Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation.

Med Mal Metab

(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001

Med Mal Metab 2020; //: ///

en ligne sur / on line on

www.em-consulte.com/revue/mmm
www.sciencedirect.com

Controverse
Classifications des diabètes qui surviennent
chez l'adulte : actualisation

Louis Monnier 1, Bruno Fève 2, Serge Halimi 3

Disponible sur internet le : 1. Université de Montpellier, faculté de médecine, Montpellier, France

2. Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), hôpital Saint-Antoine, faculté de
Médecine Pierre-et-Marie-Curie, service d'endocrinologie-diabétologie, Paris,
France
3. Université Grenoble Alpes, faculté de médecine de Grenoble, Grenoble, France

Correspondance :
Louis Monnier, Université de Montpellier, faculté de médecine de Montpellier,
Montpellier, France.
louis.monnier@inserm.fr

Mots clés Résumé

Classification
Diabètes qui surviennent Le diabète est une maladie tellement hétérogène que même les frontières entre le type 1 et le
chez l'adulte type 2, les deux catégories prépondérantes du diabète, restent parfois difficilement identifiables
Une actualisation dans certaines situations individuelles. Dès lors, il n'est pas surprenant que des groupes d'experts
aient tenté d'identifier des sous-groupes reproductibles de patients, en particulier parmi ceux pour
lesquels l'état de diabète a été diagnostiqué à l'âge adulte. En 2018, un groupe scandinave a
stratifié le diabète qui survient à l'âge adulte en cinq sous-groupes (« clusters ») en utilisant six
variables, deux d'entre elles étant le Homeostasis Model Assessment (HOMA)-B et le HOMA-IR afin
d'évaluer respectivement la détérioration de la fonction b Langheransienne et le degré de
l'insulino-résistance. Au cours des 3 dernières années écoulées, d'autres groupes, en utilisant
la même méthodologie dans d'autres populations, sont globalement arrivés à des conclusions
identiques à celles des auteurs scandinaves, et les clusters peuvent être résumés de la manière
suivante : (a) une évolution rapide vers l'insulino-requérance définitive chez ceux qui sont
particulièrement insulino-déficients ; (b) une augmentation du taux d'incidence des complications
chroniques, en particulier rénales, quand l'insulino-résistance et l'obésité sont fortes ; (c) un risque
faible et tardif de progression vers une insulino-requérance et des complications diabétiques chez
les sujets relativement âgés au moment du diagnostic, ayant une insulino-résistance faiblement
marquée et en poids normal ou peu augmenté. Classer les sujets diabétiques en catégories
franchement insulino-résistantes, insulino-déficientes, ou les deux, pourrait être un nouveau pas
vers le concept d'une médecine de précision à condition que le rapport forces/faiblesses d'une
telle démarche soit suffisamment élevé, un problème qui sera l'objet d'un débat entre deux
d'entre nous dans deux articles publiés dans ce même numéro de Médecine des maladies
Métaboliques.

tome xx > n8x > xx 2020

10.1016/j.mmm.2021.10.001
© 2021 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1

MMM-240
 Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation. Med Mal Metab
(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001

L. Monnier, B. Fève, S. Halimi

Controverse

Keywords Summary
Classification
Adult-onset diabetes Classification of adult-onset diabetes: An update
An update
Diabetes is a heterogeneous disease, thus explaining that the frontiers between type 1 and type
2 diabetes, the two main categories of the disease, remain somewhat difficult to delineate in
certain situations. So, we cannot be surprised by the attempts at identifying replicable clusters of
patients particularly among those for whom the diabetic condition was diagnosed in adulthood.
In 2018, a Scandinavian group of experts stratified adult-onset diabetes into 5 clusters using
6 variables including the Homeostasis Model Assessment (HOMA)-B and HOMA-IR as indices for
assessing deterioration of the b-cell function and degree of insulin resistance, respectively. Soon
afterwards other groups using a similar methodology in other populations have confirmed the
Swedish conclusions that the clusters can be summarized as follows: (i) an early progression
towards chronic insulin use in those who are particularly insulin-deficient; (ii) an increased
incidence rate of chronic complications, especially kidney diseases with worsening insulin
resistance and obesity; (iii) a low and/or late risk for progression towards insulin therapy and
diabetes complications in relatively old people at diagnosis, who are slightly insulin-resistant and
without or modest excess in body weight. Classifying diabetes into clear-cut states of insulin-
resistance, insulin deficiency or both, could be interesting provided that the strengths vs.
weaknesses of this approach are high enough. This dilemma is further debated between two
of us in two accompanying articles published in this issue of Médecine des maladies Métaboliques.

Introduction symptomatique, biologique et évolutive, cette dernière pouvant

Tout le monde reconnaît que le diabète sucré est une maladie
singulière par sa pluralité. En fait, le terme de diabète recouvre
toute une série d'états que la classification officielle de l'Ame-
rican Diabetes Association (ADA) [1] persiste à séparer depuis de
nombreuses années en quatre grandes catégories :
 le diabète de type 1 (DT1) auto-immun avec destruction des
cellules bêta et insulinopénie totale. Le LADA (« Latent Auto-
immune Diabetes in Adults ») est officiellement rattaché à ce
groupe, bien qu'il conduise à une insulinopénie plus progres-
sive et d'apparition plus tardive que celle observée dans la
forme classique du DT1 ;
 le diabète de type 2 (DT2) caractérisé par une diminution
relative de l'insulino-sécrétion, non adaptée aux besoins insu-
liniques chez un sujet insulino-résistant, le plus souvent en
raison d'un excès pondéral ;
 les diabètes de causes diverses, mais spécifiques : diabètes
monogéniques, maladies pancréatiques (pancréatites, par
exemple), diabètes iatrogènes ;
 le diabète gestationnel caractérisé par des troubles de la
glycorégulation qui sont en général diagnostiqués au 2e ou
au 3e trimestre de la grossesse.
Dans ces conditions, n'est-il pas plus approprié de mettre le
diabète sucré au pluriel et de parler d'états diabétiques ? C'est
pour cette raison que, depuis quelques années, plusieurs ten-
tatives ont été initiées pour démembrer les états diabétiques,
avec une mention particulière pour ceux qui surviennent chez
l'adulte (« adult-onset diabetes »), afin d'établir une ou des
classifications tenant compte de sa diversité étiopathogénique,
2
être déclinée en termes de progression des désordres glycémi-
ques ou de survenue de complications micro- et macrovascu-
laires, principalement. Cette simple énumération souligne
d'emblée la difficulté de la tâche, même si on se cantonne
aux états diabétiques qui apparaissent chez l'adulte (« adult-
onset diabetes »).
Dans ce même numéro de Médecine des maladies Métaboli-
ques, les forces, limites et faiblesses des classifications propo-
sées sont analysées par deux d'entre nous [2,3], mais un article
liminaire purement factuel paraît indispensable pour résumer la
démarche suivie dans ces classifications pour lesquelles un
groupe scandinave a joué un rôle pionnier [4].
La classification scandinave publiée en
2018 [4]
Les critères utilisés et définitions des sous-groupes
Dans une population de patients adultes chez lesquels le dia-
bète vient d'être récemment diagnostiqué, les auteurs ont
sélectionné six variables :
 l'âge au moment du diagnostic ;
 le poids ;
 l'hémoglobine glyquée (HbA ) ;
1c
 la présence ou non d'anticorps anti-Glutamate acide décarbo-
xylase (GAD) ;
 le niveau de l'insulino-sécrétion résiduelle évalué à partir du
Homeostasis Model Assessment (HOMA) 2-B [5] ;
 le niveau de l'insulino-résistance évalué à partir du HOMA 2-IR
[5].

tome xx > n8x > xx 2020

 Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation. Med Mal Metab
(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001

Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation

Controverse
TABLEAU I
Les trois classifications en cinq « clusters » basées sur six variables et dérivées de la classification scandinave. Les cinq clusters sont
également désignés par les acronymes suivants : cluster 1 : SAID (« Severe AutoImmune Diabetes ») ; cluster 2 : SIDD (« Severe Insulin-
Deficient Diabetes ») ; cluster 3 : SIRD (« Severe Insulin-Resistant Diabetes ») ; cluster 4 : MOD (« Mild Obesity-Related Diabetes ») ; cluster
5 : MARD (« Mild Age-Related Diabetes »).

Classification Variables utilisées Clusters

1 2 3 4 5

Scandinave (a) anticorps anti-GAD ++++ 0 0 0 0

[4]
(b) âge du diagnostic Jeune Jeune Âgé Jeune Âgé

(c) poids Faible Faible Élevé Élevé Faible

(d) HbA1c Élevée Élevée Moyenne Moyenne Moyenne

(e) HOMA-B Faible Faible Élevé Moyenne Moyenne

(f) HOMA-IR Moyenne Moyenne Élevé Moyenne Moyenne

Chinoise (a) anticorps anti-GAD +++ 0 0 0 0

[8]
(b) âge du diagnostic Jeune Moyenne Moyenne Jeune Moyenne

(c) poids Faible Faible Élevé Élevé Faible

(d) HbA1c Élevée Très élevée Moyenne Moyenne Moyenne

(e) HOMA-B Faible Faible Élevé Moyenne Moyenne

(f) HOMA-IR Moyenne Moyenne Très élevé Élevé Moyenne

Britannique, à partir des (a) anticorps anti-GAD +++ 0 0 0 0

résultats de l'étude ADOPT [7]
(b) âge du diagnostic Moyenne Moyenne Élevé Jeune Élevé

(c) poids Moyenne Moyenne Élevé Élevé Moyenne

(d) HbA1c Élevée Très élevée Moyenne Moyenne Moyenne

(e) HOMA-B Faible Faible Élevé Moyenne Moyenne

(f) HOMA-IR Moyenne Moyenne Très élevé Élevé Moyenne

GAD : glutamate acide décarboxylase ; HbA1c : hémoglobine glyquée ; HOMA-B : Homeostasis Model Assessment insulino-sécrétion ; HOMA-IR : Homeostasis Model Assessment
insulino-résistance ; ADOPT : A Diabetes Outcome Progression Trial.

Après plusieurs années de suivi, les auteurs ont évalué l'impact de l'insulino-sécrétion (HOMA-B faible) et une absence d'insu-
de ces six variables sur le risque de développer des complica- lino-résistance (HOMA-IR dans la moyenne) ;
 cluster 2, désigné sous l'acronyme SIDD (« Severe Insulin-
tions diabétiques et de recourir à un traitement insulinique.
Cinq sous-groupes (« clusters ») ont été Deficient Diabetes »). Dans ce groupe, la recherche d'anticorps
individualisés (tableau I) : anti-GAD a été négative, mais les autres caractéristiques sont
 cluster 1, désigné sous l'acronyme SAID (« Severe Autoim- voisines du cluster 1 ;
 cluster 3, désigné sous l'acronyme SIRD (« Severe Insulin-
mune Diabetes ») avec une forte positivité des anticorps anti-
GAD, c'est à dire en d'autres termes un diabète de type LADA, Resistant Diabetes »). Ce sous-groupe correspond à des sujets
bien que ce type de diabète soit l'objet de discussion quant plus âgés, en excès pondéral manifeste, très insulino-résis-
à son appartenance à l'une ou l'autre des deux variétés tants (HOMA-IR élevé), en hyperinsulinisme réactionnel très
principales de la maladie [6]. Ce sous-groupe 1 est caractérisé marqué (HOMA-B élevé). Au départ, les désordres glycémi-
par un âge relativement jeune au moment du diagnostic, une ques ont été étiquetés comme étant d'un niveau moyen ;
 cluster 4, désigné sous l'acronyme MOD (« Mild Obesity-Rela-
absence de surcharge pondérale, un déséquilibre glycémique
fort (HbA1c élevée au moment du diagnostic), un déficit sévère ted Diabetes »). Sont sélectionnés dans ce groupe des sujets
3

tome xx > n8x > xx 2020

 Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation. Med Mal Metab
(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001
L. Monnier, B. Fève, S. Halimi
Controverse
TABLEAU II
Évolution délétère prépondérante dans chacun des cinq clusters individualisés dans la classification scandinave et dans les deux
classifications apparentées (voir tableau I pour les définitions).
Cluster Étude scandinave [4]
1 (a) Insulino-réquérance rapide
(b) tendance cétoacidosique
2 (a) insulino-requérance rapide
(b) risque de rétinopathie
3 (a) néphropathie
(b) NASH
(c) HTA
4 Pas de risque prépondérant
5 Pas de risque prépondérant
HbA1c : hémoglobine glyquée ; NASH : stéatohépatite non alcoolique ; HTA : hypertension artérielle ; CV : cardiovasculaire.
relativement jeunes, en excès pondéral, peu déséquilibrés sur
le plan glycémique, avec des HOMA dans la zone moyenne ;
 cluster 5, désigné sous l'acronyme MARD (« Mild Age-Related
Diabetes »). Ce sous-groupe correspond à des sujets relative-
ment âgés, sans excès pondéral, peu déséquilibrés sur le plan
glycémique, avec des HOMA dans la zone moyenne.
Évolution prédominante vers des évènements
graves ou indésirables pour chaque cluster
Elle est rapportée sur le tableau II.
Les clusters 1 et 2, les plus insulino-déficients au départ et ayant
développé un diabète entre 50 et 60 ans, sont ceux qui ont les
HbA1c les plus élevées au moment du diagnostic, qui doivent
être mis sous insulinothérapie le plus tôt, et qui évoluent plus
volontiers vers des complications.
Le cluster 3, très insulino-résistant, est celui dans lequel l'inci-
dence des complications rénales est la plus élevée. De manière
parallèle, ce sont les sujets de ce groupe qui ont développé des
complications hépatiques (stéatohépatite non alcoolique
[NASH]).
Le cluster 5 (âge de découverte tardive, HbA1c peu augmentée
au départ, déficit insulinique et insulino-résistance modérés) est
celui pour lequel l'incidence des complications a été la plus
modeste et le taux de recours à l'insulinothérapie le plus faible.
Les classifications ultérieures mais apparentées à la
classification scandinave
Deux publications parues, respectivement, sous la signature
d'auteurs britanniques en 2019 [7] et chinois en 2020 [8],
ont rapporté leurs résultats en utilisant des critères et un mode
4
Étude chinoise [8] Étude britannique [7]
Tendance cétoacidosique (a) Dégradation rapide de l'HbA1c au cours du temps
(b) Néphropathie
(a) tendance cétoacidosique Dégradation rapide de l'HbA1c
(b) risque CV très élevé
HTA systolique Néphropathie
(a) tendance cétoacidosique Dégradation marquée de l'HbA1c au cours du temps
(b) risque CV élevé
(c) HTA diastolique
(d) dyslipidémie
Pas de risque prépondérant Pas de risque prépondérant
de classification identiques à ceux utilisés par les scandinaves en
2018 [4] (tableau I). Les auteurs britanniques ont réalisé une
analyse post hoc des données recueillies chez 4531 patients
diabétiques inclus dans l'étude « A Diabetes Outcome Progres-
sion Trial » (ADOPT) [9], tandis que les auteurs chinois ont mené
leur enquête sur une cohorte de 15 772 patients DT2 recrutés
entre le mois d'avril 2015 et le mois d'octobre 2017. Dans ces
deux études [7,8], cinq clusters (SAID, SIDD, SIRD, MOD, et
MARD) sont identifiés à partir des six variables déjà retenues
dans l'étude scandinave [4]. En dépit de quelques différences
mineures, les cinq clusters ont un grand lien de parenté avec
ceux de la classification scandinave (tableau I). Le risque d'évè-
nements indésirables prédominants encourus par les sujets
appartenant à chaque cluster est très voisin quand on compare
les résultats des trois études (tableau II). En dépit de quelques
discordances minimes, on aboutit à une synthèse qui peut se
résumer de la manière suivante :
(a) L'évolution vers l'insulino-requérance est d'autant plus rapide que le
diabète est survenu plus tôt.
(b) L'incidence des complications chroniques augmente avec le degré
de l'insulino-résistance et de l'obésité.
(c) Les risques d'insulino-requérance et de complications sont plus
faibles quand le diabète sucré survient à un âge avancé et quand
l'insulino-résistance est peu marquée, c'est-à-dire, lorsque la surcharge
pondérale est faible ou absente.
tome xx > n8x > xx 2020
 Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation. Med Mal Metab
(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001

Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation

Controverse
TABLEAU III
Étude « Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis » (MESA) avec classification en huit sous-groupes à partir de trois variables (facteurs de
risque) (adapté de [11]).

Variables utilisées pour la classification Classification Évènement grave/indésirable prédominant pour

chaque sous-groupe

3 variables (facteurs de risque) 8 sous-groupes 5 évènements

(1) âge au diagnostic  45 ans (1) aucun facteur de risque (1) décès : groupe âge seul

(2) glycémie à jeun (GàJ)  1,40 g/L (2) GàJ seule (2) maladies cardiovasculaires : groupe GàJ + âge
( 7,7 mmol/L)
(3) tour de taille (TT)  105 cm (femmes) ; (3) âge seul (3) insuffisance cardiaque : groupe âge + TT
 110 cm (hommes)
(4) TT seul (4) démence : groupe âge + TT

(5) GàJ + âge (5) insuffisance rénale chronique : groupe âge + TT et

groupe GàJ + âge

(6) âge + TT
(7) GàJ + TT
(8) les 3 variables (GàJ + âge + TT)

Pour chaque événement grave ou indésirable est indiqué le sous-groupe pour lequel cet évènement est prépondérant (le plus fréquent).

 tous les critères sont présents.

Il convient de noter que nous n'avons pas retenu l'étude menée
par le « German Diabetes Study Group » [10], car les auteurs ont Les risques de complications sont évalués dans ces huit groupes :
 de décès ;
inclus à la fois des DT1 et des DT2, ce qui ne correspond pas
 de maladies cardiovasculaires ;
exactement au sujet annoncé dans le titre : « Classifications des
 d'insuffisance cardiaque ;
diabètes qui surviennent chez l'adulte ».
 de démence ;

Classification établie à partir des registres  d'insuffisance rénale chronique.

de l'étude MESA
Un groupe américain [11] a réalisé une analyse post hoc les
données recueillies chez 1587 personnes reconnues comme
ayant un diabète et incluses au départ dans une large étude
épidémiologique portant sur 6814 sujets et désignée sous Les résultats consignés sur le tableau III indiquent que la survenue d'un
l'acronyme MESA (« Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ») diabète sucré avant l'âge de 45 ans est le dénominateur commun de
[12]. Dans cette étude MESA, huit sous-groupes ont été indivi- tous les risques étudiés, et que le tour de taille excessif est retrouvé
dualisés, mais en utilisant uniquement trois variables aisément comme facteur de risque dans la survenue de quatre évènements
accessibles (tableau III) : sévères ou indésirables parmi les cinq analysés.
 l'âge au moment du diagnostic ;

 la glycémie à jeun ;

 le tour de taille.

Les sujets sont classés en sous-groupes en fonction : Conclusion

 de leur âge  45 ans ;

 de leur glycémie à jeun  1,40 g/L ; Au terme de cet article préliminaire transparaît, comme nous
 de leur tour de taille :  105 cm chez les femmes et  110 cm l'avons dit en introduction, la volonté de certains de démembrer
chez les hommes. le diabète qui survient chez l'adulte en entités distinctes afin
La classification est établie de la manière suivante : d'évoluer vers une prise en charge plus personnalisée et plus
 absence de tous les critères précités ; prédictive d'une affection pour laquelle ont été développées des
 un seul critère est présent ; recommandations basées sur des études épidémiologiques, de
 deux critères sont présents ; suivi de cohortes, et des essais contrôlés randomisés : RCTs (pour
5

tome xx > n8x > xx 2020

 Pour citer cet article : Monnier L, et al. Classifications des diabètes qui surviennent chez l'adulte : actualisation. Med Mal Metab
(2021), 10.1016/j.mmm.2021.10.001

L. Monnier, B. Fève, S. Halimi

Controverse

« Randomized Controlled Trials »). Au cours des dernières
années écoulées, ces RCTs ont été de plus en plus nombreux,
dans le but de tester l'efficacité et la sûreté des différentes
classes thérapeutiques d'antidiabétiques qui ont vu le jour :
inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-4), agonistes
des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), inhibiteurs
du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et,
évidemment, les nouvelles préparations insuliniques, en parti-
culier les analogues à longue durée d'action, désignés égale-
ment sous le terme d'insulines basales [13].
Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de
liens d'intérêts.

Références
[1] American Diabetes Association. 2. Classifica-
tion and diagnosis of diabetes: Standards of
Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care
2021;44(Suppl.1):S15–33 [Addendum: Dia-
betes Care 2021; 44(Suppl.1):S15-S33 - Sep-
tember 01, 2021].
[2] Fève B, Sauvanet JP. Nouvelle classification
des diabètes de l'adulte : une avancée signi-
ficative vers une médecine de précision. Med
Mal Metab 2021;15. doi: 10.1016/j.
mmm.2021.10.002.
[3] Monnier L, C. Colette. Classer les diabètes qui
surviennent chez l'adulte : plus on y pense,
plus c'est confus. Med Mal Metab 2021;15.
doi: 10.1016/j.mmm.2021.09.008.
[4] Ahlqvist E, Storm P, Käräjämaki A, et al.
Novel subgroup of adult-onset diabetes and
their association with outcomes: a data-dri-
ven cluster analysis of six variables. Lancet
Diabetes Endocrinol 2018;6:361–9.
[5] Levy JC, Matthews DR, Hermans MP. Correct
homeostasis model assessment (HOMA)
6
evaluation uses the computer program. Dia-
betes Care 1998;21:2191–2.
[6] Jones AG, McDonald TJ, Shields BM, et al.
Latent Autoimmune Diabetes of Adults
(LADA) is likely to represent a mixed popula-
tion of autoimmune (type 1) and nonautoim-
mune (type 2) diabetes. Diabetes Care
2021;44:1243–51.
[7] Dennis JM, Shields BM, Henley WE, et al.
Disease progression and treatment response
in data-driven subgroups of type 2 diabetes
compared with models based on simple clin-
ical features: an analysis using clinical trial
data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:
442–51.
[8] Li X, Yang S, Cao C, et al. Validation of the
Swedish diabetes re-grouping scheme in
adult-onset diabetes in China. J Clin Endocrinol
Metab 2020;105:e3519–28.
[9] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al.
Glycemic durability of rosiglitazone, metfor-
min, or glyburide monotherapy. N Engl J Med
2006;355:2427–43 [Erratum in: N Engl J Med
2007;356:1387–8].
[10] Zaharia OP, Strassburger K, Strom A, et al.
Risk of diabetes-associated diseases in sub-
groups of patients with recent-onset diabetes:
a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes
Endocrinol 2019;7:684–94.
[11] Bancks MP, Carnethon M, Chen H, et al.
Diabetes subgroups and risk for complica-
tions: the Multi-Ethnic Study of Atherosclero-
sis (MESA). J Diabetes Complications
2021;35:107915.
[12] Bild DE, Bluemke DA, Burke GL, et al.
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis: objec-
tives and design. Am J Epidemiol 2002;156:
871–81.
[13] American Diabetes Association. 9.
Pharmacologic approaches to glycemic
treatment: Standards of Medical Care in
Diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44
(Suppl.1):S111–24.

tome xx > n8x > xx 2020