Med Mal Metab 2021; 15: 201–205

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Pour la pratique
Faut-il dépister la carence en vitamine
B12 chez les patients diabétiques traités
par metformine ?

Lyse Bordier, Mathilde Sollier, Assa-Zourak Ibrahim, Soumaya Kadiri, Sika Nassouri, Cyril Garcia,
Bernard Bauduceau

Disponible sur internet le : Hôpital d'instruction des armées Bégin, service d'endocrinologie, Saint-Mandé,
7 janvier 2021 France

Correspondance :
Lyse Bordier, Hôpital d'instruction des armées Bégin, service d'endocrinologie, 69,
avenue de Paris, 94160 Saint-Mandé, France.
bordierlyse@gmail.com

Mots clés Résumé

Diabète
Metformine Le traitement par metformine a été rendu responsable d'une carence en vitamine B12. La prise de
Vitamine B12 position de la Société francophone du diabète (SFD) souligne ce fait et les recommandations de
Anémie l'American Diabetes Association (ADA) invitent à contrôler le taux de la vitamine B12, notamment
Neuropathie chez les patients présentant une anémie ou une neuropathie. Ces symptômes sont habituellement
observés dans les cas des grandes carences en vitamine B12, comme au cours de la maladie de
Biermer, maladie auto-immune qui peut par ailleurs s'associer au diabète de type 1. La question
est donc de déterminer à quel moment le dépistage de cette carence est nécessaire chez les
patients traités par metformine afin de la traiter.

Keywords Summary
Diabetes
Metformin Should we screen for vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with
Vitamin B12 metformin?
Anemia
Treatment with metformin has been associated with the observation of vitamin B12 deficiency.
Neuropathy
The SFD's position paper highlights this and the ADA recommendations call for monitoring vitamin
B12 levels, especially for patients with anemia or neuropathy. These symptoms are usually seen
in cases of severe vitamin B12 deficiency such as Biermer's disease, an autoimmune disease that
can incidentally be associated with type 1 diabetes. The issue is therefore to determine the
moment when the screening for this deficiency is necessary, in order to treat it.
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 L. Bordier, M. Sollier, A-Z Ibrahim, S. Kadiri, S. Nassouri, C. Garcia, et al.
Pour la pratique
Introduction
La metformine garde une place de choix dans le traitement du
diabète de type 2 (DT2). Prescrite en première intention, main-
tenue le plus longtemps possible en association avec toutes les
autres thérapeutiques, elle reste un médicament incontour-
nable de la prise en charge du DT2. Les effets secondaires les
plus gênants sont d'ordre digestifs, ce qui limite – ou même
impose – son arrêt chez certains patients.
La survenue possible d'un déficit en vitamine B12 au cours de la
prise de metformine est décrite depuis de nombreuses années
et a été rapportée dès 1969 [1]. Cependant, ce fait est mal connu
et souvent sous-estimé.
Cet article a pour objectif de répondre à un certain nombre
d'interrogations sur le sujet du déficit en vitamine B12 chez les
patients DT2 traités par metformine : Quelle est sa fréquence ?
Quelles sont les conséquences pour les patients ? Faut-il le
dépister systématiquement ?
Les points essentiels
 Le traitement par metformine est sans aucun doute à l'origine d'un
déficit en vitamine B12.
 En dehors de la maladie de Biermer, les carences en cette vitamine
sont liées à des affections digestives, la chirurgie bariatrique, ou
à des défauts d'apport alimentaire.
 Les besoins en vitamine B12, de l'ordre de 2 mg/jour, sont largement
assurés par la prise d'aliments d'origine animale.
 Les réserves en vitamine B12, surtout situées au niveau hépatique,
sont de 3 à 4 mg et suffisent pour subvenir aux besoins de
l'organisme durant 3 à 5 ans.
 Les symptômes d'un déficit en vitamine B12 se manifestent
essentiellement par une anémie macrocytaire ou des signes
neurologiques.
 La prévalence de l'insuffisance en vitamine B12 au cours de la prise
de metformine est variable selon les travaux. Elle est estimée entre
5 % et 28 % pour le seuil d'un taux sérique de la vitamine B12 de
150 pmol/L.
 Le risque de cette carence en vitamine B12 sous metformine dépend
de la dose et de la durée du traitement.
 Les différentes sociétés savantes recommandent, en cas de
traitement par metformine, de dépister une carence en vitamine B12,
tout particulièrement en cas d'anémie ou de symptômes
neurologiques.
 Le traitement est très facile et ne nécessite qu'une injection
mensuelle de 1000 mg de vitamine B12 lorsque l'absorption est
altérée, comme c'est le cas lors de la prise de metformine.
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Les causes spécifiques d'anémies au cours
du diabète
Les anémies ne sont pas rares au cours du diabète, puisque leur
prévalence était de 25,7 % dans une étude récente [2]. Elles
concernent plus souvent les femmes, et leur fréquence se
majore avec l'ancienneté du diabète. Les causes de ces anémies
sont multiples et fréquemment intriquées. L'insuffisance rénale
chronique, la prise d'antiagrégant plaquettaire et de bloqueurs
du système rénine-angiotensine, constituent les étiologies les
plus fréquentes. Cependant, les carences en vitamine B12,
responsables d'anémies macrocytaires, ne doivent pas être
méconnues au cours du diabète, d'autant que leur traitement
est très facile.
Le métabolisme de la vitamine B 12
La vitamine B12, ou cobalamine, est une vitamine hydrosoluble
qui regroupe toutes les formes circulantes actives : cyanocoba-
lamine, hydroxycobalamine, méthylcobalamine et adénosyl
cobalamine [3].
En association avec l'acide folique, la vitamine B12 possède de
multiples fonctions, intervient dans la synthèse de l'ADN et
donc dans la multiplication cellulaire. La vitamine
B12 contribue au métabolisme des acides nucléiques, parti-
cipe à la synthèse et à la réparation de la myéline, à la fonction
neuronale et, naturellement, à l'érythropoïèse. Elle joue éga-
lement un rôle dans la dégradation de l'homocystéine, facteur
ou marqueur de risque cardiovasculaire, ou celle de certains
acides aminés [4].
Les besoins en vitamine B12, de l'ordre de 2 mg par jour, sont
largement assurés par la prise d'aliments d'origine animale,
comme les viandes, les œufs, les produits laitiers et les fruits
de mer. Les réserves en vitamine B12, surtout situés au niveau
hépatique, sont de 3 à 4 mg et suffisent pour subvenir aux
besoins de l'organisme durant 3 à 5 ans [4,5]. Les apports
journaliers recommandés (AJR) pour la vitamine B12 sont de
2,5 mg [Règlement 1169/2011 de l'Union européenne].
Il existe deux systèmes permettant l'absorption intestinale de la
vitamine B12 [5] :
 le plus important dépend du facteur intrinsèque ou facteur de
Castle qui est une glycoprotéine sécrétée par les cellules
pariétales de la muqueuse gastrique [3]. L'absorption du
complexe de la vitamine B12 et du facteur intrinsèque d'effec-
tue dans l'iléon terminal par endocytose au niveau d'un
récepteur spécifique appelé cubuline. Cette absorption sélec-
tive est perturbée au cours de la très exceptionnelle maladie
d'Imerslund liée à une mutation génétique ;
 le second, indépendant du facteur intrinsèque, se fait par une
diffusion simple au niveau de la muqueuse buccale et rectale
et n'intéresse que 1 à 5 % de l'ensemble de la vitamine
B12 absorbée. Ce système est insuffisant pour assurer les
besoins quotidiens.
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Faut-il dépister la carence en vitamine B12 chez les patients diabétiques traités par metformine ?
Dans la circulation, la vitamine B 12 se fixe sur des transporteurs
sériques, l'haptocorrine et les transcobalamines II qui permet-
tent sa diffusion aux tissus cibles.
Définition de la carence en vitamine B12
La définition de la carence en vitamine B12 est variable selon les
études, mais est habituellement établie pour des taux sériques
inférieurs à 150 pmol/L ou à 200 pg/ml [1,4].
Cependant, certains auteurs soulignent que le dosage de la
vitamine B12 n'est pas toujours reproductible car il reflète la
totalité de la vitamine B12 liée aux transporteurs sanguins, alors
qu'une fraction seulement est active sur le plan métabolique.
D'autres marqueurs, comme l'homocystéine et l'acide méthyl-
malonique, qui augmentent en cas de carence en vitamine B12,
seraient de meilleurs marqueurs car ils reflètent le déficit cel-
lulaire en vitamine B12. Cependant, ils sont peu spécifiques et
non recommandés en pratique courante [5,6]. Le taux d'holo-
transcobalamine (complexe vitamine B12 et transcobalamine II)
est la partie biodisponible de la vitamine B 12 et serait un
meilleur marqueur, à la fois sensible et spécifique, mais son
dosage n'est pas encore validé.
Prévalence et origine de la carence en
vitamine B12 dans la population générale
La prévalence de la carence en vitamine B12 varie selon l'âge et
les pays. Ainsi, en Amérique du nord et au Royaume Uni, la
fréquence de la carence est estimée à 6 % chez les personnes de
moins de 60 ans, et à 20 % au-delà de 60 ans. Ainsi, la
prévalence augmente dans la population gériatrique et institu-
tionnalisée [6].
La forme la plus classique du déficit en vitamine B12 est repré-
sentée par l'anémie de Biermer. Cette affection auto-immune
qui peut s'associer à un diabète de type 1, est caractérisée par
une gastrite atrophique responsable de l'absence de facteur
intrinsèque ce qui compromet l'absorption de la vitamine B12.
Certaines affections digestives, comme la maladie de Crohn, les
pullulations microbiennes, l'insuffisance pancréatique exocrine,
ou les infections chroniques à Helicobacter pylori, peuvent être
à l'origine de cette carence en vitamine B12. Les effets secon-
daires de la chirurgie bariatrique, des gastrectomies ou des
résections iléales terminales sont également responsables de
ce déficit vitaminique [5].
Enfin, les défauts d'apport alimentaires au cours des régimes
végétaliens, l'achlorhydrie gastrique induite par la prise d'inhi-
biteurs de la pompe à protons ou la metformine, ne sont pas des
causes exceptionnelles.
Mécanismes du déficit en vitamine B12 lié
à la prise de metformine
La metformine peut être à l'origine d'une malabsorption de la
vitamine B12 par différents mécanismes. C'est ainsi que la
diminution de la motilité de l'intestin et la prolifération des
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Pour la pratique
bactéries intestinales pourraient interférer dans l'absorption du
complexe vitamine B12-facteur intrinsèque.
Une hypothèse plus récente impliquerait le calcium nécessaire
à la liaison du complexe vitamine B12-facteur intrinsèque à la
cubiline qui est le récepteur iléal indispensable à son absorption
[3]. La metformine interviendrait en déplaçant le calcium néces-
saire à cette liaison. L'effet peut être réversible par l'adminis-
tration de calcium, ce qui plaiderait en faveur de cette
hypothèse [7].
Conséquences de la carence en vitamine B
12
Les manifestations cliniques de la carence en vitamine B12 sont
multiples et polymorphes, mais sont essentiellement d'ordre
hématologique et neurologique [3–5].
Sur le plan hématologique, la carence en vitamine B12 se
manifeste par une macrocytose et, dans les formes les plus
sévères, par une anémie mégaloblastique arégénérative asso-
ciée à une mégaloblastose médullaire et à une hypersegmen-
tation des polynucléaires neutrophiles. L'élévation des lactate
deshydrogénase (LDH) et de la bilirubine sont les témoins d'une
hématopoïèse inefficace et d'une hémolyse intramédullaire.
Cette anémie se traduit par une pâleur, une dyspnée d'effort et
des palpitations, mais la symptomatologie est souvent moins
marquée que ne le laisserait présager l'intensité de l'anémie du
fait de la macrocytose. D'autres anomalies hématologiques
peuvent s'observer plus rarement, comme une pancytopénie,
une thrombocytopénie ou, au contraire, une thombocytose.
Devant ce type de symptômes, la recherche d'une carence en
folates doit également être réalisée.
Les signes neurologiques sont en lien avec une démyélinisation
progressive à type de sclérose combinée de la moelle associant
un syndrome pyramidal et un syndrome cordonal postérieur. Ce
tableau neurologique comporte des troubles de la propriocep-
tion, du sens vibratoire, une ataxie, une neuropathie périphé-
rique et une aréflexie ostéotendineuse. Des manifestations plus
rares sont décrites, comme un syndrome cérébelleux, une
atteinte des nerfs crâniens, une atrophie optique, et une incon-
tinence urinaire ou fécale.
Des troubles de l'humeur, une asthénie chronique ou une
dépression peuvent s'observer, et d'exceptionnelles formes
démentielles ont enfin été rapportées [8].
Une atteinte des muqueuses à type de glossite de Hunter
caractérisée par une langue rouge, lisse et brillante et des signes
cutanés à type d'hyperpigmentation ou de vitiligo ont été
décrits au cours de la maladie de Biermer.
Fréquence des déficits en vitamine B12 en
cas de traitement par metformine
La prévalence des déficits en vitamine B12 est très variable
selon les études puisque le seuil retenu n'est pas consensuel.
Lorsque la définition se fonde sur le chiffre de 150 pmol/L, cette
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 L. Bordier, M. Sollier, A-Z Ibrahim, S. Kadiri, S. Nassouri, C. Garcia, et al.
Pour la pratique
prévalence varie entre 5 à 28 % des patients traités par met-
formine [3].
Une petite enquête transversale a été menée chez des
122 patients DT2 traités par metformine comparés à 63 sujets
non traités par ce médicament. Le niveau de l'homocystéine,
ainsi que celui de la vitamine B12, de l'hémoglobinémie et le
volume globulaire moyen, ne différaient pas significativement
entre le groupe témoin et celui traité par metformine. En
revanche, la dose quotidienne de metformine était positive-
ment corrélée avec le niveau de l'homocystéine, et négative-
ment avec celui de la vitamine B12 [9].
Une méta-analyse ne prenant en compte que des études de
courte durée réalisées chez des patients diabétiques objectivait
une différence moyenne pondérée de 57 pmol/L [intervalles de
confiance à 95 %, IC95 % : 35 à 79 pmol/L] après 4 mois de
traitement [10].
Ces résultats sont confirmés dans un autre méta-analyse regrou-
pant six essais contrôlés randomisés d'une durée de 6 semaines
à 4 ans chez des malades recevant de la metformine pour un DT2
(versus placebo ou rosiglitazone) ou des patientes présentant
un syndrome des ovaires polykystiques [11]. Le taux de vita-
mine B12 était significativement abaissé chez les patients sous
metformine de 53,93 pmol/L [IC95 % : 81,44 à 26,42 pmol/
L] ; p = 0,0001). Cette diminution du taux sérique de la vitamine
B12 variait en fonction de la posologie de la metformine. Ainsi,
chez les patients recevant moins de 2 grammes par jour de
metformine, la baisse du taux de la vitamine B12 n'était que de
37,99 pmol/L [IC95 % : 57,44 à 18,54 pmol/L] ; p = 0,0001)
versus 78,62 pmol/L [IC95 % : 106,37 à 50,86 pmol/L] ;
p < 0,00001) chez les malades en recevant plus de 2 grammes
par jour.
L'étude nord-américaine « Diabetes Prevention Program » (DPP)
et son suivi « Diabetes Prevention Program Outcomes Study »
(DPPOS) sont les études les plus longues qui permettent d'ana-
lyser l'effet du traitement par metformine [1]. L'étude DPP,
menée chez 3234 patients à risque de développer un DT2, a
évalué trois stratégies : la metformine, la modification intensive
du mode de vie, et un placebo. À la fin de l'étude qui a duré
3,2 ans, 88 % des patients ont poursuivi leur suivi dans l'étude
DPPOS pendant 10 ans. Les taux de vitamine B12 et d'homo-
cystéine ont ainsi été évalués à 5 et 13 ans. À l'échéance de
5 ans, les taux de vitamine B12 étaient de 10 % inférieurs dans
le groupe metformine par rapport au groupe placebo. Ainsi, le
déficit en B12 (taux < 203 pmol/L) touchait 4,3 % des patients
du groupe metformine versus 2,4 % des patients sous placebo
(p = 0,02). Un taux limite de vitamine B12 (204 à 298 pmol/L)
était également plus fréquent sous metformine : 19,1 % versus
9,5 % sous placebo (p < 0,01). La prévalence du déficit en
vitamine B12 augmentait au fil des années et passait de
5,2 % à 5 ans à 9,2 % à 13 ans.
Cette aggravation avec le temps est confirmée dans une étude
multicentrique randomisée contrôlée versus placebo. Cette
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enquête a comparé 390 patients DT2 traités par insuline qui
ont reçu, soit de la metformine 850 mg, soit un placebo, 3 fois
par jour pendant 4,3 ans [12]. En comparaison au placebo, les
patients sous metformine avaient un taux de vitamine
B12 significativement diminué en fin d'étude après ajustement
sur l'indice de masse corporelle (IMC) et le tabagisme. Ainsi, la
prise de metformine entraînait une baisse de la vitamine B12 de
19 % et une augmentation de l'homocystéine de 5 % par
rapport au placebo. La carence en vitamine B12 était progressive
et s'aggravait au cours du temps.
Une autre étude a comparé 150 patients diabétiques traités par
metformine présentant une carence en vitamine B12 (110
 30 pmol/L) à 310 sujets contrôles sous metformine mais sans
déficit vitaminique (344  244 pmol/L) [13]. Chaque augmen-
tation de la posologie de la metformine de 1 gramme par jour
majorait le risque d'un facteur proche de 3 de développer un
déficit en vitamine B12 (hazard ratio [HR] = 2,88 [IC95 % : 2,15–
3,87] ; p < 0,001). Les patients recevant de la metformine
depuis plus de 3 ans présentaient un risque plus important
de développer une carence par rapport aux patients traités
depuis moins de 3 ans (HR = 2,39 [IC95 % : 1,46–3,91] ;
p = 0,001).
Enfin, dans l'étude « A Diabetes Outcome Progression Trial »
(ADOPT) comparant l'efficacité de la rosiglitazone à celle de la
metformine et du glibenclamide, le risque d'anémie (défini par
un taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dL) était multiplié d'un
facteur 2 sous metformine par rapport au glibenclamide (odds
ratio [OR] = 1,93 [IC95 % : 1,10–3,38]) [14]. Au cours de
l'« United Kingdom Prospective Diabetes Study » (UKPDS), en
comparaison au simple régime alimentaire, ce risque (OR) était
de 3,40 [IC95 % : 1,98–5,83] pour la metformine, de 0,96
[IC95 % : 0,57–1,62] pour les sulfonylurées, et de 1,08
[IC95 % : 0,62–1,87] pour l'insuline [14].
Au total, si la carence de la vitamine B12 est inconstante lors de
la prise de metformine, elle peut être précoce, s'aggraver avec
le temps, et s'avère dépendante de la posologie.
Recommandations des sociétés savantes
La possibilité d'une insuffisance possible en vitamine B12 chez
les patients traités par metformine et de ses conséquences
hématologiques ou neurologiques a été soulignée dans la prise
de position de la Société francophone de diabétologie (SFD)
[15].
Les recommandations de l'American Diabetes Association
(ADA) signalent également le risque d'un déficit en vitamine
B12 lors de la prise prolongée de metformine. Le dépistage
de cette carence doit être envisagé tout particulièrement
chez les malades présentant une anémie ou une neuropathie
[16].
Ces faits doivent être connus par les praticiens prenant en
charge les patients diabétiques, d'autant que le traitement
d'un déficit en vitamine B12 est particulièrement simple,
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Faut-il dépister la carence en vitamine B12 chez les patients diabétiques traités par metformine ?

peu onéreux, et sans danger en dehors d'un risque potentiel
de progression tumorale en cas de cancer évolutif. Lorsque
l'origine du déficit vitaminique repose sur un trouble de
l'absorption digestive, une injection intramusculaire men-
suelle de 1000 mg de vitamine B12 est recommandée. Une
dose de charge initiale peut être nécessaire en cas de déficit
profond afin de reconstituer les réserves. En revanche, la
voie orale peut être suffisante lors des carences d'apport au
cours des régimes végétaliens. Ce traitement est très effi-
cace sur l'anémie et pourrait améliorer certaines neuropa-
thies douloureuses [17].
Pour la pratique
Conclusion
À la lecture des travaux consacrés au sujet, la réalité de la res-
ponsabilité de la prise de metformine dans un déficit en vitamine
B12 semble bien affirmée. Ce fait mérite d'être gardé à l'esprit et
doit conduire au contrôle du taux de vitamine B12 chez les patients
traités par metformine, notamment en cas d'anémie macrocytaire
ou de neuropathie, d'autant que le traitement d'un déficit en
vitamine B12 est très facile à mettre en œuvre.
Déclaration de liens d'intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de
liens d'intérêts.

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