Dossier thématique

« Foie et diabète »

Particularités des diabètes associés aux

maladies hépatiques
Special features of diabetes associated with liver diseases

J.-M. Petit Résumé

Université de Bourgogne, Centre de Recherche
INSERM LNC-UMR 1231 ;
Service de diabétologie et endocrinologie,
CHU François Mitterand, Dijon, France.
Le diabète est fréquemment associé à des maladies chroniques du foie et, notamment,
l’infection par le virus de l’hépatite C, la cirrhose, et la stéatose métabolique. La
particularité des pathologies hépatiques au cours du diabète doit inciter les cliniciens
à adapter leurs objectifs de traitements et de surveillance aux différentes situations
cliniques. Ces différentes pathologies hépatiques peuvent impliquer une prise en charge
différente sur le plan nutritionnel, sur la surveillance de l’équilibre glycémique, et sur
l’utilisation des thérapeutiques antidiabétiques.

Mots-clés : Stéatose – diabète de type 2 – obésité – stéatose non alcoolique –

hépatite virale C – fibrose.

Summary
Diabetes is frequently associated with chronic liver disease, including hepatitis C virus
infection, cirrhosis, and metabolic steatosis. The particularity of liver diseases during
diabetes should prompt clinicians to adapt their treatment and monitoring objectives to
different clinical situations. These different liver diseases may involve different nutritional
management, glycemic monitoring, and the use of antidiabetic therapies.

Key-words: Steatosis – type 2 diabetes – obesity – Non-Alcoholic SteatoHepatitis

(NASH) – hepatitis C – fibrosis.

Correspondance
Jean-Michel Petit
Service de diabétologie et endocrinologie
CHU François Mitterand
BP 77908
21079 Dijon cedex
jean-michel.petit@chu-dijon.fr

© 2017 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2017 - Vol. 11 - N°8

Diabète et maladie du foie Tableau I. Prévalences respectives du diabète sucré et des principales pathologies
hépatiques.
• Le diabète est fréquemment associé Prévalence du diabète sucré Prévalence de la
à des maladies chroniques du foie [1] pathologie hépatique dans
(tableau I). La cirrhose, l’hémochro- la population diabétique
matose, l’infection chronique par le Hépatite chronique C 10 à 30 % 1à3%
virus de l’hépatite C (VHC), la stéatose NASH Risque augmenté de 2 à 5 fois 60 à 75 %
non-alcoolique (Non-Alcoholic Fatty Hémochromatose 30 à 60 % 0,4 à 2 %
Liver Disease, NAFLD) et la stéatohé- Cirrhose 20 à 50 % 1 à 4,3 %
patite non-alcoolique (Non-Alcoholic
SteatoHepatitis, NASH), sont des NASH : stéatose hépatique non-alcoolique (Non-Alcoholic SteatoHepatitis).

pathologies dont le lien à la maladie

diabétique est bien reconnu [1]. De B, et cela à un stade de fibrose simi- l’activité de la microsomal triglyceride
même, l’existence d’une anomalie du laire. De même, nous avons observé que transfer protein (MTP) par les particules
bilan hépatique est une éventualité très l’insulinorésistance apparaissait dès les virales VHC [5]. Cela se traduit par une
fréquente lors de la prise en charge stades précoces de la fibrose hépatique, diminution des paramètres lipidiques
d’un patient diabétique. Dans un travail avant même l’apparition d’une cirrhose (cholestérol total, LDL, HDL, et trigly-
prospectif, Hickman et al. observaient ou d’une fibrose sévère [3]. Différents cérides) en cas d’infection VHC [5, 6].
que 28 % des patients diabétiques de travaux expérimentaux ont confirmé que Les patients diabétiques infectés par le
type 2 (DT2) présentaient une anoma- le virus VHC interférait avec les voies de VHC présentent un profil clinique diffé-
lie du bilan hépatique avec, pour 65 % signalisation de l’insuline [4]. rent du DT2 classique, avec un indice
d’entre eux, une stéatose, pour 14 %, de masse corporelle (IMC) plus faible,
une infection virale, et pour 12,6 %, une Phénotype clinique des patients des paramètres lipidiques moins altérés,
hépatopathie d’origine alcoolique [2] diabétiques porteurs d’une et une pression artérielle mieux contrô-
(figure 1). Il est donc important que les infection chronique VHC lée que les patients DT2 classiques [7].
praticiens soient vigilants pour dépis- L’infection VHC s’accompagne d’une De plus, le diabète associé à l’infection
ter les pathologies hépatiques chez les hypo-bétalipoprotéinémie et d’une VHC pourrait s’accompagner d’une
patients diabétiques qu’ils prennent en stéatose secondaire à une inhibition de moindre prévalence des complications
charge. Par ailleurs, la prise en charge
de la maladie diabétique peut aussi être
modulée en fonction de l’existence d’un
hépatopathie.
• Dans cette revue nous allons essen-
tiellement évoquer les diabètes des
patients porteurs d’infection chronique
VHC, de cirrhose, ou de stéatose méta-
bolique. L’objectif est de déterminer
s’il existe des phénotypes clinico-bio-
logiques particuliers, et de préciser
les particularités de prise en charge
du diabète en cas d’association à ces
pathologies hépatiques.

Diabète et infection
chronique VHC
Dix à 30 % des patients porteurs d’une
infection chronique VHC sont diabé-
tiques. La prévalence du diabète est
variable selon le niveau d’atteinte hépa-
tique. Un certain nombre d’arguments
plaide en faveur d’un rôle diabétogène
spécifique du virus VHC. Ainsi, la pré-
valence de l’insulinorésistance et du
diabète sucré est plus importante en cas Figure 1. Principales causes d’une élévation des transaminases chez les patients diabétiques
d’infection par le virus C que par le virus de type 2 [d’après Hickman et al. 2008, Réf. 2].

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microvasculaires [7]. La plus faible pré- doivent faire partie de la prise en charge l’étiologie ou la gravité de la cirrhose.
valence des troubles lipidiques et de d’un malade porteur chronique d’une On peut distinguer le DT2 associé à la
l’hypertension artérielle (HTA) est, peut- infection virale C. La prévalence impor- cirrhose, du diabète hépatogène qui, lui,
être, un début d’explication à cette tante du diabète dans cette population est secondaire à l’atteinte hépatique. La
protection relative contre les complica- implique un suivi régulier de la glycémie durée d’évolution de la maladie diabé-
tions microvasculaires. au moins une fois par an. tique par rapport à la maladie de foie, et
• La co-morbidité hépatique (fibrose l’existence ou l’absence des facteurs de
Influence du diabète sucré, sévère, carcinome hépatocellulaire, risques habituels de diabète, peut per-
de l’insulinorésistance et de diminution de la réponse au traitement mettre de caractériser ces deux types
l’obésité sur l’infection VHC antiviral) associée au diabète incite à de diabète.
Les risques évolutifs de l’infection une prise en charge efficace de la • La cirrhose est une pathologie grave,
chronique VHC sont la cirrhose et le pathologie métabolique pour préve- dont la mortalité à 5 ans peut dépasser
carcinome hépatocellulaire. Les fac- nir ce risque. 50 % selon le niveau de sévérité initiale
teurs métaboliques sont susceptibles • Récemment, les nouvelles thérapeu- de l’atteinte hépatique. Les décès sont
d’interférer avec l’histoire naturelle de tiques anti-VHC ont permis d’obtenir principalement liés aux complications
l’infection VHC. Ainsi, le rythme de pro- une guérison chez plus de 70 % des de l’atteinte hépatique, alors que le
gression de la fibrose est élevé chez les patients. Il est intéressant d’observer risque vasculaire des patients cirrho-
sujets obèses : 41 % des progresseurs que la guérison de l’infection chro- tiques reste modéré. En dehors des
rapides ont un IMC > 30 kg/m2 versus nique VHC s’accompagne d’une cirrhoses métaboliques, les patients
seulement 11 % des progresseurs lents amélioration significative des para- cirrhotiques sont à moindre risque vas-
[8]. Le risque de développer un cancer mètres glucidiques [10]. culaire, même en présence d’un diabète.
du foie est multiplié par 3 à 4 en cas de • La présence d’un diabète avec des La faible prévalence d’infarctus myocar-
diabète sucré [9]. Les anomalies méta- taux spontanément bas de LDL et tri- dique ou d’accident vasculaire cérébral
boliques influencent défavorablement glycérides et un IMC peu augmenté, (AVC) retrouvée chez les patients cirrho-
les réponses au traitement antiviral par doit faire rechercher une infection tiques et diabétiques pourrait être liée
interféron-ribavirine. En revanche, cela chronique VHC. à une courte durée d’évolution du dia-
ne semble plus être le cas avec les nou- bète, et à certains facteurs protecteurs,
velles thérapeutiques à effet antiviral comme une pression artérielle diminuée,
direct [10]. Diabète et cirrhose ou un taux de LDL-cholestérol abaissé.
À l’inverse, l’impact du diabète sur le
Conséquences pratiques • La plupart des études rapporte une pronostic de la cirrhose est plus péjora-
• Le dépistage du diabète sucré et la prévalence de 20 à 40 % du diabète, tif, avec une augmentation du risque de
prévention de l’obésité et du diabète avec parfois des variations selon mortalité et de péritonite bactérienne.
De même, le diabète multiplie par 2 à 3
le risque de carcinome hépatocellulaire
Les points essentiels en cas de cirrhose. Il parait donc légi-
• l ie t é z lu ti r de t t time dans ce contexte que le traitement
i t ue antidiabétique des patients cirrhotiques
• f n el s t l a i i e 6 ) soit réalisé en privilégiant le pronostic
’ e i e hépatique, plutôt que celui des com-
• i d ti t s ’ i f i i plications macro- ou microvasculaires
l’h e V ) t di ti . habituelles du diabète.
• s ai tiq f t l t rti l r, a
ni i d s c l I lu f i le e t li r éi i (t
o a ri l é i )
Particularité de la prise
en charge du patient
• s l’i i c i ’ ’ n l r ti i ii
diabétique cirrhotique
i a r l i
• ir o a i u i il it l i e i il rl no i • L’hémoglobine glyquée (HbA 1C) et
p i , l t u l i s li ion r a l r i la fructosamine perdent beaucoup de
i t fiabilité pour évaluer l’équilibre méta-
• f n t t til s e l i i t e v ir bolique des patients cirrhotiques [11].
n ( I ) le r i i f tf r e i La cirrhose, du fait de l’anémie, de
v pe r i p ll la r l’hypertension portale et des carences
• ’ l f c i p f il l l’ ii a nutritionnelles, s’accompagne d’une
1
modification de la durée de vie des glo-
li de i s ir i s
bules rouges, avec un excès de formes

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jeunes. Cela se traduit par une HbA1C Tableau II. Classification de Child-Pugh.
faussement basse, ce qui conduit à
1 point 2 points 3 points
surestimer l’idée d’un bon équilibre gly-
cémique. À l’inverse, la fructosamine est Ascite Absente Modérée Tendue, réfractaire
aux diurétiques
anormalement élevée chez le patient cir-
Bilirubine (μmol/L) < 35 35-50 > 50
rhotique du fait d’un temps de résidence
des protéines plasmatiques augmenté Albumine (g/L) > 35 28-35 < 28
pour compenser le défaut de synthèse INR < 1,7 1,2-2,2 2,2
TP > 50 % 40-50 % < 40 %
hépatique lié à l’insuffisance hépatocel-
Encéphalopathie Absente Légère à modérée Sévère
lulaire [11]. Ces données incitent donc
(stade 1-2) (stade 3-4)
à privilégier le recours à l’autocontrôle
Le pronostic de la cirrhose est établi en fonction du score total des points :
glycémique chez le patient cirrhotique
Child-Pugh A (5-6 points) : survie à 1 an de 100 %
et diabétique, pour mieux évaluer l’équi- Child-Pugh B (7-9 points) : survie à 1 an de 80 %
libre glycémique. Child-Pugh C (10-15 points) : survie à 1 an de 45 %
• La prise en charge diététique du dia-
INR : International Normalised Ratio ; TP : Taux de prothrombine.
bète de ces patients est compliquée par
l’existence d’une dénutrition, retrouvée
chez plus de 50 % d’entre eux, et par hépatite chronique C avaient une dimi- évidemment, le recours à l’insulinothé-
la poursuite d’une intoxication éthylique. nution de 80 % du risque de développer rapie s’avère souvent indispensable
La dénutrition et les faibles réserves un carcinome hépatocellulaire, dès lors en cas de cirrhose décompensée
hépatiques en glycogène sont une des qu’ils recevaient de la metformine, en contre-indiquant la metformine, ou de
particularités du patient diabétique cir- comparaison à des patients diabétiques déséquilibre glycémique important. Le
rhotique. Il est donc important que la non traités par metformine [14]. On peut praticien devra être vigilant à limiter le
prise en charge du diabète n’aggrave donc proposer de privilégier la metfor- risque d’hypoglycémies nocturnes, très
pas cette dénutrition. Ce point est mine comme traitement du diabète chez fréquent chez ces patients en cas d’uti-
d’autant plus important que l’évaluation les patients présentant une cirrhose lisation d’insulino-sécréteurs ou d’une
nutritionnelle de ces patients est rendue compensée (CHILD A) (tableau II). Bien insulinothérapie.
difficile par l’ascite et les œdèmes, et
par l’hypoalbuminémie liée à l’insuf-
fisance hépatocellulaire. Les faibles
réserves hépatiques en glycogène se
traduisent par une augmentation des
hypoglycémies lors du jeûne nocturne,
avec une glycogénolyse abaissée et
une majoration de l’utilisation des pro-
téines musculaires pour synthétiser
du glucose. Ce phénomène contribue
à majorer la perte des masses mus-
culaires de ces patients, et donc leur
dénutrition. Une réponse thérapeutique
simple pour limiter cette dénutrition est
l’administration d’une collation au cou-
cher. Ainsi, il a été montré que ce type
de collation au coucher permettait aux
patients cirrhotiques d’augmenter très
significativement leurs masses muscu-
laires, d’environ 2 kg en 1 an [12].
• Sur le plan médicamenteux, l’exis-
tence d’une insuffisance hépatocellulaire
contre-indique les hypoglycémiants
oraux. Néanmoins, dans plusieurs
études, l’utilisation de la metformine
chez les patients cirrhotiques, s’accom-
pagne d’une diminution du risque de
carcinome hépatocellulaire [13]. Un suivi
longitudinal a montré que les patients
diabétiques porteurs d’une cirrhose sur Figure 2. Particularités de la prise en charge du patient diabétique cirrhotique.

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« Foie et diabète »
Stéatose non alcoolique
et diabète de type 2
C’est la cause la plus fréquente d’éléva-
tion des transaminases au cours du DT2.
On estime que 60 à 75 % des patients
diabétiques sont porteurs d’une stéatose
[1, 15]. La stéatose simple peut évoluer
vers la stéatohépatite, avec une fibrose
plus ou moins sévère, et vers un carci-
nome hépatocellulaire. L’accumulation
de triglycérides intra-hépatocytaires
s’accompagne d’une augmentation du
taux des transaminases. L’augmentation
des transaminases n’est pas associée
de façon systématique à la sévérité de
l’atteinte hépatique. En cas de diabète
sucré, il a été constaté qu’à niveau de
stéatose identique, les transaminases
étaient plus basses que chez les patients
non diabétiques. Il semble donc que le
taux de transaminases sous-estime le
niveau de stéatose des patients dia-
bétiques. Des patients porteurs d’une
stéatose évoluée peuvent présenter des
taux de transaminases dans la norme. La
stéatose sera évoquée dans un contexte
clinique évocateur, avec une obésité
viscérale, une HTA, un HDL bas, et une
hypertriglycéridémie. La fréquence de
la stéatose chez le patient DT2 impose
d’en faire un dépistage systématique.
Le diagnostic de stéatose sera posé
après avoir pris soins d’éliminer d’autres
pathologies hépatiques, en particulier
les infections virales, l’hémochromatose,
les hépatites auto-immunes, l’intoxi-
cation alcoolique, ou les hépatites
médicamenteuses.
Particularité de la prise
en charge du patient
diabétique avec stéatose
métabolique (figure 2)
• Si beaucoup d’études sur la NASH
comprennent des patients diabétiques,
il y a peu d’études n’évaluant que des
sujets DT2. Une perte de poids de 8 %
en moyenne chez des patients DT2,
s’accompagne d’une réduction de
80 % du contenu hépatique en graisse,
avec une amélioration en parallèle de
l’insulinorésistance hépatique et de la
production hépatique de glucose. Ces
résultats suggèrent l’existence d’une
forte interrelation entre le contenu
hépatique en triglycérides et l’insu-
lino-sensibilité hépatique. Chez des
sujets DT2, lors de la prise en charge
diététique, l’amélioration du contenu
hépatique en graisse est très rapide,
avec une diminution de plus de 20 %
après seulement 2 semaines de régime.
Concernant les thérapeutiques médi-
camenteuses du diabète, les agonistes
des récepteurs du glucagon-like pep-
tide-1 (GLP-1) semble être la classe
thérapeutique permettant d’obtenir une
diminution du contenu hépatique en
graisse, surtout liée à la perte de poids
et, peut-être, une amélioration de la
fibrose [16, 17].
NOTE : ce texte correspond à la présentation de
l’auteur lors de la Journée Thématique 2017 de
la Société francophone du diabète (SFD) en par-
tenariat avec la Société Française d’Hépatologie
(AFEF) « Foie et Diabète », Paris, 15 décembre
2017.
Déclaration d’intérêt
L’auteur déclare avoir eu des activités scienti-
fiques (invitations à des congrès, financement
d’études, honoraires pour conférences, exper-
tises) avec les industriels suivants : Lilly, Merck
Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk,
Sanofi, Urgo.
Conclusion
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i i
i
’ i
l ’
i i
li i Clin Endocrinol Metab 2011;96:2601-8.
, l
’ i
Références
[1] Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH.
Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and
management of patients with diabetes and liver
disease. Diabetes Care 2007;30:734-43.
[2] Hickman IJ, Russell AJ, Prins JB, Macdonald
GA. Should patients with type 2 diabetes and
raised liver enzymes be referred for further evalu-
ation of liver disease? Diabetes Res Clin Pract
2008;80:e10-2.
[3] Petit JM, Bour JB, Galland-Jos C, et al. Risk
factors for diabetes mellitus and early insu-
lin resistance in chronic hepatitis C. J Hepatol
2001;35:279-83.
[4] Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, et al. Hepatitis C
virus infection and diabetes: direct involvement of
the virus in the development of insulin resistance.
Gastroenterology 2004;126:840-8.
[5] Perlemuter G, Sabile A, Letteron P, et al.
Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal
triglyceride transfer protein activity and very low
density lipoprotein secretion: a model of viral-
related steatosis. FASEB J 2002;16:185-94.
[6] Petit JM, Benichou M, Duvillard L, et al.
Hepatitis C virus-associated hypobetalipopro-
teinemia is correlated with plasma viral load,
steatosis, and liver fibrosis. Am J Gastroenterol
2003;98:1150-4.
[7] Poussier A, Lebouvier M, Penfornis A, et al.
Specific phenotype associated with diabetes
mellitus secondary to chronic hepatitis C infec-
tion. Diabet Med 2008;25:1237-40.
[8] Ortiz V, Berenguer M, Rayón JM, et al.
Contribution of obesity to hepatitis C-related
fibrosis progression. Am J Gastroenterol
2002;97:2408-14.
[9] Chen CL, Yang HI, Yang WS, et al. Metabolic
factors and risk of hepatocellular carcinoma by
chronic hepatitis B/C infection: a follow-up study
in Taiwan. Gastroenterology 2008;135:111-21.
[10] Hum J, Jou JH, Green PK, et al. Improvement
in glycemic control of type 2 diabetes after suc-
cessful treatment of hepatitis C virus. Diabetes
Care 2017;40:1173-80.
[11] Lahousen T, Hegenbarth K, Ille R, et al.
Determination of glycated hemoglobin in
patients with advanced liver disease. World J
Gastroenterol 2004;10:2284-6.
l i [12] Plank LD, Gane EJ, Peng S, et al. Nocturnal
nutritional supplementation improves total
body protein status of patients with liver cirrho-
sis: a randomized 12-month trial. Hepatology
2008;48:557-66.
[13] Donadon V, Balbi M, Mas MD, et al.
i
Metformin and reduced risk of hepatocellular
i carcinoma in diabetic patients with chronic liver
disease. Liver Int 2010;30:750-8.
[14] Nkontchou G, Cosson E, Aout M, et al.
Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis
ii ll induced by viral hepatitis C in diabetic patients. J
v [15] Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease in
type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol
. Diabetes Obes 2009;16:141-9.
[16] Petit JM, Cercueil JP, Loffroy R, et al. Effect
of liraglutide therapy on liver fat content in
patients with inadequately controlled type 2 dia-
betes: the Lira-NAFLD Study. J Clin Endocrinol
Metab 2017;102:407-15.
[17] Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al;
LEAN trial team. Liraglutide safety and efficacy
in patients with non-alcoholic steatohepatitis
(LEAN): a multicentre, double-blind, randomised,
placebo-controlled phase 2 study. Lancet
2016;387:679-90.
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