ANTI-DIABÉTIQUES

I. Physiopathologie du diabète :
Le diabète est une hyperglycémie chronique, Deux glycémies à jeun >7 mmol/L (>1,26g/L).
L’hyperglycémie résulte d’une carence en insuline, principale hormone hypoglycémiante
Deux mécanismes pouvant alors être impliqués :
• Destruction des cellules bêta pancréatiques qui n’assurent plus la sécrétion insulinique
(diabète type1)
• Carence relative chez des patients résistants à l’insuline et chez qui une hypersécrétion
compensatrice est nécessaire et non assurée (diabète type 2).

La pathogenèse du diabète de type 2 est séparée en deux étapes :

• Résistance des tissus cibles à l’insuline. Avec une hypersécrétion d’insuline ce qui permet de
compenser l’insulinorésistance et de maintenir des glycémies normales.
• Epuisement pancréatique avec une perte de capacité des cellules bêta pancréatiques
d’assurer une insulinémie suffisante pour compenser l’insulinorésistance=insulinopénie et
un diabète.
II. Médicaments du diabète :

L’approche thérapeutique repose sur :

Diabète de type 1 : substitution en insuline d'emblée, la carence en insuline étant au premier plan.

Diabète de type 2 :
• Dans un premier temps (insulinorésistance), c'est les biguanides (metformine) qu'il faut
employer.
• Quand la metformine seule ne permet plus le contrôle du diabète, on associe à la
metfomine à d'autres antidiabétiques oraux (sulfamides hypoglycéminants, "glinides",
inhibiteurs de l'absortion intestinale du glucose, inhibiteurs de DPP4, analogues de GLP1,
inhibiteurs de réabsorption tubulaire du glucose).
• Quand la bi ou tri thérapie orale est insuffisante, le recours à l'insuline devient nécessaire,
cette dernière pouvant encore être associée à la metformine ou un autre hypoglycémiant
oral.

III. Insulines :

1. Etat physiologique :
• Sujet Normal : sécrétion de l’insuline est stimulée par une augmentation de la
concentration en glucose
• T½ insuline endogène : 4-5 min.
• Sécrétion de l’insuline est régulée : ni hypo- ni hyperglycémie.

2. Effets de l’insuline :
• ↑ captation périphérique du glucose.
• ↓ néoglucogenèse.
• ↑ glycogénèse - ↓ glycogénolyse.
• Action anabolisante protéique / ↓ protéolyse.
• ↑ lipogenèse - ↓ lipolyse (➔ action anti-cétogène et prise de poids).
• Action Récepteurs cérébraux ➔ ↓ appétit.

➔ ↓ glycémie.

3. Différents types d’insulines :

➢ Insuline humaines fabriques par génie génétique.
➢ Analogues d’insuline humaine issue du génie génétique ou +++AA sont remplacés en vue
de modifier la cinétique ou la solubilité de l’insuline.
*Insulines d’action très brève (= ultra-rapides ou analogues rapides) :

• Insuline Aspart = Novorapid*

• Insuline Lispro = Humalog*

• Début d’effet : 5 - 15 mn.

• Durée d’effet : 3 - 4 h.

*Insulines d’action rapide et brève : « Insuline humaine rapide »

• Actrapid*

• Umuline Rapide*

• Insuman Rapid*

Début d’effet : 15 - 30 min.

Pic : 1,5 - 4 h.

Durée de l’effet : 6 h ➔ 4 inj. /j. Inj. Avant repas.

*Insulines intermédiaires :

1/Type NPH (Neutral Protamin Hagedorn) (= insuline isophane ou insuline protamine) :

 • Insulatard NPH*
• Umuline NPH*
• Insuman Basal*

2/ Type zinc composé : Monotard*

Début d’effet : 30 - 45 min.

Pic : 3 - 9 h.

Durée de l’effet : 10 à 20 h.

Insulines d’action prolongée (analogues de l’insuline lente) :

• Insuline detemir = Levemir*.

• Insuline glargine = Lantus*.

Début d’effet : 1 - 2 h.

Pic : 6 - 9 h.

Durée de l’effet : 24 h.

NB : Mélanges d’insulines à durées d’action ≠ :

• Insuline rapide + insuline intermédiaire NPH = Mixtard*.

• Analogue rapide + insuline intermédiaire NPH = Novomix*.

 4. Effets indésirables :
• Hypoglycémie ➔ coma. Mécanisme id effet recherché ➔ marge thérapeutique
étroite.
• Insulinorésistance nécessitant ↑ poso.
• HS avec formation d’Ac anti-insuline.
• Rα locales : lipodystrophies.
• ↓ kaliémie.

5. Utilisation :
• Insuline inactive par voie buccale car détruite par le liquide gastrique. ➔ Adm.
Parentérale : S/C ou IV si coma.
• But TRT : se rapprocher courbe sécrétion physiologique. Avec un min inj. ➔
Combinaison d'insulines à durées d'action ≠.

6. Indications :
• DID

IV. Antidiabétiques oraux:

1) Les biguanides : Représentent une des principales classes des anti-diabétiques oraux.
La seule molécule de cette classe médicamenteuse actuellement disponible est la
metformine.

a. Administration : par voie orale avec une élimination par voie rénale
(proportionnelle au débit de filtration glomérulaire) sous forme inchangée.
b. Indications :
• Insulinorésistance, notamment chez les sujets obèses ou en surpoids
• Peuvent être prescrits en association avec l’insuline, l’objectif étant alors
d’améliorer la sensibilité à l’insuline injectée chez les patients insulinoresistants
(diabétiques de type 2 obèses), et de diminuer ainsi les doses d’insuline
nécessaires.
• Les Biguanides n’ont pas leur place dans le diabète de type I.
c. Effets indésirables :
• Le plus grave pour la metformine, l'acidose lactique, est une complication
rare mais potentiellement fatale.
• Ne doit pas être prescrite dans les situations associées à une anoxie
tissulaire (insuffisances rénale, hépatique, respiratoire, affection aiguë …) ou
en cas d'insuffisance rénale terminale.
• On rapporte également des troubles digestifs pouvant être évités en
introduisant le traitement de manière progressive.
d. Situation à risque ou déconseillés :
• La metformine est contre indiquée chez les situations associées à une
anoxie tissulaire, en raison d’une augmentation du risque d’acidose lactique
liée aux biguanides.
• Contre-indications de la metformine
• Insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire < 30ml/min)
• Pathologie aiguë ou chronique susceptible d’entraîner une hypoxie tissulaire
(insuffisance cardiaque, respiratoire, hépatique, infarctus myocardique
récent, déshydratation, fièvre, maladie infectieuse évolutive),
• Grossesse
• Alcoolisme chronique
• Anesthésie générale ou opacification intravasculaire

2) Les sulfamides : Les sulfamides hypoglycémiants (également appelés sulfonylurées)

représentent une des principales classes d'anti-diabétiques oraux. De nombreuses molécules
sont actuellement disponibles, les principales étant le gliclazide, le glimepiride, le glipizide, et le
glibenclamide.

a) Mécanisme d’action : Elles agissent toutes en stimulant la sécrétion d’insuline par

les cellules ß-pancréatiques (sécrétagogue).
b) Indications : indiqués dans le diabète de type 2 en deuxième intention après échec
des biguanides, sous forme de bithérapie (metformine+sulfamide hypoglycémiant)
ou en monothérapie en cas de contre-indication/intolérance à la metformine.
 c) Administration : Ils s'administrent par voie orale, à raison d'une à 3 prises
journalières selon les molécules.

• Tous les sulfamides hypoglycémiants sont métabolisés par le foie et peuvent être utilisés
en cas d’insuffisance rénale (jusqu’à un débit de filtration glomérulaire de 30 ml/min).

• Leur principal effet indésirable est l’hypoglycémie, en particulier chez les personnes
âgées ou dans les situations de jeûne, d’exercice physique important, d’interaction
médicamenteuse ou d’association à un autre hypoglycémiant.

• Le mécanisme d’action des sulfamides hypoglycémiants (augmentation de

l’insulinosecrétion) est tout à fait complémentaire de celui des biguanides qui améliorent
la sensibilité à l’insuline

• Les sulfamides hypoglycémiants n’ont leur place que dans les situations où une
insulinosécrétion résiduelle est présente (aucun intérêt pour le diabète de type 2
insulinorequerant ou le diabète de type 1 qui nécessitent donc une insulinothérapie).

3) Insulinosécréteurs non sulfamidés: Glinides

Répaglinide = Novonorm

• Les « glinides » sont des anti-diabétiques oraux apparentés aux sulfamides hypoglycémiants.
• Ils agissent en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules ß-pancréatiques (sécrétagogue)
avec le même mécanisme d’action que les sulfamides hypoglycémiants (inhibition des canaux
potassiques des cellules ß-pancréatiques.).
• Une seule molécule est commercialisée, le répaglinide.
• Il s’administre par voie orale, à raison de 1 à 3 prises par jour (selon la partie du nycthémère
que l’on désire couvrir).
 • Le répaglinide est indiqué dans le diabète de type 2 en deuxième intention après échec des
biguanides en monothérapie, toujours sous forme de bithérapie (metformine+glinide)
notamment en cas de prise alimentaire irrégulière.

L’efficacité a été démontrée tant sur l’amélioration de la glycémie (particulièrement en période post-
prandiale) que sur la baisse d’HbA1c (baisse d’environ 1% de l’HbA1c). Le répaglinide est métabolisé par
le foie et de ce fait peut être utilisé en cas d’insuffisance rénale sévère 15 à 30 ml/min contrairement à
la metformine ou aux sulfamides hypoglycémiants.

L'effet indésirable : le plus fréquent est l’hypoglycémie, en particulier chez la personne âgée ou en cas
de jeûne, d’exercice physique important, d’interaction médicamenteuse ou d’association à un autre
hypoglycémiant.

Le mécanisme d’action des « glinides » : (augmentation de l’insulinosecrétion) est tout à fait

complémentaire de celui des biguanides qui améliorent la sensibilité à l’insuline.

Enfin, au même titre que les sulfamides hypoglycémiants, les glinides n’ont leur place que dans les
situations où une insulinosécrétion résiduelle est présente (aucun intérêt pour le diabète de type 2
insulinorequerant ou le diabète de type 1 qui nécessite donc une insulinothérapie).

Ils ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse.

4) Inhibiteurs des α-glucosidases : Acarbose = Glucor*.

• Diminution de l’absorption digestive glucides ➔ administration en début repas.
• ↓ hyperglycémie postprandiale
• Peu absorbé / TD.
• Troubles digestifs (flatulences, diarrhée, douleurs abdominales, occlusion
intestinale).

*Les incretines :

Le GLP1 pour glucose-like peptide 1

• GIP pour glucose dependent insulinotropic polypeptide

• Hormones intestinales agissant sur l'homéostasie glucidique à différents niveaux.

• Elles exercent d'une part des actions directes sur le pancréas, en augmentant l'insulinosécrétion
et diminuant la sécrétion de glucagon (aboutissant à une baisse de la glycémie post prandiale) et
ralentissent d'autre part la vidange gastrique et la prise alimentaire.

Deux approches pharmacologiques ont été développées pour agir sur le système des incrétines :

➢ Des agonistes du récepteur au GLP1 (ou analogues au GLP1)

 ➢ Des inhibiteurs de dipeptidylpeptidase-4 (DPP4), également appelés « gliptines », la DPP4 étant
l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines.

Les agonistes du récepteur au GLP1 (exenatide, liraglutide, dulaglutide) s'administrent par voie sous-
cutanée à une fréquence variable selon les molécules, toujours en association avec d’autres
antidiabétiques oraux ou de l’insuline.

La place des agonistes du récepteur au GLP-1 pourrait évoluer dans la stratégie thérapeutique du
diabète de type 2.

Leurs effets indésirables incluent des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement), des
pancréatites ainsi qu'une majoration du risque d'hypoglycémies en cas d'association avec d'autres
antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Les inhibiteurs de DPP4 ou gliptines (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine)

s'administrent quant à eux par voie orale à raison d'une ou deux prises journalières, essentiellement en
association avec d’autres antidiabétiques oraux.

Leur effet vit à vis de la réduction des complications micro ou macrovasculaire et sur la mortalité reste à
préciser, certaines molécules ayant au mieux démontré une neutralité sur la mortalité cardiovasculaire.

Leurs effets indésirables incluent des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement), des
pancréatites, anomalies hépatiques, affections cutanées ainsi qu'une majoration du risque
d'hypoglycémies en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides
hypoglycémiants et glinides).

*INHIBITEURS DES SGLT2: nouvelle classe d’hypoglycémiants oraux commercialisés en 2015. Trois
molécules sont déjà approuvées en Europe (dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine)

Du fait de leur sgement clé, on les nomme aussi les « glifozines ».

Leur mécanisme d’action original passe par une inhibition d’un co-transporteur de réabsorption du
glucose et Na+ dans le tube contourné proximal rénal nommé SGLT2.

Ils réduisent la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en

favorisant ainsi son excrétion urinaire. Ils entrainent donc une glycosurie qui constitue donc une perte
énergétique et aboutit in fine à une perte de poids de l’ordre de 2 à 3 Kg.

Ils s’utilisent par voie orale en une prise orale unique.

Ils sont inefficaces en cas d’insuffisance rénale même modérée (DFG < 60 ml/mn) et ne doivent pas être
utilisés pendant la grossesse.

• Ils peuvent entrainer une polyurie modérée, une baisse de pression artérielle, une déplétion
volémique, et une hypotension orthostatique. Ils occasionnent également une augmentation de
risque d’infections urogénitales (infections urinaires basses, balanites et vulvovaginite).
 • Leur place dans la stratégie thérapeutique de prise en charge du diabète de type 2 reste à
préciser du fait de la publication récente en 2015 d'un essai de morbimortalité montrant que
l'empagliflozine réduisait, chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque
cardiovasculaire*S'il s'agit d'un effet de classe (reste à démontrer), les inhibiteurs de SGLT2
pourraient, dans cette population à haut risque cardiovasculaire, être proposés en première
ligne de traitement comme la metformine.

Association d’antidiabetiques:
• Avandamet® : metformine +rosiglitazone

• Competact® : metformine +pioglitazone

L’intérêt d’associer les glitazones avec les sulfamides hypoglycémiants ou la metformine réside dans les
effets synergiques sur le contrôle de la glycémie qui peuvent être obtenus