PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS ANTIDIABETIQUES

PHARMACOLOGIE M1 UFR SPB 2019-2020

Prof. N’GUESSAN-IRIE
 OBJECTIFS DU COURS
1. Classer les médicaments antidiabétiques selon leur profil
pharmacologique

2. Décrire les propriétés pharmacocinétiques des gliflozines

3. Décrire les mécanismes d’action des antidiabétiques

4. Citer les indications des antidiabétiques en

thérapeutique

5. Expliquer les principaux effets indésirables des

sulfamides antidiabétiques
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 PLAN
INTRODUCTION

I. CLASSIFICATION DES ANTIDIABETIQUES

II. PHARMACOCINETIQUE DES ANTIDIABETIQUES

III. PHARMACODYNAMIE DES ANTIDIABETIQUES

IV. USAGES EN THERAPEUTIQUE

CONCLUSION

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 INTRODUCTION
 Diabète sucré = glycémie à jeun > 1,26 g/l ou post-
prandiale > 2 g/l et HbA1C ˃ 6,5%

 Principaux types

o Diabète de type 1 : diabète insulino-dépendant

o Diabète de type 2 : diabète non insulino-dépendant

o Diabète gestationnel : lié à la grossesse

o Autres types : diabètes spécifiques

 Signes : polyurie-polydipsie-polyphagie-amaigrissement…
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 Physiologie

o Absorption intestinale de monosaccharides (collation)

o Néoglucogenèse

o Métabolisme lipidique

Glycémie élevée → sécrétion d’insuline par les cellules β

de Langerhans → utilisation cellulaire
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Sang Cellule β de Langerhans Milieu extracellulaire

GLUT-2

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 Pathologie
Insuline : sécrétion ou action ↓ Hyperglycémie chronique

o Destruction auto-immune des cellules β → type 1

o Insulinorésistance périphérique → hyperinsulinisme

→ insulinopénie → type 2

o Intolérance au glucose pendant grossesse → diabète

gestationnel

o Infections, endocrinopathies, médicaments … →

diabètes spécifiques
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 DIABETE DE TYPE 1

Cellules β : pré-pro-insuline → granules de sécrétion : insuline + peptide C

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DIABETE DE TYPE 2

Acides gras/glucose : compétition

Leptine, résistine → insulinorésistance
Sédentarité → irrigation musculaire diminuée
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 Retentissement : diabète sucré = important facteur de
risque cardiovasculaire, rénal, oculaire, neurologique et
cérébral

 Prise en charge thérapeutique au long cours

o Aspect hygiéno-diététique

o Volet pharmacologique : médicaments antidiabétiques

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 Historique

o Insuline : ligature canal de Wirsung → dégénérescence

pancréas exocrine → arrêt de production de trypsine →
1ère extraction insuline (BANTING et BEST)

• 1ère application chez l’Homme (11/01/1921)

• Décodage des 51 aa de l’insuline en 1960 (SANGER)
• 1ère synthèse en 1966 (KATSOYANNIS)

o 1942 : JAMBON constate des accidents

hypoglycémiques sous sulfamides anti-infectieux →
sulfamides hypoglycémiants non antibactériens : ADO
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I. CLASSIFICATION DES ANTIDIABETIQUES
1. Selon la voie d’administration
2. Selon le profil pharmacodynamique

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  VOIE D’ADMINISTRATION
 Antidiabétiques injectables : Insuline, exénatide, liraglutide

 Antidiabétiques oraux
o Sulfamides hypoglycémiants = sulfonylurées
• 1ère G : carbutamide
• 2ème G : glibenclamide, gliclazide, glipizide, glibornuride, glimépiride
o Biguanides : metformine
o Inhibiteurs des α-glucosidases digestives : acarbose, miglitol
o Médicaments de la voie des incrétines : Gliptines
o Autres : Glinides, Gliflozines, + glitazones (toxicité cardiovasculaires↑)
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  PROFIL PHARMACODYNAMIQUE
 Insulinosensibilisants : Insuline, Biguanides, Glitazones

 Sécrétagogues = Insulinosécréteurs
Sulfonylurées, Glinides, Gliptines, Exénatide, liraglutide

 Réducteurs de l’absorption intestinale des glucides

Acarbose, Miglitol

 Inhibiteurs de la réabsorption tubulaire du glucose (2015)

Dapagliflozine, Canagliflozine, Empagliflozine
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II. PHARMACOCINETIQUE DES ANTIDIABETIQUES

1. Absorption
2. Distribution
3. Elimination

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  INSULINE

o Détruite par enzymes protéolytiques des sucs digestifs

→ S/C +++ ; IV (urgences métaboliques)

o Biotransformation foie, reins, muscle (glutathion

synthétase) → métabolites inactifs

o Excrétion : très faiblement urinaire

o Délai d’action → plusieurs insulines

• Insulines rapides : délai 30 min (humaines) 10 sec (analogues)
• Insulines intermédiaires (protaminées) : délai 1 h
• Insulines lentes (uniquement analogues) : délai ≈ 24 h
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  SULFONYLUREES

o Absorption orale bonne

o Forte liaison aux protéines plasmatiques

o Biotransformation hépatique (CYP)

o Passage placentaire

o T½ variable selon la molécule

• Glibenclamide : 5 h
• Glipizide : 3-7 h
• Carbutamide : ≈ 45 h
o Excrétion urinaire. 17
  BIGUANIDES

o Guanidine : propriétés euglycémiques connues depuis

longtemps mais toxique → metformine utilisée

o Absorption orale correcte

o Non métabolisée

o T½ ≈ 3 h

o Excrétion urinaire sous forme active

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  INHIBITEURS DES α-GLUCOSIDASES DIGESTIVES
o Acarbose
• Absorption orale minime
• Fixation protéique faible
• Dégradation intestinale → métabolites inactifs
• T½ ≈ 6-8 h
• Excrétion fécale et rénale
o Miglitol
• Absorption orale bonne
• Fixation protéique négligeable
• T½ ≈ 2-3 h
• Excrétion rénale sous forme inchangée
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  MEDICAMENTS DE LA VOIE DES INCRETINES
o Gliptines
• Absorption orale rapide

• Fixation protéique faible (sauf linagliptine : 75-99%)

• Biotransformation variable (sitagliptine + linagliptine

non métabolisées ; vildagliptine → métabolites
inactifs ; saxagliptine par CYP3A4 → métabolite actif)

• T½ entre 2,5 h (saxagliptine) et ˃ 100 h (linagliptine)

• Excrétion urinaire 75-85% (linagliptine : 80% fécale)

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  MEDICAMENTS DE LA VOIE DES INCRETINES
o Agonistes des récepteurs
• Exénatide : administration s/c → Tmax = 2 h ;
élimination rénale (filtration puis protéolyse) ; T½
courte 2,4 h → développement forme LP

• Liraglutide : administration s/c → 1) auto-agrégation

→ absorption lente ; 2) liaison à l’albumine + stabilité
vis-à-vis des dipeptidyl-peptidase 4 et endopeptidase
neutre → T½ plus longue ≈ 13 h ; 3) excrétion urinaire
ou fécale faible sous forme métabolites
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  GLINIDES

Représentant = Répaglinide

o Absorption rapide et complète (Tmax = 1 h ; Bd = 63%)

o Vd faible

o Fixation protéique élevée : 98%

o Biotransformation foie (CYP3A4 ; 2C8+++)

o T½ très courte ≈ 1 h

o Excrétion biliaire +++ sous forme métabolites inactifs

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  GLIFLOZINES : dapagliflozine

o Absorption rapide (Tmax = 2 h)

o Fixation protéique élevée : 97-98%

o Absence d’induction ou d’inhibition du CYP

o T½ longue ≈ 17-18 h → une administration quotidienne

o Excrétion urinaire faible : 2-4% → action due au

principal métabolite dans la lumière tubulaire rénale

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III. PHARMACODYNAMIE DES ANTIDIABETIQUES

1. Mécanisme(s) d’action
2. Effets pharmacodynamiques

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  MECANISMES D’ACTION : INSULINE

Tyrosine-kinase

Tyr-substrat Tyr-substrat-P Activités kinases

ATP
ADP

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 MECANISMES D’ACTION : SULFONYLUREES

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 MECANISMES D’ACTION : SULFONYLUREES

SULFONYLUREES

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  MECANISMES D’ACTION : BIGUANIDES

– Leur action ne dépend pas de cellules β pancréatiques

fonctionnelles
– Stimulation directe de la glycolyse périphérique →
extraction glucose sanguin

– Diminution de néoglucogenèse hépatique et rénale

– Réduction de la résorption intestinale du glucose

– Réduction des taux plasmatiques de glucagon

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  MECANISMES D’ACTION

o Acarbose + miglitol : inhibition réversible des α-

glucosidases intestinales (polysaccharides
monosaccharides absorbables)

o Gliptines : inhibition de la dipeptidyl-peptidase 4 (dpp-4)

o Exénatide + liraglutide : agonistes des récepteurs GLPR

de l’incrétine GLP-1.

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  MECANISMES D’ACTION : GLINIDES

• Leur mécanisme d’action s’apparente à celui des

sulfonylurées

• Blocage de KATP des celles β pancréatiques à partir

d’une protéine cible différente des SUR

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 MECANISMES D’ACTION : GLIFLOZINES

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Résumé : principaux sites d’action des antidiabétiques 32
  EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
 Effets thérapeutiques
o Insuline, sulfonylurées, glinides, gliptines, exénatide

• Effet hypoglycémiant

o Biguanides, gliflozines

• Effet anti-hyperglycémiant = euglycémique

o Acarbose, miglitol

• Effet anti-hyperglycémiant postprandial

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  EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

 Effets secondaires

o Insuline, sulfonylurées, glinides, gliptines, exénatide

• Hypoglycémie (faim, sueurs, fatigue, troubles
neuropsychiques)

• Prise de poids (collations pour prévenir

l’hypoglycémie, effet anabolique de l’insuline) →
insulinorésistance

• Régulation du métabolisme lipidique (insuline)

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  EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
 Effets secondaires

o Insuline : régulation du métabolisme lipidique

• Inhibition de la lipase dans le tissu adipeux → stockage graisses

dans les adipocytes + AGL non déversés dans le sang

• Inhibition directe de la production hépatique de VLDL

• Activation de la lipoprotéine lipase → catabolisme des

lipoprotéines riches en TG (Chylomicrons, VLDL)

• Facilitation du catabolisme des LDL (action directe sur les LDLR)

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  EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
 Effets secondaires

o Biguanides : malabsorption Vit B12 + acide folique

o Acarbose + miglitol : fermentation bactérienne

colique des sucres non absorbés

o Gliflozines : polyurie modérée, déplétion volémique,

glycosurie = perte énergétique → perte de poids ≈ 2
à 3 Kg

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IV. USAGES EN THERAPEUTIQUE
1. Indications
2. Effets indésirables
3. Contre-indications

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  INDICATIONS
Insuline (actrapid®, humalog®, lantus® : 100-200-300 U/ml)

o Diabète type 1 +++ : plusieurs injections/jour (insuline

rapide avant chaque repas et insuline lente 1-2 fois)

o Diabète gestationnel : si glycémie ˃ 1,3 g/l

o Diabète type 2 mal contrôlé par les ADO (HbA1c ˃ 7%)

: débuter par 1 injection (10 unités) au coucher à
majorer progressivement
 Besoins journaliers en insuline : 0,7-0,8 unités/kg pc
(40% = débit basal ; 60% = insuline prandiale)
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  INDICATIONS
 Antidiabétiques oraux (ADO)

o Diabète type 2 insuffisamment contrôlé par la diète et

l’exercice physique

o Monothérapie

o Association aux autres ADO ou à l’insuline basale

(lente)

 Exénatide + liraglutide : association à la metformine et

aux sulfonylurées en cas de non contrôle par ces ADO
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 Posologie des autres médicaments antidiabétiques

Médicaments Poso standard (mg/24 h)

Carbutamide (Glucidoral® 500 mg cp) ⅟4 à 1 cp en une prise
Glibenclamide (Daonil® 5 mg cp) ⅟4 à 3 cp en 1 à 3 prises
Glipizide (Glibénèse® 5 mg cp sécable) 1 à 4 cp en 2 prises
Glibonuride (Glutril® 25 mg cp) 1 à 3 cp en 2 prises
Gliclazide (Diamicron® 30 mg cp) 1 à 3 cp en 2 prises
Glimépiride (Amarel® 1-2-3-4 mg cp) 1 mg/j puis maxi 6 mg/j
Metformine (Glucophage® 500-850- 2 à 3 /j jusqu’à 6/j en 2 à
1000 mg cp et pdre pour sol buv) 3 prises aux repas
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 Posologie des autres médicaments antidiabétiques
Médicaments
Acarbose (Glucor® 50 et 100 mg cp)
Miglitol (Diastabol® 50 et 100 mg cp)
Répaglinide (Novonorm® 5 mg cp)
Exénatide (Byetta® 5 et 10 µg)
Liraglutide (Victoza® 6 mg/ml)
Posologie standard (mg/24 h)
50 mg 3 fois/j au début des
repas (si besoin : 100 mg 3
fois/j 6-8 semaines après)
1 prise avant chaque repas
(dose initiale : 0,5 mg/j ; dose
maxi : 4 mg/prise et 16 mg/j)
5 µg 2 fois/j au moins 1 h avant
les 2 principaux repas (1 mois)
puis si besoin 10 µg 2 fois/j
0,6 à 1,8 mg/j
indépendamment des repas
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 Posologie des gliptines
Médicaments Posologie standard (mg/24 h)
Sitagliptine (Januvia® 100 mg) 1 cp/j en 1 prise indépendamment
des repas
Vildagliptine (Galvus® 50 mg cp) + metformine : 100 mg/j en 2 prises
+sulfonylurées : 50 mg/j en 1 prise
Saxagliptine (Onglyza® 5 mg) 5 mg 1 fois/j en 1 prise

Linagliptine (Trajenta® 5 mg) 5 mg/j

Metf + Sitagl (Janumet® 850 ou 1 cp 2 fois/j

1000 mg + 50 mg)
Metf + Vildagl (Eucréas® 850 ou 1 cp 2 fois/j
1000 mg + 50 mg)
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  EFFETS INDESIRABLES
 Insuline : accidents hypoglycémiques, Réactions locales
aux injections : lipodystrophie, œdèmes

 Sulfonylurées : accidents hypoglycémiques, effet

antabuse (glibenclamide et gliclazide +++)

 Metformine : acidose lactique mortelle (sur terrain à

risque d’hypoxie tissulaire : IResp, IH, IC) ; NVD

 Glinides : accidents hypoglycémiques, hypersensibilité

cutanée, transaminases ↑
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  EFFETS INDESIRABLES
 Inhibiteurs α-glucosidases : flatulence, météorisme,
Diarrhée
 Analogues du GLP-1 :
o Nausées, vomissements
o Pancréatites (rares)
o Réactions au point d’injection

 Gliflozines : hypotension orthostatique, augmentation de

risque d’infections urogénitales

 Inhibiteurs de dpp-4 : profil de tolérance très bon (rares

cas d’allergie)
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  CONTRE-INDICATIONS

 Insuline : hypoglycémie

 Autres antidiabétiques : diabète type 1, grossesse,

allaitement

o Sulfonylurées : IR, IH → risque d’accumulation toxique

; éthylisme chronique → majoration effet antabuse

o Biguanides : susceptibilité d’hypoxie tissulaire (IResp,

IH, IC)
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  CONTRE-INDICATIONS
 Autres antidiabétiques
o Glinides : IH sévère, acidocétose

o Inhibiteurs α-glucosidases : troubles de digestion et

d’absorption, ulcères duodénaux, antécédents de syndromes
occlusifs

o Gliflozines : insuffisance rénale même modérée, grossesse

o Analogues GLP-1 et inhibiteurs de dpp-4 : absence de

contre-indication spécifique
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 CONCLUSION
 Antidiabétiques
o Insuline : spécifique du diabète type 1 + diabète
gestationnel (en l’absence de données cliniques)

o Autres : spécifiques du diabète type 2

 Traitement antidiabétique nécessite autosurveillance

o Glycémie (lecteur)

o Glycosurie + cétonurie (bandelettes)

 Problème majeur : pied diabétique → amputations

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