BARNA Léa, BELARBI Ania, KOUASSI Kouadio Fabrice

M1 SMP

Les nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la maladie d’Alzheimer

I. Introduction et généralités
Dans le monde, plus de 55 millions de
elle joue un rôle d’un maintien de stabilité
personnes souffrent d'un trouble
dans le cytosquelette, mais leur
neurocognitif majeur : la démence. La
hyperphosphorylation va causer une
maladie d’Alzheimer (MA) représente la
diminution de leur liaison aux microtubules
majorité des cas de démence (70%), et
entraînant leur désorganisation, suivie d’une
touche 2 à 4% de la population après 65 ans
perturbation du transport axonal et enfin à la
pour atteindre les 15% à 80 ans.
dégénérescence des neurones.
1. Définition de la maladie d’Alzheimer
Ces anomalies entraînent une diminution du
Syndrome neurodégénératif caractérisé par
niveau de certains neurotransmetteurs tels
des troubles de la mémoire récente, des
que l'acétylcholine qui aboutit à une
fonctions exécutives et de l’orientation dans
dégénérescence assez spécifique au stade
le temps et l’espace.
préliminaire des neurones cholinergiques
dans le cerveau (l'hippocampe, considéré
2.Physiopathologie comme le siège de la mémoire).
Cette neurodégénérescence est dû
principalement à 2 types d’anomalies
3. Les traitements actuels
biologiques : - Une oligomérisation
anormale de peptides β-amyloïdes (Aβ1-42,
Aβ1-40) en agrégats extracellulaires appelées
“plaques amyloïdes” ou encore “plaques
séniles”. - Une accumulation de
protéines Tau hyperphosphorylées dans les
dégénérescences neurofibrillaires.

Figure 2 : Schéma explicatif du mécanisme d’action

des médicaments actuels de la maladie d’Alzheimer

Malheureusement, il n’existe pas encore de

traitement curatif pour la maladie
d’Alzheimer.
Figure 1 : Schéma récapitulatif de l’impact de
l’hyperphosphorylation des protéines Tau dans
la dégénérescence neurofibrillaire Cependant, il existe des traitements
La protéine Tau est exprimée dans les symptomatiques (relativement inefficaces)
neurones. Physiologiquement, elle est impliquant 4 molécules ; 3 d’entre elles sont
associée aux microtubules pour lesquelles des anticholinestérasiques centraux
augmentant la biodisponibilité de

1
 BARNA Léa, BELARBI Ania, KOUASSI Kouadio Fabrice
M1 SMP

l’acétylcholine dans le cerveau : le 1. Immunothérapie anti-plaques amyloïdes

Donépézil, la Rivastigmine et la Plusieurs pistes immunothérapeutiques ont
Galantamine, et l’une , la Mémantine est un été essayées dans le but de diminuer ou
inhibiteur des récepteurs canaux du éliminer les agrégats des peptides amyloïdes.
glutamate principalement de type NMDA Il y a l’immunothérapie active, qui implique
s’opposant au rôle excessif du glutamate une vaccination avec des peptides modifiés,
dans les maladies neurodégénératives. afin de stimuler le système immunitaire en
produisant des AC anti-plaques amyloïdes.
4. Les facteurs de risque de la maladie Des essais cliniques ont montré des résultats
Le facteur de risque principal de cette prometteurs, bien que des défis subsistent. Le
pathologie est l’âge. Le facteur génétique premier essai de type, AN1792 a été arrêté en
intervient également, ce dernier peut avoir raison d’effets secondaires graves, mais des
également un effet protecteur contre la versions plus récentes du vaccin sont
maladie. Les facteurs environnementaux actuellement à l’étude. L’immunothérapie
semblent aussi jouer un rôle sur l'incidence passive, elle implique l’administration d’AC
d’Alzheimer. optimisés contre ces peptides. Des études
cliniques multiples sont en cours pour tester
5. Les stades de démence de la maladie l’efficacité de cette approche, y compris
Il existe 4 stades de démence associée à la Aducanumab et Lécanemab : des AC qui ont
maladie : récemment été approuvés par la FDA (Food
and Drug Administration) aux États-Unis. Un
nouvel espoir dans la lutte contre la maladie
Léger Modéré Modérément Sévère d'Alzheimer se concrétise avec le
sévère
Partie du Une partie de Différentes Augmentations Multiplication
médicament Donanemab. Les résultats d'un
cerveau l'hippocampe régions du des régions des lésions essai mondial de cet AC ont confirmé son
touchées cerveau touchées cérébrales
Symptôme Oublis qui - Perte - Avoir - Disparition efficacité pour ralentir d’un tiers le déclin
s ressentis augmentent
avec le
progressive de
l’autonomie-
tendance à se
perdre et à faire
de la mémoire
- Perte
cognitif chez les patients atteints de la
temps Mal à des erreurs presque maladie, en particulier à des stades précoces.
reconnaître les - Subir des intégrale de
personnes de modifications l’autonomie Cette avancée marque un tournant significatif
son entourage majeures de pour les gestes
personnalité quotidiens dans la recherche de la MA, offrant de
l'espoir à toutes les personnes touchées.

En raison du vieillissement de la société,
nous observons chaque année un nombre
croissant de patients touchés, on estime que
plus de 50 millions de personnes souffrent
de la maladie d’Alzheimer et ce nombre
triplera d’ici 2050. Il est donc essentiel de
se pencher sur la recherche et le
développement nouveaux traitements
II. Nouvelles pistes thérapeutiques
2. Thérapie génique
Les cibles potentielles des thérapies géniques
testées dans des essais précliniques,
comprennent les intermédiaires de la voie
amyloïde et la modulation des enzymes, la
régulation négative de la protéine Tau, la
régulation négative de l'APOE4 (principal
facteur de risque génétique de MA; une
variante de l'isoforme normale APOE3) et la
régulation positive de l'APOE2, l'expression
des neurotrophines (facteur de croissance
nerveuse (NGF) ) et l'altération des cytokines
inflammatoires. Trois essais cliniques
terminés pour la thérapie génique chez les
patients atteints de MA, ont tous régulé
positivement le NGF. De plus, le

2
 BARNA Léa, BELARBI Ania, KOUASSI Kouadio Fabrice
M1 SMP
développement d'un «correcteur de structure»
pour APOE 4 sur des cellules souches
humaines de la peau reprogrammées en
cellules cérébrales, a permis une restauration
des fonctions et une survie prolongée des
cellules cérébrales chez les patients atteints
de MA. Dans ce contexte, d'autres chercheurs
ont récemment mené un essai clinique pour
évaluer une thérapie génique dans le
traitement de MA. Cette thérapie cible
l’expression du gène codant pour la protéine
Tau. En effet, en inhibant son expression, ils
cherchent à réduire la présence de protéine
Tau et ainsi à améliorer l’état clinique de
patients atteints de MA légère. Ils ont évalué
l’innocuité, le passage de la thérapie génique
dans le liquide céphalorachidien ainsi que la
concentration de protéines Tau totale dans le
liquide céphalorachidien. Ils ont pu ainsi
observer une réduction dose-dépendante de
la concentration totale en protéines Tau dans
le liquide céphalorachidien chez tous les
patients traités.
3. Thérapie à base de cellules souches
Les cellules souches sont des cellules
capables de se transformer en différents types
de cellules dans le corps humain. Dans le
contexte de la maladie d'Alzheimer, l'idée est
d'utiliser ces cellules pour remplacer les
cellules cérébrales endommagées. Il existe
plusieurs types de cellules souches
utilisables, notamment les cellules souches
embryonnaires, les cellules souches
pluripotentes induites (obtenues en
laboratoire) et les cellules souches
mésenchymateuses (généralement issues de
tissus adultes comme la moelle osseuse). Les
cellules souches mésenchymateuses sont
particulièrement prometteuses en raison de
leur capacité à se différencier en divers types
cellulaires, y compris les neurones, et de leur
faible risque de devenir cancéreuses.
Ces cellules produisent des facteurs
neurotrophiques qui favorisent la croissance
et la protection des cellules nerveuses,
réduisent l'inflammation et contribuent à la
diminution des plaques séniles
caractéristiques de la MA. Elles améliorent
également la régénération nerveuse en se
transformant en cellules de Schwann et en
sécrétant des facteurs qui stimulent la
croissance axonale et la formation de cellules
myélinisantes. Le mécanisme précis par
lequel les cellules souches agissent n'est pas
encore totalement compris, mais deux
théories sont envisagées : le remplacement
direct des cellules neuronales endommagées
et l'activation des cellules souches du patient
avec la sécrétion de facteurs de protection.
Dans ce contexte, les recherches ont indiqué
que les effets thérapeutiques sont
principalement dus à la sécrétion de
substances par les cellules souches plutôt
qu'à leur incorporation directe.
Cependant, il est important de noter que
malgré leur potentiel prometteur, les
thérapies à base de cellules souches pour la
MA en sont encore à un stade préliminaire
chez l'homme. De plus, elles comportent des
risques potentiels, notamment la croissance
incontrôlée des cellules (cancer) et le rejet
par le système immunitaire. Par conséquent,
leur utilisation doit être abordée avec
prudence.
4. Thérapie ciblant le métabolisme
cérébral : l’insulinothérapie
L’insuline est un peptide qui joue un rôle
important dans la régulation du métabolisme
du glucose ; dans le cerveau, elle est
également impliquée dans de nombreuses
autres fonctions. Localisés principalement
dans les synapses, sa signalisation va
contribuer à la synaptogenèse et au
remodelage synaptique, elle va également
moduler l’utilisation du glucose dans
l’hippocampe ainsi que d’autres régions du
cerveau, et facilité la mémoire à des niveaux
optimaux dans le métabolisme normal. De
plus, elle a une relation étroite avec le
peptide β-amyloïde, elle régule les niveaux
d’Aβ et protège contre les effets néfastes des
oligomères sur les synapses. Le cerveau des
patients atteints de la MA présente une
diminution de la signalisation de l’insuline
dû à un dysfonctionnement de ses récepteurs.
3
 BARNA Léa, BELARBI Ania, KOUASSI Kouadio Fabrice
M1 SMP
On retrouve ainsi une résistance à l’insuline
cérébrale qui va contribuer à l'ensemble du
spectre de la pathologie et des symptômes de
la maladie d’Alzheimer.
L’administration d’insuline aux patients
atteints d’une MA légère à modérée a donc
été le sujet de nombreuses études cliniques
de phase 3 chez l’Homme.
L’insulinothérapie intranasale, basée sur une
administration par l’orifice nasal, permet de
maximiser le transport vers le système
nerveux central en contournant en grande
partie la périphérie. L’insuline ainsi apportée
au cerveau, comble le manque dû à la
résistance chez ces patients et permet, avec
des dosages optimaux, une amélioration de la
mémoire retardée et verbale, ainsi qu’une
préservation de leur capacité fonctionnelle au
quotidien.
Les résultats soutiennent des essais plus
longs d’insulinothérapie intranasale chez les
patients atteints de MA.
5. Ouverture: la neuroinflammation
La neuroinflammation est une inflammation
dans le système nerveux central (SNC);
protectrice dans les phases précoces de la
MA, des études ont montré qu’elle devient
délétère aux phases plus avancées. Elle est
contrôlée par les cellules gliales,
principalement les cellules microgliales ainsi
que les astrocytes. Dans la MA, les cellules
microgliales vont passer d’un phénotype
anti-inflammatoire à pro-inflammatoire,
libérant une forte quantité de cytokines ainsi
que des agents neurotoxiques. Elles vont
également induire les astrocytes qui,
lorsqu'ils sont activés vont abandonner leurs
fonctions neuroprotectrices, engendrant
simultanément la mort des neurones.
Une analyse post-mortem du cerveau de
patients à également montré une
colocalisation des cellules microgliales et des
astrocytes avec les plaques amyloïdes,
suggérant qu’ils sont aussi impliqués dans
leur formation. Sachant à quel point la
neuroinflammation joue un rôle
important dans la MA, une poussée
croissante de recherches s'est tournée vers ce
domaine ces dernières années. La priorité
étant de développer nos connaissances sur les
cytokines pro- et anti-inflammatoires ainsi
que des microglies afin de contrôler leurs
activités.
III. Conclusion
La maladie d’Alzheimer reste la pathologie
neurodégénérative la plus fréquemment
observée chez les personnes âgées et est tout
de même la 5e cause de mortalité au monde.
Plusieurs pistes majeures dans le
développement de nouveaux traitements ont
vu le jour ces dernières années.
Cependant les résultats des essais cliniques
ont aussi souvent montré des résultats
contradictoires ainsi que des incohérences.
Beaucoup d’études cliniques mais aussi pré-
cliniques sont en cours et de nouvelles
devraient apparaître afin de confirmer ces
thérapies potentielles, et avec elle l’espoir
d’un traitement curatif.
Bibliographie
1. « Alzheimer (Maladie d’) ». Institut Pasteur, 19
février 2019
2. Sims, John R., et al. « Donanemab in Early
Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-
ALZ 2 Randomized Clinical Trial ». JAMA, vol. 330, no
6, août 2023, p. 512. Calsolaro, Valeria, et Paul Edison
3. B, Estelle. « Thérapie génique contre la maladie
d’Alzheimer - Santé sur le Net ». Santé sur le Net,
l’information médicale au cœur de votre santé, 3 mai
2023
4. Safety and Exploratory Efficacy Study of
NEUROSTEM® Versus Placebo in Patients With
Alzheimer’s Disease - Tabular View -
ClinicalTrials.Gov.
5. Craft, Suzanne, et al. « Intranasal Insulin Therapy for
Alzheimer Disease and Amnestic Mild Cognitive
Impairment ». Archives of Neurology, vol. 69, n o 1,
janvier 2012, p. 29-38. PubMed Central
6. « Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease:
Current Evidence and Future Directions ». Alzheimer’s
& Dementia: The Journal of the Alzheimer’s
Association, vol. 12, no 6, juin 2016, p. 719-32. PubMed
4
BARNA Léa, BELARBI Ania, KOUASSI Kouadio Fabrice
M1 SMP