DIABETE DE TYPE 1 ET 2

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES

UE 3 EC 11
CATHERINE COUDERT
PHARMACOLOGIE
23/02/2022

1
 Les diabètes non traités exposent les patients à de graves complications

1 - MICRO ANGIOPATHIQUES :

* néphropathies (==> IR terminales)

* rétinopathies (==> cécité)

2 - MACRO ANGIOPATHIQUES

( IDM, AVC, déclin cognitif,

maladies psychiatriques artérite)

3 - NEUROPATHIES

• neuropathies (douleurs, facteur de

risque de plaies chroniques

==> pied du diabétique ==> amputation si

PEC tardive)

Risque coronarien supplémentaire si le

patient est :

* hyperlipidémique

* hypertendu

* tabagique 2
==> Intérêt d’un traitement par Statine et/ou IEC
 DIAGNOSTIC

Maladie définie par une glycémie à jeûn > 7 mmol/ l ( 1.26 g//l )

vérifiée à 2 reprises .

HGPO non nécessaire

Dosage de l’HbA1c non recommandé pour le diagnostic.

Glycémie normale : < 6.0 mmol/l ( < 1.10 g/l )

Hyperglycémie non diabétique si 6 < glycémie < 7 mmol/l

Diabète si glycémie > 7 mmol/l ( 1.26 g/l ) 3

 SUIVI DU DIABETIQUE
1) TOUS LES 3 OU 4 MOIS

- Dosage de l’HbA1c : permet d’évaluer le bon contrôle glycémique

- Glycémie à jeûn

- Glycémie post-prandiale

- Détermination du poids

- Recherche d’une HTA

2) TOUS LES ANS

- ECG de repos

- Dosage du Cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides

- Créatininémie - Recherche d’une protéinurie

- Fond d’oeil
4
- Recherche d’une diminution de la sensibilité tactile
5
 PREMIERE PARTIE
Médicaments administrés par voie parentérale

LES INSULINES
et
LES ANALOGUES DU GLP-1

6
 LES INSULINES
(Traitement du diabète de type 1 principalement)

7
I) ORIGINE

• Insuline sécrétée par :

• Glucagon sécrété par :

II) STRUCTURE

• Polypeptide composé de 51 AA
• Synthétisée sous forme d’une pré-pro-insuline

RECEPTEUR A L’INSULINE

8
PONTS DISULFURE

9
 LIBERATION D’INSULINE

Cellule
β Ca + +
K+

Arrivée de glucose FERMETURE CANAUX K

DÉPOLARISATION

OUVERTURE CANAUX CA

ENTRÉE CA DANS LA CELLULE

(Exocytose des
vésicules d’insuline) Libération d’insuline 10
 Les canaux potassiques Activés par l’ATP : KATP
Localisation très spécifique au niveau des Cellules bêta des îlots de Langerhans
• Après un repas, L’apport de glucose est pris en charge par des transporteurs GLUT2.

• Le glucose subit les étapes de la glycolyse, ce qui conduit à la production d’ATP intracellulaire.

•La concentration intracellulaire en ATP augmente et l’ATP se fixe sur le canal potassique ATP dépendant
(K ATP), entrainant la fermeture des canaux potassiques.

•La fermeture du canal est à l’origine d’une dépolarisation qui lorsqu’elle atteint le potentiel de membrane,
déclenche le seuil d’activation et l’ouverture des canaux calciques voltages dépendants.

•Le calcium entre donc le Ca intracellulaire augmente

(contraction ou exocytose : ici on aura libération et sécrétion d’insuline )

Impact des sulfamides ?

Intérêt du Diazoxide ?

11
 Libération d’insuline dans le sang

Arrivée au niveau de cellules cibles

Liaison insuline – récepteur à l’insuline

Entrée de glucose dans la cellule cible

12
 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE L’INSULINE

1 – SUR LE METABOLISME DES HYDRATES DE CARBONE

a) Au niveau du foie
 Diminue la glycogénolyse
 Augmente la glycogénogénèse (glucose ===> glycogène)
 Diminue la néoglucogénèse (glucose à partir de protéolyse des muscles)

b) Au niveau des muscles

 Augmente la glycogénogénèse

2 – SUR LE METABOLISME DES LIPIDES

 Inhibe la lipolyse (adipocytes), stimule la lipogénèse
 Stimule la synthèse d’AG

3 – SUR LE METABOLISME DES PROTIDES

 Augmente la synthèse protéique

4 – AUTRES EFFETS
 Inhibe la sécrétion de glucagon
 Augmente l’entrée de K dans les cellules musculaires
13
IV) ASPECTS CINETIQUES

1) CINETIQUE DE L’INSULINE ENDOGENE

* LPP :

* Premier passage hépatique :

* ½ vie :

* Durée d’action :

* Métabolisme:

2) PROBLEMES POSES PAR L’INSULINE EXOGENE

14
V) CLASSIFICATION DES INSULINES

 Selon la durée d’action

 Selon l’état physique

Toutes les insulines aujourd’hui commercialisées sont :

 obtenues exclusivement par génie génétique

 A séquence HUMAINE

ou des INSULINES DITES ANALOGUES (RAPIDES OU LENTS ).

15
 CLASSIFICATIONS DES INSULINES ET ANALOGUES

CLASSIFICATION SELON LA DUREE D’ACTION

ANALOGUES D’ACTION RAPIDE (solutions) LISPRO-GLULISINE-ASPARTE

* Délai d’action très rapide : 15 minutes
* Durée d’action : 3 à 5 heures

ACTION RAPIDE (insulines classiques solubles)

* Délai d’action rapide : 20 à 40 minutes
* Durée d’action : 4 à 8 heures

ACTION INTERMEDIAIRE (suspensions ou solutions)

(insulines classiques non mélangées ou analogues mélangés)
* Délai d’action : 1 heure
* Durée d’action : 12 - 20 heures

ANALOGUES LENTS (solutions) GLARGINE-DETEMIR

* Délai d’action : 2 à 4 heures
* Durée d’action : 24 heures

16
 CLASSIFICATION SELON L’ETAT PHYSIQUE

- SOLUTIONS

* Analogues à action très rapide

* Insulines classiques à action rapide

* Analogues lents

- SUSPENSIONS ==> POUDRE AMORPHE OU CRISTALLISEE (petits cristaux)

Insulines dites intermédiaires (NPH) :

Insuline + Protamines en quantités équivalentes+ Trace de Zinc

17
ANALOGUES LENTS

Insuline DETEMIR LEVEMIR*

Insuline GLARGINE LANTUS* OPTISULIN* TOUJEO* (300 U/ml)
(Insuline DEGLUDEC TRESIBA* avec ½ vie de 42H associée au Liraglutide)
Insuline GLARGINE : 2018 ==> 1er biosimilaire ABASAGLAR*

ANALOGUES RAPIDES

Insuline ASPART NOVORAPID*

Insuline LISPRO HUMALOG*
Insuline GLULISINE APIDRA*

A l’étude : Insuline FAST- ASPART, action encore plus rapide que l'insuline ASPART,
18
permettant d’optimiser les glycémies postprandiales.
VI) ADMINISTRATION DES INSULINES

1) VOIES D’ADMINISTRATION : SURTOUT VOIE SC

- Voie IV possible

===>

===>

- Voie IV impossible

===>

===>

Les voies qui ont été à l’étude ===> mais très mauvaise biodisponibilité
Voie nasale / Voie orale / Voie inhalée
( EXUBERA* + chambre inhalation : commercialisation abandonnée en 2008
===> fibroses pulmonaires)
19
2) PRESENTATION- STOCKAGE

- A +4°C ==>

- Insulines en flacon, cartouche, stylo jetable, pompe.

3) SERVITUDES DE L’INSULINOTHERAPIE

4) MODALITES D’ADMINISTRATION

20
SITES D’INJECTIONS DE L’INSULINE VOIE SC

21
VII) EFFETS INDESIRABLES
Prise de poids (5 à 7 kg)

===> EFFETS SOUVENT DUS A UNE ERREUR D’ADMINISTRATION

d’une hypoglycémie

22
 Glucagon nasal : une autre façon de traiter les hypoglycémies sévères
BAQSIMI* 2019

Jusqu’ici, le seul traitement existant en cas d’hypoglycémie sévère hors du milieu hospitalier
était la forme injectable de glucagon (IM ou SC), nécessitant de se former à son utilisation,
avec une préparation en plusieurs étapes.

En effet, le glucagon est instable en solution et nécessite une reconstitution juste avant son
administration, ce qui peut être stressant en situation d’urgence que sont les hypoglycémies
sévères.

Le glucagon intranasal a démontré une efficacité similaire à celle de la forme injectable dans
plusieurs études.

Ses indications : traitement des hypoglycémies sévères chez les patients diabétiques traités
par insuline âgés de plus de 4 ans.

Mécanisme

Effets indésirables :

23
VIII) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

* IAM avec des hypoglycémiants

* IAM avec des hyperglycémiants

IX) INDICATIONS

24
 LES ANALOGUES DU GLP-1
(Traitement du diabète de type 2)

25
 ROLE DES INCRETINES MIMETIQUES

 INCRETINES = libérées par l’intestin tout au long de la journée

- GLP-1 (glucagon like peptide-1) – demi-vie de 2 minutes

- GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide)

 Sécrétées par :

 Amplifient la sécrétion :

 Diminuent la sécrétion :

 Impact sur la vidange gastrique :

 Impact sur la sensation de satiété :

 N’agissent qu’en cas de glycémie élevée ==>

===>

 Inconvénient :

Deux approches thérapeutiques

Développement d’analogues du GLP-1
26
Développement d’inhibiteurs de la DPP-4
 ANALOGUES DU GLP-1
Demi-vie courte ( retardent la vidange gastrique ==> traitement des hyperglycémies post prandiales)
EXENATIDE BYETTA* solution injectable – voie SC (2 inj/j) BYDUREON* LP (1 inj/sem)
LIXISENATIDE LYXUMIA* (non encore commercialisé) (1 inj/j)

Demi-vie longue (font sécréter de l’insuline ==> action basale :corrigent les glycémies à jeûn)
LIRAGLUTIDE VICTOZA* solution injectable – voie SC (1 inj/j)
LIRAGLUTIDE + INSULINE DEGLUDEC XULTOPHY*
DULAGLUTIDE TRULICITY* ==> 1 inj par semaine car ½ vie = 4,7 jours
SEMAGLUTIDE OZEMPIC* ==> 1 inj par semaine

 Activent les récepteurs du GLP-1 humain, résistent à l’hydrolyse par les DPP-4
 1 ou 2 injections à dose fixe 1H avant les deux principaux repas
 Réduction modeste de l’HbA1C (?)
 Indiqués en association avec Metformine ou sulfamide
Trithérapie possible (Metformine/Sulfamide/agoniste GLP-1)
 Entraînent des nausées fréquentes ==> Perte de poids (2Kg environ en 6mois)
 Risque de pancréatites (attention si douleur abdominale intense) et d’insuffisances rénales
 CI : pendant la grossesse, en association avec l’insuline et si âge > 75 ans
 CI en cas de diabète de type 1 et d’IRC 27
 PAS D’ARGUMENT EN FAVEUR D’UN SUR RISQUE DE CANCER DU PANCRÉAS
ASSOCIÉ AUX INCRÉTINOMIMÉTIQUES
Résultats 2017 d’une grande étude portant sur 500 000 patients entre 2008 et 2013
 Un risque pancréatique a émergé en pharmacovigilance avec le signalement de cas de pancréatites aigües et de cancers du
pancréas ==> Depuis 2008 en France, suivi national renforcé.
Dans ce contexte, l’ANSM a mené une étude chez des patients de 40 à 80 ans ayant un diabète de type 2 suivis jusqu’au 31
décembre 2013.
- 1 346 055 inclus (54 % d’hommes, âge moyen 63,8 ans) et suivis pendant 3,7 ans en moyenne.
- 41,1 % ont reçu des inhibiteurs de DPP4 (Gliptines) et 7,2 % des analogues du GLP-1
==> 3 113 cancers du pancréas sont survenus.
==> risque 30 % plus élevé avec les Gliptines
==> les analogues de la GLP-1 n’apparaissent pas associés au cancer du pancréas.
 L’exposition aux autres antidiabétiques oraux (metformine, sulfamides notamment) était également associée à un risque de
cancer du pancréas accru de 20 à 40 %.
 L’association entre gliptines et cancer du pancréas est particulièrement marquée peu après l’introduction des gliptines et
décroit avec la durée d’exposition ainsi qu’avec la dose de traitement cumulée.
 Cette association ne diffère pas selon le type de gliptine considéré et elle n’est pas retrouvée pour les autres cancers
 Hypothèse la plus plausible pour expliquer ces résultats : l’initiation ou l’intensification d’un traitement par gliptines
serait la conséquence d’un déséquilibre du diabète, lui-même dû à un cancer du pancréas non encore diagnostiqué,
plutôt que la cause de ce cancer.
 Un suivi plus long sera cependant nécessaire pour estimer le risque à plus long terme.

Bonjiol M et coll. : Incretin-Based Therapies and the Short-Term Risk of Pancreatic Cancer: Results From Two Retrospective Cohort Studies. Diabetes Care 2017,
publication avancée en ligne le 16 novembre. doi: 10.2337/dc17-0280.
 SAXENDA (LIRAGLUTIDE)
Depuis 2015

 Indiqué en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique

dans le contrôle du poids chez l’adulte obèse (IMC supérieur à 30) ou en surpoids
(IMC compris entre 27 et 30) et souffrant d’au moins une complication liée au
surpoids.
 Les doses journalières recommandées dans ce contexte sont plus élevées que celles
préconisées pour le traitement du diabète (supérieures d’environ 50%).

29
 A L’ETUDE….

 Le TIRZÉPATIDE est un agoniste à la fois du récepteur du GLP1 et du récepteur du GIP

 Il est en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2.

 Evaluation de son efficacité et de sa sécurité du TIRZÉPATIDE hebdomadaire comparées à celles

du SÉMAGLUTIDE (agoniste spécifique du récepteur de GLP1)
 Essai en ouvert de phase III de 40 semaines où les patients étaient randomisés pour recevoir, selon
un ratio 1:1:1:1, du TIRZÉPATIDE à la dose de 5mg, 10mg, 15 mg ou du SÉMAGLUTIDE à la dose de
1mg.

En conclusion, chez les patients diabétiques de type 2 sous metformine, le tirzépatide était non
inférieur et supérieur au sémaglutide au vu des changements moyens de niveau d’HbA1c entre l’initiation
du traitement et les 40 semaines de traitement.

JP Frías, MJ Davies, J Rosenstock et al ; Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2
Diabetes; N Engl J Med. June 25, 2021. 30
 DEUXIEME PARTIE

LES ANTIDIABETIQUES ORAUX (ADO)

31
 VIDAL 2022

•Metformine + empagliflozine

32
Incrétines mimétiques
Sulfamides, Glinides

Inhibieurs α glucosidases

Metformine, (Glitazones)

Metformine

Inhibiteurs SGLT2

33
 I) LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

1) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

a) ACTION PANCRÉATIQUE

 Immédiate

 Retardée

b) ACTION PÉRIPHÉRIQUE

34
2) PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES

- Absorption digestive per os :

- Fixation au niveau des protéines :

- Métabolisme :

- Elimination :

3) MODALITES D’ADMINISTRATION

35
4) EFFETS INDESIRABLES

5) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

36
 SULFAMIDES ET IAM

INTERACTION PAR DEPLACEMENT AU NIVEAU DES PROTEINES PLASMATIQUES

( RISQUE D’HYPOGLYCÉMIES )

• SALICYLES – AINS
• LES AUTRES SULFAMIDES
• CLOFIBRATE
• MICONAZOLE
• AVK ….

INTERACTION AVEC DES INHIBITEURS CYP 450

( RISQUE D’HYPOGLYCÉMIES )

• CIMETIDINE
• MACROLIDES
• AVK
• CHLORAMPHENICOL
• IMAO
• ALCOOL EN AIGU ……..

37
INTERACTION AVEC DES INDUCTEURS CYP 450
( RISQUE D’HYPERGLYCÉMIES )

• DE NOMBREUX ANTIEPILEPTIQUES
• RIFAMPICINE
• ALCOOL EN CHRONIQUE ……

INTERACTION AVEC DES HYPOGLYCEMIANTS

( RISQUE D’HYPOGLYCÉMIES )

• SALICYLES A FORTES DOSES

• ALPHA BLOQUANTS
• BETA BLOQUANTS
• ALCOOL …….

INTERACTION AVEC DES HYPERGLYCEMIANTS

( RISQUE D’HYPERGLYCÉMIES )

• GLUCOCORTICOIDES
• ESTROPROGESTATIFS
• BETA-2 MIMETIQUES
• DIURETIQUES HYPOKALIEMIANTS
• HORMONES THYROIDIENNES
• NEUROLEPTIQUES …. 38
 ROLE DE L’ALCOOL

ROLE DES BETA-BLOQUANTS

QUELQUES SIGNES PRECURSEURS D’HYPOGLYCEMIE…..

- sensation de fatigue, de malaise

- palpitations, tremblements
- pâleur, sueurs
- sensation de faim
- changement brutal de l’humeur etc…

39
6) INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS

INDICATIONS

CONTRE-INDICATIONS

40
 7) COMPOSES UTILISES

GLIBENCLAMIDE : DAONIL* HÉMI-DAONIL* EUGLUCAN* MIGLUCAN*

GLIBENCLAMIDE + METFORMINE : GLUCOVANCE*

GLICLAZIDE

GLIMEPIRIDE : AMAREL*

GLIPIZIDE : GLIBÉNÈSE* MINIDIAB* OZIDIA (LP)*

41
 II) INSULINOSECRETEURS NON SULFAMIDIQUES

REPAGLINIDE : NOVONORM*

===> Insulinolibérateur comme les sulfamides (risque d’hypoglycémies)

• Forte fixation aux protéines plasmatiques

• Métabolisme hépatique (CYP 2C8)
• Excrétion biliaire

• A prendre avant les repas

• Indiqué dans le diabète de type 2

• Contre-indiqué en cas :
- de grossesse et allaitement
- d’insuffisance hépatique
• IAM
Avec le Gemfibrozil (inhibiteur CYP 2C8) : Risque d'hypoglycémie sévère voire de coma, par
augmentation importante des concentrations plasmatiques de repaglinide ) 42
 III) LES BIGUANIDES

UN SEUL REPRÉSENTANT : la METFORMINE

1) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (Non insulinolibérateur)

* ACTION DIGESTIVE :
* ACTION HÉPATIQUE :

* ACTION PÉRIPHÉRIQUE :

===>

===>
2) PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES

- Absorption digestive :
- LPP :

- Métabolisme:

- Elimination : 43
3) MODALITES D’ADMINISTRATION

4) EFFETS INDESIRABLES

44
METFORMINE ET ACIDOSE LACTIQUE

SIGNES PREMONITOIRES :
 Nausées, vomissements
 Douleurs abdominales
 Crampes musculaires
 Difficultés à respirer
 Asthénie
 Oligurie

STADE DE L’ACIDOSE :
 Coma hypothermique
 Hyperlactacidémie
 Hypoglycémie

TRAITEMENT :
 Arrêt immédiat de la metformine
 Alcalinisation
 Diurèse forcée et hémodialyse

45
 SCHÉMA POSOLOGIQUE RECOMMANDÉ
ADAPTÉ SELON LA FONCTION RÉNALE DU PATIENT

DFG ml/min Dose journalière totale maximale (à répartir en 2 à 3 Autres éléments à prendre en compte
prises quotidiennes)

60-89 3 000 mg Une diminution de la dose peut être envisagée selon la

détérioration de la fonction rénale.

45-59 2 000 mg Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une

acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être passés
en revue avant d'envisager l'instauration de la
metformine.

30-44 1 000 mg La dose d’initiation ne peut dépasser la moitié de la

dose maximale.

<30 - La metformine est contre-indiquée.

Consulter régulièrement son médecin pour contrôler sa fonction rénale

ANSM - 2018

L’utilisation de la metformine chez les patients diabétiques est associée à un risque accru d’acidose lactique lorsque le
DFG est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2.
==> Donc utilisation très prudente de la metformine pour les patients diabétiques dont le DFG est inférieur ou égal à
30 mL/min/1,73 m2.
46
5) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES / AVEC DES TOXIQUES

6) INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS
- INDICATIONS

 Diabète de type 2 de l’adulte

 Diabète de type 2 de l’enfant de plus de 10 ans

Intérêt thérapeutique de la Metformine

- CONTRE-INDICATIONS

47
 7) COMPOSES UTILISES

METFORMINE : Glucophage* Stagid*

METFORMINE + GLIBENCLAMIDE : Glucovance*

METFORMINE + SAXAGLIPTINE : Komboglyze*

METFORMINE + SITAGLIPTINE : Janumet* Velmetia*

METFORMINE + VILDAGLIPTINE : Eucréas *

METFORMINE + DAPAGLIFOZINE: Xigduo*

METFORMINE + EMPAGLIFOZINE: Synjardy*

(METFORMINE + ALOGLIPTINE VIPDOMET* )

48
 IV) LES INHIBITEURS DES α GLUCOSIDASES

- ACARBOSE : GLUCOR*

 Mécanisme d’action

 Intérêt :

 Indication :

 Modalités de prise :

 Effets indésirables principaux :

49
 V - LES INHIBITEURS DE DPP-4

SITAGLIPTINE JANUVIA* XELEVIA*

SITAGLIPTINE + METFORMINE JANUMET* VELMETIA*

SAXAGLIPTINE ONGLYZA*

SAXAGLIPTINE + METFORMINE KOMBOGLYZE * ( 2012)

VILDAGIPTINE GALVUS*

VILDAGIPTINE + METFORMINE EUCREAS*

 Voie orale : 1 prise unique/jour

 Améliorent modestement l’HbA1C et la glycémie à jeûn

 Efficacité en terme de morbi mortalité non démontrée

 Risque d’allergies graves (anaphylaxie, angio edèmes, Stevens Johnson)

 Autres risques à cerner : dépression, infections (SAXA), augmentation créatininémie, cardiotoxicité

(SAXA)...

 Indiqués en bithérapie
 SAXAGLIPTINE : trithérapie possible avec l'insuline et la metformine si besoin (sept 2013)

Risque augmenté de MICI ?

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes:
population based cohort study. Abrahami D, Douros A, Yin H et al. - BMJ. 2018 Mar 21 ; 360:k872.
 GLIPTINES ET RISQUES D’ANGIO ODEMES ??

 Les gliptines sont des inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV).

 Or Les inhibiteurs de DPP-IV inhibent la dégradation de la bradykinine et potentialisent

l'effet délétère des IEC .

 Il n'a pas été décrit à ce jour d'angioedème sous gliptine seule mais l'association
d'une gliptine à un IEC augmente de 4 à 9 fois le risque

 En sachant que 40 millions de sujets sont hypertendus dans le monde, que 195 millions
sont diabétiques et que la majorité des diabétiques ont un traitement par IEC, le nombre
de cas d'angioedèmes pourrait se multiplier.

51
 ECA (kininase II)
BK ( 1-7 )
BK (1-5 )
INACTIF NEP
INACTIF

ECA ( 75% ) BK ( 1-4 )

ECA ( 35% )
(kininase II)
et NEP NEP (kininase II)

KININASE I (3%)
( = carboxypeptidase N)
BRADYKININE ( BK 1-9 ) DES – Arg 9 – BRADYKININE ( BK 1-8 )

APP ( 21% )
DPP-IV DPP-IV APP ( 65% )

BK ( 2-9 ) Peptide inactif

BK (1-3) BK (4-8)
BK ( 2-8 )
INACTIF INACTIF
52
D’après Néphrologie, vol 21, n°4, 2000, p164 INACTIF
 SULFAMIDE + INHIBITEUR DE LA DPP-4 : RISQUE D’HYPOGLYCÉMIE ??

 Méta-analyse de 10 études randomisées évaluant le risque d’hypoglycémie des

diabétiques traités par un inhibiteur des DPP-4 associé à un sulfamide hypoglycémiant

 Au total plus de 6 500 patients (4 000 recevant un inhibiteur de la DPP-4 + une

sulfonylurée, 2500 recevant un placebo associé à la sulfonylurée).

 La co-prescription est associée à une augmentation de 50 % du risque

d’hypoglycémie

Comment expliquer cet effet ?

Les inhibiteurs des DPP-4 stimulent la libération d’insuline en réponse à un apport élevé,
per os, d’hydrates de carbone et d’acides gras (lors d’un repas)

Mais pour les patients sous sulfamides, la sécrétion d’insuline est en permanence
stimulée, indépendamment du taux de glycémie, ce qui, associé au renforcement de
l’effet incrétine, augmente le risque d’hypoglycémie.


Actuellement, il est recommandé de réduire les doses de sulfonylurée au moment de l’initiation

du traitement par inhibiteur de la DPP-4 qui doit être prescrit à doses pleines. 53
VI) INHIBITEUR DU CO-TRANSPORTEUR SODIUM-GLUCOSE DE TYPE 2
DAPAGLIFLOZINE (FORXIGA*) + METFORMINE (XIGDUO*)

EMPAGLIFLOZINE (JARDIANCE*) + METFORMINE (SYNJARDY*)

 Inhibent le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) au niveau du tube contourné proximal
===> diminution de la réabsorption du glucose et du sodium.
===> provoque une glycosurie
 Pas d’intervention directe sur le métabolisme du glucose ===> complémentaire des autres thérapeutiques
 Diminution du poids et de la PA : Effet « diurétique » ==> intérêt dans l’IC
 Intérêt ++++ : pouvoir cardioprotecteur, principalement une réduction des hospitalisations chez les diabétiques de type 2
(DT2) insuffisants cardiaques (IC), puis chez les sujets non-diabétiques avec IC

 Indication
- Traitement du diabète de type 2 chez l’adulte pour améliorer le contrôle glycémique en association à d’autres
médicaments hypoglycémiants incluant l’insuline, lorsque ces derniers, combinés à un régime alimentaire et à l’exercice
physique, ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite.

- Depuis juillet 2021, le FORXIGA a une nouvelle indication en ATU de cohorte : prise en charge de la maladie rénale
chronique chez l’adulte.

IAM : Risque d’hypoglycémie si association avec insuline ou sulfamide; acidocétose

EI
Hypoglycémies, mycoses vaginales .
- Quelques cas graves d’acidocétose diabétique, pouvant engager le pronostic vital (PGR à suivre…..) 54
- Gangrène de Fournier ??? ==> Amputation du MI (essai CANVAS : avec la Canaglifozine)
 LE RISQUE D’AMPUTATION AVEC LES INHIBITEURS DE SGLT2 SEMBLE SURESTIMÉ

 L’amputation des membres inférieurs est considérée comme une complication exceptionnelle des traitements par les
inhibiteurs de SGLT2 (sodium glucose co-transporter-2) ou iSGLT2.
 Cet évènement indésirable a été décrit pour certains représentants de cette classe thérapeutique mais sa réalité reste
douteuse
 Rien ne prouve à l’heure actuelle qu’il s’agisse d’un effet de classe.
 La plupart des cas publiés ont été rapportés dans des études rétrospectives sans que le lien de causalité puisse être
formellement établi, mais une mise en garde a été émise de manière quasi systématique dans de nombreux pays, principe
de précaution oblige.

Une méta-analyse s’est penchée sur le problème à partir d’une revue de la littérature internationale enregistrée jusqu’en
février 2020 dans les bases de données classiques.

Cette méta-analyse qui regroupe cinq essais randomisés (et près de 40 000 diabétiques) semble rassurante.
Même si elle n’est pas suffisante pour faire disparaître la menace théorique d’une amputation lors d’un traitement par les
iSGLT2, elle tend tout de même à rapporter le problème à de plus justes proportions par rapport aux quelques études
rétrospectives

Miyashita S et coll. Risk of Amputation Associated With Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors:

A Meta-Analysis of Five Randomized Controlled Trials. Diabetes Res Clin Pract 2020.

55
 Une nouvelle classe d'antidiabétique oral
Etude TIMES de phase 3 au Japon
 L’IMEGLIMINE est le premier composé d’une nouvelle classe d’antidiabétique oral.
 Sa cible est la mitochondrie : il s’agit d’un bloqueur de la phosphorylation oxydative, ce qui diminue la
production de radicaux libres.
 Elle a montré une capacité à augmenter la sécrétion d’insuline en améliorant la réponse des cellules
bêta et à améliorer la sensibilité à l’insuline.
 Elle pourrait également intervenir dans la mort cellulaire.
 Des études de phase 1 et 2 chez des patients diabétiques de type 2 ont mis en évidence son efficacité
en monothérapie et son profil de tolérance.
 De plus, l’Iméglimine a montré son efficacité et sa tolérance en association aux autres thérapies (telles
que la metformine et la sitagliptine).
 Etude TIMES (Trials of Imeglimin for Efficacy and Safety) : phase 3 en double aveugle versus
placebo, portant sur 213 patient japonais diabétiques de type 2 don’t l’HbA1c était entre 7 et 10%.
 En conclusion : l’Imeglimine semble améliorer significativement le taux d’HbA1c en comparaison du
placebo avec un profil de tolérance similaire. Les études TIMES 2 et 3 apporteront des données à plus
long terme (1 an) sur l’efficacité et la tolérance du traitement.
L’antidiabétique pourrait représenter un potentiel nouveau traitement du diabète de type 2 dans cette
population. Des données sur une population caucasienne sont également nécessaires.
Efficacy and Safety of Imeglimin Monotherapy Versus Placebo in Japanese Patients With Type 2 Diabetes (TIMES 1): A Double-Blind,
56
Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Phase 3 Trial. Dubourg J, Fouqueray P, Thang C et al. Diabetes Care. 2021 ;
44(4):952-959.
 TROISIEME PARTIE

Une note de cadrage de juin 2020 permet une actualisation et un élargissement de la

recommandation de bonne pratique (RBP) incluant les nouvelles thérapeutiques
Le point est fait sur 4 questions :
- Positionnement de la bithérapie metformine + gliptine (DPP4i) dans la prise en charge.
- Place de la bithérapie avec une gliptine chez les patients traités par insuline.
- Place de l'association (fixe ou libre) de l'insuline et de l'analogue du GLP1.
57
- Positionnement des gliflozines (SGLT2).
 OBJECTIFS du traitement du diabète de type 2
==> sont aujourd’hui centrés sur le patient

 Une réduction globale du risque cardiovasculaire doit être l’objectif principal du

traitement.

 L’alimentation, l’activité physique et l’éducation thérapeutique restent la base du

traitement du DT2 :
- Diététique : fibres +++ (fruits, légumes, céréales complètes)
- Activité physique : 150 min/semaine d’activité modérée
- Education thérapeutique : le patient doit :
* savoir modifier son alimentation ;
* augmenter son activité physique ;
* connaître ses objectifs (en termes d’HbA1c et de PA, de LDL-c, d’arrêt du tabac).

 Les décisions thérapeutiques devraient être prises de concert avec le patient en se

concentrant sur ses préférences, ses besoins et ses valeurs ==> consensus entre médecin
et patient

58
 Fiche mémo
Stratégie médicamenteuse du
contrôle glycémique du diabète de
type 2
ANSM – janvier 2013

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 STRATEGIE MEDICAMENTEUSE
« cas général »

Renforcer avant tout les Mesures Hygiéno Diététiques

et démarrer les traitements à doses minimales

Traitement d’emblée si glycémie supérieure ou égale à 3 g/l ou une HbA1c > 10 %,

1 – Monothérapie

 La METFORMINE est le traitement de première ligne en dehors de ses contre-indications.

 Si contre indication à la METFORMINE : SULFAMIDES

 Si contre indication à la METFORMINE et aux SULFAMIDES: REPAGLINIDE ou INH α GLUCOSIDASES

 Pas d’inhibiteurs de DPP4 en monothérapie (profil de tolérance à long terme ???)

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 2 - Bithérapie

 Si monothérapie par METFORMINE :

associer METFORMINE + SULFAMIDE

Si CI aux SULFAMIDES alors proposer :

- METFORMINE + REPAGLINIDE

- ou METFORMINE + INH α GLUCOSIDASES

- ou METFORMINE + inhibiteurs de DPP4

 Si monothérapie par SULFAMIDE alors associer :

- SULFAMIDE + INH α GLUCOSIDASES
- ou SULFAMIDE + inhibiteurs de DPP4

Si contrôle
- SULFAMIDE + INSULINE insuffisant

- SULFAMIDE + analogues GLP-1

 Si monothérapie par autre antidiabétique oral :
- INSULINE

In fine, de nombreux patients auront besoin d’une insulinothérapie 61

 PLACE DE L’AUTOSURVEILLANCE GLYCEMIQUE

Non recommandée si le traitement n’induit pas d’hypoglycémies

 Recommandée pour les patients ayant recours à l’INSULINE

 Peut être utile si traitement par SULFAMIDE

62
63
PLACE DES NOUVEAUX ANALOGUES GLP 1 (FIXE OU LIBRE) EN ASSOCIATION AVEC L’INSULINE

Les analogues du GLP1 existent en association libre (liraglutide, exénatide, dulaglutide) et en association fixe (insuline
degludec + liraglutide).
Les recommandations étrangères les plus récentes ont, elles aussi intégré depuis 2015, les analogues du GLP1 en 3ème
ligne, parfois en 2ème ligne et le plus souvent sous certaines conditions (intolérance ou de contre-indication aux
sulfamides hypoglycémiants ou et metformine ; IMC élevé, risques de prise de poids ou d’hypoglycémies préoccupantes sous
insuline).

Trithérapie en alternative à l’insuline d’action rapide

Toutes les recommandations étrangères les plus récentes ont positionné les analogues du GLP1 comme une option en
alternative à l’insuline basale possible en trithérapie en association avec la metformine et les ADO ou insuline basale,
en cas d’échec de la bithérapie (en association avec l’insuline basale) et dans un choix d’intensification du traitement
hypoglycémiant.
Plusieurs recommandations restreignent leur utilisation pour les patients pour lesquels l’objectif est une baisse de HbA1c
supérieure à 1%, ou d’une IMC >30 kg/m2 ou pour lesquels les risques d’hypoglycémies sous insuline sont préoccupants.

Bithérapie en association à la metformine

La situation est plus hétérogène selon les pays pour la place des analogues du GLP1 en seconde ligne comme une alternative
en bithérapie en association avec la metformine ou les sulfamides en cas d’intolérance ou de CI et en échec de la bithérapie
ou de la trithérapie orale.

Bithérapie en association avec l’insuline basale (lente)

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Aucune recommandation internationale ne positionne les analogues du GLP1 en 2nde ligne en association avec l’insuline seule.
PLACE DES GLIPTINES INHIBITEURS DE DDP-4

Les GLIPTINES existent en association libre (sitagliptine, saxagliptine, alogliptine, vildagliptine, linagliptine) et en association
fixe avec la metformine.

Les recommandations françaises et étrangères les plus récentes ont positionné les GLIPTINES comme une option en 2ème
ligne et en 3ème ligne en association pour une bithérapie ou une trithérapie orale.

PLACE DES GLIFLOZINES SLGLT2

Les gliflozines (empagliflozine ; dapagliflozine,) représentent une nouvelle classe (inhibiteur du SGLT2) plus récemment
évaluée par la commission de transparence CT2.

Les plus récentes recommandations américaines, anglo-saxonnes et australiennes ont intégré, tout d’abord, l’empagliflozine
puis les autres gliflozines en moyen thérapeutique supplémentaire pouvant être intégré en 2ème ligne et 3ème ligne.

Dans la majorité des recommandations cette option thérapeutique est sous conditions, en particulier contre-indication (CI)
ou non tolérance aux moyens usuels dont metformine et sulfamides.

65
Algorithme : Diabète de type 2
www.has-sante.fr › jcms › algorithme-diabete-de-type-2
 DIETETIQUE DU DIABETIQUE

55 % DE GLUCIDES
30 % DE LIPIDES
15 % DE PROTIDES

===> 30 – 35 Kcal / kg de poids idéal

(+ 200 – 600 Kcal selon l’âge et l’exercice)

ALCOOL
Un verre de vin toléré par repas mais :
A inclure dans la ration calorique (1 verre=70Kcal)
Jamais à jeûn

EDULCORANTS
Aspartame sans problème
Mais essayer de se passer du goût sucré !

ALIMENTS DE REGIME
Prudence : contiennent beaucoup de lipides

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