Presse Med.

2009; 38: 55–62 en ligne sur / on line on

ß 2008 Elsevier Masson SAS. www.em-consulte.com/revue/lpm
Tous droits réservés. www.sciencedirect.com Médecine interne

Mise au point
Syndrome de non-dissociation de la vitamine
B12 de ses proteines porteuses ou de
maldigestion des cobalamines alimentaires

Khalid Serraj1, Thomas Vogel2, Laure Federici1, Ecaterina Ciobanu1, Mustapha Mecili1,
Georges Kaltenbach2, Emmanuel Andrès1

1. Service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, Clinique

médicale B, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, F-67091 Strasbourg, France
2. Service de médecine interne et gériatrie, Hôpital de la Robertsau, Hôpitaux
universitaires de Strasbourg, F-67091 Strasbourg, France

Disponible sur internet le :
5 novembre 2008
Correspondance :
Emmanuel Andrès, Service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques,
clinique médicale B, Hôpital Civil – Hôpitaux universitaires de Strasbourg,
1 porte de l’Hôpital, F-67091 Strasbourg Cedex, France.
emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr

Key points Points essentiels

Food-cobalamin syndrome Le syndrome de NDB12PP est une entité nouvellement décrite

Food-cobalamin malabsorption is a new well-characterized
syndrome. In association with pernicious anemia, it is the leading
etiology of cobalamin deficiency in adult, especially in elderly patient.
Currently, it is an exclusion diagnosis that requires a well-codified
clinical strategy for diagnosis.
There are several causes of food-cobalamin malabsorption,
mainly gastric disorders and drugs (metformin and anti-acid drugs).
Current treatment modality includes oral cobalamin adminis-
tration with lower doses than in pernicious anemia.
Studies are in the way to better characterize the food-cobalamin
malabsorption in a clinical practice perspective and to validate the
usefulness of oral cobalamin therapy.
qui occupe actuellement une place importante parmi les étiologies
des carences en cobalamine notamment chez la personne âgée.
Malgré sa fréquence, la NDB12PP reste un diagnostic d’exclusion
qui nécessite un raisonnement bien codifié afin de pouvoir éliminer au
préalable l’ensemble des autres causes de carence en cobalamine
notamment la maladie de Biermer.
Les causes de la NDB12PP sont diverses et multiples, dont en
premier lieu les pathologies gastriques et les médicaments (bigua-
nides et inhibiteurs de la pompe à protons).
Le traitement repose sur la prise en charge de la cause et la
substitution orale avec des doses qui semblent être moindres que
celles requises au cours de la maladie de Biermer.
Les études actuelles et les projets futurs tendent à encore mieux
caractériser ce syndrome de NDB12PP et à confirmer l’efficacité du
traitement par vitamine B12 administrée par la voie orale.

L a carence en vitamine B12 (ou cobalamine) est un désordre

fréquent et potentiellement grave du fait de ses complications
multiples, notamment neuropsychiatriques et hématologiques.
Jusqu’au début des années 1990, le profil étiologique des
déficits en cobalamine était dominé chez l’adulte par la maladie
55

tome 38 > n81 > janvier 2009

doi: 10.1016/j.lpm.2008.09.017
 K Serraj, T Vogel, L Federici, E Ciobanu, M Mecili, G Kaltenbach et al
de Biermer [1]. Néanmoins et grâce aux progrès réalisés,
depuis une quinzaine d’années, dans la compréhension du
métabolisme de la vitamine B12, de nouveaux concepts phy-
siopathologiques ont été mis en évidence avec, comme impact
clinique principal, la description d’un nouveau cadre étiologique
connu actuellement sous le nom de « syndrome de non-dis-
sociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses »
(NDB12PP) [1,2]. Cette entité, également appelée « mal diges-
tion des cobalamines alimentaires », ce qui traduit plus fidèle-
ment l’expression anglo-saxonne de « food-cobalamin
malabsorption », occupe actuellement dans plusieurs séries
récentes de la littérature le premier rang parmi les étiologies
des carences en cobalamine et fait l’objet de recherches actives
[1,3].
Ce syndrome étant méconnu d’un grand nombre de cliniciens, il
nous a semblé opportun de présenter dans un article de
synthèse les différents aspects physiopathologiques et clini-
ques, ainsi que les particularités thérapeutiques de ce syn-
drome de NDB12PP, et ce, à partir d’une revue des données de
la littérature et de notre expérience personnelle.
Définition et physiopathologie
La vitamine B12 est apportée exclusivement par l’alimentation
avec des besoins quotidiens moyens de l’ordre de 2 et 5 mg
[3,4]. Au niveau gastrique, elle est véhiculée sous forme
essentiellement liée aux protéines alimentaires et aux glyco-
protéines salivaires et gastriques dont la plus importante est
l’haptocorrine [3,5]. La dissociation de la vitamine B12 de ces
différentes protéines et sa remise sous forme libre sont des
préalables indispensables à sa liaison ultérieure au facteur
intrinsèque et donc à son absorption iléale distale par la
cubuline [5]. Le syndrome de NDB12PP correspond à tout
état pathologique faisant suite à un défaut au niveau de cette
étape de dissociation [6,7]. Il s’agit d’une entité qui a été
individualisée dans les années 1990 par Carmel qui avait
observé, chez un bon nombre de patients carencés en coba-
lamine, une discordance entre un test de Schilling utilisant la
vitamine B12 liée à des protéines alimentaires perturbé (« test
de Schilling modifié » utilisant de la vitamine B12 radioactive
liée à des protéines d’oeuf, de poulet, de saumon) et un test
utilisant la vitamine B12 libre normal [test de Schilling standard
utilisant de la vitamine B12 radioactive libre (non liée)] [8]. En
fait, la description princeps mais qui est restée sans suite a été
faite par Doscherholmen et Swain en 1973 [9]. Par extension, il
concerne maintenant tous les déficits en vitamine B12 liés aux
étapes précédant l’absorption. L’encadré 1 reprend les critères
que nous avions édictés pour définir de façon précise ce
syndrome [1,6]. Il est à noter ici que nous considérons, en
accord avec les données non consensuelles de la littérature,
que les patients présentent un déficit en vitamine B12 pour des
valeurs de vitamine B12 sériques inférieures à 200 pg/mL
( 150 mmol/L) [1,3]. Dans la figure 1, nous schématisons
56
Encadré 1
Caractéristiques du syndrome de non-dissociation de la vitamine
B12 de ses protéines porteuses selon Andrès et al [1,6]*.
Concentration sérique de vitamine B12 < 200 pg/mL
Test de Schilling « standard » (avec de la cyanocobalamine libre
W
marquée au cobalt-58, Cyanocobalamine Ge Healthcare )
normal ou test de Schilling « modifié » (utilisant de la vitamine
B12 radioactive liée à des protéines alimentaires) anormal**
Pas de carence nutritionnelle en vitamine B12 (apport > 2 mg
par jour)
Existence d’un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12
[1,8] :
 Gastrite atrophique, infection chronique à Helicobacter pylori,
gastrectomie, bypass gastrique
 Insuffisance pancréatique exocrine (éthylisme. . .)
 Ethylisme chronique
 Prise d’antiacides (antihistaminiques 2 ou inhibiteurs de la
pompe à protons) ou de biguanides (metformine)
 Pullulation microbienne, SIDA
 Sjögren, sclérodermie
 « Idiopathique » : lié à l’âge ou au déficit congénital homozygote
en haptocorrine
*
La présence des 3 premiers items est nécessaire au diagnostic du
syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines
porteuses.
**
Le test de Schilling « modifié » utilise de la vitamine B12 liée à
des protéines d’oeuf, de poulet, de poisson. . . ; Test non-disponible
en routine clinique.
les différentes étapes métaboliques de la vitamine B12 et leurs
principales implications étiologiques et thérapeutiques. Les
causes spécifiques de la NDB12PP sont abordées plus loin dans
cet article.
Épidémiologie
Le déficit en cobalamine est un désordre fréquent et ubiqui-
taire, notamment dans la population âgée. Dans la cohorte de
Framingham, la prévalence de la carence en vitamine B12 a été
estimée à environ 12 à 20 % [10]. Une prévalence de l’ordre de
40 % a été avancée par certains auteurs chez les personnes
vivant en institution [1,11]. Dans notre expérience, la préva-
lence de ce déficit chez des patients hospitalisés est proche de
5 % (chez des sujets d’âge moyen proche de 70 ans), le
syndrome de NDB12PP représentant entre 50 et 60 % des
causes [1,6]. La figure 2 présente nos données concernant la
répartition des étiologies des carences en vitamine B12 chez
l’adulte [1]. Une sorte de gradient nord sud semble exister
tome 38 > n81 > janvier 2009
Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses proteines porteuses ou de maldigestion des cobalamines alimentaires
concernant le profil des étiologies de carence en cobalamine et
l’âge des patients carencés. Ainsi, dans les pays industrialisés,
la maldigestion des cobalamines alimentaires est constam-
ment prépondérante par rapport aux autres étiologies de
carence en cobalamine et touche surtout des patients d’un
âge avancé, ce qui n’est pas le cas dans les pays pauvres où le
profil étiologique est dominé par les défauts d’apport alimen-
taire chez une population faite essentiellement d’enfants [12].
Les conditions socio-économiques et leur impact sur le niveau
de vie et le régime alimentaire des patients expliquent certai-
nement ce constat. Toutefois, il nous paraît important de
souligner certaines études qui ont montré l’influence d’autres
facteurs notamment ethniques sur le profil étiologique de la
carence en vitamine B12. Dans une série indienne, il a été
constaté une plus grande fréquence du déficit chez les patients
d’origine indienne par rapport aux patients d’autres races et
une absence totale du syndrome de NDB12PP chez
tous les patients carencés [13,14]. Dans une autre étude
tome 38 > n81 > janvier 2009
Médecine interne
Mise au point
Figure 1
Étapes du métabolisme de la
vitamine B12 et étiologies
correspondantes [1,3,6]
américaine sur 202 personnes, les origines latino-américaine
et afro-américaine, l’âge avancé et l’existence d’une infection à
Helicobacter pylori ont été mis en évidence comme étant des
facteurs de risque indépendants de survenue du syndrome
de NDB12PP. Signalons enfin qu’une prédominance féminine
a été objectivée dans certaines études mais que celà reste à
vérifier [15].
Aspects cliniques et biologiques
La vitamine B12 joue le rôle de co-enzyme indispensable dans
un certain nombre de processus cellulaire notamment la
synthèse de l’ADN et intervient dans un grand nombre de
cycles participant à la conversion de l’homocystéine en méthio-
nine et à l’intégrité structurelle et fonctionnelle de la myéline
nerveuse [1,16,17]. Dans le cadre de la NDB12PP, le syndrome
carentiel ne présente pas de spécificités cliniques propres par
rapport aux carences d’autres étiologies. Les particularités que
l’on rencontre en pratique sont en effet plutôt imputables au
57
 K Serraj, T Vogel, L Federici, E Ciobanu, M Mecili, G Kaltenbach et al
terrain de prédilection qu’est le sujet âgé qu’à la non-dissocia-
tion elle-même. Néanmoins, il convient de souligner qu’initia-
lement, Carmel pensait que la maldigestion des cobalamines
alimentaires n’était responsable que de déficits modérés en
vitamine B12 et donc de tableaux cliniques frustes (« subtle
cobalamin deficiency ») [8]. Les données récentes que nous
avons publiées contredisent cette assertion, comme l’illustre
l’encadré 2 [1,6]. Ainsi, outre les manifestations hématologi-
ques classiquement rencontrées comme l’anémie macrocytaire
mégaloblastique et les autres cytopénies, il n’est pas rare de
voir chez les patients d’autres tableaux hématologiques peu
communs, et parfois très inquiétants, d’hémolyse clinique et/
ou biologique authentique (hémolyse intramédullaire), de
purpura thrombopénique, de myélodysplasie, d’aplasie médul-
laire voire de tableaux pouvant passer pour une leucose débu-
tante (notamment sous forme aplasiante) ou de pseudo-
microangiopathie thrombotique (devant la présence d’un ta-
bleau associant anémie hémolytique, thrombopénie et schizo-
cytose) [1,6,12,18–20]. Aussi fréquentes que les atteintes
hématologiques, les manifestations neuropsychiatriques
constituent l’autre volet clinique important et sont souvent
au premier plan voire isolées en dehors de toute anomalie
hématologique associée. La sclérose combinée médullaire, les
neuropathies périphériques ainsi que les anomalies des fonc-
tions supérieures en sont les expressions les plus classiques
[1,5,21,22]. À noter qu’il a été constaté, dans une étude
comparative, une moindre fréquence d’anémie profonde et
58
Figure 2
Distribution des diverses
étiologies de carence en
vitamine B12 chez l’adulte
(n = 160 patients) [1,6]
NDB12PP : non-dissociation de la
vitamine B12 de ses protéines
porteuses.
une macrocytose moins marquée chez les patients avec une
NDB12PP par rapport à ceux avec maladie de Biermer, celà
étant lié à une profondeur moindre de la carence en vitamine
B12 [12]. À ces manifestations, il convient d’ajouter celles en
rapport avec l’étiologie de la maldigestion.
Diagnostic positif et étiologique
Théoriquement, seule l’association d’un test de Schilling
« standard » normal et d’un test de Schilling « modifié »
anormal permettrait de poser avec certitude le diagnostic de
NDB12PP (encadré 1) [8,12,23,24]. En pratique, la non-dispo-
nibilité, à l’heure actuelle, de ces tests fait du syndrome de
NDB12PP un diagnostic d’élimination (Amersham ayant cessé
toute commercialisation de dernier kit disponible en France
dans les années 2001-2002). Après la confirmation de la
carence en cobalamine, la première étape consiste à écarter
des causes évidentes telles une carence d’apport alimentaire
ou une malabsorption intestinale, en réalisant une enquête
alimentaire soigneuse et en vérifiant la présence, ou non, de
syndrome clinique et/ou biologique de dénutrition, de mal-
nutrition ou de malabsorption [1,3]. L’étape suivante est in-
contournable puisqu’elle a pour objectif d’éliminer le principal
diagnostic différentiel de la NDB12PP à savoir une maladie de
Biermer par une recherche d’anticorps antifacteur intrinsèque
et anticellules pariétales gastriques et la réalisation d’une
gastroscopie avec biopsies systématiques, à la recherche de
fundite atrophique auto-immune [25–27]. Au terme de ces 2
tome 38 > n81 > janvier 2009
Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses proteines porteuses ou de maldigestion des cobalamines alimentaires
Encadré 2
Profil de 92 patients présentant une carence en cobalamine
secondaire à un syndrome de non-dissociation [6].
Âge moyen : 76  8 ans
Sex ratio (femmes/hommes) : 2
Patients symptomatiques
Cliniquement : 70 %
Biologiquement : 76 %
Principales manifestations cliniques
Polyneuropathie sensitive : 45 %
Troubles cognitifs : 23 %
Asthénie : 21 %
Principales manifestations biologiques
Macrocytose : 53 %
Anémie : 21 %
Leucopénie : 11 %
Thrombopénie : 9 %
Pancytopénie : 6,5 %
étapes, le diagnostic positif de NDB12PP peut être retenu, ce
qui implique par la suite une démarche toute aussi indispen-
sable, celle de retrouver la cause exacte de la non dissociation.
En effet, la non-dissociation n’est pas une maladie mais un
syndrome dont la découverte doit conduire à la recherche d’un
certain nombre d’étiologies dont la prise en charge doit aller de
paire avec la substitution vitaminique. Les principales causes de
cette NDB12PP sont les origines iatrogènes (inhibiteurs de la
pompe à protons et anti-H2, biguanides), l’alcoolisme, les
pathologies gastriques, les insuffisances pancréatiques chro-
niques et les étiologies infectieuses notamment l’Helicobacter
pylori [1,12,28,29]. L’encadré 1 présente la liste complète des
causes responsables de NDB12PP [1,8]. L’âge avancé est une
situation physiologique classiquement associée à la non dis-
sociation selon certains auteurs [12]. Dans la figure 3, nous
présentons une vision pragmatique des différentes étapes du
diagnostic positif, différentiel et étiologique du syndrome de
NDB12PP.
Traitement
Voie d’administration
Dès l’identification du syndrome de NDB12PP et sa reconnais-
sance comme cause majeure de carence en cobalamine, l’hy-
pothèse de l’efficacité éventuelle de la voie orale dans le
traitement des carences en vitamine B12, jusque là traitées
par voie parentérale systématique, a été soulevée et aussitôt
confirmée [1]. Notons sur un plan pragmatique qu’environ 1 %
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Médecine interne
Mise au point
de la vitamine B12 cristalline (libre) administrée par voie orale
est absorbée par un mécanisme de diffusion passive (voie
indépendante du facteur intrinsèque et de la cubuline)
[3,30]. Depuis 1995, tous les essais cliniques se sont accordés
pour confirmer la non-infériorité de la voie orale par rapport à la
voie parentérale au cours du syndrome de la NDB12PP avec une
normalisation des différents désordres hématologiques et une
régression des signes cliniques notamment neuropsychiatri-
ques chez la majorité des patients. Le tableau I expose les
résultats des différents travaux que nous avons menés avec de
la vitamine B12 administrée par voie orale sous forme de
cyanocobalamine dans le cadre du syndrome de NDB12PP
[31–33]. Dans notre expérience ainsi que dans d’autres séries
de la littérature, l’utilité de la vitamine B12 orale a été mise en
évidence également dans la maladie de Biermer [34–36]. Les
voies nasale et sublinguale ont été également essayées dans
les carences en vitamine B12, toutes causes confondues, avec
des résultats satisfaisants [37,38].
Dose
Dans le but d’assurer une correction rapide de la carence et
surtout de ses manifestations (en particulier neuropsychiatri-
ques), différents travaux ont montré qu’une dose initiale de
l’ordre de 1 000 mg par jour pendant une semaine était néces-
saire, suivi de l’administration, d’au moins 1 000 mg par se-
maine pendant un mois, puis une à deux fois 1 000 mg par mois
[1,3,7,12]. Dans le cas de la NDB12PP, cette posologie n’a
toutefois cessé d’être revue à la baisse et ce de manière de plus
en plus importante, ceci s’expliquant par le fait qu’une partie de
l’absorption par le complexe facteur intrinsèque-cubuline est
respectée et s’ajoute à la part absorbée par voie passive. Dans
un des essais strasbourgeois, les réponses biologique et cli-
nique étaient favorables, et surtout similaires à la dose pleine,
chez tous les patients ayant reçu 250 à 500 mg/jour [39]. Cette
donnée a été documentée par la suite par plusieurs autres
études ayant utilisé des doses beaucoup plus faibles et dont la
plus récente a été publiée en 2007, montrant une efficacité
optimale avec des posologies ne dépassant pas 80 mg/jour
mais avec une durée plus prolongée de 30 jours [40]. Dans cette
étude, l’une des conclusions les plus importantes va dans le
sens d’une éventuelle possibilité d’envisager un traitement
préventif à large échelle par enrichissement alimentaire systé-
matique comme moyen de prévention primaire de la carence
en B12 (ce qui est déjà réalisé notamment aux États-Unis et au
Canada). Sur le plan pratique, les posologies utilisées actuelle-
ment dans le syndrome de NDB12PP sont de 125 à 1 000 mg/
jour de cyanocobalamine comme dose d’attaque et de 125 à
500 mg/jour comme dose d’entretien [1,7]. La vitamine B12
sous forme de cyanocobalamine administrable par voie orale
est disponible dans la pharmacopée française (son AMM n’est
pas limitée à la maladie de Biermer). Elle est disponible sous
forme de comprimés ou d’ampoules buvables de 250 à
59
 K Serraj, T Vogel, L Federici, E Ciobanu, M Mecili, G Kaltenbach et al
Figure 3
Différentes étapes du diagnostic positif et étiologique du syndrome de non-dissociation [1,3,6].
1 000 mg (la majorité de ces préparations n’étant pas prise en
charge pas la Sécurité Sociale en dehors des ampoules injec-
tables en IM et buvables).
Durée
Contrairement à la maladie de Biermer, la NDB12PP demeure
une entité très récente pour laquelle il n’y a encore pas assez de
recul pour pouvoir déterminer définitivement la durée optimale
de substitution. Toutefois, il paraît logique de séparer deux
situations selon la nature et la réversibilité de la cause de la
NDB12PP diagnostiquée. Ainsi, Kaptan et al. ont montré dans
un travail récent que l’éradication d’Helicobacter pylori suffisait
à la correction du déficit en vitamine B12 [41]. La durée du
60
traitement substitutif correspondrait à la durée nécessaire pour
traiter la cause de la NDB12PP quand celle-ci a pu être identi-
fiée et traitée radicalement. Dans le cas contraire, il serait
difficile d’envisager l’interruption de la supplémentation, no-
tamment en cas de maldigestion idiopathique ou liée par
exemple à la prise de médicaments que l’on ne peut arrêter
et/ou substituer [1]. Dans ce contexte, il est important d’attirer
l’attention sur le risque potentiel d’inobservance au long cours
et donc à la nécessité de discuter des bénéfices et des risques
de la voie orale en tenant compte du profil des patients et de
leur capacité à adhérer au traitement [1,42]. Dans ce cadre, un
traitement par voie parentérale selon des modalités usuelles
est bien entendu efficace.
tome 38 > n81 > janvier 2009
Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses proteines porteuses ou de maldigestion des cobalamines alimentaires
Médecine interne

Mise au point
Tableau I
Études strasbourgeoises sur l’intérêt d’un traitement par vitamine B12 administré par voie orale dans le cadre de la non-dissociation.

Type d’étude et population concernée Modalités thérapeutiques Principaux résultats Référence

Étude prospective ouverte
n = 10 sujets
Carence en vitamine B12 documentée en
rapport avec un syndrome de NDB12PP
Cyanocobalamine administrée par
voie orale à la posologie moyenne
de 650 mg/jour pendant 3 mois
Normalisation de la vitamine B12 sérique [32]
chez 80 % des sujets
Élévation significative de l’Hb de 1,9 g/dL et
diminution significative du VGM de 7,8 fL
Disparition des anomalies cliniques chez
20 % des sujets

Étude prospective ouverte
n = 30
Carence en vitamine B12 documentée en
rapport avec un syndrome de NDB12PP
Cyanocobalamine administrée par
voie orale à la posologie de 250 à
1 000 mg/jour pendant 1 mois
Normalisation de la vitamine B12 sérique chez [31]
87 % des sujets
Élévation significative de l’Hb de 0,6 g/dL et
diminution significative du VGM de 3 fL ; correction
de l’Hb et du VGM chez 54 % et 100 % des sujets,
respectivement
Mise en évidence d’un effet dose
(posologie > 500 mg/jour plus efficace)

Étude prospective ouverte Cyanocobalamine administrée par Normalisation de la vitamine B12 sérique chez [33]
n = 30 voie orale à la posologie de les sujets traités à une posologie > 250 mg/jour ;
125 à 1 000 mg/jour pendant mise en évidence d’un effet dose
Carence en vitamine B12 en rapport (posologie > 500 mg/jour plus efficace)
1 semaine
avec un syndrome de NDB12PP

NDB12PP : non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses. Hb : hémoglobine. VGM : volume globulaire moyen.

Conflits d’intérêts : aucun
Remerciements : Aux professeurs Marc Imler et Jean-Louis Schlienger qui
ont initié les premiers travaux strasbourgeois sur la vitamine B12 ; au groupe
des cliniciens qui a permis la réalisation des travaux strasbourgeois (CARE
B12 = groupe d’Étude des CA rence en vitamine B12) ; à la Fondation de
France pour son soutien via le Prix Robert et Jacqueline Zittoun pour l’année
2004, au titre de la connaissance des anémies, et des anomalies du
métabolisme de la vitamine B12 et des folates.

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