Vous êtes sur la page 1sur 4

DOSSIER THÉMATIQUE

Foie métabolique

Diabète et foie
Diabetes and the liver
Arnaud Pauwels*

L
es effets du diabète sur le foie sont multiples. où se succèdent hyperglycémies importantes et
Chacun connaît l’association entre diabète administrations de fortes doses d’insuline. Elle
de type 2 et stéatopathie métabolique, mais est surtout observée chez l’enfant et l’adolescent,
il existe également des atteintes spécifiques du plus rarement chez l’adulte. La description princeps
diabète de type 1. Des données récentes ont par en a été faite par Pierre Mauriac en 1930 dans la
ailleurs permis de mieux apprécier l’impact pronos- Gazette hebdomadaire des sciences médicales de
tique du diabète sur la cirrhose et son rôle dans la Bordeaux. Le tableau clinique associe une hépato-
survenue du carcinome hépatocellulaire. Enfin, les mégalie et une augmentation des transaminases
traitements médicamenteux du diabète peuvent être (3, 4). L’hépatomégalie est typiquement volumi-
hépatotoxiques. L’objet de cet article est de faire la neuse, de surface lisse, s’accompagnant parfois de
revue de ces différentes atteintes. douleurs de l’hypochondre droit, de nausées et de
vomissements. L’augmentation des transaminases
est habituellement modérée, mais elle peut être
Diabète de type 1 importante, supérieure à 5 à 10 fois, voire 30 fois,
la limite supérieure de la normale (3). Une élévation
Au cours du diabète de type 1, les atteintes hépa- modérée des phosphatases alcalines est parfois asso-
tiques sont rares. Deux types de complications lui ciée. Les tests fonctionnels hépatiques sont toujours
sont spécifiques : la fibrose périsinusoïdale et la normaux. L’échographie montre une hépatomégalie
glycogénose. homogène hyperéchogène.
La confirmation du diagnostic repose sur l’examen
anatomopathologique. L’aspect est identique à celui
Fibrose périsinusoïdale des glycogénoses constitutionnelles. L’architecture
hépatique est normale. Les hépatocytes sont de
Le diabète est associé à la présence de dépôts de colla- grande taille, d’aspect “végétal” par leur cytoplasme
gène dans l’espace de Disse. Au cours du diabète de clair et leurs limites accentuées (3). Leur noyau est
type 1, l’importance de ces dépôts apparaît liée à celle refoulé en périphérie. La coloration par l’acide pério-
de la microangiopathie diabétique (1). Il a été décrit dique Schiff (PAS) avant et après diastase met en
chez quelques patients, présentant par ailleurs des évidence la surcharge en glycogène des hépatocytes.
complications microvasculaires sévères, une fibrose Il n’y a pas de nécrose hépatocytaire.
périsinusoïdale extensive non cirrhotique (2). Le terme La physiopathologie retenue pour expliquer la
d’hépatosclérose diabétique a été proposé pour dési- surcharge glycogénique hépatocytaire fait intervenir
gner cette entité, qui pourrait être l’expression hépa- conjointement l’hyperglycémie et l’hyperinsulinémie
tique de la microangiopathie diabétique. (3). Le glucose pénètre dans l’hépatocyte par un
mécanisme de diffusion facilitée, indépendant de
l’insuline, à la différence des autres cellules de l’or-
Glycogénose hépatique ganisme. Il y est rapidement transformé de façon
(syndrome de Mauriac) irréversible en glucose-6-phosphate et trappé ainsi
dans la cellule. Chez les patients ayant un diabète
* Service d’hépato-gastroentérologie, La surcharge glycogénique hépatocytaire est une mal contrôlé, la concentration élevée en glucose
Centre hospitalier, Gonesse.
complication du diabète de type 1 mal équilibré, dans les hépatocytes – secondaire aux épisodes d’hy-

70 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009


Points forts
» Au cours du diabète de type 1, les atteintes hépatiques sont rares. Deux types de complications lui sont
spécifiques : la fibrose périsinusoïdale et la glycogénose.
» À l’inverse, au cours du diabète de type 2, la stéatopathie est fréquente. On en distingue deux formes :
Mots-clés
la stéatose, qui est la plus fréquente et d’évolution bénigne, et la stéatohépatite, qui peut se compliquer Diabète
de fibrose, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Hépatopathie
» Au cours de la cirrhose, un diabète est observé chez 20 à 40 % des patients. Il constitue un facteur Stéatopathie
pronostique indépendant, affectant la survie à moyen/long terme.
métabolique
» Le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire est 2,5 fois plus élevé en cas de diabète de
type 2. Cirrhose
» Les médicaments hypoglycémiants sont peu hépatotoxiques, à l’exception peut-être des glitazones. Carcinome
hépatocellulaire

perglycémie – et l’administration de doses excessives Dans la Verona Diabetes Study, la cirrhose comptait Keywords
d’insuline conjuguent leurs effets pour stimuler la pour 4 % des décès, contre 40 % pour les maladies Diabetes
glycogénogenèse et inhiber la glycogénolyse. cardiovasculaires et 20 % pour les cancers. Pour
Liver disease
Le traitement repose sur l’obtention d’un bon équi- autant, il est intéressant de noter que, dans cette
libre glycémique. Lorsque cet objectif est atteint, cohorte de patients diabétiques, le taux standardisé Nonalcoholic fatty liver
disease
on observe une disparition de l’hépatomégalie et de mortalité – rapporté à la population générale –
une normalisation des enzymes hépatiques en 2 à était de 2,52 pour la cirrhose, contre seulement 1,34 Liver cirrhosis
4 semaines. Les anomalies histologiques régressent pour les maladies cardiovasculaires (8). Hepatocellular carcinoma
complètement, sans fibrose séquellaire.

Diabète et cirrhose
Diabète de type 2
Diabète hépatogénique
Au cours du diabète de type 2, les atteintes hépa-
tiques sont fréquentes. Elles sont dominées par la Soixante à 90 % des cirrhotiques présentent une
stéatopathie métabolique, dont on distingue deux intolérance au glucose, et 20 à 40 % ont un diabète.
formes : la stéatose, qui est la plus fréquente et De fait, une fois la cirrhose constituée, l’incidence
d’évolution bénigne, et la stéatohépatite, qui peut annuelle de l’intolérance au glucose est bien supé-
se compliquer de fibrose, de cirrhose et de carci- rieure à celle de la population générale, de l’ordre de
nome hépatocellulaire. La stéatopathie métabo- 5 à 10 % selon l’altération de la fonction hépatique.
lique est également associée aux autres éléments On parle de diabète hépatogénique, qui se distingue
du syndrome métabolique (obésité abdominale, du diabète de type 2 par une moindre association
dyslipidémie et hypertension artérielle). Elle est avec l’âge, l’indice de masse corporelle et les anté-
donc souvent considérée comme la manifestation cédents familiaux de diabète.
hépatique de ce syndrome, dont le substratum La pathogénie du diabète hépatogénique est multi-
physiopathologique est l’insulinorésistance. Ses factorielle (9). L’hyperinsulinémie, l’insulinorésis-
aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques tance hépatique et périphérique, ainsi que l’altération
sont développés ailleurs dans ce dossier. de la fonction bêtacellulaire, sont impliquées. L’in-
La prévalence de la stéatopathie métabolique chez sulinorésistance périphérique, caractérisée par une
les patients ayant un diabète de type 2 est mal diminution de la synthèse musculaire de glycogène,
connue. Elle serait 2 à 5 fois plus élevée que dans est un phénomène précoce au cours de la cirrhose.
la population générale (5). Les estimations varient L’insulinorésistance hépatique, avec augmentation
entre 34 % et 74 %. de la production hépatique de glucose malgré l’hy-
Chez les patients atteints de stéatopathie méta- perinsulinémie et l’hyperglycémie, est d’apparition
bolique, la présence d’un diabète est un facteur plus tardive. L’hyperinsulinémie est de mécanisme
prédictif indépendant de fibrose sévère et de morta- complexe, résultant à la fois de perturbations de la
lité (6). Younossi et al. ont rapporté en 2004 le sécrétion pancréatique d’insuline, qui est plus lente
suivi d’une cohorte de patients dont la stéatopathie et supérieure à celle de témoins non cirrhotiques,
avait été diagnostiquée entre 1979 et 1987 (7). Chez et d’une réduction de la clairance hépatique de l’in-
les patients diabétiques, une cirrhose est survenue suline liée aux altérations hépatocytaires et aux
dans 25 % des cas, versus 10 % chez les patients shunts portosystémiques. Elle est précoce, jouant
non diabétiques. La mortalité a été de 56 % versus probablement un rôle important dans l’initiation de
27 %. Après ajustement pour les facteurs confon- l’insulinorésistance périphérique et hépatique, tout
dants (âge, indice de masse corporelle, existence en constituant également un mécanisme d’adap-
d’une cirrhose), le risque relatif de décès lié à une tation à la diminution de la sensibilité à l’insuline.
maladie du foie était de 22,8 chez les patients Une fois que l’hyperinsulinémie et l’insulinorésis-
diabétiques. tance périphérique et hépatique sont présentes, la

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009 | 71


DOSSIER THÉMATIQUE
Foie métabolique Diabète et foie

progression vers le diabète est liée à l’altération de que systémique, et contribuer au développement de
la fonction bêtacellulaire. De ce fait, la transplan- l’hypertension portale (9). Il pourrait ainsi favoriser
tation hépatique, qui diminue l’insulinorésistance, l’apparition d’une ascite réfractaire chez des patients
ne guérit le diabète hépatogénique que chez deux ayant par ailleurs une fonction hépatique conservée
patients sur trois. (11). Enfin, le diabète pourrait également augmenter
La cause de la cirrhose semble jouer un rôle au moins le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire
aussi important que la progression de la fibrose dans (cf. infra).
la survenue du diabète “hépatogénique”. Ainsi, le
diabète est beaucoup plus fréquent en cas de cirrhose
virale C (25-50 %) ou alcoolique (20 %) qu’en cas de Diabète et carcinome
cirrhose compliquant une infection virale B (10 %) ou hépatocellulaire
une hépatopathie cholestatique (1-2 %). Au cours de
l’hépatite virale C, certains génotypes (notamment Une association entre diabète et carcinome hépa-
le génotype 1) favorisent le développement de l’insu- tocellulaire a été régulièrement retrouvée, quelles
linorésistance indépendamment du stade de fibrose. que soient la région d’étude, la population étudiée
De même, au cours de la maladie alcoolique du foie, et la méthodologie utilisée. La méta-analyse de
la réaction inflammatoire hépatique – via la libéra- El-Serag et al., rassemblant 13 études cas-contrôles
tion de cytokines et le stress oxydatif – contribue à et 13 études de cohorte, a conclu à un risque de
l’insulinorésistance, tandis que les lésions pancréa- carcinome hépatocellulaire 2,5 fois plus élevé en cas
tiques induites par l’éthanol expliquent en partie de diabète de type 2 (12). Ce risque augmenterait
l’altération de la fonction bêtacellulaire. avec la durée d’évolution du diabète (5). L’association
entre diabète et carcinome hépatocellulaire persiste
après ajustement sur les données démographiques
Le diabète, facteur de comorbidité et les autres facteurs de risque (maladie alcoolique
du foie, hépatites chroniques virales, hémochro-
Chez les patients cirrhotiques, le diabète est un matose, cirrhose non spécifique) et après exclusion
facteur pronostique indépendant, affectant la survie des patients avec autres facteurs de risque. La ques-
à moyen/long terme (10, 11). L’augmentation de la tion de savoir si le carcinome hépatocellulaire est
mortalité n’est pas due aux complications propres directement lié au diabète (et à l’obésité) ou s’il
du diabète. Bien au contraire, les complications est secondaire aux lésions hépatiques de stéato-
liées à la macro- et à la microangiopathie diabé- pathie métabolique n’est pas tranchée (5, 13). Il est
tique paraissent relativement peu fréquentes. Cela intéressant de noter que l’hyperinsulinémie, avant
pourrait s’expliquer, d’une part, par l’absence de même la survenue d’un diabète, expose à un risque
certains autres facteurs de risque vasculaire (dysli- environ trois fois plus élevé de décès par carcinome
pidémie, hypertension artérielle), et, d’autre part, hépatocellulaire (14). Par ailleurs, l’hyperinsulinémie
par une espérance de vie réduite. En conséquence, le postprandiale est associée à une plus grande vitesse
diabète hépatogénique semble moins souvent traité de croissance tumorale. Il existe une interaction
que les autres types de diabète, avec des objectifs de synergique entre diabète, consommation excessive
contrôle glycémique plus modestes. Dans l’étude de d’alcool et hépatite chronique virale pour la survenue
Bianchi et al., seulement 55 % des patients étaient d’un carcinome hépatocellulaire.
traités quand le diabète avait été diagnostiqué en Après résection chirurgicale d’un carcinome hépa-
même temps que la cirrhose ou après, contre 86 % tocellulaire, le rôle pronostique du diabète est
lorsque le diagnostic du diabète avait précédé celui diversement apprécié. Il augmente la morbidité post-
de la cirrhose. opératoire (sepsis, décompensation hépatique) et
La cirrhose semble pourtant avoir une évolution plus pourrait également favoriser la récidive tumorale.
sévère chez les patients diabétiques, avec une surmor-
talité liée à ses complications. Les mécanismes en
cause restent à préciser. À l’instar de ce qui est observé Hépatotoxicité des
dans la stéatopathie métabolique, le diabète pourrait médicaments hypoglycémiants
favoriser la progression de la fibrose, avec une évolu-
tion plus rapide vers l’insuffisance hépatique sévère. D’une façon générale, les médicaments hypo-
Le diabète pourrait également majorer les troubles glycémiants sont peu hépatotoxiques, à l’exception,
circulatoires de la cirrhose, tant au niveau hépatique peut-être, des glitazones.

72 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009


DOSSIER THÉMATIQUE

La metformine pourrait être exceptionnellement sulinorésistance. La troglitazone, premier agent


responsable d’hépatites aiguës, cholestatiques ou commercialisé, a été retirée du marché en 2000
cytolytiques, de mécanisme probablement immu- après la survenue de plus de 100 cas d’hépatites
noallergique. Les cas rapportés ont toujours été aiguës, certaines mortelles ou ayant nécessité une
d’évolution favorable. L’acidose lactique est une transplantation hépatique (16). Les glitazones de
complication rare (3-5 cas/100 000 patients-années) deuxième génération – rosiglitazone et pioglitazone
du traitement par la metformine. L’insuffisance – sont moins hépatotoxiques. Elles peuvent néan-
hépatique est un facteur de risque de survenue d’une moins être responsables d’hépatites aiguës cytolyti-
acidose lactique, bien que d’importance moindre ques, parfois sévères (15, 18). Il est recommandé de
qu’un antécédent de cardiopathie ou d’insuffi- surveiller régulièrement les enzymes hépatiques en
sance rénale. Chez les patients cirrhotiques sans cas de traitement par les glitazones. En cas d’aug-
insuffisance hépatique significative (Child A), la mentation des transaminases supérieure à 3N, le
metformine est probablement sans risque et peut traitement doit être interrompu.
être prescrite à ceux chez qui elle est indiquée. En L’insuline humaine a été impliquée dans un cas d’at-
revanche, chez les patients Child B ou C, la metfor- teinte hépatique avec réintroduction positive.
mine doit être évitée en raison du risque d’acidose
lactique (15).
Toutes les sulfonylurées sont potentiellement Conclusion
hépatotoxiques, mais cette toxicité reste rare avec
les médicaments actuellement commercialisés Les effets du diabète sur le foie ont été longtemps
(glibenclamide, gliclazide, glimépiride…) [16]. Il sous-estimés. Une littérature de plus en plus impor-
s’agit surtout d’hépatites cholestatiques (17), plus tante montre que le diabète favorise la progression
rarement granulomateuses. Des manifestations de la fibrose au cours de la stéatopathie métabo-
d’hypersensibilité (fièvre, rash cutané, éosinophilie) lique, aggrave le pronostic de la cirrhose, favorise la
peuvent être associées. Quelques patients ont déve- survenue du carcinome hépatocellulaire. Les méca-
loppé une ductopénie sévère. nismes sous-jacents sont encore mal compris. En
L’acarbose est, à de très rares occasions, responsable particulier, les rôles respectifs de l’insulinorésistance
d’hépatites aiguës cytolytiques, de survenue tardive et de l’hyperglycémie doivent être précisés. Alors que
(2-8 mois), réversibles à l’arrêt du traitement (15). l’épidémie de diabète s’étend, un nouveau champ
Les thiazolidinediones, ou glitazones, sont une d’investigation s’est ouvert qui pourrait élargir notre
nouvelle classe de médicaments réduisant l’in- compréhension de la pathologie hépatique. ■

Références bibliographiques
1. Bernuau D, Guillot R, Durand AM et al. Ultrastruc- 7. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCul- 13. Regimbeau JM, Colombat M, Mognol P et al. Obesity
tural aspects of the liver perisinusoidal space in diabetic lough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type and diabetes as a risk factor for hepatocellular carcinoma.
patients with and without microangiopathy. Diabetes 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:262-5. Liver Transpl 2004;10:S69-73.
1982;31:1061-7. 8. De Marco R, Locatelli F, Zoppini G, Verlato G, Bonora E, 14. Balkau B, Kahn HS, Courbon D, Eschwege E, Ducime-
2. Harrison SA, Brunt EM, Goodman ZD, Di Bisceglie AM. Muggeo M. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The tiere P. Hyperinsulinemia predicts fatal liver cancer but is
Diabetic hepatosclerosis: diabetic microangiopathy of the Verona Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:756-61. inversely associated with fatal cancer at some other sites: the
liver. Arch Pathol Lab Med 2006;130:27-32. 9. Buyse S, Valla D. Perturbations du métabolisme des Paris Prospective Study. Diabetes Care 2001;24:843-9.
3. Chatila R, West AB. Hepatomegaly and abnormal liver glucides au cours de la cirrhose: pathogénie, impact pronos- 15. Chang CY, Schiano TD. Drug hepatotoxicity. Aliment
tique et implications thérapeutiques. Gastroenterol Clin Pharmacol Ther 2007;25:1135-51.
tests due to glycogenosis in adults with diabetes. Medicine
Biol 2007;31:266-73. 16. Chitturi S, George J. Hepatotoxicity of commonly
(Baltimore) 1996;75:327-33.
10. Bianchi G, Marchesini G, Zoli M, Bugianesi E, Fabbri A, used drugs: non steroidal anti-inflammatory drugs, anti-
4. Pigui A, Montembault S, Bonte E, Hardin JM, Ink O. Volu-
Pisi E. Prognostic significance of diabetes in patients with hypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsivants,
mineuse hépatomégalie chez une jeune malade diabétique. cirrhosis. Hepatology 1994;20:119-25. lipid-lowering agents, psychotropic drugs. Sem Liver Dis
Gastroenterol Clin Biol 2003;27:1038-40. 2002;22:169-83.
11. Moreau R, Delègue P, Pessione F et al. Clinical characte-
5. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the ristics and outcome of patients with cirrhosis and refractory 17. Sitruk V, Mohib S, Grando-Lemaire V, Ziol M, Trinchet JC.
risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. ascites. Liver Int 2004;24:457-64. Hépatite aiguë cholestatique induite par le glimépiride.
Gastroenterology 2004;126:460-8. 12. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association Gastroenterol Clin Biol 2000;24:1233-4.
6. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent between diabetes and hepatocellular carcinoma: a syste- 18. Arotçarena R, Bigué JP, Etcharru F, Pariente A. Hépa-
predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic matic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol tite aiguë sévère à la pioglitazone. Gastroenterol Clin Biol
steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62. Hepatol 2006;4:369-80. 2004;28:610-1.

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009 | 73