
tique du diabète sur la cirrhose et son rôle dans la Bordeaux. Le tableau clinique associe une hépato-
survenue du carcinome hépatocellulaire. Enfin, les mégalie et une augmentation des transaminases
traitements médicamenteux du diabète peuvent être (3, 4). L’hépatomégalie est typiquement volumi-
hépatotoxiques. L’objet de cet article est de faire la neuse, de surface lisse, s’accompagnant parfois de
revue de ces différentes atteintes. douleurs de l’hypochondre droit, de nausées et de
vomissements. L’augmentation des transaminases
est habituellement modérée, mais elle peut être
Diabète de type 1 importante, supérieure à 5 à 10 fois, voire 30 fois,
la limite supérieure de la normale (3). Une élévation
Au cours du diabète de type 1, les atteintes hépa- modérée des phosphatases alcalines est parfois asso-
tiques sont rares. Deux types de complications lui ciée. Les tests fonctionnels hépatiques sont toujours
sont spécifiques : la fibrose périsinusoïdale et la normaux. L’échographie montre une hépatomégalie
glycogénose. homogène hyperéchogène.
La confirmation du diagnostic repose sur l’examen
anatomopathologique. L’aspect est identique à celui
Fibrose périsinusoïdale des glycogénoses constitutionnelles. L’architecture
hépatique est normale. Les hépatocytes sont de
Le diabète est associé à la présence de dépôts de colla- grande taille, d’aspect “végétal” par leur cytoplasme
gène dans l’espace de Disse. Au cours du diabète de clair et leurs limites accentuées (3). Leur noyau est
type 1, l’importance de ces dépôts apparaît liée à celle refoulé en périphérie. La coloration par l’acide pério-
de la microangiopathie diabétique (1). Il a été décrit dique Schiff (PAS) avant et après diastase met en
chez quelques patients, présentant par ailleurs des évidence la surcharge en glycogène des hépatocytes.
complications microvasculaires sévères, une fibrose Il n’y a pas de nécrose hépatocytaire.
périsinusoïdale extensive non cirrhotique (2). Le terme La physiopathologie retenue pour expliquer la
d’hépatosclérose diabétique a été proposé pour dési- surcharge glycogénique hépatocytaire fait intervenir
gner cette entité, qui pourrait être l’expression hépa- conjointement l’hyperglycémie et l’hyperinsulinémie
tique de la microangiopathie diabétique. (3). Le glucose pénètre dans l’hépatocyte par un
mécanisme de diffusion facilitée, indépendant de
l’insuline, à la différence des autres cellules de l’or-
Glycogénose hépatique ganisme. Il y est rapidement transformé de façon
(syndrome de Mauriac) irréversible en glucose-6-phosphate et trappé ainsi
dans la cellule. Chez les patients ayant un diabète
* Service d’hépato-gastroentérologie, La surcharge glycogénique hépatocytaire est une mal contrôlé, la concentration élevée en glucose
Centre hospitalier, Gonesse.
complication du diabète de type 1 mal équilibré, dans les hépatocytes – secondaire aux épisodes d’hy-
perglycémie – et l’administration de doses excessives Dans la Verona Diabetes Study, la cirrhose comptait Keywords
d’insuline conjuguent leurs effets pour stimuler la pour 4 % des décès, contre 40 % pour les maladies Diabetes
glycogénogenèse et inhiber la glycogénolyse. cardiovasculaires et 20 % pour les cancers. Pour
Liver disease
Le traitement repose sur l’obtention d’un bon équi- autant, il est intéressant de noter que, dans cette
libre glycémique. Lorsque cet objectif est atteint, cohorte de patients diabétiques, le taux standardisé Nonalcoholic fatty liver
disease
on observe une disparition de l’hépatomégalie et de mortalité – rapporté à la population générale –
une normalisation des enzymes hépatiques en 2 à était de 2,52 pour la cirrhose, contre seulement 1,34 Liver cirrhosis
4 semaines. Les anomalies histologiques régressent pour les maladies cardiovasculaires (8). Hepatocellular carcinoma
complètement, sans fibrose séquellaire.
Diabète et cirrhose
Diabète de type 2
Diabète hépatogénique
Au cours du diabète de type 2, les atteintes hépa-
tiques sont fréquentes. Elles sont dominées par la Soixante à 90 % des cirrhotiques présentent une
stéatopathie métabolique, dont on distingue deux intolérance au glucose, et 20 à 40 % ont un diabète.
formes : la stéatose, qui est la plus fréquente et De fait, une fois la cirrhose constituée, l’incidence
d’évolution bénigne, et la stéatohépatite, qui peut annuelle de l’intolérance au glucose est bien supé-
se compliquer de fibrose, de cirrhose et de carci- rieure à celle de la population générale, de l’ordre de
nome hépatocellulaire. La stéatopathie métabo- 5 à 10 % selon l’altération de la fonction hépatique.
lique est également associée aux autres éléments On parle de diabète hépatogénique, qui se distingue
du syndrome métabolique (obésité abdominale, du diabète de type 2 par une moindre association
dyslipidémie et hypertension artérielle). Elle est avec l’âge, l’indice de masse corporelle et les anté-
donc souvent considérée comme la manifestation cédents familiaux de diabète.
hépatique de ce syndrome, dont le substratum La pathogénie du diabète hépatogénique est multi-
physiopathologique est l’insulinorésistance. Ses factorielle (9). L’hyperinsulinémie, l’insulinorésis-
aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques tance hépatique et périphérique, ainsi que l’altération
sont développés ailleurs dans ce dossier. de la fonction bêtacellulaire, sont impliquées. L’in-
La prévalence de la stéatopathie métabolique chez sulinorésistance périphérique, caractérisée par une
les patients ayant un diabète de type 2 est mal diminution de la synthèse musculaire de glycogène,
connue. Elle serait 2 à 5 fois plus élevée que dans est un phénomène précoce au cours de la cirrhose.
la population générale (5). Les estimations varient L’insulinorésistance hépatique, avec augmentation
entre 34 % et 74 %. de la production hépatique de glucose malgré l’hy-
Chez les patients atteints de stéatopathie méta- perinsulinémie et l’hyperglycémie, est d’apparition
bolique, la présence d’un diabète est un facteur plus tardive. L’hyperinsulinémie est de mécanisme
prédictif indépendant de fibrose sévère et de morta- complexe, résultant à la fois de perturbations de la
lité (6). Younossi et al. ont rapporté en 2004 le sécrétion pancréatique d’insuline, qui est plus lente
suivi d’une cohorte de patients dont la stéatopathie et supérieure à celle de témoins non cirrhotiques,
avait été diagnostiquée entre 1979 et 1987 (7). Chez et d’une réduction de la clairance hépatique de l’in-
les patients diabétiques, une cirrhose est survenue suline liée aux altérations hépatocytaires et aux
dans 25 % des cas, versus 10 % chez les patients shunts portosystémiques. Elle est précoce, jouant
non diabétiques. La mortalité a été de 56 % versus probablement un rôle important dans l’initiation de
27 %. Après ajustement pour les facteurs confon- l’insulinorésistance périphérique et hépatique, tout
dants (âge, indice de masse corporelle, existence en constituant également un mécanisme d’adap-
d’une cirrhose), le risque relatif de décès lié à une tation à la diminution de la sensibilité à l’insuline.
maladie du foie était de 22,8 chez les patients Une fois que l’hyperinsulinémie et l’insulinorésis-
diabétiques. tance périphérique et hépatique sont présentes, la
progression vers le diabète est liée à l’altération de que systémique, et contribuer au développement de
la fonction bêtacellulaire. De ce fait, la transplan- l’hypertension portale (9). Il pourrait ainsi favoriser
tation hépatique, qui diminue l’insulinorésistance, l’apparition d’une ascite réfractaire chez des patients
ne guérit le diabète hépatogénique que chez deux ayant par ailleurs une fonction hépatique conservée
patients sur trois. (11). Enfin, le diabète pourrait également augmenter
La cause de la cirrhose semble jouer un rôle au moins le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire
aussi important que la progression de la fibrose dans (cf. infra).
la survenue du diabète “hépatogénique”. Ainsi, le
diabète est beaucoup plus fréquent en cas de cirrhose
virale C (25-50 %) ou alcoolique (20 %) qu’en cas de Diabète et carcinome
cirrhose compliquant une infection virale B (10 %) ou hépatocellulaire
une hépatopathie cholestatique (1-2 %). Au cours de
l’hépatite virale C, certains génotypes (notamment Une association entre diabète et carcinome hépa-
le génotype 1) favorisent le développement de l’insu- tocellulaire a été régulièrement retrouvée, quelles
linorésistance indépendamment du stade de fibrose. que soient la région d’étude, la population étudiée
De même, au cours de la maladie alcoolique du foie, et la méthodologie utilisée. La méta-analyse de
la réaction inflammatoire hépatique – via la libéra- El-Serag et al., rassemblant 13 études cas-contrôles
tion de cytokines et le stress oxydatif – contribue à et 13 études de cohorte, a conclu à un risque de
l’insulinorésistance, tandis que les lésions pancréa- carcinome hépatocellulaire 2,5 fois plus élevé en cas
tiques induites par l’éthanol expliquent en partie de diabète de type 2 (12). Ce risque augmenterait
l’altération de la fonction bêtacellulaire. avec la durée d’évolution du diabète (5). L’association
entre diabète et carcinome hépatocellulaire persiste
après ajustement sur les données démographiques
Le diabète, facteur de comorbidité et les autres facteurs de risque (maladie alcoolique
du foie, hépatites chroniques virales, hémochro-
Chez les patients cirrhotiques, le diabète est un matose, cirrhose non spécifique) et après exclusion
facteur pronostique indépendant, affectant la survie des patients avec autres facteurs de risque. La ques-
à moyen/long terme (10, 11). L’augmentation de la tion de savoir si le carcinome hépatocellulaire est
mortalité n’est pas due aux complications propres directement lié au diabète (et à l’obésité) ou s’il
du diabète. Bien au contraire, les complications est secondaire aux lésions hépatiques de stéato-
liées à la macro- et à la microangiopathie diabé- pathie métabolique n’est pas tranchée (5, 13). Il est
tique paraissent relativement peu fréquentes. Cela intéressant de noter que l’hyperinsulinémie, avant
pourrait s’expliquer, d’une part, par l’absence de même la survenue d’un diabète, expose à un risque
certains autres facteurs de risque vasculaire (dysli- environ trois fois plus élevé de décès par carcinome
pidémie, hypertension artérielle), et, d’autre part, hépatocellulaire (14). Par ailleurs, l’hyperinsulinémie
par une espérance de vie réduite. En conséquence, le postprandiale est associée à une plus grande vitesse
diabète hépatogénique semble moins souvent traité de croissance tumorale. Il existe une interaction
que les autres types de diabète, avec des objectifs de synergique entre diabète, consommation excessive
contrôle glycémique plus modestes. Dans l’étude de d’alcool et hépatite chronique virale pour la survenue
Bianchi et al., seulement 55 % des patients étaient d’un carcinome hépatocellulaire.
traités quand le diabète avait été diagnostiqué en Après résection chirurgicale d’un carcinome hépa-
même temps que la cirrhose ou après, contre 86 % tocellulaire, le rôle pronostique du diabète est
lorsque le diagnostic du diabète avait précédé celui diversement apprécié. Il augmente la morbidité post-
de la cirrhose. opératoire (sepsis, décompensation hépatique) et
La cirrhose semble pourtant avoir une évolution plus pourrait également favoriser la récidive tumorale.
sévère chez les patients diabétiques, avec une surmor-
talité liée à ses complications. Les mécanismes en
cause restent à préciser. À l’instar de ce qui est observé Hépatotoxicité des
dans la stéatopathie métabolique, le diabète pourrait médicaments hypoglycémiants
favoriser la progression de la fibrose, avec une évolu-
tion plus rapide vers l’insuffisance hépatique sévère. D’une façon générale, les médicaments hypo-
Le diabète pourrait également majorer les troubles glycémiants sont peu hépatotoxiques, à l’exception,
circulatoires de la cirrhose, tant au niveau hépatique peut-être, des glitazones.
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