Hypoglycémies Chez le non diabétique

I- Définition de l’hypoglycémie :
Elle est définie chez le non diabétique par une glycémie veineuse <0.50 g/l selon la SFE, et <0.55 g/l selon
Endocrine society Américaine.

II- Rappel physiologique :

L’insuline et les hormones de contre régulation permettent de maintenir la glycémie entre 0.55-1.65 g/l.
En cas de jeun glucidique :
- Les premières 48h : glycogénolyse hépatique.
- Au-delà de 48h : épuisement des réserves en glycogène, donc néoglucogenèse hépatique ensuite rénale.
Ensuite activation de la voie de cétogenèse et production par le foie de CC afin d’assurer les besoins
énergétiques musculaires et cérébrales.
Réponse physiologique du corps en hypoglycémie :
- Gly <0.8 g/l : diminution de la sécrétion de l’insuline.
- Gly <0.7 g/l : augmentation à court terme de la sécrétion des hormones de contre régulation (glucagon et
catécholamines) → Stimulation de la glycogénolyse et néoglucogenèse et diminution de
l’utilisation périphérique du glucose et de l’insulinosécretion.
- Hypoglycémie prolongée pendant plusieurs heures : augmentation au moyen et long terme de sécrétion de
cortisol et de GH.

III- Confirmer l’hypoglycémie :

L’hypoglycémie est suspectée devant :
- Signes adrénergiques :
liées plutôt à l’activation neuronale sympathique et non pas à l’activation de la médullosurrénale.
Ne sont pas spécifiques à l’hypoglycémie.
Survient même pour des glycémies 0.55-0.50 g/l, et Observés quelque-soit la cause de l’hypoglycémie.
- Signes neuroglucopéniques :
Traduisent la privation cérébrale en glucose, apparaissent quand la glycémie <0.50 g/l.
Observés dans les hypoglycémies organiques et leur survenue impose un bilan étiologique.

! Triade de Whipple : - Présence de symptômes évocateurs d’hypoglycémie.

- Glycémie veineuse <0.50 g/l de manière contemporaine.
- Correction rapide des symptômes après resucrage.

Le diagnostic se fait sur une glycémie veineuse, du sang prélevé au moment des symptômes sur un tube Fluoro-
oxalaté qui permet d’exercer un effet anti-glycolytique (éviter la glycolyse anaérobie) et donc limiter les faux
positifs.

Arguments en faveur d’hypoglycémie organique :

- Survenue de signes neuroglucopéniques.
- Glycémie veineuse <0.50 g/l.
- Survenue des hypo à jeun au réveil, pendant la nuit ou après exercice physique.
!! L’horaire post prandial n’élimine pas la probabilité à 100%.

Hypoglycémie post prandiale :

Survient généralement 4h après prise alimentaire, elle est le plus souvent fonctionnelle en rapport avec un
hyperinsulinisme fonctionnel.
Afin de les explorer on ne pratique plus HGPO (75g), vu sa sensibilité et spécificité médiocres, on utilise plutôt le
repas test : prise de repas mixte solide et liquide avec mesure ttes les 30 minutes pendant 5h de de glycémie. Et
mesure de l’insuline et peptide C si Gly<0.60g/l.
L’interprétation se fait comme pour l’épreuve de jeun.
IV- Bilan étiologique :
- Interrogatoire afin d’éliminer une cause médicamenteuse, intoxication alcoolique aigue ou pathologie
surrénalienne ou tumorale.
- En absence de cause évidente :
• on mesure l’insulinémie + peptide C + proinsuline en regard de l’hypoglycémie.
• Anticorps anti insuline.
• Rechercher la présence de Sulfamides ou glinides dans les urines.
- Si absence de possibilité d’exploration d’une hypoglycémie spontanée : pratiquer une épreuve de jeun ou
repas test, selon l’horaire habituel d’hypoglycémie.

1- Epreuve de jeune :
- C’est l’examen de référence afin de confirmer l’organicité et identifier la cause d’hypoglycémie.
- Indiqué chez les patients présentant la triade de Whipple, et chez qui les prélèvements hormonaux n’ont pas
été réalisés lors d’une hypo spontanée.
!! Au cours de l’épreuve de jeune, on parle d’hypoglycémie quand la gly veineuse est <0.55 g/l selon la société
américaine, et <0.45 g/l selon SFE (c’est différent de la définition d’hypo).
!! Selon les recommandations de la SFE, les seuils d’insulinémie, de peptide C et de pro-insulinémie ne sont pas
déterminés si la glycémie objectivée lors de l’épreuve de jeûne est comprise entre 0,45 et 0,6 g/l. (donc à cette
glycémie, les résultats de peptide C et pro insuline ne sont pas interprétables).

Etiologie Insulinémie (mU/l) Peptide c (ng/ml) Proinsuline Β- Augmentation de la

(pmol/l) Hydroxybutyrate gly après glucagon
(mmol/l)
Normal <3 <3 <5 > 2.7 < 0.25
Injection exogène > 3, souvent >>3 < 0.6 <5 < 2.7 > 0.25
d’insuline
Insulinome >3 > 0.6 >5 < 2.7 > 0.25
Prise de >3 > 0.6 >5 < 2.7 > 0.25
sulfamides ou
glinides
Ac antirécepteurs >3 < 0.6
d’insuline
Ac anti insuline >> 3 >> 0.6 >> 5 < 2.7 > 0.25
Tumeur à IGF2 <3 < 0.6 <5 < 2.7 > 0.25
Autres tm non <3 < 0.6 <5 > 2.7 < 0.25
médiés par
l’insuline
- Conditions de réalisation :
• Patient hospitalisé sous surveillance médicale et paramédicale.
• Jeûne total pendant 72 heures (en l’absence d’hypoglycémie).
• Ingestion uniquement de boissons non sucrées et sans caféine (eau, infusions).
• Arrêt des traitements non essentiels.
- Prélèvements :
• Glycémie capillaire /2H.
• Glycémie veineuse /6h, puis quand la Gly capillaire est <0.6 g/l on passe à /2h et en cas de signes
d’hypoglycémie.
• Si Glycémie veineuse <0.6 g/l, Dosage d’insuline + peptide C + pro-insuline +/- β-Hydroxybutyrate, avec la
recherche de sulfamides et de glinides dans les urines.
• à la fin de l’épreuve, on réalise un test au glucagon : injection de 1mg de glucagon en IV, et dosage de la
glycémie veineuse à T0,T10,T20,T30min.
- Arrêt du test :
• Si Gly veineuse : <0.45 g/l.
• Si Symptômes d’hypoglycémie sévères (après prélèvements).
• Si on atteint 72H mais sans la survenue d’hypoglycémie.
- Résultats :

!! l’hyperinsulinisme inhibe la cétogenèse donc b hydroxy faible.

V- Etiologies :
Les principaux mécanismes sont :
- Réduction de la néoglucogenèse.
- Déficit des hormones de contre régulation.
- Hyperinsulinisme endogène.
- Hypersécrétion d’IGF2, somatostatine, IGF1 ou GLP1.

1- Prise d’alcool :
L’alcool inhibe la néoglucogenèse et peut induire des hypoglycémies à jeun.

2- Cause médicamenteuse :
- Imputabilité Forte :
• Insuline. • Sulfamides hypoglycémiants. • Glinides.
- Imputabilité modérée :
• Indométacine • Gatifloxacine/clinafloxacine • Cibenzoline (Cipralan® )
• Quinine • Pentamidine • IGF1
• Inhibiteurs des tyrosines kinases
- Imputabilité faible :
• Lithium • Dextropropoxyphène
- Imputabilité très faible :
• IEC, ARA2 • Bêtabloquant • Cotrimoxazole (Bactrim)
• Lévofloxacine • Ciprofloxacine • Disopyramide.
• Mifépristone • Lidocaïne • Héparine

3- Hypoglycémies factices :
- En cas de prise d’insuline au cours de l’épreuve de jeune :
Insuline élevée > 3 mUI/l, peptide C bas <0.6 ng/ml.
Mais certaines trousses de dosage ne détectent pas les analogues de l’insuline « Glargine, Détémir, Lispro et
Aspart), donc on aura un profil sans élévation d’insuline ni de peptide C, avec présence d’Ac anti-insuline (qui
sont dirigés entre ces analogues).
- En cas de prise d’insulinosécratologues (Sulfamides et glinides) :
piège diagnostic, on peut avoir une augmentation de la sécrétion endogène d’insuline mimant un insulinome.
Diagnostic fait par la détection de sulfamides ou leurs métabolistes dans les urines (éliminés 12-24h après la
prise).

4- Hypoglycémies après By-pass gastrique :

Survient dans 0.2% des cas, apparait 6-12 mois après chirurgie.
On observe des anomalies histologiques à type d’hyperplasie des ilots de Langerhans.
Trt : RHD avec remplacement du glucose par le fructose afin de limiter les hypo post prandiales.
Si échec, on propose les inhibiteurs des α-glucosidase, diazoxide ou l’octréotide.
Si encore échec, conversion du by-pass en sleeve gastrectomie, voire une pancréatectomie partielle.

5- Pathologies générales :
Les hypoglycémies peuvent apparaitre en cas de maladies générales sévères, par réduction de la
néoglucogenèse et/ou une déplétion du stock de glycogène.
Causes principales : - Insuffisance rénale (++ dialysé). - Sepsis.
- Insuffisance hépatique - Insuffisance cardiaque.
- Dénutrition sévère. - Anorexie mentale.

6- Déficit d’hormones de contre-régulation :

- Insuffisance surrénalienne (périphérique ou centrale).
- Hypopituitarisme (insuffisance somatotrope).
- Chirurgie du phéochromocytome (chute rapide de catécholamines).
7- Insulinome :
- Pathologie rare, 4/1 million. - Légère Prédominance féminine.
- Peut survenir à n’importe quel âge, mais pic 35-55 ans.
- Il S’agit des TNE fonctionnels du pancréas les plus fréquents.
- Souvent uniques, petites (40% sont <1cm, 90% sont <2cm), bien circonscrites.
- Bénignes dans 90% des cas, et le plus souvent sporadiques.
A-Diagnostic clinique est biologique :
- Les hypoglycémies surviennent souvent à jeun (dans 6% des cas sont exclusivement post prandiales).
- Les symptômes neuroglucopéniques sont fréquents.
- Prise de poids (à cause de la prise fréquente de glucides afin d’éviter les hypoglycémies + action anabolisante
de l’insuline).
- L’épreuve de jeune est souvent nécessaire au diagnostic, sensibilité >90% et spécificité >70%, selon endocrine
society, les critères sont :
• Glycémie <0.55 g/l
• Insulinémie ≥ 3mUI/l ( 18pmol/l).
• Peptide C ≥ 0.6 ng/ml (0,2 nmol/l).
• Pro insuline ≥ 5pmol/l.
• β-Hydroxybyturate >2.7 mmol/l après 48h de jeune.
• Elévation de glycémie de plus de 0.25 g/l 30min après injection de glucagon.
Avec recherche de sulfamides négative dans le sang/ urines, et Ac anti insuline négatifs.

!! Dans <1% des insulinomes, les concentrations d’insulinémie, peptide C et pro insuline ne répondent pas aux
critères.

B- Bilan de localisation :
- Scanner hélicoïdal biphasique ou IRM du pancréas ++++, localisent la lésion dans 70-85% des cas.
- Echographie pancréatique : abandonnée, sensibilité <40%.
- Radiographie conventionnelle : ne le visualise que dans 20% des cas.
- Octréoscan : faible sensibilité 40-60% vu que les insulines expriment faiblement les R de somatostatine.
- PET scan aux analogues de Glp1 possède une meilleure performance mais il n’est pas accessible en
pratique courante.

- En Deuxième intention et en absence d’identification par les examens précédents, des examens invasifs mais
très performants sont proposés, mais doivent se réaliser dans un centre d’experts :
• Echo-endoscopie pancréatique : sensibilité 75-95%.
• Cathétérisme des artères à destinée pancréatique : permet d’identifier une élévation anormale des
concentrations de l’insuline dans les veines sus-hépatiques, induite par l’injection de calcium dans le vx qui
vascularise la lésion. Sensibilité 78-100%.
• Chirurgie exploratrice.

- Les insulinomes extra-pancréatiques sont exceptionnels <1% :

• Tm carcinoïdes bronchiques. • carcinomes du col utérin. • Schwannomes.
• Tm stromales gastro-intestinales. • Neurofibrosarcomes. • Paragangliomes.
- En absence de localisation pré chir, l’échec de la chirurgie se voie dans 10-20% des cas.

C- Formes génétiques :
Les formes génétiques sont rares, elles sont évoquées devant :
- Histoire familiale évocatrice.
- Présence d’autres atteintes évoquant un contexte syndromique.
- Age <40 ans.
- Insulinomes multiples, ou association avec d’autres TNE sécrétants ou non.
- Récidive d’insulinome malgré la chirurgie.
Les principaux syndromes sont :
- NEM 1 : seuls 5% des insulinomes sont dues aux NEM, malgré ça le dosage de la calcémie est systématique en

cas d’insulinome à la recherche d’une hyperparathyroïdie.

L’insulinome est révélateur dans 10% des cas, peut être découvert avant l’âge de 5 ans.
multiple dans 80-90% des cas, et peut être malin.
PEC : chirurgicale.
- VHL : l’insulinome est rarement associé.
- Sclérose tubéreuse de Bourneville (associe des lésions cutanées-muqueuses, retard mental, hamartomes
cérébraux et autres pathologies tumorales).

D- Traitement :
- Chirurgie :
C’est le trt de choix.
• Enucléation : si tm bénigne < 2-3 cm, située à distance du canal de Wirsung.
• Pancréatectomie gauche avec exérèse du corps et/ou queue : si tm de la queue en contact avec le canal
de Wirsung ou si suspicion d’insulinome malin.
• Duodéno-pancréatectomie : en cas de tumeur de la tête dont l’énucléation est impossible.

Morbidité 30-50% : risque de fistule pancréatique, hémorragies rétropéritonéales, complications infectieuses.

Récidive : 7% à 20 ans en cas d’insulinome sporadique, et 20% à 20 ans en cas de NEM1.

- Traitement médicamenteux :
Indiqués dans l’attente ou en complément de la chirurgie, ou en cas de contre-indication de la chir :
• Diazoxide : c’est un sulfamide non diurétique, qui inhibe la sécrétion de l’insuline. Utilisé en pratique
courante, principalement en préop, mais son efficacité n’a pas été bien démontrée.
commencer par 200 mg/j, puis peut être majorée à 300-600 mg/j afin de maintenir une normoglycémie
Son action est rapide.
Prescrit uniquement en milieu hospitalier.
Effets II aire : Hirsutisme, rétention hydrosodée avec œdème.
• Analogues de la somatoststaine : octérotide et Lanréotide, permettent d’obtenir un contrôle de
l’hypoglycémie dans 66% des cas.
• Inhibiteurs de mTOR : bloquent la croissance et la prolifération des C tumorales, indiqués principalement
pour les insulinomes malins inopérables, mais ne semblent pas vraiment avoir un impact favorable sur la
masse tumorale, posologie : 5-10 mg/j.
• +/- CTC à forte dose/ IC/ BB.

8- Hyperplasie des ilots de Langerhans (Nésidoblastome) :

- Pathologie rare, apparait le plus souvent chez l’enfant ou en période néonatale (exceptionnelle chez l’adulte).
- Prédominance masculine.
- En rapport avec une Hypertrophie des cellules pancréatiques responsable d’un hyperinsulinisme.
- Peut etre due à des mutation génétiques : gènes codants pour les canaux KATP, KNJ11, ou codant pour des
enzymes comme la glucokinase ou GLUD1, ou sinon pour des facteurs transcriptionnels comme HNF1A et
HNF4A.
- Clinique : hypoglycémies plutôt post-prandiales avec présente constante des signes neuroglucopéniques.
- Epreuve de jeune : souvent négative, si positive on aura un profil d’hyperinsulinisme endogène.
- Bilan de localisation : Imagerie négative, le diagnostic se fait par cathétérisme des vx pancréatiques qui
montre un gradient de sécrétion d’insuline dans Le (les) territoires atteints selon la forme focale ou diffuse.
- Trt :
• Forme peu symptomatique : réduction des glucides d’IG élevé, et fractionner les glucides lents.
Si inefficace → inhibiteurs de glucosidase.
• Forme plus sévère : Diazoxide à faible dose, si échec on fait une pancréatectomie partielle ou subtotale qui
sera guidée par les données du cathétérisme des vx pancréatiques.
9- Anomalies du métabolisme de glucose et glycogène :
se voient surtout pendant l’enfance, ex : Déficit en Glucose-6-phosphatase, Glycogène synthétase-2, Glut2.
s’associent à d’autres signes tels que l’hépatomégalie, cardiopathie…etc

10- Hypoglycémie auto-immune :

Appelée maladie d’Hirata, rare, touche surtout les sujets >40 ans.
- 3ème cause d’hypoglycémie chez les japonais non diabétiques.
- Clinique :
Caractérisée par des hypoglycémies + hyperinsulinisme + titre élevé d’anticorps anti-insuline en absence de
pathologie touchant les ilots de Langerhans et d’exposition au long cours de l’insuline exogène.
Les Hypoglycémies post prandiales+++ (certains cas à jeun ont été rapportés).
• Souvent associées à d’autres MAI (PR, Lupus) ou maladies hématologiques ( gammapathie monoclonale
bénigne, myélome multiple).
• Peut être déclenché par la prise de certains médicaments : Captopril, pénicilline, ATS..etc.
- Diagnostic :
Au moment de l’hypoglycémie → Insulinémie très élevée (1000 mUi/l) + présence d’ac anti-insuline.
- Traitement :
Les hypoglycémies peuvent être de résolution spontanée.
Dans la majorité des cas : réduction de la consommation d’hydrates de carbones/ CTC, sinon recours au
Rituximab si échec.

11- Tumeurs à IGF2 :

C’est la cause la plus fréquente d’hypoglycémies secondaires à des tm extra-pancréatiques.
Elles sont rares, volumineuses localisées soit dans le rétropéritoine (70%) ou thorax (30%). Il s’agit généralement
de tumeurs mésenchymateuses ou épithéliales.
Responsable d’une production excessive d’IGF2 → Consommation périphérique du glucose et inhibition de la
néoglucogenèse et de la sécrétion du glucagon, on aura une inhibition appropriée de la sécrétion d’insuline.

- Diagnostic :
• L’hypoglycémie est révélatrice dans 48% des cas.
• Diagnostic facile en présence de contexte tumoral, sinon on aura recours à l’épreuve de jeune : Insuline,
peptide c et β-Hydroxybyturate bas, ce qui témoigne d’un effet insuline like de type IGF2.
• Test Glucagon positif (à condition d’une absence d’envahissement hépatique massif pour ne pas empêcher le
stockage du glucagon).
• Taux d’IFG2 ou ratio IFG2/IG1 élevés.

- Traitement :
+++ Chirurgical, mais en cas de CI ou dans l’attente de la chirurgie on proposera :
• Glucocorticoides • Glucagon en infusion continue par pompe. • GH recombinante.
!! Les analogues de somatostatine et Diazoxide ne sont pas efficaces.

- Autres tumeurs extrapancréatiques : à GLP1/IG1.

Hypoglycémie fonctionnelle :
- Mécanismes :
• HF survenant dans le cadre d’une dysrégulation de la sécrétion d’insuline ou hyperinsulinisme, en dehors de
tout diabète : sécrétion excessive d’insuline en réponse à une alimentation riche en glucides à IG élevé ++ sous
forme liquide, survient principalement chez les gens ayant une insulino-résistance.
• HF survenant chez les DT2 ou prédiabétiques : surtout dans le début de la maladie, rentre également dans le
cadre d’insulinorésistance.
• HF liée à une hypersensibilité à l’insuline : ++ sujets jeunes maigres grands consommateurs de boissons
liquides sucrées.
• HF post gastrectomie.

- Traitement :
Repose sur les RHD : aliments riches en fibres, et l’éviction d’aliments à IG élevé avec réduction des collation
glucidiques.
si échec : inhibiteurs des α-glucosidases.