Les médicaments des

troubles métaboliques
Les antidiabétiques
Pr. Abdelilah TARIB
 Plan du cours
• Généralités
• Médicaments disponibles
• Insuline
• Antidiabétiques oraux
• Biguanides
• Sulfamides hypoglycémiants
• Glinides
• inhibiteurs des alpha-glucosidase intestinales
• Incrétinomimétiques ( agoniste et inhibiteurs)
• inhibiteur SGLT2

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Introduction
• Le diabète est un problème émergeant de santé
publique.
• Au côté du diabète insulinopénique de type 1 dont
l’incidence est stable, le diabète de type 2
présente une croissance exponentielle (La pandémie
du diabète) .
• L’hyperglycémie est dangereuse pour elle même à
court terme (polyurie, cétose, toxicité directe pour le
néphron et les artérioles), mais aussi à long terme en
provoquant des lésions microangiopatiques et
favorisant les lésions d’athérosclérose qui réduisent
la durée de vie des patients. 3
RAPPELPHYSIOPATHOLOGIQUE

• Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, mise en évidence

par au moins deux glycémies à jeun >7 mmol/l (>1,26g/l).
• Cette hyperglycémie résulte d’une carence en insuline, principale
hormone hypoglycémiante, deux mécanismes pouvant alors être
impliqués :
• Par destruction des cellules bêta pancréatiques qui n’assurent plus la
sécrétion insulinique (diabète de type 1)
• Par carence relative chez des patients résistants à l’insuline et chez qui
une hypersécrétion compensatrice est nécessaire et non assurée (diabète
de type 2).
4
exemple de l’homéostasie

5
2013

6
7
Epidémiologie

• Le nombre des personnes atteintes de diabète est passé de 108

millions en 1980 à 422 millions en 2014.
• La prévalence mondiale du diabète chez les adultes de plus de
18 ans est passée de 4,7% en 1980 à 8,5% en 2014.
• La prévalence du diabète a augmenté plus rapidement dans les
pays à
revenu faible ou intermédiaire.
• Le diabète est une cause majeure de cécité,
d’insuffisance rénale, d’accidents cardiaques,
d’accidents vasculaires cérébraux et d’amputation
des membres inférieurs.
• Au Maroc, un adulte sur 13 est atteint de diabète !!
• 1 ère cause de mortalité et d’handicap combiné au Maroc
8
• Près de la moitié des décès dus à l’hyperglycémie
surviennent avant l’âge de 70 ans. L’OMS prévoit qu’en
2030, le diabète sera la 7e cause de décès dans le monde.
• Avoir une alimentation saine, une activité physique régulière,
un poids normal et éviter la consommation de tabac, sont
autant de moyens de prévenir ou de retarder l'apparition du
diabète de type 2.
• Un régime alimentaire sain, l’activité physique, des
médicaments, un dépistage régulier et le traitement des
complications permettent de traiter le diabète et d’éviter ou
de retarder les conséquences qu’il peut avoir.

9
Données Maroc2020….

• L'hémoglobine glyquée reflète le niveau glycémique sur

les trois derniers mois. 10
Stratégie thérapeutiques
• Les approches pharmacologiques du traitement du diabète de
type 2 viennent en complément des mesures hygiéno- diététiques
et ont pour but :
• de pallier la carence insulinique par apport d’insuline exogène
actuellement uniquement par voie parentérale
• de favoriser l’utilisation de l’insuline endogène en cas de
carence relative, soit au travers d’une augmentation de la
sécrétion endogène (sulfamides hypoglycémiants, "glinides"),
soit au travers d’une augmentation de l’utilisation
périphérique du glucose (biguanides)
• de limiter la quantité de glucose absorbé (inhibiteurs des
alpha- glucosidases)
• d'augmenter l'excrétion urinaire de glucose (inhibiteurs de SGLT2)

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 ARSENALTHERAPEUTIQUE DISPONIBLE 2020

Insulines agoniste récepteur de l'insuline

biguanides activation AMPK hépatique (mécanisme non complètement

élucidé)

Sulfamides hypoglycémiants fixation sur la proteine SUR1 du canal potassique des cellules
beta pancréatiques

glinides fixation sur la proteine SUR1 du canal potassique des cellules

beta pancréatiques

inhibiteurs des alpha- retard de l'absorption intestinale du glucose

glucosidase intestinales

incrétinomimétiques fixation sur les récepteurs au GLP1 au niveau pancréatique et

central, inhibition de la dégradation des incrétines

inhibiteur SGLT2 inhibition de la réabsorption tubulaire du glucose

12
EFFETS UTILES ENCLINIQUE

➢ 1) Baisse de la glycémie et del'HbA1c:

➢ toutes les classes pharmacologiques
➢ 2) Réduction des événements microvasculaires:
➢ insulines, biguanides (metformine), sulfamides
hypoglycémiants
➢ 3) Réduction des événements macrovasculaires:
➢insulines, biguanides (metformine), agoniste du récepteur
au GLP1
➢ 4) allongement de la survie:
➢insulines, biguanides (metformine), inhibiteur
SGLT2 (empagliflozine)

13
INSULINE
• L’insuline humaine (obtenue par génie génétique) peut être préparée en
association avec du zinc à faible concentration (insuline ordinaire ou rapide) ou à
forte concentration (insuline Zinc), ou avec une protéine, la protamine (insuline
NPH).
• Ceci explique les différences de cinétique de résorption après injection sous-
cutanée.
• Il existe aussi des insulines modifiées (quelques acides aminés diffèrent),
élaborées pour être actives soit très rapidement, soit très lentement.
• La classe cinétique d’une insuline est sa principale caractéristique pratique pour le
traitement.
• Elle dépend de sa vitesse de résorption après injection sous-cutanée.
• Elle va déterminer si l’insuline est plutôt rapide (propre à aider l’organisme
à assimiler un repas) ou plutôt lente (pour constituer un plateau
d’insulinémie à faible concentration tout au long du nycthémère).
• Le but de l’insulinothérapie est de se rapprocher le plus possible des besoins
physiologiques en insuline
14
Cinétique des Insulines:
• 3 paramètres pharmacocinétiques:
◊ début d’action
◊ période d’activité maximale
◊ fin d’action
• 4 grandes catégories:
• Classe cinétique rapide : l'insuline humaine, L’insuline ordinaire (insuline rapide)
• Classe cinétique rapide optimisée, Par génie génétique, Les analogues rapides
optimisés (lispro et aspart) sont utilisables par voies sous-cutanée exclusivement.
• Classe cinétique intermédiaire, insuline NPH et insuline « Zinc » : son activité
apparaît après une à deux heures, est maximale après quatre à six heures et persiste
entre dix et quatorze heures.
• Classe cinétique lente optimisée, Insuline glargine : modifications par rapport à
l’insuline humaine : Son activité apparaît après quatre heures environ, ne
présente pas de pic (avantage pour une insuline lente) et persiste plus de 24 heures.

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CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE

pic durée
DCI délai d'action d'activité d'action

Rapide insuline 30 min 1 à 2 hr 4 à 6 hr

ordinaire
lispro environ 30 min à 90 min 3 à 4 hr
15 min
Rapide
optimisée aspart environ 30 min à 90 min 3 à 4 hr
15 min

NPH 1 à 2 hr 3 à 6 hr 10 à 16 hr
Intermédiaire
Zinc 2 à 3 hr 4 à 6 hr 16 à 24 hr

Zinc-protamine 2 à 5 hr 4 à 6 hr 24 à 28 hr
Lente (variable ++)

Lente glargine 2 à 5 hr 24 à 36 hr
optimisée
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 caractéristiques des préparations des insulines
concentration des préparations d'insuline commerciales
100 UI/ml , soit 3,6 mg/ml , soit 0,6 mmol/l

17
Insulines disponibles

18
Bases physiopathologiques desschémas
d’insulinothérapie

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Objectifs glycémiques
Fixer des objectifs personnalisés = étape préalable essentielle

• Objectifs le plus souvent proposés :

◊ glycémie à jeun et préprandiale : 1.10 g/l (6 mM) 0.9 -
1.3 g/l (5 à 7 mM) (tolérance 0.7 - 1.4 g/l) ne devrait
dépasser 1.50 g/l (8.3 mM) que très occasionnellement

• ◊ glycémie postprandiale : 1.50 g/l (8.3 mM)

1.4 - 1.6 g/l (7.7 à 9 mM) (tolérance 1.2 - 1.7 g/l)
ne devrait dépasser 1.80 g/l (10 mM) que très
occasionnellement

20
Mise enPlace
Principes d’adaptation de dose :

• L ’adéquation d ’une dose d ’insuline

- se lit sur la glycémie en fin d’action de cette insuline,
- mais doit aussi tenir compte de la glycémie au moment de la
période d’action maximale
• L ’ajustement doit porter d ’abord sur l ’insuline basale, ensuite
sur
l’insuline prandiale
• Les ajustements sont de l ’ordre de ± 1 à 3 U par insuline, et ne
devraient pas dépasser 10% des besoins totaux d’un jour à l
’autre.
• Le risque hypoglycémique devient significatif à partir d ’une dose
>
0.75 U/kg (adulte) ou 0.85 U/kg (enfant) 21
Formulations galéniques

22
Les antidiabétiques oraux (ADO)

23
Physiopathologie etpharmacologie

24
BIGUANIDES

• Les biguanides représentent une des principales classes des

anti-
diabétiques oraux.
• La seule molécule de cette classe médicamenteuse
actuellement disponible est la metformine.
• Elle agit en améliorant la sensibilité à l’insuline
(augmentation de l'utilisation périphérique du glucose) et
en diminuant la production hépatique du glucose.
• Son utilisation est donc privilégiée dans les situations
d’insulinorésistance, notamment chez les sujets obèses ou en
surpoids.
• son efficacité a été démontrée tant sur la réduction de la
glycémie et de l'HbA1c, que sur la diminution des
complications liées au diabète. 25
BIGUANIDES

• Elle s'administre par voie orale avec une élimination par

voie rénale (proportionnelle au débit de filtration
glomérulaire) sous forme inchangée.
• Le mécanisme d’action des biguanides est tout à fait
complémentaire de celui des sulfamides hypoglycémiants qui
pour leur part améliorent la sécrétion d’insuline.
• D’autre part, les biguanides peuvent être prescrits en
association avec un traitement par insuline, l’objectif étant
alors d’améliorer la sensibilité à l’insuline injectée chez les
patients insulinoresistants (diabétiques de type 2 obèses),
et de diminuer ainsi les doses d’insuline nécessaires.

26
MÉCANISMESD’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES

• Le mode d’action précis de la metformine reste assez

mal connu
mais on sait que son action est double
• en réduisantd'une part l'insulinorésistance
• et d'autre part en diminuant la production
hépatique de glucose.
• En présence d’insuline, la metformine diminue la
néoglucogénèse et la glycogénolyse au niveau hépatique.
• Ainsi, l’insuline à une meilleure efficacité et permet,
avec des taux
circulants plus bas, de diminuer la glycémie.

27
PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE

• L’efficacité de la metformine sur la baisse glycémique

est évaluée dans la plupart des études par
l’hémoglobine glyquée (HbA1c).
• En outre, la diminution de survenue des complications liées au
diabète sous metformine, chez les patients obèses
principalement, a récemment été mise en évidence lors
de l’étude prospective UKPDS.
• Critères intermédiaires : baisse de la glycémie
• Absence de prise de poids
• Baisse de la glycémie à jeun : 3.3 à 4.4 mmol/l
• Baisse de l'Hémoglobine glyquée (HbA1c) : 1 à 2 %
• Critères cliniques : diminution des complications du diabète
• Diminution des complications du diabète : - 32%
• Diminution de la mortalité liée au diabète : - 42% 28
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

• Egalement appelés sulfonylurées: représentent une des

principales classes d'antidiabétiques oraux.
• De nombreuses molécules sont actuellement
disponibles, les principales étant le gliclazide, le
glimepiride, le glipizide, et le glibenclamide.
• Elles agissent toutes en stimulant la sécrétion d’insuline par
les cellules ß-pancréatiques (sécrétagogue).
• Leur efficacité a été démontrée tant sur l’amélioration de la
glycémie, que sur la baisse d’HbA1c (baisse d’environ
1% de l’Hb1Ac).
• Le niveau de preuve est solide pour la baisse des
complications microvasculaires (en particulier rénales),
insuffisant pour la baisse des complications macrovasculaires
et de la mortalité.
29
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

• Tous les sulfamides hypoglycémiants sont métabolisés par le

foie et peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale
(jusqu’à un débit de filtration glomérulaire de 30 ml/min).
• Leur principal effet indésirable est l’hypoglycémie, en
particulier chez les personnes âgées ou dans les
situations de jeûne, d’exercice physique important,
d’interaction médicamenteuse ou d’association à un autre
hypoglycémiant.
• Le mécanisme d’action des sulfamides hypoglycémiants
(augmentation de l’insulinosecrétion) est tout à fait
complémentaire de celui des biguanides qui améliorent la
sensibilité à l’insuline.

30
 MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES
• En bloquant les canaux potassiques de la cellule ß-
pancréatique, les sulfamides hypoglycémiants déclenchent une
dépolarisation membranaire responsable de l’ouverture
des canaux calciques voltage- dépendants avec entrée du
calcium et par conséquent une libération d’insuline.

31
INHIBITEURS DESALPHA-GLUCOSIDASES
• Action parinhibition de manière compétitive les
alpha- glucosidases intestinales (Ascarbose,
Miglitol)
• Cette classe pharmacologique se caractérise par son
efficacité modeste (baisse de l'HbA1c de 0,5 à 1%) et
la bénignité de ses effets indésirables (troubles
digestifs).
• Elle vient en complément des autres antidiabétiques oraux
pour le
traitement du diabète type 2.

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• MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES
• Ils inhibent de façon compétitive l'hydrolyse des glucides complexes en
monosaccharides absorbables.
• Ces médicaments retardent donc l’absorption des glucides et aboutit à
une
réduction des glycémies postprandiales.
• Du fait de leur mécanisme d'action, l'administration est recommandée au
début des repas.
• EFFETS INDÉSIRABLES
• Troubles digestifs à type de flatulences, diarrhées et douleurs abdominales,
provoquées par la stagnation et fermentation des glucides non digérés.
• Ces effets indésirables sont dépendants de la dose et du régime alimentaire,
et surviennent essentiellement en début de traitement. Il est donc conseillé
d'instaurer un tel traitement demanière progressive (doses croissantes).
• Pas de risque d'hypoglycémie en l'absence de médicament favorisant la
sécrétion insulinique (sulfamides hypoglycémiants/glinides).

33
GLINIDES

• Les « glinides » sont des anti-diabétiques oraux

apparentés aux sulfamides hypoglycémiants.
• Ils agissent en stimulant la sécrétion d’insuline par les
cellules ß- pancréatiques (sécrétagogue) avec le même
mécanisme d’action que les sulfamides hypoglycémiants
(inhibition des canaux potassiques des cellules ß-
pancréatiques.) (le répaglinide).

34
GLINIDES

• Le répaglinide est indiqué dans le diabète de type 2 en deuxième

intention après échec des biguanides en monothérapie, toujours sous
forme de bithérapie (metformine+glinide) notamment en cas de
prise alimentaire irrégulière.
• L’efficacité a été démontrée tant sur l’amélioration de la
glycémie (particulièrement en période post-prandiale) que sur la
baisse d’HbA1c (baisse d’environ 1% de l’HbA1c).
• On manque cependant de preuve sur la réduction des événements
cliniques (tant microvasculaire, que macrovasculaire que sur la
survie).
• Le répaglinide est métabolisé par le foie et de ce fait peut être utilisé
en cas d’insuffisance rénale sévère 15 à 30 ml/min (en
baissant cependant la posologie unitaire) contrairement à la
metformine ou aux sulfamides hypoglycémiants.

35
GLINIDES

• L'effet indésirable le plus fréquent est l’hypoglycémie, en

particulier chez la personne âgée ou en cas de jeûne, d’exercice
physique important, d’interaction médicamenteuse ou
d’association à un autre hypoglycémiant.
• Prudence chez les patients coronariens, car il existe un doute sur
une augmentation des accidents coronariens avec cette classe
pharmacologique.
• Le mécanisme d’action des « glinides » (augmentation de
l’insulinosecrétion) est tout à fait complémentaire de celui des
biguanides qui améliorent la sensibilité à l’insuline.
• Enfin, au même titre que les sulfamides hypoglycémiants,
les glinides n’ont leur place que dans les situations où une
insulinosécrétion résiduelle est présente (aucun intérêt pour le
diabète de type 2 insulinorequerant ou le diabète de type 1 qui
nécessite donc une insulinothérapie).
• Ils ne doivent pas être utilisés pendant le grossesse.
36
INCRÉTINOMIMÉTIQUES

• « Facteurs dérivés de l’intestin augmentent la sécrétion

d’insuline
induite par le glucose » INTESTINE SECRETED INSULIN
• Les incrétines, le GLP1 pour glucose-like peptide 1 et le GIP
pour glucose dependent insulinotropic polypeptide sont des
hormones intestinales agissant sur l'homéostasie glucidique à
différents niveaux.
• Elles exercent d'une part des actions directes sur le pancréas,
en augmentant l'insulinosécrétion et diminuant la sécrétion de
glucagon (aboutissant à une baisse de la glycémie post
prandiale) et ralentissent d'autre part la vidange gastrique et
la prise alimentaire.

37
38
INCRÉTINOMIMÉTIQUES
• Deux approches pharmacologiques ont été développées pour agir sur le
système des incrétines :
• des agonistes du récepteur au GLP1 (ou analogues au GLP1)
• ou des inhibiteurs de dipeptidylpeptidase-4
(DPP4), également appelés « gliptines », la DPP4 étant l'enzyme
responsable de la dégradation des incrétines.

39
INCRÉTINOMIMÉTIQUES
• Les agonistes du récepteur au GLP1
• exenatide, liraglutide, dulaglutide
• s'administrent par voie sous-cutanée à une fréquence variable selon les
molécules, toujours en association avec d’autres antidiabétiques
oraux ou de l’insuline.
• Ils diminuent la glycémie et l’HbA1c (environ -1%) et induisent une
perte de poids
• Les inhibiteurs de DPP4 ou gliptines
• sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine
• s'administrent quant à eux par voie orale à raison d'une ou deux
prises journalières, essentiellement en association avec
d’autres antidiabétiques oraux
• Leurs effets indésirables incluent
• des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement),
• des pancréatites, ainsi qu'une majoration du risque d'hypoglycémies
en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux
insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).
40
INHIBITEURS DES SGLT2

• Les inhibiteurs de la réabsorption tubulaire du glucose sont une

nouvelle classe d’hypoglycémiants oraux commercialisés en 2015.
• Trois molécules sont déjà approuvées en Europe (dapagliflozine,
canagliflozine, empagliflozine) = « glifozines ».
• Leur mécanisme d’action original passe par une inhibition d’un co-
transporteur de réabsorption du glucose et Na+ dans le tube contourné
proximal rénal nommé SGLT2 (Sodium Glucose cotransporter type 2 ).
• Cette classe améliore l’HbA1c environ de 0,7 %. L'empagliflozine a
récemment montré une diminution de la mortalité toutes causes
confondues chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque
cardiovasculaire.
• Ils s’utilisent par voie orale en une prise orale unique.
• Ils sont inefficaces en cas d’insuffisance rénale même modérée (DFG
<
60 ml/mn) et ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse.
41
INHIBITEURS DES SGLT2

• Leur place dans la stratégie thérapeutique de prise en

charge du diabète de type 2 reste à préciser
• du fait de la publication récente en 2015 d'un essai de
morbimortalité montrant que l'empagliflozine réduisait,
chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque
cardiovasculaire,
• les inhibiteurs de SGLT2 pourraient, dans cette
population à haut risque cardiovasculaire, être proposés
en première ligne de traitement comme la metformine.

42
Conclusion :
A LA RECHERCHE DE L’ANTIDIABÉTIQUE IDÉAL

- Baisse efficace de l’HbA1c

- Eviter les hypoglycémies
- Bénéfique pour le poids
- Peu d’effets secondaires
- Simple voie d’administration
- Démontrer une bonne tolérance à court, moyen et long
terme…
- … Diminue la PA
- … démontre protection rénale, CVx

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