Antiépileptiques

Présenté par : Dr. SENHADJI.I

2018/2019
 Définition
L´EPILEPSIE
Clinique

Etiologie

Physiopathologie
Définition

 Les crises d’épilepsie = décharge excessive et hypersynchrone

d’une population ± étendue de neurones du cortex cérébral
 Manifestations paroxystiques motrices, sensitives, sensorielles ou
psychiques, accompagnées ou non d’une altération de la
conscience
 L’épilepsie est définie par la répétition, chez un même sujet, de
crises spontanées
  L’analyse électroclinique des crises
Clinique permet de distinguer:

CRISES PARTIELLES CRISES

décharge GENERALISEES
épileptique a un décharge
début focal, épileptique intéresse
unilatéral d’emblée le
cerveau de façon
bilatérale,
synchrone et
symétrique
 LES CRISES EPLILEPTIQUES
Crises focales ou
partielles
simples
Conscient complexes
Selon zone touchée perte de conscience

crises généralisées

Absences Crises Crises

Crises
Généralisées Tonicocloniques atoniques
myocloniques
« Petit mal » « Grand mal »
Etiologie

 Anomalies génétiques des canaux ioniques

 Lésions traumatiques
 Tumeurs
 Accidents vasculaire
 Causes métaboliques, Hypoglycémie, hyponatrémie, anoxie
aigue
Epileptogenèse

 Deux caractéristiques du neurone épileptique:

 Hyperexcitabilité => tendance d’un neurone à générer des

décharges répétées en réponse à une stimulation n’entraînant
habituellement qu’un PA

 Hypersynchronie => propriété d’un groupe neuronal à générer

de façon synchrone des PA
Physiopathologie

 La survenue d’une décharge épileptique résulte de

l’hyperexcitabilité des neurones
 Diverses anomalies peuvent être responsables de cette
hyperexcitabilité:
 Anomalies de fonctionnement de canaux ioniques neuronaux =>
dépolarisations
 Rupture de l’équilibre entre excitation (glutamate) et inhibition
(GABA) en faveur de l’excitation
 Rupture de l’équilibre excitation/ inhibition neuronale:
 Le glutamate peut se lier à 2types récepteurs (AMPA et NMDA)
couplés à un canal ionique perméable au Na+, au K+ et au Ca++
 L’ouverture du canal => un influx de Na+ et Ca++ dans le neurone
=> sa dépolarisation.
 Le neurotransmetteur inhibiteur GABA peut se lier au GABA A
couplé à un canal Cl-
 La stimulation des récepteurs GABA A postsynaptiques conduit à
un influx Cl- => hyperpolarisation
 Dans le tissu épileptique, l'inhibition ne se met pas en place de
façon efficace à cause des anomalies de la transmission GABA-
ergique => ↑ excitabilité neuronale
 Définition

LES MEDICAMENTS
ANTIEPILEPTIQUES
Classification

Mécanisme d’action

Les antiépileptiques de
première génération

Les antiépileptiques de
deuxième génération
Définition

 Les antiépileptiques sont des médicaments capables de supprimer ou de

diminuer la fréquence et/ou la sévérité des crises d'épilepsie chez l'homme.
Ils n'ont pas de propriétés curatives ; ce sont des médicaments
symptomatiques
CLASSIFICATION

Mécanisme
efficacité chronologique
d'action

Inhibition des
majeurs conventionnels canaux
voltage dep

mineurs Nouveaux ATE Action sur la NT

 Majeurs.
ils suppriment la majorité des
crises càd en monothérapie.
Ex: phenytoine, phenobarbital

Mineurs.

Classification Ils peuvent agir seuls mais sont

le plus souvent en association
avec d’autres (polythérapie)

Efficacité
 Les antiépileptiques
conventionnels, encore
appelés de première
génération, qui regroupent la
carbamazépine, le
phénobarbital, la phénytoïne,
la primidone, l’éthosuximide,
l’acide valproïque et les
benzodiazépines ;

Classification
Les nouveaux
antiépileptiques, ou
antiépileptiques de
deuxième génération : la
lamotrigine, la gabapentine, la
chronologie vigabatrine, la prégabaline, la
tiagabine, la topiramate,
l’oxcarbazépine, le felbamate
et le stiripentol ;
Classification [mécanisme d´action]
Les inhibiteurs des canaux ioniques
voltage-dépendants
les canaux sodiques
 Sont des bloqueurs du canal sodique dépendant du voltage pendant
la phase d’inactivation et diminue la vitesse de récupération de ces
canaux.

 exemples :carbamazépine, la
lamotrigine, la phénytoïne et l’acide valproïque.
Les inhibiteurs des canaux ioniques
voltage-dépendants
les canaux calciques

Le mécanisme principal grâce auquel la plupart des médicaments utilisés dans

le traitement des absences semble reposer sur une inhibition du courant T en
diminuant le flux de calcium.

Crises
d’absences
Les médicaments agissant sur la
neurotransmission
la transmission GABAergique

Le but est de potentialiser l’effet inhibiteur de ce système

o les médicaments agissent soit :
 Sur les récepteurs GABAa postsynaptiques.
 Sur le métabolisme du GABA
  L’activation de ce récepteur
provoque l’inhibition du neurone
postsynaptique en augmentant le
Médicaments
agissant sur les flux des ions Cl- dans la cellule,
récepteurs GABA A ce qui a tendance à
postsynaptiques hyperpolariser le neurone.

 Les BZD et les barbituriques

  Vigabatrin : inhibe de façon
Médicaments
agissant sur le irréversible Gaba transaminase
métabolisme du  Tiagabine : inhibe la recapture
GABA
présynaptique du GABA
Médicaments diminuant de la
neurotransmission excitatrice
(glutaminergique)

 Felbamate : qui a une action semblable à l’acide valproïque, impliquerait

le renforcement de la transmission GABAérgique et /ou l’inhibition de
l’activité glutamatergique, celle-ci pourrait être expliquée par inhibition des
récepteurs NMDA.

 Topiramate: bloqueurs des canaux ioniques voltage-dépendant, peut aussi

bloquer les récepteurs AMPA
Les ATE
Phenytoine
Carbazepines

Conventionnels Acide valproique

Phenobarbital
BZD antiepileptiques

Propriétés pharmacologiques et
thérapeutiques
 antiépileptiques
de 1ére génération
Phénytoïne : Di-hydan®

 hydantoine (diphénylphénytoine)
Inhibition des canaux Na+-voltage dépendant
 active sur les crises partielles et tonico-clonique mais pas sur les absences ou petit mal
 Dans certaines névralgies faciales (du trijumeau) mais la carbamazepine est préférée.
 Sur le cœur :
 antiarythmique, elle diminue la motricité, raccourcit la période réfractaire, mais ne
modifie pas la vitesse de conduction
Phénytoïne antiépileptiques
de 1ére génération
Particularités

 Interactions médicamenteuses (inducteur enzymatique et

fixation au protéines plasmatiques élévée)

 Difficile à manier
 Fosphénytoine est la prodrogue IV ou IM uniquement (moins
irritante en injection).
Phénytoïne antiépileptiques
de 1ére génération

Effets indésirables
 Digestifs: nausées vomissements.
 Centraux:vertiges, troubles visuels. Syndrome
cérébelleux(ataxie, nystagmus,dysarthrie…) Tremblements ,
nervosité.
 Hématologiques: Anémie mégaloblastique, agranulocytose,
 un syndrome d’hypersensibilité: éruptions cutanées
Contre-indications:
 Absolue: antécédent de porphyrie
 relative: grossesse.
Carbamazépine : antiépileptiques
de 1ére génération
Tegretol ®

• Inhibition des canaux Na+-voltage dépendant

• Le métabolite : la 10,11-époxycarbamazepine possède la
même activité que la molécule mère et peut participer à
l’efficacité anticonvulsivante
Carbamazépine antiépileptiques
de 1ére génération
Usage thérapeutique

 Premier choix dans les crises partielles simples ou complexes

 Inactif sur le petit mal et l’état de mal
 Actif dans les crises généralisées tonico-cloniques
 Peut être associé à la phénytoïne
 Troubles affectifs bipolaires et maniacodépressifs.
 Névralgie du trijumeau.
Carbamazépine antiépileptiques
de 1ére génération
Particularités:

 Interactions médicamenteuses : inducteur enzymatique

(métabolisme microsomial hépatique)

 antalgiques

 Métabolisme auto inductible : 1/2 vie diminue au

cours du traitement
Carbamazépine antiépileptiques
de 1ére génération
Effets indésirables :

 Centraux: Sédation, Céphalées. Sensations vertigineuses. Diplopie.

Syndrome cérebelleux

 Hématologiques: Neutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire

 Hypersensibilité: éruptions cutanés , urticaire.

 Contre-indications absolues :
 bloc auriculo-ventriculaire, traitement aux IMAO
précautions d'emploi :
 chez la femme enceinte
 antiépileptiques
Acide valproique: de 1ére génération
Dépakine ®

 inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants

 Complexe GABA mimétique: taux GABA en stimulant GAD
et inhibe GABA transaminase
 Diminue le courant calcique de type T au niveau thalamique
 effet antagoniste du glutamate
Acide valproique antiépileptiques
de 1ére génération
Usage thérapeutique

 Actif dans les crises généralisées tonico-cloniques

 absences
 Crises partielles
 Troubles bipolaires
 migraine
Acide valproique antiépileptiques
de 1ére génération
Effets indésirables :
• nausées, vomissements, gastralgies, anorexie
• Alopécie, Prise de poids
• Céphalées, insomnies
• Hépatoxicité idiosyncrasique: hépatite fulminante rare pouvant
être mortelle.

Précaution d'emploi : + antécédents hépatiques

Phénobarbital: antiépileptiques
de 1ére génération
GARDENAL ®

 À dose thérapeutique :Se fixe sur un site allostérique régulateur du

complexe GABA-A– canal chlore et augmente le courant sous la
dépendance du récepteur GABA en prolongeant le temps d’ouverture des
canaux chlore sans modifier la fréquence d’ouverture .
 À dose élevée : Possède un effet stabilisant de membrane (ESM) .
 Phénobarbital antiépileptiques
de 1ére génération
Usage thérapeutique

 Usage assez large (crises partielles, crises généralisées tonico-cloniques ,

sauf absence) .
 Son effet sédatif (hypnotique) et les troubles de comportement qu’il induit
chez l’enfant a limité son usage en premiére intention comme
antiépileptique
Phénobarbital antiépileptiques
de 1ére génération

Particularités:
 A dose faible, action sédative.
 A dose moyenne, action antiépileptique.
 A forte dose, effet hypnotique.
 Tolérance avec risque de recrudescence des crises à l’arrêt du
trt car Inducteur enzymatique .
 antiépileptiques
de 1ére génération
Les benzodiazépines antiépileptiques

 Les benzodiazépines (BZD), qui facilitent la transmission

GABAergique, sont actives dans certaines formes d'épilepsie,
surtout en administration aiguë
 Plusieurs BZD sont utilisées :
 le clobazam (URBANYL)
(le plus utilisé et le plus efficace dans un traitement chronique)
 le clonazépam (RIVOTRIL), spécifiquement commercialisé
comme anticonvulsivant
 le diazépam (VALIUM)
 le midazolam (HYPNOVEL), en i.v. en réanimation
Benzodiazépines antiépileptiques
de 1ére génération
Indications thérapeutiques:

 les états de mal

 convulsions fébriles du nourrisson (par voie rectale)
 syndrome de Lennox-Gastaut où elles constituent un des
rares produits actifs dans le traitement des absences du petit
mal qui peuvent être résistantes à d'autres AE
 traitements prophylactiques de courte durée et comme
couverture lors d'un changement de traitement anti-
convulsivant.
 antiépileptiques
de 1ére génération
Éthosuximide : ZARONTIN ®

Mécanisme d’action:
 Diminue les courants Ca++de bas seuil de type T, au
niveau des neurones thalamiques impliqués dans les
phénomènes d’absence épileptique.
Éthosuximide antiépileptiques
de 1ére génération

Usage thérapeutique:

Crises généralisés de type absence :

premier choix! Préférée à l’acide
valproique car ce dernier peut donner
une hépatotoxicité idiosyncrasique.
 antiépileptiques
de 1ére génération
Interactions médicamenteuses

 Phénobarbital, primidone, phenytoine, carbamazepine

sont des inducteurs enzymatiques
 L’acide valproique est un inhibiteur enzymatique
 Les interactions médicamenteuses entre les différents
antiépileptiques utilisés conjointement en polythérapie
sont fréquentes.
 antiépileptiques
de 1ére génération
Interactions médicamenteuses
 L’acide valproïque augmente les taux de barbituriques
 La phénytoïne, la carbamazépine et les barbituriques
diminuent leurs propres demi-vies (autoinducteurs) et les
unes des autres lorsqu’elles sont associées.
 Les antiépileptiques affectent le métabolisme d’autres
médicaments comme:
 contraceptifs, corticoïdes de synthèse, antivitamine K,
antiarythmiques, divers psychotropes.
 Les indications thérapeutiques antiépileptiques
de 1ére génération
en résumé
 Tonico-cloniques (grand mal) PHT, CBZ, VP, Barb

 Partielles PHT, CBZ, VP

 État de mal BZD

 Absences ETS, VP
Les ATE de 2eme
Gabapentine
Felbamate

génération Lamotrigine
Pregabaline
tiagabine

Propriétés pharmacologiques et
thérapeutiques
Gabapentine antiépileptiques
de 2éme génération
:NEURONTIN ®

 N’agit pas en tant qu’agoniste vrai du GABA car n’agit pas sur les
récepteurs GABA.
 semble faciliter la transmission GABAergique mais par un mécanisme mal
élucidé (augmenter la libération ou modifie le métabolisme du GABA.?)
 antiépileptiques
de 2éme génération
Felbamate: Taloxa ®

Mécanisme d’action:Complexe:
 Antagonisme du récepteur NMDA (récepteur neuronal du glutamate)
 Renforce le transmission GABAergique .[1]+[4]

Particularités :
 Efficacité sur les crises partielles et s. Lennox-Gastaut
 Mais Induit une forte toxicité hépatique et hématologique; prescrit en 2éme
ou 3ème ligne pour les cas réfractaires.
 Lamotrigine: Lamictal ® antiépileptiques
de 2éme génération

Mécanisme d’action:
 Inhibition des canaux Na+ voltage dépendant
 Diminution du courant Ca++ dans les neurones thalamiques
 Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de
potentiels répétés
 antiépileptiques
de 2éme génération
Tiagabine: Gabitril ®

Mécanisme d’action :
 Facilitation de la transmission GABAergique par inhibition
de la recapture (gliale et neuronale) du GABA.
Usage thérapeutique :
 Adjuvant en polythérapie des crises partielles avec ou
sans généralisation
 antiépileptiques
de 2éme génération
Prégabaline: Lyrica ®

 analogue de GABA .
Mécanisme d’action:
 Inhibe les courants Ca++ de bas seuil de type T.
Usage thérapeutique:
 crises partielles, douleurs neuropathiques périphériques
traitement du trouble anxieux généralisé.
 antiépileptiques
de 2éme génération
En résumé

 agissent par de nombreux mécanismes

 ont une efficacité large mais en association
 sont (à l’heure actuelle) utilisés en seconde intention
après les composés de première génération
 ont une pharmacocinétique plus simple
 ont moins d’effets secondaires
 Epilepsie et grossesse

- Épilepsie traitée et stabilisée avant le début de la grossesse si possible sous

monothérapie et à une dose minimale efficace afin de prévenir le risque
tératogène.

- Surveillance régulière de la Cp des médicaments.

- Ne jamais interrompre le traitement devant une grossesse débutante.

- Acide folique: 2mois avant et au pendant les 1ers mois de grossesse.

 Éviter DEPAKINE (spina bifida)
 Lamotrigine semble la moins tératogène
 Conclusion

 il faut retenir que le patient doit être informé d’emblée des problèmes potentiels liés à un
traitement antiépileptique.

 Lorsque l’on n’arrive pas à supprimer entièrement les crises par la combinaison de deux ou
trois antiépileptiques, il est très peu probable que l’administration d’autres antiépileptiques,
classiques ou nouveaux, permette de juguler complètement ces crises.

 L’avantage essentiel des nouveaux antiépileptiques réside dans la réduction des effets
secondaires induits.