TPC NÉPHRO

Introduction:

 Chaque individu est doté de 2 reins d’environ 400 grammes chacun, soit un nombre total
approximatif de 2 millions de néphrons. Les rôles physiologiques des reins sont
nombreux et variés.
 L’atteinte rénale est une illustration de l’atteinte fonctionnelle d’un organe lors du
processus de vieillissement .
 L’incidence de l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) ne cesse d’augmenter
chez la personne âgée alors qu’elle est stable dans les autres tranches d’âges

Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaire

Normalement : La Fonction rénale est l’épuration sélective de l’organisme, surtout des déchets
azotés endogènes (urée) éliminés dans l’urine. Elle est assurée par filtration glomérulaire
individuelle.
Certaines substances telles le glucose ou l’albumine sont physiologiquement absentes de ces
urines.
La filtration totale dépend du :
- Nombre de néphrons
- Débit de filtration glomérulaire (DFG) (=120 mL/min/1,73 m2 chez un adulte sain).

La composition de l’urine est la résultante de phénomènes : sécrétion + réabsorption

d’ions/molécules au niveau tubulaire.

A) Vieillissement physiologique
1-Modifications structurales
-Présence de cicatrices
- Présence fréquente et sans conséquence de kystes simples
-On observe entre l’âge de 50 et 80 ans une diminution de la taille des reins .
-On observe également une diminution de la masse rénale d’environ 10% chez la femme et 20%
chez l’homme.
 Cette diminution pondérale touche surtout le cortex rénal
 Elle se traduit par une perte de glomérules fonctionnels jusqu’à 40% environ.
- L’occlusion capillaire joue un rôle plus important que l’avancée en âge dans la raréfaction
glomérulaire corticale.
 Résultat : L’amincissement cortical apparaît plus marqué lorsqu’il existe une atteinte
vasculaire.
-Historique : Cette réduction néphronique et ses conséquences ont été décrites et étudiées dès
1974 par B. Brenner qui évoque alors pour la première fois la théorie d’hyperfiltration
-Théorie d’hyperfiltration : En cas de réduction néphronique sévère, les néphrons restants
subissent une adaptation considérée initialement comme bénéfique
 L’adaptation : elle comprend des modifications hémodynamiques (une vasodilatation de
l’artère afférente, une augmentation des pressions hydrostatiques maintenant la fraction
filtrée ) ainsi qu’une hypertrophie structurale.
 Résultat : Maintenir la filtration glomérulaire globale.
 A long terme, cette compensation devient délétère car les pressions exercées dans les
glomérules restants sont excessives
 Résultat : sclérose  protéinurie  fibrose tubulo-interstitielle cercle vicieux
2-Modifications fonctionnelles
- Diminution du débit de filtration glomérulaire de 0,5 à 1 mL/min/1,73 m2 à partir de 50 ans.
- Hétérogénéité dans la pente de déclin de la clairance de la créatinine par rapport au temps.
- Le flux sanguin rénal diminue progressivement de 10 % par décade à partir de 40 ans.
- Artériolosclérose et augmentation d’épaisseur de l’intima et de la média.
- L’ensemble de ces modifications est aggravé par l’hypertension artérielle et le diabète.
- Modifications hémodynamiques : réduction de la filtration glomérulaire, perte de sensibilité
des barorécepteurs, réduction de la stimulation du SRAA à la déplétion sodée et implication du
facteur natriurétique.
- La capacité des reins à concentrer ou à diluer les urines diminue au cours du vieillissement.
3- Formules pour déterminer la fonction rénale du sujet âgé :

 La créatininémie, communément utilisée pour apprécier la fonction rénale dans la

population générale et servant de gold standard, n’est pas un marqueur fiable chez le
sujet âgé puisque sa concentration est dépendante de nombreux facteurs variant avec:
- l’âge.
- le sexe,
- la masse musculaire
- l’état nutritionnel.
3.1) Formule de Cockcroft et Gault :
 Le calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft et Gault permet une
appréciation de la fonction rénale à l’exclusion des :
- Enfants
- femmes enceintes
- patients obèses

 Très largement utilisée et servant de gold standard dans la littérature, son

utilisation chez le sujet âgé est discutée car sous-estimant le DFG.
Conséquences :
1. majore faussement le degré de réduction néphronique.
2. entraîner une réelle perte de chance en limitant l’accès à certaines thérapeutiques
notamment dans le domaine de l’oncogériatrie.

3.2) La formule modification of the diet in renal disease (MDRD) :

 permet une estimation plus appropriée de la fonction rénale chez le sujet âgé.
 Sa formule simplifiée (simplified MDRD) offre moins de biais et devrait à l’avenir avoir la
faveur des gériatres et des néphrologues.

3.3) Traceur exogène (inuline, CR 51- EDTA) :

 La meilleure approche du DFG reste la mesure par traceur exogène (inuline, CR 51- EDTA)
mais celle-ci n’est pas réalisable en pratique quotidienne.

 En dépit de leurs limites, il nous apparaît indispensable de connaître et d’utiliser ces

formules permettant d’estimer la fonction rénale d’un individu, particulièrement d’un
sujet âgé, à la fois dans un souci de dépistage de l’IRC et dans le suivi évolutif d’une
pathologie rénale ; dans cette dernière situation, nous recommandons l’utilisation du
même outil pour le suivi d’un individu donné.
  Remarque :
 Si certains patients âgés conservent le même DFG sur plus de 20 ans, nombre d’études
s’intéressant au vieillissement rénal se heurtent aux :
- facteurs environnementaux
- et/ou individuels (facteurs de risque vasculaire, en particulier)
connus pour leur rôle dans la détérioration de la fonction rénale.

 L’âge en lui-même semble avoir des effets limités sur la fonction rénale :
- le rein âgé peut être considéré comme plus vulnérable face à toute « agression »
extérieure.
 Il est indispensable de se rappeler que la quasi-totalité des études pharmacologiques et
des essais et recommandations thérapeutiques ont été établis à partir de la formule de
Cockcroft et Gault qui reste la référence notamment sur le plan médicolégal

B) Vieillissement rénal accéléré :

 Le vieillissement rénal physiologique normal = en l’absence de toute « agression »

extérieure.
 Il ne concerne que très peu de personnes et renvoie plutôt aux modèles animaux.

 Chez l’homme il faudrait en fait parler de vieillissement « commun », qui est :

 Susceptible de varier d’une génération à une autre, d’une population à une
autre. . ., expliquant des biais possibles dans les études de cohorte.

 Il nous semble plus approprié de considérer le vieillissement rénal comme un processus

physiologique sous l’influence de multiples facteurs :
- Environnementaux
- Génétiques
- Métaboliques
- Nutritionnels
- Iatrogènes
 1- Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le vieillissement rénal :

 Plusieurs mécanismes sont impliqués dans les lésions cellulaires au cours du vieillissement
rénal pathologique.

1) Stress oxydant et oxyde nitrique (NO):

 Avec l’âge le nombre et la structure des mitochondries se modifient.

Conséquences :
 Augmentation de la production de dérivés actifs de l’oxygène reactive oxygen
species (ROS).
 Ce stress oxydant est responsable de :
lésions moléculaires et protéiques
 Ces lésions vont conduire à des modifications phénotypiques des cellules
tubulaires et mésangiales (hypertrophie, apoptose. . .).

2) Transforming growth factor-b1 :

 TGF-b1 est impliqué dans l’apparition des modifications de la matrice extracellulaire

(MEC) au cours de l’IRC.
 Son action :
Elle passe par un récepteur membranaire de type serine-thréonine kinase et plusieurs
voies de signalisation dont celle des :
- Small mothers against decapentaplegic (SMAD)
- mitogen activated protein (MAP) kinases.

 Ses effets :
- diminution de la prolifération cellulaire épithéliale et mésangiale.
- Accumulation de collagène dans la MEC par l’augmentation de l’expression des
gènes de synthèse du collagène et inhibition des protéases.

 le TGF b1 sert d’intermédiaire à de nombreux stimuli tels que :

- l’angiotensine II
- les ROS
- les advanced glycation end-products (AGE) délétères pour le rein.

3) Dépôts d’advanced glycation end-products (AGE) ou produits de glycation avancée

Au cours du vieillissement, les (AGE) qui sont des toxines du vieillissement :

- Augmentent dans de nombreux tissus et organes.

- Sont impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde et maladie d’Alzheimer.
 - Participent à la survenue de la dysfonction endothéliale et l’altération des
fonctions cellulaires (notamment vasculaires et rénales au cours du diabète
(glycotoxines) et de l’insuffisance rénale (IR) (toxines urémiques)).
- Responsable d’une réponse pro-inflammatoire, pro-coagulante et pro-fibrosante,
lors de la fixation sur leurs récepteurs RAGE.

2- FDR vasculaire :
-2 principales causes ayant amené les patients en IRC à débuter la dialyse

 La néphropathie diabétique (22,4%)

 La néphropathie vasculaire (22,6%)
-Dans cette population dialysée, on observait 77% HTA, 31% fumeurs (ancien ou actif) , 20%
d’obèse.
-Chez ces patients, une localisation athéromateuse connue chez plus d’un tiers des patients
(cardiopathie ischémique, artériopathie oblitérante des membres inferieures, AVC).
-Alors la prévalence de l’association de ces facteurs de risque vasculaire ainsi la prévalence des
maladies athéromateuses augmentent avec l’âge.
1) Hypertension artérielle :
-Sa prévalence augmente avec l’âge (plus que 14 millions en France).
-Impliquée dans les phénomènes de néphro-angiosclérose et peut causer :

 Des lésions vasculaires initiales comme épaississement intimal , diminution des

fibres musculaires de la media qui sont remplacées par les fibroblastes et par
suite réduction du calibre des vaisseaux .
-Conséquence ischémie glomérulaire et une hyalinose segmentaire et focale qui laisse place à une
sclérose glomérulaire progressive.

2) Diabète :
- A la fois un facteur causal (néphropathie diabétique) et un facteur aggravant les pathologies
rénales.
-Pour la néphropathie diabétique elle apparaît comme conséquence des lésions vasculaires et
rénales de l’hyperglycémie .

 En effet, l’hyperglycémie s’accompagne d’une libération accrue de ROS (reactive oxygen

species)  lésions tissulaires synthèse angiotensine 2 (effet vasoconstricteur et
inflammatoires sur les cellules rénales ) augmente la production AGE ( observée au
niveau des différentes structure rénales) qui sont considérées comme de véritables
toxines urémiques.
-Accumulation de collagène glyqué au niveau MEC des glomérules  occlusion des capillaires
 -Cette interaction entre les cellules épithéliales glomérulaires et MEC glyquée induit des anomalies de la
transduction du signal et de la réponse cellulaire .

3) Obésité :
-Sa fréquence a augmenté dans les dernières années ( 10% sur 15 ans en France )
-Un FDR indépendant de maladie rénale chronique.
 Lorsqu’elle est installée , la néphropathie liée à l’obésité observe une cinétique d’aggravation
rapide (avec 50% de ces patients atteignent le stade terminal en seulement 6 ans )
-Hyperinsulisme observé en cas d’obésité  rétention hydro sodée  hypervolémie et HTA qui
génère l’accroissement du flux plasmatique rénal et une hyperfiltration glomérulaire à l’origine
des lésions rénales avec protéinurie et une hématurie microscopique puis une réduction
néphronique.
4) Anomalies lipidiques :
Accompagnent fréquemment l’IR :

 Augmentation des triglycérides, LDL, VLDL,LPa

 Diminution des HDL liées à la maladie rénale initiale (syndrome néphrotique)
 Corrélation entre un taux élevé de cholestérol total , LDL-cholestérol et apolipoprotéine
B et une dégradation accélérée de la fonction rénale et augmentation de la protéinurie.

- Les dyslipidémies sont aussi impliquées dans la glomérulosclérose et les modifications

tubulo-interstitielles présentes au cours de l’IR LDL circulantes peuvent fixer les
glycosaminoglycanes et altérer la perméabilité de la membrane glomérulaire)

5)Tabac

Rôle :
- Direct :
- Corrélation entre consommation tabagique et la progression de l’IRC
- Action sur les cellules mésangiales et tubulaires en activant les voies du stress
oxydant.
- Indirect : formation des plaques d’athérome, HTA rénovasculaire si atteinte rénale.

En cas de tabagisme actif  activation du système sympathique  augmentation Pression

Artérielle.
En cas de néphropathie avérée + activation du système sympathique par le tabac  entraver
l’adaptation rénale normale à l’augmentation tensionnelle, avec un retentissement
glomérulaire.

6)Insuffisance rénale

L’IR elle-même est un facteur de risque vasculaire.

Si clairance de la créatinine (<60 mL/min/1,73 m2)  risque d’événements cardio-vasculaires

augmente exponentiellement avec risque relatif triplé.

Chez les obèses : Il existe un rapport direct entre le nombre de facteurs du syndrome
métabolique et la progression d’une maladie rénale.

Chez les diabétiques, la présence d’un tabagisme accélère :

- L’apparition de la protéinurie
- la vitesse de progression de la néphropathie diabétique.

C) Vieillissement rénal et influence génétique

 Le genre est un des déterminants de la progression du déclin rénal au cours du

vieillissement, aussi bien chez l’homme que chez l’animal. Les lésions rénales semblent
favorisées par la production d’androgènes, la castration ayant à l’opposé un effet
protecteur.

 La race : Les Afro-américains ont une susceptibilité pour la néphrosclérose hypertensive.

 Expérimentalement en 1997, Kuro-o M et al., découvrent au cours d’une mutagenèse

dirigée que la mutation du gène Klotho, fortement exprimé dans le rein, est associée à
un phénotype de vieillissement sévère proche de la progeria humaine. Il s’agit du
premier cas décrit de processus de vieillissement généralisé généré par une seule
mutation génique
  Des études sur des modèles de souris dont le gène SMP (smaller monomeric protein) a
été invalidé (SMP-/-). Cette protéine est exprimée par les cellules tubulaires proximales
et diminue progressivement au cours de l’âge. Les souris SMP30 -/- développent une
sénescence précoce faisant évoquer un possible rôle protecteur de ce gène .

Remarque : En cas d’IR l’expression de Klotho est fortement réduite et cela peut entraîner des
lésions rénales mimant un « vieillissement accéléré ». La diminution de l’expression de Klotho
semble liée à la stimulation de certains facteurs par l’angiotensine II.

1) Maladie rénale

Toutes les néphropathies avec protéinurie accélèrent le vieillissement rénal. Cela regroupe
essentiellement les atteintes glomérulaires. La toxicité des protéines touche les cellules
tubulaires en activant la voie de signalisation du NFkappa B et des MAP kinases via les ROS .

2) Médicaments
 La iatrogénie médicamenteuse, une des principales causes d'hospitalisation chez les
personnes âgées, constitue un risque important en raison des changements structurels
et fonctionnels du rein liés à l'âge. Certains médicaments nécessitent une adaptation
posologique ou une surveillance étroite chez les personnes âgées présentant une
insuffisance rénale, tandis que d'autres sont déconseillés ou contre-indiqués. Les
patients âgés, souvent atteints de plusieurs maladies, sont souvent exclus des essais
cliniques, ce qui limite la disponibilité de données sur l'efficacité et la tolérance des
médicaments chez cette population.

 Parmi les médicaments à risque, on retrouve les anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS), connus pour leur toxicité rénale, pouvant entraîner une insuffisance rénale
fonctionnelle voire une nécrose tubulaire.

 Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine II (ARA II) peuvent également aggraver une insuffisance rénale
fonctionnelle en cas de perturbation hémodynamique ou de pathologie rénovasculaire.

 Les diurétiques thiazidiques perdent leur efficacité lorsque le débit de filtration

glomérulaire est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, augmentant le risque de
déshydratation chez les personnes âgées.

 Les aminosides et les produits de contraste iodés nécessitent une utilisation prudente
en raison de leur potentiel néphrotoxique, pouvant causer une nécrose tubulaire ou une
insuffisance rénale aiguë, surtout en cas de déshydratation ou d'association avec
d'autres médicaments néphrotoxiques.