EMC-Pédiatrie 1 (2004) 59–72

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Tubulopathies congénitales
Congenital tubular defects
M. Broyer (Professeur des Universités)
Département de pédiatrie médicale, néphrologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants-Malades,
149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France

MOTS CLÉS
Glycosurie rénale ;
Cystinurie-lysinurie ;
Syndrome de Bartter ;
Syndrome de
Gitelman ;
Acidoses tubulaires ;
Cystinose ;
Syndrome de Lowe
Résumé Les tubulopathies congénitales rassemblent un assez grand nombre d’entités
ayant en commun un dysfonctionnement tubulaire rénal proximal et/ou distal générale-
ment traduit par un trouble de la réabsorption d’un ou plusieurs éléments. Au cours des
dernières années, la base moléculaire d’un nombre grandissant de ces entités a pu être
identifiée, sous la forme d’un ou plusieurs transporteurs ou canaux dont les mutations
sont en cause. On trouvera dans ce chapitre une mise au point à ce sujet sur la glycosurie
rénale, la cystinurie-lysinurie, le syndrome de Bartter et de Gitelman, les acidoses
tubulaires, les pseudohypoaldostéronismes, le syndrome de Liddle, ainsi que sur la
cystinose, les autres causes de syndrome de Fanconi d’origine génétique, et le syndrome
de Lowe.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS
Renal glycosuria;
Cystinuria-lysinuria;
Bartter syndrome;
Gitelman syndrome;
Tubular acidosis;
Cystinosis;
Lowe syndrome
Abstract Congenital tubular defects include a number of distinct entities sharing the
same basis of a proximal and/or distal renal tube dysfunction, generally characterised by
a reabsorptive defect of one or several elements. During the last years, the molecular
basis of an increasing number of these entities was identified as one or several carriers or
channels the mutations of which are responsible. An update of this lysinuria, Bartter and
Gitelman syndrome, tubular acidosis, pseudohypoaldosteronisms, Liddle syndrome, and
also cystinosis, other causes of inherited Fanconi syndrome and Lowe syndrome.
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Introduction
On peut rassembler sous la dénomination générale
de tubulopathies congénitales un certain nombre
d’entités cliniques ou seulement biologiques, très
diverses dans leurs manifestations, mais qui ont
pour commun dénominateur d’être liées à un trou-
ble du fonctionnement tubulaire rénal. La com-
plexité et la multiplicité des fonctions tubulaires de
réabsorption et d’excrétion rendent compte du
nombre de maladies ou de troubles qui peuvent être
rangés dans ce cadre. De très importants progrès
dans la connaissance de ces affections ont été enre-
gistrés ces dernières années du fait de l’identifica-
tion des gènes dont les mutations sont en cause.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi: 10.1016/S1762-6013(03)00007-7
Ces maladies étant liées à une anomalie généti-
quement transmise, on comprend que les premiers
symptômes en soient généralement précoces et
intéressent essentiellement le pédiatre. Mais cer-
taines tubulopathies peuvent aussi apparaître se-
condairement et se manifester à l’âge adulte. Le
plan adopté pour ce chapitre permettra d’aborder
successivement les anomalies ponctuelles d’un sys-
tème de transfert tubulaire : glucose, acides ami-
nés, électrolytes, eau et ions H+ , puis les anomalies
complexes du type de Toni-Debré-Fanconi, plus
couramment dénommé aujourd’hui syndrome de
Fanconi, pour terminer avec le syndrome de Lowe
et la maladie de Dent.
60
Glycosurie rénale
La glycosurie rénale ou diabète rénal du glucose est
une anomalie anciennement connue dont on a long-
temps pensé qu’elle se transmettait selon un mode
dominant simple. En fait, on sait aujourd’hui qu’il
s’agit d’un trouble incomplètement récessif, les
hétérozygotes pouvant avoir une glycosurie modé-
rée et les homozygotes ayant une glycosurie mas-
sive. L’incidence en serait de 1/500.
Le seul symptôme est une glycosurie orthoglycé-
mique pouvant atteindre 50 g/j, parfois seulement
observée au cours des périodes postprandiales chez
les hétérozygotes. L’identification du glucose dans
les urines est nécessaire au diagnostic. la caracté-
risation du glucose est possible, soit par chromato-
graphie, soit, plus aisément, par un papier réactif à
la glucose-oxydase, spécifique. Il est également
nécessaire de vérifier que la glycémie est normale,
de même que l’épreuve d’hyperglycémie provo-
quée, pour écarter toute arrière-pensée de diabète
sucré. Enfin, le trouble est et demeure isolé sans
aucun autre symptôme tubulaire.
On a décrit deux types de glycosurie rénale :
• le type A caractérisé par un abaissement du
taux de réabsorption du glucose ;
• le type B où le taux serait peu modifié avec un
effondrement du Tm.
En fait, les deux types peuvent coexister dans
une même famille et leur distinction n’a guère
d’intérêt. On a identifié le gène dont des mutations
sont à l’origine du trouble : il s’agit du gène SLC5A2
codant pour le cotransporteur sodium/glucose de
basse affinité SGLT222.
Le diabète rénal du glucose est une anomalie
bénigne dont la seule gravité est d’exposer à un
faux diagnostic de diabète sucré et à des traite-
ments intempestifs. Il ne motive ni traitement ni
régime.
Avant de porter le diagnostic de glycosurie ré-
nale, il faut savoir que l’urine contient en moyenne
65 mg/l de glucose, et que cette quantité est
beaucoup plus importante chez le prématuré où
cette concentration peut atteindre 1,50 g/l. Une
glycosurie isolée a aussi été rapportée dans les
pyélonéphrites et le tétanos.
Aminoaciduries
Le mécanisme de réabsorption des aminoacides est
semblable à celui du glucose, impliquant l’inter-
vention d’un système de transport. En fait, il existe
plusieurs systèmes, le déficit de chacun d’entre eux
étant à l’origine d’un type particulier d’aminoaci-
durie. Chez l’enfant normal, on retrouve une
M. Broyer
aminoacidurie très faible, inférieure à 2 ou
3 lmol/min/1,73 m2 où prédominent la glycine et
l’histidine.
Une hyperaminoacidurie peut avoir une origine
prérénale en cas de maladie du métabolisme d’un
acide aminé. Nous ne considérons ici que les hype-
raminoaciduries rénales.
Cystinurie. Lysinurie
Elle représente le type le plus fréquent d’une ano-
malie de transfert spécifique des aminoacides.
L’incidence de la maladie est de 1/2 000 à
1/15 000.
La cystinurie est caractérisée par une excrétion
urinaire excessive de cystine et des amino-acides
dibasiques : la lysine, l’arginine et l’ornithine. Le
trouble fondamental est mieux compris depuis que
l’on a identifié le système des transporteurs
concernés et leur gènes. On distinguait naguère les
types I II et III qui en fait ne sont pas vraiment
différents au plan clinique dans les cas homozygo-
tes. On peut maintenir une distinction en deux
types, le type I dont les hétérozygotes ne présen-
tent pas d’anomalie décelable et les types non-I
dont les hétérozygotes présentent une cystinurie
variable mais à un degré moindre et sont peu sujets
à la lithiase.
La symptomatologie est celle d’une lithiase dont
la sévérité dépend de l’importance de l’excrétion
de cystine dans les urines. La lithiase ne s’observe
pas chez tous les sujets cystinuriques, mais en
réalité chez presque tous les homozygotes pour le
trait. La lithiase cystinique n’est en cause que dans
approximativement 1 % des cas de lithiase urinaire
de l’adulte, mais de l’ordre de 5 % chez l’enfant. Il
s’agit d’une lithiase radio-opaque souvent bilaté-
rale, récidivante, pouvant s’accompagner de pyé-
lonéphrite et/ou d’obstruction chronique mena-
çant, à la longue, la fonction rénale. Le diagnostic
repose sur la mise en évidence d’une cystinurie
excessive par la réaction de Brand au nitroprussate
ou par la chromatographie des acides aminés uri-
naires permettant d’évaluer la cystinurie qui dé-
passe 250 mg/g de créatinine et qui démontre en
outre l’existence d’une excrétion excessive des
acides aminés basiques, essentiellement la lysine,
puis l’arginine et l’ornithine. Les calculs sont faits
de cystine, aisément identifiable au laboratoire,
mais contiennent souvent également des sels de
calcium, surtout s’il existe une infection surajou-
tée. La solubilité de la cystine est faible et la
cristallisation apparaît pour un taux supérieur à
250 mg/l. L’alcalinisation des urines augmente
cette solubilité à condition d’élever le pH au-dessus
de 7,5.
Tubulopathies congénitales
Le traitement préventif de la lithiase11 doit être
prescrit quand la cystinurie dépasse
250 mg/24 heures. Il s’appuie essentiellement sur
l’ingestion d’une quantité suffisante d’eau, en par-
ticulier au milieu de la nuit. L’alcalinisation n’est
efficace que dans la mesure où elle est perma-
nente. Le régime pauvre en acides aminés soufrés
est discuté dans ses effets.
La D-pénicillamine (Trolovol®) qui forme un com-
plexe soluble avec la cystine peut être utile, mais
sa prescription au long cours peut être responsable
de diverses complications (manifestations allergi-
ques, glomérulonéphrite extramembraneuse, ...)
qui en font restreindre l’emploi aux formes les plus
graves.
Deux dérivés soufrés qui semblent avoir moins
d’effets secondaires que la D-pénicillamine sont
également utilisés dans cette maladie : la N-acétyl
D-pénicillamine, et l’alpha mercapto-propionyl gly-
cine (Acadione®) à la dose de 30 à 50 mg/kg. Ce
dernier médicament serait susceptible de dissoudre
40 % des calculs déjà formés. Il faut noter qu’en cas
d’échec de ce traitement médical, l’ablation des
calculs doit le plus souvent faire appel à la chirur-
gie, du fait de l’habituelle mauvaise efficacité de la
lithotripsie dans cette lithiase.
Le type I le plus fréquent, autosomique et réces-
sif où seuls les homozygotes sont cystinuriques, est
en rapport avec des mutations du gène SLC3A1
autrefois dénommé rBAT porté par le chromosome
2, et qui s’exprime essentiellement dans la branche
droite de l’anse de Henle. Les types non-I incom-
plètement récessifs, sont en rapport avec des mu-
tations du gène SLC7A9 autrefois dénommé BAT1
porté par le chromosome 19, et dont l’expression
est plus diffuse dans le tube proximal18. Les pro-
duits de ces deux gènes qui peuvent se combiner
font partie d’un nouveau groupe de transporteurs
dits hétéromériques d’aminoacides (HAT).
Aminoacidurie dibasique avec intolérance à
la lysine et aux protéines
Dans cette affection qui serait liée à un défaut du
transporteur basolatéral des acides aminés dibasi-
ques, on note une excrétion urinaire excessive
d’arginine, d’ornithine et de lysine, mais la cysti-
nurie n’est pas augmentée. Au plan clinique, la
gravité en est variable : une diarrhée, un défaut de
développement staturopondéral, une hépatoméga-
lie, une ostéoporose sont fréquemment observés.
Des épisodes de coma peuvent survenir en rapport
avec une hyperammoniémie secondaire à une in-
gestion excessive de protéines. Cette affection très
rare essentiellement observée en Finlande est ré-
cessive autosomique et en rapport avec des muta-
61
tions du gène SLC7A7 codant aussi pour un transpor-
teur hétéromérique d’acides aminés.
Maladie de Hartnup
Cette maladie rare est héritée sur le mode récessif
autosomique, son incidence est de 1/20 000. Elle
est en relation avec le défaut de transfert des
acides aminés neutres dans le tube digestif et dans
le tube rénal, par atteinte de leur système spécifi-
que de transfert dans la bordure en brosse dont le
gène a été récemment localisé en 5p16. Les symp-
tômes cliniques ne dépendent en réalité que du
trouble intestinal, il s’agit de signes de pellagre et
de troubles neurologiques survenant par accès et
caractérisés par des mouvements anormaux et des
crises d’ataxie. Ces symptômes s’expliquent par la
limitation de l’absorption intestinale du trypto-
phane qui est dégradé par les bactéries vers des
dérivés indolés probablement toxiques pour le sys-
tème nerveux, tandis que se constitue une carence
en nicotinamide élaborée en partie normalement à
partir du tryptophane alimentaire. Le trouble tubu-
laire n’a d’intérêt que pour le diagnostic : il existe
chez ces malades une aminoacidurie excessive por-
tant sur la glutamine, l’asparagine, l’histidine, la
sérine, la thréonine, la phénylalanine, la tyrosine
et le tryptophane, la leucine et l’isoleucine.
Cette aminoacidurie est le seul trouble rénal que
l’on puisse mettre en évidence, il est permanent et
définitif.
Autres aminoaciduries élémentaires
La cystinurie isolée, la lysinurie, l’acidurie dicar-
boxylique (aspartate, glutamate), l’histidinurie et
l’aminoglycinurie (proline, hydroxyproline et glu-
cine) ont également été décrites chez l’homme10. Il
s’agit le plus souvent d’anomalies asymptomati-
ques, sauf pour la cystinurie responsable de lithiase
et l’histidinurie associée à des troubles cérébraux.
L’aminoacidurie n’est là encore qu’un moyen de
dépistage ou de diagnostic. Le trouble se retrouve
généralement au niveau de la muqueuse intesti-
nale.
Hypo-uricémie rénale congénitale
Cette anomalie a surtout été rapportée chez des
sujets japonais et israéliens, elle a vraisemblable-
ment une base génétique, en rappelant que la
présence de l’acide urique dans l’urine à la sortie
du tube proximal est la résultante d’un double
processus de réabsorption et de sécrétion impli-
quant des transporteurs spécifiques. Elle peut être
62
complètement latente ou s’accompagner d’une li-
thiase urique avec ses symptômes cliniques habi-
tuels. En dehors de l’hypo-uricémie avec élévation
considérable de la clairance de l’acide urique, on a
décrit chez ces sujets la possibilité de développer
une insuffisance rénale aiguë suite à un effort
musculaire intense17.
Bien d’autres situations peuvent s’accompagner
d’une hypo-uricémie d’origine rénale, notamment
tous les syndromes de Fanconi quelle qu’en soit la
cause, les situations d’expansion du secteur extra-
cellulaire, comme la sécrétion inappropriée d’hor-
mone antidiurétique (ADH) ou la prescription de
cotrimoxazole. Une hypo-uricémie peut aussi être
prérénale comme dans le cas de la xanthinurie, du
déficit en adénine phosphoribosyl transférase (li-
thiase de 2-8-dihydroxy-adénine) ou de la prescrip-
tion d’allopurinol.
Syndrome de Bartter
Décrit par Bartter en 1962 chez deux enfants qui
présentaient une hypokaliémie chronique d’origine
rénale et un certain nombre d’anomalies dont une
hyperréninémie, ce syndrome est resté longtemps
obscur dans sa pathogénie. Les progrès considéra-
bles apportés par la génétique moléculaire permet-
tent aujourd’hui une assez bonne compréhension
de cet ensemble complexe.
Clinique
Les aspects cliniques sont variables, au point qu’il
n’est pas vraiment possible d’établir une corréla-
tion étroite entre phénotype et génotype comme il
a été parfois proposé. On peut cependant opposer
au moins deux aspects cliniques selon l’âge de
début : autour de la naissance la forme néonatale,
ou plus tard dans l’enfance et à l’âge adulte la
forme classique. Dans tous les cas, il s’agit d’une
maladie génétique habituellement transmise sur le
mode récessif autosomique.
Forme néonatale
Dans la forme néonatale7, un polyhydramnios se
développe dès la 22 ou 24e semaine de gestation,
avec naissance prématurée d’un enfant très polyu-
rique (12 à 50 ml/kg/j) avec perte de sodium ma-
jeure, épisodes de déshydratation menaçant la vie,
hypercalciurie et néphrocalcinose précoce accom-
pagnant un trouble sévère du développement sta-
turopondéral. Des accès de fièvre, une sensibilité
accrue aux infections sont rapportés. La morpholo-
gie est parfois particulière avec des muscles peu
développés et un faciès triangulaire, avec un front
M. Broyer
bombé, de grands yeux, des oreilles décollées, un
petit menton et une bouche tombante. Un stra-
bisme est fréquent. La polyurie massive se prolonge
au moins 1 à 2 mois après la naissance et persiste en
s’atténuant par la suite.
On a également décrit une forme particulière de
syndrome de Bartter généralement à début néona-
tal associée à une surdité neurogène.
Syndrome de Bartter classique
Dans la forme du syndrome de Bartter classique, les
premiers symptômes apparaissent généralement au
cours des 2 premières années de la vie : polyuro-
dypsie, vomissements, constipation, anorexie et
appétit particulier pour le sel, surtout insuffisance
du développement staturopondéral. Des accès de
paralysie hypokaliémique sont possibles, de même
que des crises de tétanie. Le faciès est parfois
semblable à celui décrit dans la forme néonatale. Il
faut souligner le fait que l’affection peut être tota-
lement latente, l’hypokaliémie étant découverte à
l’occasion d’un contrôle systématique. Chez
l’adulte, la maladie se manifeste par une asthénie
ou des signes musculaires d’hypokaliémie, mais
peut aussi être latente et reconnue par examens
systématiques fortuits.
Biologie
Elle n’est pas fondamentalement différente dans
les deux formes, sauf en termes d’intensité pour ce
qui concerne la perte de sodium et le trouble de
concentration. D’autre part, si l’hypokaliémie pro-
fonde (1 à 2 meq/l) et l’alcalose métabolique sont
des éléments constants du tableau biologique dans
la forme classique, ils peuvent manquer au départ
dans la forme néonatale, ou l’on peut constater au
contraire une acidose avec une kaliémie normale.
La preuve de l’origine rénale de l’hypokaliémie est
donnée par la persistance d’une kaliurie au moins
égale à 2 meq/kg/j. La natrémie est généralement
abaissée autour de 130 mEq/l. Une hyperuricémie
est souvent notée, une hypomagnésémie avec
perte urinaire de magnésium est fréquente. L’hy-
percalciurie est habituelle avec possibilité de
néphrocalcinose parfois dès la naissance dans la
forme néonatale.
Un symptôme biologique constant est l’élévation
considérable de la rénine plasmatique et de l’an-
giotensine II, alors que la tension artérielle de-
meure normale. L’aldostérone souvent sécrétée en
excès peut être normale. Il faut noter que la dimi-
nution de la sensibilité vasculaire à l’angiotensine
(test de Kaplan) a fait penser qu’il s’agissait du
trouble primaire lors de la première description de
la maladie par Bartter. De même, l’augmentation
Tubulopathies congénitales
considérable de l’excrétion urinaire de prostaglan-
dine (PG)E2 et de PGF1 alpha fut considérée un
moment comme le primum movens de la forme
néonatale, et certains continuent à désigner la
forme précoce sous le nom de syndrome d’hyper-
prostaglandinémie, On sait qu’il existe aussi une
augmentation de la kallicréine et de la bradykinine
qui s’opposent probablement aux effets presseurs
de l’angiotensine II. On trouve aussi une augmenta-
tion du facteur atrial natriurétique. L’étude indi-
recte des transferts tubulaires proximaux et distaux
du sodium et/ou du chlore par le test de Chaimovitz
met en évidence dans la plupart des cas un déficit
de réabsorption du chlore et/ou du sodium dans
l’anse ascendante de Henle, avec diminution de la
clairance de l’eau libre ainsi que de la réabsorption
fractionnelle distale du sodium. L’étude de la clai-
rance du lithium permet aussi de retrouver un
défaut de sa réabsorption dans l’anse ascendante.
D’autres symptômes tubulaires sont possibles :
trouble de concentration, protéinurie tubulaire,
limitation du Tm de l’acide para amino hippurique
(PAH), limitation du taux de réabsorption des phos-
phates. Ces symptômes sont en partie sous la dé-
pendance de l’hypokaliémie chronique, mais la cor-
rection de l’hypomagnésémie peut aussi aider à la
correction de la déplétion potassique.
Histologie
La biopsie rénale permet de constater une hyper-
trophie et hyperplasie des appareils juxtagloméru-
laires, anormalement visibles sur la plupart des
glomérules. Il est également fréquent de noter la
présence de nombreux glomérules de petite taille
très denses, d’aspect immature, spécialement sous
la capsule. Enfin, la tubulopathie hypokaliémique
avec ses vacuoles caractéristiques est parfois visi-
ble. Des lésions rénales plus importantes avec fi-
brose tubulo-interstitielle peuvent se développer
dans certains cas, ainsi qu’une hyalinisation glomé-
rulaire dont l’hypokaliémie chronique serait la
cause ainsi que l’hyperangiotensinémie.
Évolution
L’évolution à long terme dépend probablement au
moins en partie de la qualité du traitement. Le
pronostic vital est en jeu dans la forme néonatale,
tant il peut être difficile d’équilibrer les pertes
hydroélectrolytiques. Le développement staturo-
pondéral demeure dans notre expérience générale-
ment inférieur à la moyenne, mais il peut être
strictement normal. Quelques cas présentant au
départ tous les symptômes de la maladie évoluent
progressivement vers l’insuffisance rénale termi-
63
nale. On peut ajouter qu’à ce stade apparaît une
hyperkaliémie dont il faut particulièrement se mé-
fier chez ces malades qui reçoivent un supplément
de potassium. Après transplantation rénale, la ma-
ladie ne récidive pas, comme nous avons pu le
constater dans un cas.
Diagnostic différentiel
Certains cas de cystinose ont été classés au départ
comme des syndromes de Bartter. Récemment, un
cas de mutation activatrice du gène du récepteur
au calcium (calcium-sensing receptor) qui est la
cause de l’hypocalcémie autosomique dominante,
simulait un syndrome de Bartter du fait de fuites
sodiques et potassiques associées23.
Il faut savoir que le syndrome de Bartter peut
être simulé par la déplétion en chlore parfois d’ori-
gine alimentaire chez le nourrisson, ou à la suite de
vomissements répétés. L’administration prolongée
de diurétiques type furosémide entraîne également
l’ensemble des signes biologiques du syndrome,
rapidement réversible à l’arrêt du médicament.
Dans le cas de vomissements provoqués, le chlore
des urines est effondré, mais la prise occulte de
furosémide chez l’adolescent peut simuler totale-
ment le syndrome de Bartter. Le dosage de furosé-
mide dans les urines prend ici toute son impor-
tance.
Pathophysiologie et génétique moléculaire
La forme à début néonatal peut être en rapport
avec au moins deux altérations géniques différen-
tes20. La première concerne le cotransporteur
NKCC2 ou Na-K-2Cl situé sur la face luminale de
l’anse ascendante de Henle, et dont les mutations
expliquent le trouble de réabsorption du Cl, du Na
et du K. La perte de K est accrue par l’échange
Na/K dans le tube distal. La seconde concerne le
canal rectificateur du potassium dit ROMK, dont les
mutations affectent le recyclage du K nécessaire au
fonctionnement de la cellule tubulaire et notam-
ment du cotransporteur NKCC2. Certains auteurs
ont proposé de dénommer ces deux anomalies Bart-
ter de types génétiques I et II, arguant du fait que
certains patients porteurs de mutation dans ROMK
avaient une symptomatologie particulière simulant
l’hypoaldostéronisme de type 1, mais cet aspect est
inconstant et cette distinction contestable au plan
clinique.
Le syndrome de Bartter classique, que certains
auteurs dénomment Bartter de type génétique III,
correspond au moins dans quelques cas à des muta-
tions dans le gène du canal chlore ClC-Kb situé sur
la membrane basolatérale des cellules tubulaires
64
distales, d’où le défaut de réabsorption de chlore
et de sodium affectant aussi le K. Des mutations des
transporteurs NKCC2 et ROMK ont aussi été décrites
dans des syndromes de Bartter classiques.
Le syndrome de Bartter avec surdité neurogène
est en rapport avec des mutations dans un nouveau
gène dénommé BSND codant pour une protéine, la
barttine, formant un hétéromére avec le canal
chlore ClC-Ka et ClC-Kb exprimé dans le tube proxi-
mal et distal ainsi que dans l’oreille interne, ce qui
explique les symptômes de la maladie3.
À partir du déficit de réabsorption de chlore et
de sodium généré par les anomalies des canaux
identifiés, s’accentue la perte de potassium et
s’ensuivent tous les autres signes biologiques y
compris l’hyperréninémie avec hypertrophie des
appareils glomérulaires et augmentation de la sé-
crétion rénale de PGE2.
Traitement
Un apport supplémentaire de chlorure de sodium
est toujours de mise compte tenu de la physiopa-
thologie. L’administration permanente d’un sup-
plément de potassium qui peut dépasser
15 mEq/kg/j est nécessaire, pour relever la kalié-
mie et réparer la déplétion potassique, ce qui est la
plupart du temps difficile, ou obtenu de façon
transitoire. Dans cette prescription, il faut tenir
compte du caractère agressif du chlorure de potas-
sium sur les muqueuses digestives, certaines prépa-
rations galéniques microencapsulées étant mieux
tolérées (Diffu-K®). L’adjonction de spironolactone
(Aldactone®) ou surtout d’amiloride (Modamide®)
permet parfois un meilleur équilibre. Le progrès le
plus évident au plan thérapeutique est venu de la
prescription d’inhibiteurs des prostaglandines syn-
thétases (indométacine, Profénid®, etc.). L’admi-
nistration d’indométacine à la dose de 2 à
3 mg/kg/j chez des enfants atteints d’un défaut de
développement staturopondéral a le plus souvent
un effet spectaculaire sur la croissance, tandis que
les signes biologiques s’améliorent également,
mais la kaliémie n’est pas toujours complètement
normalisée. Étant donné les effets secondaires pos-
sibles de ce type de médicament, il convient cepen-
dant d’en nuancer les indications. La forme néona-
tale doit être traitée en unité de soins intensifs,
avec le but de compenser les pertes rénales de
sodium et d’eau. L’indométacine est contre-
indiquée à la fois avant la naissance et pendant les
premières semaines de vie, du fait du risque très
élevé d’effets secondaires graves.
Syndrome de Gitelman
Le syndrome de Gitelman apparaît comme une va-
riante du syndrome de Bartter2, comportant aussi
M. Broyer
une alcalose hypokaliémique avec polyurie mais de
révélation en général plus tardive, se manifestant
par des symptômes de sévérité variable mais pou-
vant affecter sérieusement la qualité de vie5, allant
d’un état de fatigue ou de crampes à des crises de
tétanie, de paralysies ou des accès de rhabdomyo-
lyse. Chez l’enfant, le retard de taille ne se mani-
feste qu’inconstamment après l’âge de 5 ou 6 ans.
Au plan biologique, l’élément différentiel avec
le syndrome de Bartter est l’hypocalciurie (rapport
molaire calcium/créatinine inférieur ou égal à
0,20) et l’hypomagnésémie (< 0,75 mmol/l).
Ce syndrome est en rapport avec des mutations
affectant le cotransporteur Na-Cl thiazide sensible
entraînant un défaut de réabsorption au niveau du
tube contourné distal, les mécanismes de
concentration/dilution n’étant que peu modifiés.
En fait, la corrélation phénotype/génotype n’est
pas univoque, puisqu’un syndrome de Gitelman cli-
niquement caractérisé peut aussi être en rapport
avec une mutation dans le gène du canal chlore
CLCNKB26.
Le traitement comporte l’administration de ma-
gnésium et éventuellement de potassium.
Syndrome de Liddle
Cette maladie décrite dans quelques familles cor-
respond à une anomalie transmise génétiquement
sur le mode autosomique et dominant. Elle associe
une hypertension artérielle, une hypokaliémie pro-
fonde avec alcalose, et un taux bas de rénine avec
une excrétion faible ou nulle d’aldostérone dans les
urines.
Elle est en rapport avec une mutation activatrice
du canal ENaC25, ce qui entraîne une réabsorption
excessive de sodium au niveau du tube distal ne
dépendant pas de l’action des minéralocorticoïdes
et d’ailleurs non modifié par les antialdostérones.
Le traitement de la maladie par un inhibiteur de
la réabsorption distale du sodium comme le Té-
riam®, et par un supplément en potassium adminis-
tré au long cours, permet d’obtenir un bon résultat.
Le diagnostic différentiel de ce syndrome est le
déficit en 11 bêta hydroxylase surrénalien condui-
sant au même tableau clinique.
Trouble du transfert du sodium
Pseudohypoaldostéronisme
Pseudohypoaldostéronisme de type I
C’est un syndrome très rare qui se manifeste habi-
tuellement dès les premiers jours ou semaines de la
Tubulopathies congénitales
vie et qui ne touche en principe que les enfants de
sexe masculin. Les symptômes cliniques et électro-
lytiques sont ceux de l’insuffisance en minéralocor-
ticoïdes : vomissements, perte de poids, hypona-
trémie, hyperkaliémie et fuite urinaire du sodium.
La déplétion sodée et/ou l’hyperkaliémie peut être
létale en l’absence de traitement approprié. Le
diagnostic de pseudohypoaldostéronisme s’appuie
sur l’association d’une perte de sodium urinaire et
d’un taux élevé d’aldostérone ou de ses dérivés
métaboliques (THA) dans les urines, chez un enfant
dont les reins sont normaux morphologiquement et
sans aucun autre symptôme rénal. Le trouble peut
être principalement exprimé au niveau du rein ou
généralisé à tous les épithéliums sécrétoires, y
compris les glandes sudoripares et le côlon. Le
trouble, majeur au début de la vie, semble s’atté-
nuer avec le temps mais persiste néanmoins.
Ce diagnostic regroupe des entités génétiques
diverses. Certains cas habituellement autosomi-
ques récessifs sont en rapport avec des mutations
inactivatrices des chaînes alpha, bêta ou gamma du
canal ENaC responsable des formes généralisées à
tous les épithéliums. D’autres cas rapportés auto-
somiques dominants et d’expression limitée au
rein, sont liés à des mutations du récepteur aux
minéralocorticoïdes24. D’autres gènes peuvent
aussi être en cause.
Dans tous les cas, le traitement comporte l’ad-
ministration quotidienne d’une dose suffisante de
sodium (10 à 20 mEq/kg/j et parfois plus) et l’uti-
lisation de résine échangeuse d’ions en cas d’hyper-
kaliémie. La surveillance du taux d’aldostérone
plasmatique peut guider ce traitement.
Pseudohypoaldostéronisme de type II
Encore appelé syndrome de Gordon, il associe une
hypertension artérielle et une hyperkaliémie avec
acidose tubulaire et taux bas de rénine. Ce syn-
drome habituellement autosomique dominant peut
correspondre à des mutations dans plusieurs gè-
nes1. Son traitement repose sur la prescription de
thiazides généralement très efficaces.
Acidoses tubulaires
Des mécanismes très différents peuvent être en
cause dans une acidose métabolique d’origine tu-
bulaire, et plusieurs classifications sont possibles.
Jusqu’à récemment, cette classification était ba-
sée sur la clinique et les données fonctionnelles.
Sur ces bases, on distinguait quatre types d’acido-
ses tubulaires : le type 1 ou distal, le type 2 ou
proximal, le type 3 mixte et le type 4 avec hyper-
kaliémie. L’explosion des connaissances sur les
65
transporteurs tubulaires grâce à la biologie molécu-
laire ouvre une nouvelle perspective pour la com-
préhension et la classification de ces acidoses19.
Acidoses tubulaires distales primitives dites
de type I
Cette forme est en rapport avec une altération des
échanges d’ions H+ au niveau du tube distal, qui se
traduit par une incapacité à abaisser le pH des
urines en dessous d’un certain niveau sous le stimu-
lus d’une acidémie, ce qui entraîne secondaire-
ment un déficit d’excrétion de NH4.
Peuvent être en cause deux transporteurs, l’un
impliqué dans l’excrétion des ions H+, la H+ ATPase
vacuolaire au niveau de la membrane luminale,
l’autre impliqué dans la réabsorption des bicarbo-
nates, l’échangeur anionique AE1 au niveau de la
membrane basolatérale. L’expression clinique de
ces deux entités est de sévérité et de précocité
variables.
Tableau commun
Dans les formes les plus graves, les symptômes se
manifestent dès les premières semaines ou mois de
la vie, par des vomissements et un arrêt du déve-
loppement staturopondéral. Le diagnostic est évo-
qué sur la conjonction d’une acidose métabolique
et d’urine insuffisamment acide dont le pH reste
supérieur à 6,5 ou 7. Il existe, d’autre part, une
hypercalciurie, une hypocitraturie et très souvent
une hypokaliémie, ainsi qu’un trouble de concen-
tration des urines. L’acidose étant un frein au pro-
cessus de croissance par excès de catabolisme, un
retard du développement staturopondéral est cons-
tamment associé, pouvant aboutir à un retard de
croissance extrêmement sévère en l’absence de
traitement. Peut alors s’y associer un rachitisme
ostéomalacique grave, qu’il est possible de guérir
avec des doses physiologiques de vitamine D si
l’acidose est contrôlée. Une néphrocalcinose mé-
dullaire bien visible à l’échographie est un symp-
tôme fréquent, même dans les formes traitées pré-
cocement.
La maladie peut se révéler plus tardivement chez
l’adolescent ou l’adulte, par une lithiase ou une
néphrocalcinose ou des douleurs osseuses et/ou
articulaires en rapport avec l’ostéomalacie. Un épi-
sode de paralysie hypokaliémique peut également
être révélateur. L’acidose n’est pas toujours im-
portante dans ces cas.
Un traitement bien suivi et régulièrement
contrôlé permet une croissance pratiquement nor-
male. Un rattrapage spectaculaire peut être ob-
servé dans les cas traités tardivement. La taille
finale est peu différente de la normale, à l’excep-
66
tion de quelques cas dont le diagnostic n’a été
porté qu’après l’âge de 3 à 5 ans, et qui s’accom-
pagnaient de lésions osseuses sévères. La néphro-
calcinose persiste en général sans changements
malgré un traitement jugé satisfaisant. En l’ab-
sence de traitement, cette complication peut de-
venir plus sévère, et on a rapporté des cas d’insuf-
fisance rénale après plus de 15 à 20 ans.
Le diagnostic biologique est porté sur l’ensemble
des données suivantes :
• pH urinaire supérieur à 5,5 malgré l’état d’aci-
dose, avec un bicarbonate plasmatique infé-
rieur à 18 mmol/l. En fait, le pH ne descend pas
généralement en dessous de 6 ;
• excrétion des bicarbonates persistant quel que
soit l’abaissement du taux des bicarbonates
plasmatiques, même si très inférieur à celui du
seuil normal de disparition de la bicarbonatu-
rie ;
• débit insuffisant d’ions NH4 en stimulation par
un état d’acidose, débit d’ions H+ demeurant
inférieur à 50 lEq/min/m2 ;
• différence de pCO2 sang-urine basse (< 20 mm)
en particulier lors d’une perfusion de bicarbo-
nates.
Acidose tubulaire distale autosomique
dominante
L’expression clinique peut être précoce et sévère,
mais aussi et plus souvent tardive et modérée. Dans
les familles atteintes, on a découvert des mutations
du gène SLC4A1 codant pour l’échangeur Cl--,HCO3--
ou AE1. Il est intéressant de noter qu’il s’agit du
même gène que celui impliqué dans la sphérocytose
héréditaire qui ne s’accompagne jamais d’acidose
tubulaire.
Acidose tubulaire distale autosomique récessive
avec surdité neurogène précoce
Le tableau clinique est ici généralement sévère
avec une acidose dès les premières semaines de
vie, la surdité profonde étant également présente
dès les premiers mois. On a mis en évidence chez
ces patients des mutations dans le gène ATP6V1B1
codant pour la sous-unité B1 de la H+ ATPase vacuo-
laire, gène exprimé dans le rein et dans l’oreille
interne. L’absence de mutation dans ce gène dans
certaines familles indique qu’il y a place pour
d’autres gènes dans cette forme clinique.
Acidose tubulaire distale autosomique récessive
avec surdité neurogène tardive
La seule différence dans ce groupe de patients est
la date d’installation de la surdité, à partir de l’âge
de 9-10 ans ou plus. On a mis en évidence dans ces
cas des mutations dans le gène ATP6V0A4 codant
M. Broyer
pour une protéine sous-unité accessoire de la H+
ATPase.
Traitement
Le but du traitement est de normaliser la bicarbo-
natémie (21 mmol/l pour un nourrisson, 23 mmol/l
pour un enfant plus âgé). Il faut aussi réduire la
calciurie en dessous de 4 à 5 mg/kg/j, et éventuel-
lement maintenir la kaliémie supérieure ou égale à
3,5 mmol/l. Ces trois objectifs peuvent être obte-
nus en ajustant convenablement l’administration
de bicarbonate de sodium et de potassium. Des
doses de l’ordre de 5 à 10 mEq/kg/j peuvent être
nécessaires chez le nourrisson, par la suite, 2 à
3 mEq/kg/j doivent suffire. Cette dose doit être
répartie régulièrement sur le nycthémère. Il faut
aussi se garder d’une dose excessive de bicarbonate
qui pourrait aussi théoriquement favoriser néphro-
calcinose et lithiase.
La prise en charge de la surdité, dont la recher-
che doit être systématique dans un contexte d’aci-
dose tubulaire, doit être la plus précoce possible en
milieu spécialisé.
Autres acidoses tubulaires distales
De nombreuses situations peuvent s’accompagner
d’une acidose tubulaire distale ; il ne s’agit pas
généralement de maladies congénitales mais acqui-
ses. Elles ont été bien analysées chez l’adulte, car
elles sont plus rarement observées chez l’enfant. Il
faut ajouter que le trouble distal peut accompa-
gner un trouble proximal. On distingue deux grands
groupes selon le taux de la kaliémie.
Acidose avec hyperkaliémie (de type 4)
Deux mécanismes sont possibles : le défaut d’am-
moniurie ou une anomalie plus importante de l’en-
semble du fonctionnement distal avec réabsorption
insuffisante de sodium, et le défaut de voltage
entre la lumière tubulaire et le côté basal des
cellules.
Lors d’une acidose, le pH des urines peut éven-
tuellement s’abaisser normalement mais avec une
ammoniurie insuffisante. C’est l’hyperkaliémie,
dont le mécanisme est variable, qui joue ici un rôle
inhibiteur de l’ammoniogenèse. Dans ce groupe de
faits, on peut relever tous les déficits en minéralo-
corticoïdes, et beaucoup plus rarement chez l’en-
fant le syndrome hyporéninisme-hypoaldosté-
ronisme surtout décrit dans la néphropathie
diabétique et diverses néphropathies tubulo-
interstitielles. Entrent aussi dans cette catégorie
les troubles entraînés par certains traitements
comme la ciclosporine ou les anti-inflammatoires
non stéroïdiens.
Tubulopathies congénitales
Le défaut de voltage s’observe dans les néphro-
pathies obstructives, le traitement par l’amiloride,
ainsi que dans une situation particulière qualifiée
de shunt au chlore où l’acidose s’associe à une
hypertension avec expansion du volume extracellu-
laire liée à une augmentation primitive de la réab-
sorption du chlore ; c’est le pseudo-
hypoaldostéronisme de type II décrit plus haut.
Acidose avec hypokaliémie
Dans ce groupe, on peut citer l’ostéopétrose (voir
ci-dessous le déficit en carboanhydrase), les cyto-
pathies mitochondriales, les néphropathies toxi-
ques à l’amphotéricine B, et diverses néphropa-
thies interstitielles auto-immunes avec ou sans
hyperglobulinémie. Une acidose proximale est sou-
vent associée.
Acidoses tubulaires proximales (type II)
Le trouble fonctionnel caractéristique des acidoses
proximales est un défaut de réabsorption des bicar-
bonates, conduisant à une excrétion fractionnelle
supérieure à 15 % pour un taux de bicarbonates
plasmatiques entre 22 et 26 mmol/l. La normalité
du fonctionnement du tube distal est estimée sur la
capacité à abaisser le pH urinaire en dessous de
5,5 lorsque le taux de bicarbonatémie descend en
dessous d’un certain niveau dit seuil. Dans cette
situation, l’excrétion des ions H+ et en particulier
des ions NH4+ est conservée en situation d’acidé-
mie. Enfin, le gradient de pCO2 sang/urine, en
particulier lors d’une perfusion de bicarbonate, est
supérieur à 20 mmHg. Comme pour les acidoses de
type distal, différentes affections peuvent être en
cause.
Syndromes de Fanconi
Le plus souvent, l’acidose de type proximal fait
partie d’un syndrome d’insuffisance tubulaire com-
plexe dit de Toni-Debré-Fanconi, dont les causes et
les symptômes sont développés plus loin. C’est la
cystinose qui est la principale cause de ce syn-
drome.
Acidose tubulaire proximale autosomique
dominante
Cette forme a été rapportée dans au moins une
famille sur plusieurs générations. Le trouble de
croissance est le symptôme le plus évident ; il y a un
gène candidat, le SLC9A3, codant pour le transpor-
teur NHE-3.
Acidose tubulaire proximale autosomique
récessive avec anomalies oculaires
S’associent à l’acidose proximale glaucome, cata-
racte, etc., ainsi qu’un retard mental. Le transpor-
67
teur en cause serait le NBC-1 impliqué dans les
échanges de CO3H et exprimé dans le rein et dans le
stroma cornéen.
Acidose tubulaire proximale sporadique isolée
Des cas de fuite isolée de bicarbonate ont été
rapportés chez des nourrissons, s’accompagnant
d’un défaut de développement staturopondéral. Ce
trouble peut être lié à un défaut de maturation
tubulaire et ne semble pas se poursuivre au-delà
des premières années.
Traitement
L’importance de la fuite bicarbonatée proximale
oblige le plus souvent à administrer des doses éle-
vées de bicarbonates, de 5 à 20 mmol/kg/j, pour
obtenir une bicarbonatémie au moins égale à
20 mmol/l, ce qui est parfois difficile. L’impor-
tance de la charge sodée peut être responsable
d’autres problèmes, induisant notamment une po-
lyurie, et il faut parfois accepter un taux de l’ordre
de 18 à 20 mmol/l comme satisfaisant. Dans ces
formes proximales, il est possible que l’administra-
tion d’indométacine ou d’un diurétique thiazidique
aide à équilibrer la fuite bicarbonatée.
Acidoses tubulaires distale et proximale
combinées (type III)
Chez certains patients, on met en évidence les
caractéristiques des deux types d’acidose, avec
fuite majeure de bicarbonates comme dans le type
proximal et absence de seuil comme dans le type
distal. Plusieurs diagnostics peuvent être évoqués
dans cette situation (cf. supra).
Défaut en anhydrase carbonique II
Le défaut d’anhydrase carbonique de type II est le
trouble primitif de l’ostéopétrose autosomique ré-
cessive associée à une acidose tubulaire et à des
calcifications cérébrales. Le défaut enzymatique
explique tous les symptômes de la maladie, y com-
pris l’ostéopétrose du fait de l’incapacité des ostéo-
clastes à sécréter des ions H+ pour dissoudre l’os
minéralisé.
Le diagnostic du déficit enzymatique peut être
porté sur les globules rouges. Il s’agit d’une affec-
tion grave létale, la greffe de moelle pouvant ce-
pendant permettre la survie dans quelques rares
cas. Un modèle de souris transgénique mutée pour
le gène constitue un espoir pour de futures recher-
ches thérapeutiques.
Cystinose infantile
Maladie familiale rare récessive autosomique, la
cystinose est caractérisée par l’accumulation de
68
cystine dans les lysosomes des cellules de la plupart
des organes4. Elle réalise, dans sa forme infantile
de loin la plus fréquente, le type le plus complet et
le plus grave d’insuffisance tubulaire proximale.
Son incidence a été récemment estimée en France
à 1/167 000 naissances.
Biologie moléculaire et physiopathologie
L’accumulation intracellulaire de cystine est due
au dysfonctionnement d’un gène récemment sé-
quencé, CTNS, codant pour une nouvelle protéine,
la cystinosine, insérée dans la membrane du lyso-
some et qui permet la sortie de la cystine hors de
cet espace subcellulaire où s’effectue le catabo-
lisme des protéines12. La cystinose infantile est la
conséquence de mutations sur des domaines très
conservés dans les espèces animales, et qui invali-
dent ainsi la protéine sur les deux gène, maternel
et paternel. Les mécanismes par lesquels l’accumu-
lation de cystine dans les lysosomes altère le fonc-
tionnement cellulaire et conduit à des lésions orga-
niques ne sont pas encore connus. Un modèle
animal de la cystinose a été récemment établi sur
une souris, et permettra de mieux comprendre ces
mécanismes.
Clinique
Les signes de début, autour du 6e mois dans la
forme habituelle, ont peu de spécificité : vomisse-
ments, anorexie, soif permanente, instabilité ther-
mique, surtout stagnation du développement statu-
ropondéral qui conduit à un nanisme et à une
hypotrophie grave. Un rachitisme sévère développé
en dépit d’une prévention correcte est fréquent.
Les cheveux sont généralement d’une couleur
blond cendré et les téguments sont souvent de
coloration très pâle, mais la maladie peut s’obser-
ver dans toutes les ethnies. Une déplétion en car-
nitine d’origine rénale peut aggraver le mauvais
état général de ces malades. Une photophobie liée
à des dépôts cornéens de cystine apparaît généra-
lement vers la 2e année.
Le groupement des symptômes rénaux est au
départ assez variable, les différentes fonctions de
réabsorption tubulaire pouvant être touchées dès
le premier examen. Très souvent, les premiers si-
gnes sont une protéinurie et une glycosurie très
évocatrices, une acidose hyperchlorémique avec
une perte massive de bicarbonates et une polyuro-
dypsie avec un trouble majeur de concentration
font partie des premiers troubles. Au complet, le
tableau associe une glycosurie normoglycémique,
une protéinurie de type tubulaire, une perte de
sodium, une perte de potassium avec hypokalié-
M. Broyer
mie, une aminoacidurie généralisée, un diabète
phosphaté avec hypophosphatémie, une hypo-
uricémie très caractéristique des tubulopathies
proximales et une organoacidurie.
La filtration glomérulaire est normale au départ,
mais une insuffisance rénale fonctionnelle est pos-
sible par déshydratation, acidose sévère ou perte
de sodium. L’histoire naturelle de la maladie com-
porte une altération progressive de la fonction glo-
mérulaire, avec évolution vers une insuffisance ré-
nale terminale avant l’âge de 10 ans.
Les lésions tubulaires rénales sont précoces et
importantes, avec images de tubules atrophiques
ou dilatés. Ces lésions anatomiques expliquent la
sévérité des signes tubulaires biologiques. Des lé-
sions glomérulaires particulières apparaissent,
marquées par un aspect plurinucléé des podocytes
et une hyalinisation progressive. Des cristaux de
cystine sont parfois visibles dans le tissu interstitiel
extra- ou intracellulaire. À un stade plus tardif, les
reins sont atrophiques et scléreux. L’image histolo-
gique est celle d’une néphropathie tubulo-
interstitielle sévère, avec hyalinisation gloméru-
laire et lésions vasculaires majeures.
Diagnostic biologique
Le diagnostic est évoqué cliniquement sur la décou-
verte d’une glycosurie et d’une protéinurie au pa-
pier réactif placé sur les langes mouillés d’urines
dans un contexte d’hypotrophie récente, ou plus
tardivement si on découvre des dépôts cornéens à
la lampe à fente. Il est affirmé par le dosage de la
cystine dans les leucocytes, où le taux atteint 50 à
100 fois la normale, soit de 2 à 20 nmol de
1/2 cystine/mg de protéine. Cette anomalie existe
chez le fœtus, permettant le diagnostic in utero
après prélèvement chorionique dès la 11e semaine
ou plus tard par ponction amniotique. Dans les deux
cas, le diagnostic est établi après culture des cellu-
les prélevées par l’incorporation excessive de cys-
tine radiomarquée.
Évolution
L’histoire naturelle de la maladie est marquée par
la persistance des fuites tubulaires plus ou moins
faciles à compenser, et par un trouble de la crois-
sance en taille. Outre l’altération progressive de la
fonction rénale citée plus haut, d’autres organes
que le rein sont concernés par cette maladie, no-
tamment l’œil, la thyroïde, le pancréas, le foie et
la rate, les muscles et le cerveau. Mais l’instaura-
tion précoce et la poursuite régulière du traitement
par cystéamine ont modifié cette évolution.
L’aggravation des symptômes oculaires, avec
une augmentation des dépôts de cystine dans la
Tubulopathies congénitales
cornée et les corps ciliaires et le développement
d’une rétinopathie, est notée chez certains mala-
des, pouvant conduire à une amblyopie sévère. Elle
n’est cependant pas constante et les symptômes
cornéens se trouvent très améliorés par le traite-
ment local.
L’atteinte thyroïdienne, le plus souvent sous
forme d’une hypothyroïdie compensée, peut appa-
raître dès l’âge de 5 ou 6 ans. L’hépatomégalie liée
à la surcharge des cellules de Kupffer peut s’asso-
cier à une hypertension portale rarement impor-
tante, une splénomégalie peut se développer dans
ce cadre ou isolément à l’origine d’un hypersplé-
nisme avec thrombopénie pouvant conduire à une
splénectomie ; ces complications sont devenues
exceptionnelles.
L’atteinte pancréatique se traduit par un dia-
bète sucré qui peut se développer après transplan-
tation rénale, favorisé par la corticothérapie et qui
peut nécessiter un traitement par insuline.
Un hypogonadisme est rapporté essentiellement
chez les garçons. Il est beaucoup moins marqué
dans le sexe féminin, avec possibilité de grossesse.
Une myopathie particulière touchant les extré-
mités distales avec atrophie des interosseux, des
éminences thénar et hypothénar peut apparaître
après l’âge de15 à 20 ans. On en rapproche des
difficultés de la motricité buccopharyngée avec
expression verbale affaiblie, voix nasonnée, et
troubles de la déglutition.
Enfin, une encéphalopathie avec diverses mani-
festations a été observée à partir de l’âge de 20 ans
dans un certain nombre de cas. Les symptômes les
plus fréquents en sont des troubles cérébelleux,
des signes pyramidaux, ainsi qu’une altération des
fonctions mentales supérieures. Des accidents de
type ischémique sont aussi possibles. Le traitement
par cystéamine a été capable de faire régresser les
troubles dans certains cas.
Toutes ces manifestations ont été rapportées
chez des malades qui n’avaient pas reçu de traite-
ment par cystéamine dès les premiers mois de vie,
et on peut espérer qu’un tel traitement administré
précocement et poursuivi correctement permettra
de les éviter.
Traitement
Le traitement de la cystinose s’appuie sur la cystéa-
mine4,8,13 disponible commercialement sous forme
de bitartrate (Cystagon®). Cette substance se com-
binant à la cystine intracellulaire forme un disul-
phide qui peut quitter le lysosome et permet ainsi
de réduire l’accumulation. Il est montré
aujourd’hui que ce traitement est d’autant plus
efficace qu’il est débuté plus précocement. Cer-
69
tains enfants traités dès le premier mois de vie ont
conservé une fonction rénale normale après 10 à
15 ans de suivi6. Ce traitement doit être appliqué
quotidiennement de façon indéfinie. Du fait de la
brève demi-vie de la cystéamine, il est nécessaire
de l’administrer en quatre prises quotidiennes
équidistantes. La dose moyenne se situe autour de
50 mg/kg/j d’équivalent base de cystéamine. L’ef-
ficacité doit être vérifiée régulièrement par un
dosage de cystine leucocytaire qui devrait être
maintenue au-dessous de 1 nmol de 1/2 cystine/mg
de protéine.
L’administration régulière 5 à 10 fois par jour,
voire encore plus souvent, de collyre à la cystéa-
mine à 0,5 %, a une efficacité indiscutable pour
prévenir ou diminuer voire supprimer les dépôts
cornéens de cystine.
Un traitement symptomatique est également né-
cessaire, car la cystéamine n’a pas d’action sur le
syndrome tubulaire ; il comporte la compensation
de l’acidose habituellement sévère par du bicarbo-
nate de sodium, de l’hypokaliémie par des supplé-
ments de potassium, la compensation des pertes
phosphorées est également utile. De la vitamine D
hydroxylée en 1 alpha doit être prescrite à la dose
de 0,1 à 0,5 lg/j, adaptée selon les données clini-
ques et biologiques. Un supplément de carnitine
mérite d’être essayé en cas de fatigabilité muscu-
laire.
La prescription d’indométacine à la dose de 2 à
3 mg/kg/j en deux prises permet dans la plupart
des cas de limiter la polyurie et les fuites urinaires
de sodium et de potassium. Il devient alors plus
facile d’équilibrer les perturbations hydroélectro-
lytiques. Ce traitement peut avoir un effet très
favorable sur la croissance, mais ses effets secon-
daires font généralement limiter la prescription
aux premières années de vie.
L’hormone de croissance recombinante peut
être utile.
Dans les cas qui ont évolué vers l’insuffisance
rénale terminale, la dialyse et la transplantation
rénale offrent une possibilité de survie avec un
succès remarquable. La maladie ne se reproduit pas
sur le greffon, car il s’agit d’un trouble du métabo-
lisme intracellulaire et la survie des greffes est
habituellement meilleure que dans d’autres mala-
dies rénales.
Autres types de cystinose
La cystinose juvénile, dont les premiers symptômes
apparaissent plus tardivement, entre 10 et 20 ans,
se manifeste par des signes tubulaires moins sévè-
res et une protéinurie parfois importante pouvant
faire évoquer à tort une néphropathie gloméru-
70
laire9. Elle évolue plus tardivement vers l’insuffi-
sance rénale.
La cystinose de l’adulte est en revanche totale-
ment latente cliniquement, et découverte par
l’examen fortuit de la cornée où l’on trouve des
cristaux de cystine.
Les trois types de cystinose infantile, juvénile et
adulte vont de pair avec un taux de cystine intra-
leucocytaire différent et sont en rapport avec des
mutations en des zones différentes du gène CTNS.
Autres causes de syndrome
de Toni-Debré-Fanconi
Maladies métaboliques
Un certain nombre de maladies du métabolisme
peuvent s’accompagner d’une tubulopathie com-
plexe. Il s’agit rarement d’une insuffisance tubu-
laire aussi complète et aussi grave que dans le cas
de la cystinose, et le plus souvent d’autres symptô-
mes occupent le premier plan et permettent d’évo-
quer le diagnostic. C’est le cas par exemple de la
galactosémie et de l’intolérance au fructose, où les
troubles tubulaires sont réversibles après suppres-
sion du galactose ou du fructose alimentaire. La
maladie de Wilson donne lieu à une tubulopathie
complexe au second plan, là encore, derrière les
signes neurologiques et/ou hépatiques. Ces symp-
tômes peuvent regrouper une aminoacidurie neu-
tre, une glycosurie, une hypophosphorémie et une
hypercalciurie. Ils sont favorablement influencés
par les chélateurs du cuivre. La glycogénose hépa-
torénale de type Bickel-Fanconi et la tyrosinose
peuvent être également en cause dans un syndrome
de Toni-Debré-Fanconi sévère. Plus récemment, les
cytopathies mitochondriales avec déficit d’une en-
zyme de la chaîne respiratoire ont été rapportées
comme causes de tubulopathie proximale15. Là
aussi, les symptômes extrarénaux peuvent orienter
le diagnostic (atteinte neurologique ou musculaire,
pancréatique, hématologique ou cardiaque), mais
il est des cas où le syndrome tubulaire est prédomi-
nant ou le premier en date. Le diagnostic est
orienté par une élévation du rapport lactate/
pyrurate à l’état nourri, mais ce symptôme peut
manquer et seule la mise en évidence d’un défaut
dans la chaîne respiratoire mitochondriale sur biop-
sie musculaire ou rénale permet la certitude du
diagnostic.
Néphrites avec anticorps anti-membrane
basale tubulaire
Quelques observations ont été décrites de gloméru-
lonéphrite avec syndrome d’insuffisance tubulaire
M. Broyer
proximale et présence d’anticorps antitubulaires
circulants. L’étude en immunofluorescence met ici
en évidence une fixation linéaire d’anticorps anti-
immunoglobuline (Ig)G le long des membranes ba-
sales tubulaires ; cette néphropathie s’accompagne
souvent d’une glomérulonéphrite extramembra-
neuse.
Intoxications
Certains toxiques peuvent entraîner des lésions tu-
bulaires proximales et réaliser un syndrome de
Toni-Debré-Fanconi. C’est le cas des tétracyclines
périmées, de l’acide valproïque (Dépakine®), de
certains autres antibiotiques (gentamicine, céfalo-
tine), de certains métaux (cadmium, uranium, ...)
ou d’autres substances (lysol, acide maléique, sali-
cylates, oxyde de tributylène).
Carences vitaminiques
C’est essentiellement le rachitisme carentiel qui
figure dans ce chapitre. L’avitaminose D est res-
ponsable d’une tubulopathie d’ailleurs peu sévère
associant une hyper-aminoacidurie généralisée, et
une acidose par abaissement du seuil de réabsorp-
tion des bicarbonates. Le rôle de l’hyperparathyroï-
die a été évoqué dans cette symptomatologie.
Cette manifestation du rachitisme carentiel peut
entraîner la confusion avec d’autres maladies tubu-
laires où existe également un rachitisme ou une
ostéomalacie.
Causes diverses
On peut citer ici certains syndromes néphrotiques
graves corticorésistants et le myélome multiple. On
a aussi décrit un syndrome de Fanconi chez des
sujets qui éliminent dans les urines de grandes
quantités de chaînes légères d’Ig sans aucun symp-
tôme de myélome, comme si ces protéines « intoxi-
quaient » le tube proximal. Il s’agit en fait d’une
pathologie qui n’a été rapportée que chez l’adulte.
La question est posée de savoir s’il reste encore
aujourd’hui des cas de syndrome de Toni-Debré-
Fanconi idiopathique une fois éliminés le diagnostic
de cystinose et celui des autres causes envisagées
ci-dessus, en particulier une cytopathie mitochon-
driale. Rappelons que ces formes idiopathiques ont
été décrites chez des enfants, mais aussi beaucoup
plus tard vers la trentaine. Les symptômes cliniques
en étaient essentiellement osseux : rachitisme et
retard de croissance ou ostéomalacie. Il est possi-
ble que de nouvelles entités recouvrant ces faits
voient le jour.
Tubulopathies congénitales
Syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe
Le syndrome de Lowe est caractérisé par l’associa-
tion d’une encéphalopathie sévère avec retard du
développement mental, hypotonie et aréflexie,
d’une atteinte oculaire avec cataracte congénitale
et glaucome, et d’une atteinte tubulaire. Le dia-
gnostic de cette maladie est facilité par le fait
qu’elle comporte un faciès assez particulier. Il
s’agit d’une maladie génétique liée au sexe, tou-
chant essentiellement les garçons.
La tubulopathie est au second plan, car elle
n’entraîne, en règle, pas de complications graves
en dehors d’une acidose inconstante mais nécessi-
tant parfois de fortes doses de bicarbonates et/ou
d’un rachitisme sensible à la vitamine D. Il existe
une aminoacidurie globale plus ou moins accentuée
et parfois une fuite des phosphates. La glycosurie
est plus rare, mais la protéinurie tubulaire cons-
tante. Le trouble de l’acidification est très fré-
quent. Il est habituellement, mais non constam-
ment, de type proximal.
L’évolution est surtout grave du fait de
l’encéphalopathie. La fonction glomérulaire de-
meure peu modifiée, mais des cas d’insuffisance
rénale ont été rapportés après l’âge de 20 ou
30 ans. L’étude anatomique des reins met en évi-
dence une atrophie tubulaire et parfois une fibrose
interstitielle. L’étude ultrastructurale d’un cas a
précisé l’existence de lésions mitochondriales et
d’un épaississement des membranes basales.
Le traitement est purement symptomatique :
prise en charge des problèmes essentiellement ocu-
laires, neuropsychiatriques et rénaux. Une sur-
veillance régulière de la biologie permet dans ce
dernier domaine d’ajuster l’administration de bi-
carbonates, vitamine D, etc.
Cette maladie, qui se transmet comme un trait
récessif lié au sexe, est en rapport avec des muta-
tions du gène OCRL114 localisé sur le chromosome X
en q24-q26. Ce gène code pour une protéine qui
s’exprime dans le cerveau, le rein, les muscles, la
peau, etc. La protéine OCRL1 a une activité d’ino-
sitol phosphatase participant à la formation d’ino-
sitol 3 phosphate, médiateur cellulaire très impor-
tant. On a également mis en évidence une
interaction avec les GTPases RHO, protéines de
signalisation intracellulaire. Reste à comprendre le
mécanisme des symptômes de la maladie.
Les mères transmettrices sont atteintes de lé-
sions cornéennes asymptomatiques, mais plus de la
moitié des cas correspondent à des néomutations.
La mise en évidence de mutation dans le gène
OCRL1 permet la confirmation du diagnostic. Il
permet aussi le diagnostic anténatal sur prélève-
ment chorionique.
71
Maladie de Dent
Les principaux symptômes des cas rapportés par
Dent en 1964 étaient : néphrocalcinose médullaire,
lithiase rénale, hypercalciurie, trouble de concen-
tration et protéinurie tubulaire. Cette affection
s’observe presque exclusivement chez l’homme.
Elle peut s’accompagner d’autres symptômes du
syndrome de Fanconi : fuite phosphorée avec rachi-
tisme et/ou ostéomalacie, glycosurie, amino-
acidurie-hyperuricosurie, et elle peut conduire à
l’âge adulte à une insuffisance rénale terminale.
Maladie récessive liée à l’X, elle est aujourd’hui
mieux comprise grâce à la biologie moléculaire,
étant en rapport avec des mutations du gène du
canal chlore CCl-5 voltage-dépendant essentielle-
ment exprimé dans le tube proximal et l’anse as-
cendante de Henle, et dont la perte d’activité
s’accompagne d’un défaut d’endocytose tubulaire
responsable de l’hypercalciurie, de la protéinurie,
et des autres symptômes tubulaires21. Le rachi-
tisme hypophosphatémique récessif lié à l’X et la
lithiase rénale récessive liée à l’X sont d’autres
noms de la même affection.
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