Perspectives thrapeutiques

Alzheimer : lespoir
dune prvention

Cholinestrase

APP

Clivage
producteur de
amylode

ACh

Apo E4

O2-.

Homostasie
du calcium

Radicaux
libres

A. plisse

Dysfonctionnement
mitochondrial

Calcium

transport

Apo E 4
oxyde
favorise la
fibrillation de
la A

Cellule microgliale

Inflammation

O2-.

Stress
oxydatif

Apo E

du glucose

gir avant la dmence

Il existerait dans la symptomatologie observe

chez la personne ge un continuum entre la plainte
mnsique lie au vieillissement , le dclin cognitif et la maladie dAlzheimer. On peut ainsi dcrire trois phases sans frontires trs prcises (voir
illustration 3, Histoire naturelle de lAlzheimer).
1 Phase prclinique asymptomatique. Selon les cliniciens amricains, elle peut tre trs
longue, jusqu dix ans. A ce stade, les lsions c-

Sources :
Le Pr Jean-Robert Rapin, pharmacologue (Dijon), est directeur scientifique dAIM.
Remerciements : Dr A. Alperovitch, investigateur principal
de ltude 3C (Inserm U. 360, Paris), Dr M. Edeas (prsident
de la Socit Franaise des Antioxydants, Hpital AntoineBclre, Clamart), Dr O. Hanon (Centre de grontologie de
lHpital Broca, Paris), Dr A. Lebeau (Inserm U. 339, Hpital Saint-Antoine, Paris), Dr A. Piquard (Fdration de Neurologie Mazarin, Hpital Piti-Salptrire, Paris), Dr N. Rachedi (Epinay s/Snart), Pr F. Tillequin (chaire de
Pharmacognosie, facult de pharmacie, Paris), Dr C.-M.
Verdon et Pr J. Nadel (UMR CNRS 7593, Hpital Piti-Salptrire, Paris), M. C. Pouvreau (Fondation pour la Recherche Mdicale et revue Recherche et Sant, Paris).

ieux connatre
la population risque
Il sagit dabord daffiner nos connaissances
sur la population susceptible de dvelopper une
maladie dAlzheimer. Pour cela, lidentification prcise des facteurs de risque doit tre une priorit, afin
de dfinir lesquels il est possible de corriger au stade
prdmentiel.

PAQUID, EVA :
les bases pidmiologiques
PAQUID (Personnes Ages en Aquitaine Dmences), tude pidmiologique pionnire, lance Bordeaux en 1988, a port sur 4 134 personnes
ges de plus de 65 ans, suivies quatre ans. Elle est
connue du grand public, qui a surtout retenu leffet
protecteur dun verre de vin quotidien. A laide
dun questionnaire classique, sans examen complmentaire, PAQUID a aussi mis en vidence le rle
du niveau dtude et de la profession sur le risque
de dmence, suggrant que les rserves cogni-

Cytokines

Dgnrescences
neurofibrillaires -

A + Fe radicaux libres

Ca++

Plaque
snile

Apo E4

Apoptose

Protine Tau
Apo E3

Apo E4

Activation
de lastrocyte

Anomalies de fixation
de APO E4 sur la
protine Tau

Transport
axonal

Cytokines
Phosphorylation
anormale de Tau

Astrocyte

PHF
Anomalies
du transport
axonal

tives permettent de retarder lexpression clinique :

entraner la mmoire pourrait tre bnfique pour
retarder la dmence.
Ltude EVA (Epidmiologie du Vieillissement Artriel) a t mene partir de 1991 sur 1 400
Nantais, gs de 60 70 ans. EVA comprenait la
fois une valuation neuro-psychologique complte,
un bilan vasculaire (chodopplers carotidiens) et un
grand nombre dIRM. Le score au MMSE au dpart
tait bon : plus de 33 % des hommes et 28 % des
femmes avaient la note maximale de 30. Aprs quatre
ans de suivi, 15,8 % des sujets ont perdu au moins
3 points au MMSE. Ce dclin cognitif est plus frquent chez les sujets ayant les plus bas revenus,
chez les veuf(ve)s ou divorc(e)s. Il est moins frquent chez les sujets qui avaient initialement une
vie sociale active.

3C : quelle relation entre

risque cardiovasculaire
et Alzheimer ?
Ltude 3C cherche explorer le lien entre
risque cardiovasculaire et risque de dtrioration cognitive. Soutenue par la Fondation pour la Recherche
Mdicale et coordonne par lunit Inserm 360, cette
tude se propose de suivre dix mille personnes ges
de plus de 65 ans dans trois cits (do le nom
3C ) et leurs rgions : Bordeaux (n = 2 500), Dijon (n = 5 000), Montpellier (n = 2 500), pendant
quatre ans, suivant un protocole centr sur trois
A.I.M. 2002 N 81

(Paires de filaments
hlicodales)

examens, notamment une IRM crbrale. Linclusion (9692 patients) sest acheve au printemps 2000.
Deux phases de suivi sont prvues : lune se terminera fin 2002, lautre fin 2004.
Ltude 3C prsente des caractristiques exceptionnelles. Tout dabord cest une tude trs grande
chelle (10 000 personnes suivies durant quatre ans).
Ensuite, elle propose un suivi longitudinal garantissant la prise en compte des volutions des donnes
dans le temps. Enfin, la batterie dexamens mise en
place permettra une vue globale adapte au caractre
multifactoriel de lAlzheimer, tandis que le recours
systmatique lIRM et lchographie carotidienne
permettra la constitution dune base de donnes exceptionnelle confrant une grande puissance dinvestigation la recherche pidmiologique.
Par ailleurs, plusieurs tudes suggrent que la
prsence de facteurs de risque cardiovasculaires,
comme lhypertension artrielle, pourrait favoriser la survenue de la maladie dAlzheimer.
Lorsque le protocole de ltude 3C a t crit, le
lien entre risque cardiovasculaire et risque de dtrioration cognitive tait fragile. Aujourdhui, nombreuses sont les donnes qui le consolident, issues
dtudes pidmiologiques comme EVA ou la Rotterdam Study, mais aussi dessais thrapeutiques tels
que ltude Syst-Eur, dont lune des conclusions suggre que la diminution de la pression artrielle systolique du sujet g par un anti-calcique (la nitrendipine) diminue le risque de survenue de la maladie
dAlzheimer.
N 81 2002 A.I.M.

Cette illustration est dj parue dans AIM n 54,

avec des lgendes plus dtailles.

Les mcanismes par lesquels lHTA altre les

fonctions cognitives sont encore mal connus. Lexistence danomalies artrielles affectant le dbit sanguin et le mtabolisme crbral est un mcanisme
souvent voqu.
Ainsi, dans le cadre de 3C, au centre de grontologie de lhpital Broca, il est prvu dtudier le
systme artriel des sujets prsentant des troubles
encore peu importants de la mmoire, par des mthodes chographiques non invasives permettant
dapprcier la structure et les fonctions de lartre.
La mise en vidence dune altration artrielle chez
ces sujets pourrait permettre didentifier les patients
susceptibles de dvelopper plus tard une maladie
dAlzheimer.

Incidence de lAlzheimer
(pour 100 personnes-annes)

rbrales nont pas de traduction clinique et la plainte

mnsique est le seul signe.
2 Dclin cognitif (ou MCI, pour Mild Cognitive Impairment). Cest la phase prdmentielle,
o lautonomie du patient nest pas altre mais o
le dficit mnsique est objectivable par des tests psychomtriques. Les troubles mnsiques saccompagnent dautres troubles cognitifs (difficults attentionnelles, dclin des preuves de rapidit cognitive,
baisse de la fluence verbale). Il peut galement y
avoir des troubles du comportement (apathie, irritabilit, dsintrt). La moiti des MCI se transforment en Alzheimer en quatre ans (alors que les
autres ne dvelopperont pas forcment la maladie).
3 Dmence. Cest la maladie dAlzheimer
avre. Lautonomie du patient est altre par les
troubles mnsiques qui saggravent, des troubles
temporo-spatiaux, des troubles psycho-comportementaux (apathie, dystonie, hallucinations, dlire,
agitation, altration du rythme veille-sommeil) et
des troubles neurologiques.
Cette squence montre quel point il est crucial
dagir le plus tt possible, de manire ralentir le
droulement de ce continuum et diffrer au maximum lentre dans les phases 2 et surtout 3.

O2-.

e
qu
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i
lip
O2-.
n
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str ran
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e
e
P
D mb
me

(insoluble)

n un sicle, lesprance de vie a augment de

25 ans. Ce vieillissement de la population sest
accompagn dun accroissement des maladies
lies lge, au premier rang desquelles figurent les
dmences. En France, 300 000 600 000 personnes
sont touches. La dmence dAlzheimer reprsente
75 % du total et 100000 nouveaux cas recenss chaque
anne. Elle frappe 5 % de la population de plus de 65
ans et 25 % de celle de plus de 85 ans.
En ltat actuel des connaissances scientifiques
et mdicales, il sagit dune maladie incurable : les
inhibiteurs de lactylcholinestrase corrigent partiellement et temporairement certains de ses symptmes. Et sa prise en charge pse lourdement la
fois sur la qualit de vie de lentourage et sur les finances de la Sant publique.
Cependant, en retardant dun an lapparition
de la maladie, on rduirait de 25 % le nombre de
cas dAlzheimer. Et reculer de cinq ans le dbut
de la maladie permettrait den rduire la frquence de 50 % ! Do les espoirs que soulvent
les possibilits dune prvention.

Neurone
cholinergique

Apoptose

-amylode

Diffrentes pistes souvrent aujourdhui pour diffrer linstallation

de la dmence dAlzheimer. Ces stratgies prventives offriraient
un bnfice dautant plus important quelles ont t mises en uvre
tt dans la vie des individus, une voire deux dcennies avant lge
moyen dapparition des symptmes.

Activation de gnes
protecteurs et de
gnes impliqus
dans lapoptose

B
NF

n
tio
da ue
xy iq
ro pid
Pe li

Pr Jean-Robert Rapin
Dr Philippe Peyronnet

1 Certains des nombreux MCANISMES EN CAUSE DANS LE

DVELOPPEMENT DE LA MALADIE DALZHEIMER sont la base
des essais actuels de prvention ou de traitement.
La bta-amylode, composante principale des plaques sniles,
est la cible dun vaccin.
La raction inflammatoire, moteur dun cercle vicieux entre
la plaque snile et les cellules microgliales, est lente et faible dans
le cerveau, ce qui explique le possible effet prventif des AINS.
Lapolipoprotine E est dans le cerveau lunique transporteur
du cholestrol, constituant essentiel de la membrane cellulaire.
Sa forme E4 semble moins efficace dans cette fonction que les
autres isoformes, voir mme dltre. Do lessai des statines.
Le stress oxydatif joue lui aussi un rle majeur dans les lsions neuronales. Les radicaux libres, produits en particulier par
la bta-amylode, participent son action cytotoxique, au dysfonctionnement du mtabolisme nergtique cellulaire et des mitochondries et la mort neuronale. Ces phnomnes expliquent
sans doute lefficacit prventive des anti-oxydants.

ptimiser
le dpistage prcoce
Des outils diagnostiques
pour la mdecine gnrale
Les tests diagnostiques actuels sont pour la
plupart difficiles utiliser dans le cadre dune consultation de mdecine gnrale. Le MMSE (Mini Mental State Examination) est le plus utilis, mais prsente un certain manque de spcificit et de
sensibilit. Nous avons besoin de tests prdictifs
la fois simples et discriminants.

2 LINCIDENCE de la
maladie dAlzheimer
(nombre de nouveaux
cas annuels) augmente
de faon spectaculaire
aprs 80 ans, surtout
chez la femme.
Une fois la maladie
dclare, la survie mdiane est de 4,5 ans
(davantage chez la
femme). (Daprs
ltude PAQUID)

Femmes
Hommes

Age (annes)

3 HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE DALZHEIMER

Corrlation symptmes cliniques/diffusion des dgnrescences neurofibrillaires (DNF)
CDR (score clinique de dmence)

Plainte
mnsique ()
Dficit cognitif
objectivable
(MCI)

0,5

Dmence de type
Alzheimer (DSM IV)

1
2

Retentissement
fonctionnel

> 5 10 ans ?

3 - 5 ans

5 10 ans

La maladie dAlzheimer
saggrave selon un continuum clinique, que lon
peut sans doute faire correspondre une progression des altrations
crbrales. Fort heureusement, sur le plan clinique, chacune des deux
premires phases nimplique pas une volution
systmatique vers la suivante.

domaine est ltude prospective hollandaise (Bas A

Int Veld et coll., N Eng J Med, 2001), dont le but
tait dtablir sil existait une corrlation inverse
entre utilisation danti-inflammatoires et dveloppement de lAlzheimer. Ltude a port sur prs de
7 000 sujets gs de plus de 55 ans, ne prsentant
aucun signe de dmence lentre de ltude et suivis 6 8 ans. Dans ce groupe, les patients prenant
pendant au moins deux ans des AINS ont un
risque de dvelopper une MA diminu de 80 %
par rapport aux sujets qui nont pas consomm
dAINS (la consommation daspirine ntait pas correctement explore par cette tude, qui ne peut donc
permettre de porter de conclusion son sujet).
Ces donnes ont encourag la mise en place dessais dintervention, cherchant valuer laction prventive des molcules les plus spcifiquement antiinflammatoires. Ainsi, ltude ADAPT (parraine
par le National Institute of Aging) compare laction
du naproxne et du clcoxib.

Les statines :
actives par leur effet
sur lapolipoprotine E ?
Le test des cinq mots , driv du test de Grober et Buschke, rpond ces exigences.
Une liste de cinq mots est prsente au sujet, avec
des indices smantiques : exemple, Un animal : Elphant. Si, quelques minutes plus tard, le patient restitue les mots, en rappel libre ou avec laide de lindice smantique, prsent si besoin par le mdecin
(Il y avait un animal), cela liminerait latteinte
organique du stockage mnsique, et donc la possibilit quil sagisse dune maladie dAlzheimer.
On peut aussi distinguer un Alzheimer dune dpression : le dprim, dsol de ses oublis, est aid
par lindiage, qui naide pas lalzheimrien (qui dit
souvent ensuite quil avait le mot tout prs ).
Le test IADL (Instrumental Activities of Daily
Living, voir illustration 4) est plus orient vers lvaluation de la dpendance, mais il permet dadresser
le patient en milieu spcialis pour assurer un diagnostic prcoce.

De nouveaux critres
Dautres tests pourront explorer de nouveaux
lments diagnostiques, rcemment individualiss.

Lattention prparatoire
Les premiers symptmes de lAlzheimer associent
des troubles mnsiques des perturbations de la vie
quotidienne. Nombre de ces perturbations peuvent difficilement tre rattaches aux dficits mnsiques et
limplication de troubles de lattention et des capacits de planification, dorganisation et de contrle
de laction (fonctions excutives ) a t voque.
La capacit planifier, au sens danticiper des
vnements (et leurs consquences) et de contrler
la ralisation dun but, est une composante cognitive
essentielle de beaucoup dactivits quotidiennes. Lattention prparatoire amliore le traitement de certaines informations et la performance obtenue. Son
altration (tudie notamment par la Fdration de
Neurologie Mazarin, CHU Piti-Salptrire, Paris)
apparat donc comme un bon critre de dpistage.

La cognition sociale
Actuellement, les troubles de la mmoire, du jugement et du langage dans la maladie dAlzheimer
sont de mieux en mieux connus. Mais on ne sait rien

quant latteinte de la capacit comprendre les

intentions dautrui, ou cognition sociale, une comptence pourtant essentielle que nous utilisons tout
moment pour comprendre et prvoir le comportement de notre entourage. Sans cette capacit, nous
ne pourrions pas nous reprer socialement.
Les travaux prliminaires entrepris au sein de
lUMR CNRS 7593 (Hpital de la Piti-Salptrire,
Paris) tendraient prouver que les patients en tout
dbut dAlzheimer ont beaucoup plus de mal deviner les intentions dun tiers que les personnes indemnes dAlzheimer, mme trs ges.

tiliser
des anti-Alzheimer
qui signorent
Un certain nombre de mdicaments dj disponibles ont donn des rsultats encourageants dans la
prvention de la maladie dAlzheimer. Lesquels de
ces espoirs se concrtiseront ?

Les AINS : anti-inflammatoires,

donc anti-Alzheimer ?
Les AINS inhibent COX-1 et COX-2, enzymes
cls de la physiopathologie de linflammation. Selon les molcules, ils possdent une affinit plus
marque pour lune ou lautre enzyme. Laspirine
(voir AIM 79) est la plus affine pour la COX-1, et
son effet anti-agrgant plaquettaire est largement exploit en prvention et en thrapeutique cardio- et
crbrovasculaire. A loppos, les rcents coxibs
(clcoxib, rofcoxib) sont trs spcifiques de la
COX-2 et recherchent un effet anti-inflammatoire
pur, vitant les effets secondaires gastriques. Un
processus inflammatoire jouant un grand rle
dans la pathognie de la maladie dAlzheimer, il
tait naturel de rechercher si les patients prenant
rgulirement des AINS bnficiaient dun
moindre risque dAlzheimer.
Leffet prventif des AINS (y compris laspirine) a t voqu, en tout premier lieu, en 1994
(Breitner et coll., Neurology). Une autre tude montre
que laspirine et les AINS inhibent lagrgation du
peptide bta-amylode (Thomas et coll., Neuroreport, 2001). Mais ltude la plus marquante dans ce

Lapolipoprotine E, dont la forme E4 (code

par lallle 4 du gne de lapo E) est un facteur de
risque de la maladie dAlzheimer, est une protine
transporteuse de cholestrol. Do lide dvaluer
la relation entre les molcules interfrant sur la rgulation des lipides notamment les statines et le
dveloppement de la MA.
Selon une rcente tude britannique (Jick et coll.,
Lancet, 2000), les sujets de plus de 50 ans prenant
des statines ont un risque de dmence infrieur
de 70 % celui des sujets ne prenant pas de statines. Cette observation se vrifie indpendamment
du fait que le sujet soit ou non hyperlipidmique au
dpart.
Il semble que toutes les statines soient quivalentes sur ce point, mais les autres hypolipidmiants
nont pas un tel effet. Cette originalit des statines
est peut-tre lie au fait quelles modifient le bilan
lipidique tout en amliorant la fonction endothliale.

Le traitement hormonal
substitutif de la mnopause :
avec quel estrogne ?
Les inter-relations entre hormonothrapie substitutive (THS), lipides et lipoprotines indiquent
que lhormonothrapie substitutive amliore le profil lipidique dltre observ aprs la mnopause
(Stampfer et coll., Prev Med, 1991). Par ailleurs,
certaines tudes pidmiologiques suggrent une action protectrice de lhormonothrapie substitutive
sur le risque de cardiopathie ischmique (Grodstein
et coll., N Engl J Med, 1997), qui pourrait tre lie
cet effet sur les lipides. En outre, des travaux tendent attribuer au THS un effet protecteur sur le
risque de maladie crbrovasculaire (Paganini et
Hill, Prog Cardiovasc Dis, 1995), mais des rsultats divergents existent.
Selon des tudes neurobiologiques et comportementales, les estrognes agissent sur des systmes de neurotransmission, et en particulier sur
la transmission cholinergique (celle qui est la premire et la plus dgrade dans lAlzheimer). Des
lments exprimentaux dmontrent leur action sur
la croissance et la survie des neurones cholinergiques
et indiquent quils pourraient diminuer le dpt
de substance amylode (McEvens et coll., NeuroA.I.M. 2002 N 81

logy, 1997). De plus, les estrognes ont un effet trophique sur lhippocampe, une des premires structures endommages dans lAlzheimer.
Il faut rapprocher de ces notions fondamentales
leffet clinique bnfique des estrognes sur la mmoire des femmes ges ou mnopauses.
Des tudes pidmiologiques ont mis en vidence que le risque dAlzheimer tait diminu de
45 % ou plus chez des femmes prenant une hormonothrapie substitutive. La plus connue est
ltude de Baltimore (Kawas et coll., Neurology,
1997), qui suggre de plus quune dure de traitement plus longue ou une posologie plus forte sont
associes une diminution plus nette du risque de
maladie dAlzheimer. Cependant, il sagit dune
tude longitudinale mais non randomise.
De grands essais randomiss (Womens Health
Initiative par exemple) sont en cours pour vrifier
ces travaux. Rappelons ici que ltude 3C doit aussi
tudier les facteurs de risques positifs, protecteurs,
tels que lhormonothrapie substitutive, et analyser
si leffet potentiel dpend de la forme, de la dose et
de la dure du traitement.
Une juste interprtation des rsultats de ces
tudes sur le THS doit cependant rester prudente,
pour deux grandes raisons.
Dabord, la diffrence de contenu des hormonothrapies substitutives en Amrique du Nord
et en Europe, en France notamment. Les molcules
utilises et leur mode de prescription prsentent de
nombreuses diffrences. Or, la plupart des tudes
ci-dessus ont t ralises outre-Atlantique. Do un
intrt redoubl pour 3C, tude franaise !
Ensuite, il faut tenir compte des caractristiques
dmographiques et de mode de vie des patientes. Par
exemple, les femmes qui suivent un THS, ou qui en
ont suivi un de faon prolonge paraissent possder
un plus haut niveau socio-ducatif, dont on sait le
rle anti-Alzheimer .

Ginkgo biloba et dmence :

lre des tudes contrles
Dune tude sur les fractures
une enqute sur les dmences
La premire tude EPIDOS (EPIDmiologie
de lOStoporose) tait une tude dobservation, non
interventionnelle, mene de 1992 1999 sur 7 598
femmes en bonne sant, ges de plus de 75 ans.
Son objectif initial tait dtudier les facteurs de
risque de fracture du col, dans cinq centres franais :
Amiens, Lyon, Montpellier, Paris, Toulouse (Andrieu et coll., in Maladie dAlzheimer et dclin cognitif. Recherche et pratique clinique , Serdi Ed.,
Springer Publishing, 2001). Cependant, cette tude
donna lieu au relev de nombreux paramtres et
lvaluation des fonctions cognitives, grce au test
de Pfeiffer (Short mental portable status), et des capacits raliser les activits de la vie quotidienne,
grce aux tests IADL (Instrumental Activities of
Daily Living).
Or, lanalyse complte des rsultats montra que
lon pouvait rpartir les femmes tudies en trois
groupes : (1) non traites par des vaso-actifs, (2)
traites par vaso-actifs sauf EGb 761, (3) traites
par extrait de Ginkgo biloba (Egb 761). Et la comparaison de ces groupes montra que les femmes
traites par EGb 761 taient plus autonomes,
prsentaient moins dincapacit raliser les activits de la vie quotidienne, avaient une sant
globale meilleure, performances cognitives
identiques.
N 81 2002 A.I.M.

Le schma transversal de cette tude limitait la

porte des rsultats, mais les 1 462 femmes du sousgroupe du site de Toulouse ont t suivies rgulirement par courrier et certaines (714, soit 48,8 % de
la cohorte initiale) ont fait lobjet dune seconde valuation de 1998 2000 (EPIDOS 2). Cette tude longitudinale prospective est cette fois centre sur la
relation entre les troubles cognitifs et leur volution
vers la dpendance et la dmence dune part, la prise
de mdicaments vise crbrale dautre part.

Les atouts de lextrait de Ginkgo biloba

LEGb 761 possde plusieurs proprits
pharmacologiques, dmontres au moins chez lanimal, susceptibles de lui confrer une action neuroprotectrice globale.
Action anti-oxydante.
LEGb 761 agit comme pigeur de radicaux
libres, en particulier ceux pouvant tre impliqus dans
les processus neurodgnratifs. Plus prcisment,
lextrait de Ginkgo serait capable de rduire la mort
neuronale induite par la protine bta-amylode en
inhibant la formation des ligands neurotoxiques drivs de cette protine (Zhi-Xing Yao, Katy Drieu,
Vassilos Papadopoulos, Brain research, 2001).
Protection contre loxydation de lapolipoprotine E, principal transporteur du cholestrol
dans le SNC. Cependant, cette protection nest significative que chez les homozygotes 3/3 et les
htrozygotes 3/4 (Ramassamy C. et coll., Free
Radic Biol Med, 1999).

Protection contre lapoptose neuronale.

Ce phnomne a t observ dans de nombreuses
situations inductrices dapoptose, notamment les
modles dischmie-reperfusion chez le rat, o la
protection tait visualise sur les neurones de lhippocampe, les plus sensibles. Ltude Chandrasekaran (Neuroprotective effect of bilobalide, a component of the Ginkgo biloba extract (EGb 761) in gerbil
global brain ischemia. Brain Res, 2001) dmontrait
aussi un effet protecteur de lactivit mtabolique
mitochondriale par protection de lADN mitochondrial, qui subit les agressions radicalaires sans bnficier des processus de rparation dont dispose
lADN nuclaire.
Action neurotrophique, value au niveau
des fibres moussues de lhippocampe.
Le traitement au long cours par lEGb761 prserve la densit synaptique de ces neurones chez le
rat g. De plus, sous EGb 761, les animaux gs
conservaient des performances cognitives proches
des sujets jeunes (preuve du labyrinthe en T).
En clinique, deux tudes avaient dj retenu
lattention, montrant lintrt de lEGb 761 chez
des patients prsentant une dmence dbutante.
La plus connue est ltude de P.L. Le Bars
(JAMA, 1997, 278, 16 : 1327-32), essai randomis
en double insu, contrl versus placebo, de lEGb
761 dans la dmence. Cette tude multicentrique
amricaine a valu pendant un an 327 patients ayant
une dmence lgre modre (70 % dAlzheimer,
30 % de dmences vasculaires), suivant trois critres
dvaluation : cognitif (ADAS-Cog), comportemental

La voie vaccinale
Les bases exprimentales
Deux travaux sont lorigine du dveloppement
d'une immunothrapie contre la maladie dAlzheimer, par des chercheurs des laboratoires irlandais
ELAN Pharmaceuticals (Schenk D et coll., Nature,
July 1999). L'immunisation de souris transgniques
jeunes contre la protine bta-amylode empche la
formation de plaques. L'immunothrapie de souris
transgniques ges, dj porteuses de plaques, les
fait rgresser d'environ 50 %. Ainsi cette thrapeutique pourrait tre la fois prventive et curative.
Deux autres travaux, raliss par des quipes
diffrentes et indpendantes de l'quipe irlandaise
(Floride et Toronto), confirment ces rsultats et vont
plus loin. Dans deux modles comportementaux
diffrents, l'orientation spatiale et l'apprentissage
des animaux sont amliors (Morgan D et coll., Nature, December 2000 ; Janus C et coll., Nature, December 2000). Ainsi cette thrapeutique agirait non
seulement sur la physiopathologie de lAlzheimer, mais aussi sur sa symptomatologie.

Le lancement des essais

Les premiers essais chez lhomme ont commenc aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne il y a
deux ans, pour vrifier la tolrance du vaccin. Les
premiers malades franais ont reu leur premire
injection en novembre 2001. Le calendrier est le suivant : 6 injections par patient sur une dure de 15
mois, puis suivi des effets.
Larrt des essais
Le 17 janvier 2001, la socit conceptrice du
vaccin a dcid de suspendre les injections aux patients recruts en France, aux Etats-Unis et en
Grande-Bretagne. Lobservation dune inflammation du systme nerveux central chez 6 des 97 Franais et 15 des 370 patients recruts par ailleurs a
t le mobile de larrt. Les exprimentateurs ne
dsesprent pas de reprendre ltude avec des posologies diffrentes. Par ailleurs, les sujets vaccins sont toujours suivis ; on attend avec intrt les
donnes sur lvolution.

Un dissolvant des plaques sniles ?

Les plaques sniles formes de dpts de substance bta-amylode ne sont pas caractristiques de
la maladie dAlzheimer. Cependant, leur distribution chez les malades est diffrente de celle observe chez
les individus gs. En particulier, leur densit dans les structures cholinergiques est trs leve en cas dAlzheimer. Plusieurs recherches sont en cours sur les possibilits de sattaquer ces plaques (en dehors des
essais de vaccination).
En prventif, il est possible de diminuer lexpression des Apo E3 et Apo E4, impliques dans la prcipitation de la substance amylode, par une nourriture riche en acides gras poly-insaturs (omga 3) trouvs
dans lhuile de colza ou dans les huiles de poisson.
En curatif, des mdicaments stimulant lalpha-scrtase ou inhibant la bta-scrtase pourraient
rduire la formation de bta-amylode.
Dautres mdicaments pourraient dissocier le complexe insoluble de bta-amylode, permettant
dliminer les plaques sniles. Parmi ces mdicaments figurent les drivs dun acide amin, la proline. Plusieurs sont actuellement ltude.
Trs rcemment, dans Nature (417, 16 mai 2002), M.B. Pepys rapportait une diminution de la SAP (protine amylode srique) chez des malades ayant une amylodose systmique, avec un driv dimrique de
la proline, le CPHPC (Ro 63-2346). Or, la SAP est galement prsente dans les dpts bta-amylodes de
lAlzheimer. On peut donc esprer que ce driv non toxique pourrait dissoudre les plaques sniles.

Les effets inattendus de remdes traditionnels

(score de Gerri) et clinique (CGIC). Les rsultats

montrent une amlioration cognitive statistiquement significative pour un tiers des patients, ainsi
quune amlioration socio-comportementale significative et une stabilisation clinique pour 37 % des
patients.
Avant ltude Le Bars, ltude Kanowski
(Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to
moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia, Pharmacopsychiatry, 1996), tude multicentrique, randomise, en double insu contre placebo, avait valu
lintrt de lEGb 761 chez 222 patients de plus
de 55 ans atteints de dmence lgre modre
de type Alzheimer ou vasculaire sur des critres

cognitifs, comportementaux et cliniques. On retrouve une amlioration sur ces trois critres,
confirmant lintrt de lEGb 761 dans les dmences
dbutantes.
Soulignons que ces deux tudes ont t ralises avec lEGb 761 chez des patients dments et
non dans le cadre de la prvention. En fait, il existe
une dissonance entre les classifications pharmaceutiques. En effet, dans la classification de lOMS
(2000), valable au niveau mondial, lEGb 761 est
class parmi les thrapeutiques anti-dmence,
justifiant que ce produit ait obtenu son AMM dans
les dmences en Allemagne en 1998. En France,
lindication thrapeutique est limite au dficit cognitif pathologique, lexclusion de la maladie
dAlzheimer et des autres dmences.

Le lancement de ltude GuidAge

La rflexion sur ces donnes a dbouch sur lorganisation par les laboratoires Beaufour-Ipsen de
ltude GuidAge (Ginkgo biloba : Utilit sur lIncidence de la Dmence avec lAge). Il sagit dune
tude multicentrique, randomise, en double insu
contre placebo, mene en groupes parallles, avec
bnfice individuel direct.
GuidAge porte sur deux groupes de 1400 patients gs, hommes ou femmes, ambulatoires, qui
expriment une plainte mnsique spontane leur
mdecin gnraliste. En effet, selon les rsultats de
ltude PAQUID, la plainte mnsique est prdictive de dmence : parmi les patients qui ont dvelopp une dmence dans PAQUID, prs de 80 %

4 Test IADL de dpistage des dmences Guide daide la dcision

Les quatre items du test
de dpendance IADL
Pour chaque item, seule la cotation 1 est
normale. Toute autre cotation est un indice de
dpendance. Lexistence de plusieurs cotations
anormales par item permet simplement dvaluer
une ventuelle volution. Par exemple, il est
important dobserver quune dpendance cote
2 pour lutilisation des transports, mais lie
un handicap moteur, sest transforme en
dpendance cote 3, sans quil y ait
daggravation du handicap moteur.

Capacit utiliser
le tlphone
1 Je me sers du tlphone de ma propre
initiative, cherche et compose les numros.
2 Je compose un petit nombre de numros bien
connus.
3 Je rponds, mais je nappelle pas.
4 Je suis incapable dutiliser le tlphone.

Capacit utiliser
les transports
1 Je peux voyager seul et de faon indpendante
(avec ma voiture ou en transport en commun).
2 Je peux me dplacer seul en taxi, mais pas en
autobus.
3 Je peux prendre les transports en commun si je
suis accompagn.
4 Je ne peux me dplacer quaccompagn, et en
taxi ou en voiture particulire.
5 Je ne me dplace pas du tout.

Capacit contrler la prise

de ses mdicaments
1 Je moccupe moi-mme de la prise :
doses et horaires.
2 Je peux prendre moi-mme mes mdicaments,
sils sont prpars et doss.
3 Je suis incapable de les prendre moi-mme.

Capacit grer son budget

1 Je suis totalement autonome (pour grer
mon budget, faire des chques, payer mes
factures).
2 Je me dbrouille pour les dpenses
quotidiennes, mais jai besoin daide pour grer
mon budget long terme (planification des
grosses dpenses).
3 Je suis incapable de grer mes dpenses au
jour le jour.

Sujet g de plus de 70 ans : valuer les quatre items IADL

Tlphone
Mdicaments

Transports
Budget

3 ou 4 items sont anormaux

1 ou 2 items sont anormaux

(sans explication par une autre pathologie)

(sans explication par une autre pathologie)

Adresser au spcialiste pour

diagnostic de maladie dAlzheimer
(MMS et autres tests, scanner
crbral, biologie)
4 anomalies :
37,5 % de dmences confirmes
demble, 29,4 % de dmences
dans lanne.
3 anomalies :
11 % de dmences confirmes
demble, 6,8 % de dmences
dans lanne, 25,8 % de
dmences 3 ans.

Oui

Les anomalies sont-elles survenues

dans lanne ?
Non

Avec plainte
mnsique
(du patient ou
de la famille)

Sans plainte
mnsique :
refaire le test
lanne
suivante
(N.B. : 2 anomalies = 14,3 %
de dmences 3 ans).

Le test IADL permet un dpistage prcoce de lAlzheimer et une

orientation du patient en milieu spcialis pour assurer le diagnostic
au moment o les traitements actuels sont les plus efficaces.

Autres signaux dalerte

ressentaient initialement un trouble mnsique et environ 35 % lavaient exprim leur mdecin. Les
sujets ressentant un trouble mnsique peuvent donc
tre considrs comme une population potentiellement risque de dmence.
Aprs une phase de sevrage thrapeutique sans
placebo (1 5 semaines), les patients sont rpartis
par randomisation en deux groupes thrapeutiques : (1) groupe placebo et (2) groupe EGb 761
(extrait standardis de Ginkgo biloba, 120 mg x 2
par jour). Ils sont alors suivis pendant cinq ans dans
huit centres hospitalo-universitaires : Bordeaux, Lille,
Nice, Paris (Piti, Broca, Charles Foix), Toulouse,
Montpellier.
Le critre de jugement principal est la survenue dune dmence si une dmence est diagnostique pendant ltude, le patient en sortira. Cet
vnement sera analys entre les groupes en terme
de frquence et de dlai de survenue par rapport
linclusion.
Lun des points forts de ltude GuidAge est
reprsent par le recrutement des patients par des
mdecins gnralistes, partir dune approche de
terrain lcoute rgulire et attentive de leurs patients gs.
Le patient choisi par le gnraliste lors dune
consultation de slection est ensuite adress lhpital pour obtenir la confirmation de son ligibilit
lors dune consultation de confirmation. Une coordination ville-hpital se met en place et se poursuivra tout au long de ltude. Le patient inclus est revu
tous les trois mois par son gnraliste et tous les ans
lhpital. La complmentarit entre ville et hpital sillustre dans la complmentarit des tests dvaluation. Chez le gnraliste sont pratiqus les tests
MMS (valuation brve des fonctions cognitives),
COVI (chelle de gravit de lanxit), GDS (chelle
de dpression). A lhpital sera ralise une batterie de tests permettant dvaluer les fonctions cognitives et le degr de dpendance du patient et de
dpister lapparition dune dmence.
Il faut ici rappeler le lancement en 1999 dune
autre tude sur lintrt de lEGb 761 dans la prvention de la dmence, organise par le NIH (National Institute of Health), cest--dire par le gouvernement amricain. Cette tude est trs similaire
GuidAge tant sur le plan du critre principal que
sur celui de la dure (cinq ans), ou encore sur les
tests dvaluation employs. Les principales diffrences se trouvent dans le recrutement (aux EtatsUnis, celui-ci se fait par tlphone la recherche de
personnes ges, ayant exprim ou non une plainte
mnsique) et dans le financement (les 15 millions
de dollars tant pris en charge par le gouvernement
fdral). Les premiers rsultats de ltude amricaine seront disponibles en 2005, trois ans aprs le
dmarrage de ltude franaise, et viendront renforcer lintrt pour les rsultats de GuidAge, qui seront disponibles en 2008.

Les vitamines

En dehors des difficults excuter les tches familires cibles par le test IADL, le dpistage
dun Alzheimer repose sur deux autres types de signes.
Pertes de mmoire et oublis.
Oubli dfinitif dvnements rcents.
Oubli de mots faciles ou substitution par des mots inappropris.
Dsorientation dans lespace et le temps au point de se perdre dans sa propre rue.
Difficults devant les notions abstraites telles que la signification des chiffres.
Rangement insolite dobjets (fer repasser dans le rfrigrateur).
Altrations de la personnalit.
Changements brutaux dhumeur, du calme la colre.
Changements de personnalit : douvert et confiant renferm et mfiant.
Manque de jugement : le malade ne salarme pas de ses problmes de sant et ne consulte pas.
Manque denthousiasme : le malade devient passif.

A.I.M. 2002 N 81

Acide folique et vitamine B12

Une tude sudoise (Rieder CR et Fricke D,

Neurology, 2001) a mis en vidence quun apport

trop faible en vitamine B12 et en acide folique
multiplie par deux le risque de dvelopper une
maladie dAlzheimer. Cette insuffisance dapport
est souvent relle chez les personnes ges, qui
connaissent un dficit nutritionnel en gnral.
Par ailleurs, ces vitamines pourraient jouer un
rle important dans le traitement de lhyperhomocystinmie.
N 81 2002 A.I.M.

Diffrents nutriments, parfois surprenants, sont valus dans le cadre du traitement ou de la prvention de lAlzheimer.
Ainsi dun mlange phytothrapique, le Sho-Saiko-To, comprenant notamment de la scutellaire du
Bakal et utilis en Asie dans lhpatite A chronique (Shimizu et coll., Hepatology, 29, 1, 1999). Aprs extraction, le composant majoritaire du mlange est la baicaline, un polyphnol qui inhibe spcifiquement
la 12-lipoxygnase (12-LOX). A des doses infrieures celles pouvant induire une toxicit propre de la molcule, la baicaline attnue de manire significative les phnomnes dapoptose neuronale observs sur un
modle animal exprimental. Le phnomne qui sous-tend cet effet sur la 12 LOX parat tre le freinage de
la surexpression de la protine c-jun (qui accompagne lapoptose). Par contre leffet protecteur de la baicaline ne parat pas jouer sur les caspases ou lactivit mitochondriale (Lebeau et coll., Neuroreport, 2001).
Des chercheurs californiens se sont appuys sur les donnes concernant les AINS pour proposer
dvaluer leffet du curcuma, un compos polyphnolique connu pour ses proprits anti-oxydantes et
surtout comme composant majoritaire du curry. Ils ont test diffrentes doses sur un modle de souris
transgniques. La diminution de certains marqueurs de la pathologie de la plaque amylode serait en faveur dune action protectrice du curcuma.

Lhomocystine est un acide amin soufr driv de la mthionine et dont la rgulation fait intervenir des cofacteurs vitaminiques, notamment
acide folique, vitamine B12, vitamine B6. Son taux
sanguin est normalement compris, jeun, entre 5 et
15 micromoles/l. Lhyperhomocystinmie peut tre
gntique ou entrane par un dficit nutritionnel.
Elle peut ainsi sobserver chez le sujet g dficitaire en B12, folates et B6, au cours de linsuffisance
rnale, dans le cadre dune hyperthyrodie
Lhyperhomocystinmie est fortement associe au risque daccident coronarien ou crbrovasculaire. Or, nous avons vu la relation entre
accidents crbrovasculaires et risque de dveloppement dune maladie dAlzheimer. Existe-t-il un
lien entre dveloppement dun Alzheimer et taux
plasmatiques levs dhomocystine ?
Ltude pidmiologique de Framingham, qui
dresse, tous les deux ans depuis 1948, un tat sanitaire des habitants de cette ville des Etats-Unis, fournit des lments permettant daffirmer cette relation.
Des sujets (n = 1 092), non dments linclusion,
gs de 68 97 ans, examins une premire fois
entre 1976 et 1978 et une seconde fois entre 1986
et 1990, ont t rgulirement contrls dans cette
optique jusqu fin 2000 (dosage plasmatique de
lhomocystine, MMSE tous les deux ans, examens
neurologiques et neuropsychologiques). Pour une
hyperhomocystinmie lgre modre, le risque
dAlzheimer est multipli par deux. Autre rsultat marquant : une hyperhomocystinmie observe
huit ans avant le dbut de lAlzheimer est directement lie son dveloppement (Seshardi S. et coll.,
N Engl J Med, 2002).
Il est possible de rduire le taux dhomocystine en augmentant les apports en acide folique,
en B12 et en B6. Une autre tude serait ncessaire
pour valuer si une diminution du taux dhomocystine ainsi obtenue rduit le risque de maladie dAlzheimer.

La vitamine E
Lactivit neurotoxique de la protine bta-amylode serait augmente par la prsence de radicaux
libres oxygns. In vitro, la vitamine E protge les
cellules nerveuses de laction cytotoxique de la
bta-amylode et prserve la structure et la composition lipidique des membranes synaptosomales du
no-cortex. Cependant, le cerveau des patients atteints
dAlzheimer ne semble pas appauvri en vitamine E.
Des chercheurs (Sano et coll., N Eng J Med,
1997) ont bti une tude cas-tmoins comparant deux
groupes de patients au stade prcoce dun Alzheimer. Le premier (n = 85) recevait de fortes doses de
vitamine E (2 000 UI/jour), le second (n = 84) recevait un placebo. Le critre principal de ltude tait
le dlai dapparition dun vnement li la maladie dAlzheimer (dcs, institutionnalisation) dans
la vie des patients. Aprs ajustement des scores cognitifs des patients lentre de ltude, le dlai

dapparition dun vnement est statistiquement

(p < 0,001) suprieur chez les patients du groupe
avec vitamine E (670 jours) par rapport au groupe
placebo (440 jours). Le traitement par de fortes doses
de vitamine E au stade prcoce de la maladie pourrait donc ralentir son volution.

Les flavonodes : vive le vin

et le th
A ct de la vitamine E, antioxydant majeur,
dautres molcules possdent des proprits antioxydantes marques, dont les flavonodes contenus
dans certains fruits et lgumes, et notamment dans
le vin rouge et dans le th vert. Les flavonodes
possdent des proprits anti-oxydantes, un pouvoir
chlateur de certains mtaux et peuvent sapparier
au collagne, renforant la paroi vasculaire. Ils pourraient aussi avoir des proprits anti-agrgantes. Ces
proprits expliqueraient leurs effets favorables dans
la sphre cardiovasculaire, et rendraient compte dune
partie au moins de leur action neurologique.
Les rsultats de ltude PAQUID, qui ont suggr un effet protecteur du vin, sont l encore trs
informatifs. Une tude de la relation entre la consommation de flavonodes contenus dans lalimentation
et le risque de dmence a t ralise chez 1 300 sujets sur 5 ans. Cette tude a montr que lapport de
flavonodes tait inversement proportionnel au
risque de dmence. Elle conforte lhypothse du lien
entre stress oxydatif et risque de dmence. Dautre
part, elle renforce lide que leffet protecteur du vin
serait en partie d aux flavonodes quil contient.
Quant au th, des tudes prouvent leffet favorable de la consommation de th, vert ou noir, sur
la morbi-mortalit coronarienne ; un travail rcent
montre une rduction du risque de dcs en post-infarctus aigu chez les patients grands buveurs de th
(Mukamal et al, Circulation, 2002). Ces effets circulatoires pourraient se traduire par une action favorable au niveau du systme nerveux central.
Plus directement, dans la sphre des maladies
neurodgnratives, un effet protecteur du th vert
a t mis en vidence chez des malades atteints de
maladie de Parkinson ; il reposerait sur laction dun
polyphnol du th vert, lpigallocatchine, capable
de chlater le fer (Levites et al, J Neurochem, 2001).
Une action du mme ordre est envisageable dans
le cadre de lAlzheimer.
Au total, grce aux AINS, statines, THS,
Ginkgo biloba ou vitamines, il nest pas interdit desprer pouvoir trs bientt repousser lchance de
la maladie dAlzheimer.

Pr Jean-Robert Rapin
Dr Philippe Peyronnet
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un
cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.