23/10/2018

UNIVERSITE CHEIKH ANTA DIOP

OBJECTIFS
FACULTE DE MEDECINE
PHARMACIE ET ODONTOLOGIE 1. Donner la classification des antiépileptiques
2. Expliquer le mécanisme d’action des
antiépileptiques
PHARMACOLOGIE DES ANTIEPILEPTIQUES 3. Discuter la pharmacocinétique des
Dr Madièye SENE
antiépileptiques
Laboratoire de Pharmacologie et
Pharmacodynamie
4. Citer les principaux types d’effets indésirables
de antiépileptiques
5. Discuter les interactions médicamenteuses
Octobre, 2018
communes des antiépileptiques 2

PLAN Introduction
Introduction Epilepsia : « attaquer – surprendre »
« Pathologie neurologique chronique
I. Rappels physiopathologique sur l’épilepsie
caractérisée par des crises paroxystiques
II. Classification imprévisibles, récurrentes, le plus souvent
brèves, entrainées par des décharges
III. Pharmacocinétique électriques excessives et inappropriées
IV. Mécanismes d’action provenant particulièrement du cortex
cérébral »
V. Utilisations thérapeutiques
Conclusion
3 4

1
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Introduction I. Rappels physiopathologiques sur l’épilepsie

• Antiépileptiques ou anticonvulsivants
– Maitriser la maladie
• Prévenir décharges neuronales excessives et
paroxystiques ;
• Fonction normale intacte.
– Barbituriques (1920) ; BZD (1963)
• Épilepsie
– 1 % population mondiale ;
– Pathologie neurologique chronique la plus
fréquente après la migraine ;
– Diversité molécules utilisées.
5 6

Synapse excitatrice glutamatergique Synapse inhibitrice GABAergique

K+
I. Rappels physiopathologiques sur l’épilepsie
Glutamate

Kv Na+
GAD
• Déséquilibre
Dépolarisation GABA
– Déficit neurotransmissions inhibitrices (GABA)
GABA
Cav2 transaminase
– Excès neurotransmissions excitatrices (Glutamate)
Ca2+
SV2A – Dysfonctionnement canaux ioniques
GAT transmembranaires impliqués dans genèse et/ou
propagation potentiels action neuronaux
Glutamate
GABA  Déclenchement crise épilepsie

Cav3-1 NMDA - AMPA GABA-A

BZD - BB
Ca2+ Na+, Ca2+ Na+ [Ca2+] Cl- Cl-
7 8
Dépolarisation Hyperpolarisation

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I. Rappels physiopathologiques sur l’épilepsie I. Rappels physiopathologiques sur l’épilepsie

Crise épilepsie

Primaire (Idiopathique) Secondaire (Symptomatique)

Indépendamment lésion cérébrale Lésions cérébrales +/- étendues

Congénitale, infectieuse, tumorale,

Terrain génétique favorisant
vasculaire, dégénérative ou traumatique

Habituellement sensible TTT

Réponse thérapeutique moins bonne
médicaments

Régression possible maturation cérébrale

Contrôle pathologique moindre
(formes infantiles)
9 10

Tableau 1 : Formes cliniques de l’épilepsie

Types d’épilepsie Symptômes II. Classification
Crises partielles (ou focales)  Troubles visuels ou auditifs
Genèse dans une zone limitée du cortex d’un  Troubles du langage
hémisphère cérébral  Troubles de la mémoire
Propagation et généralisation secondaire possible  Manifestations motrices ou sensitives des
membres
 Troubles de la conscience
Crises généralisées Toni-cloniques  Perte de connaissance et chute,
Impliquent des zones (« grand mal ») mouvements convulsifs
étendues des deux  Morsure de la langue, bave
hémisphères corticaux  Blocage respiratoire
 Émission de selles ou d’urine
Absences  Fixité du regard, rupture de contact
(« petit mal ») (quelques secondes)
 Mâchonnements et mouvements
involontaires
Syndrome de Lennox-  Formes sévères d’absences atypiques ou
Gastaut (enfant) de crises toniques

Syndrome de West  Convulsions myocloniques sévères de

(nourrisson) l’ensemble du corps et de la tête
 Crise épileptique focale ou généralisée
État de mal épileptique
persistante et/ou fréquente 11 12

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Tableau 2 : Classification des antiépileptiques Tableau 2 : Classification des antiépileptiques

Dénomination Présentation Posologie recommandée /jour Dénomination Présentation Posologie recommandée /jour
Antiépileptiques de 1ère génération Antiépileptiques de 1ère génération
Cp 10, 50, 100 mg A : 2 – 3 mg/kg ; E : 3 – 4 mg/kg Clobazam Gel 5 mg, cp séc 10 mg, 5– 30 mg (max 60)
Phénobarbital Sol buv (gouttes) 5,4 % en 1 prise au coucher (Urbanyl®) cp 20 mg
(Gardénal®) Sol inj 20, 50 mg/mL A : 10 mg/kg ; E : 20 - 40 mg/kg Cp 200, 500 mg A et E : 20 – 30 mg/kg ; en 2 – 3
(IV lente, SC, IM) N : 10 – 20 mg/kg ; en 1 – 2 inj Acide valproïque Cp LP 500 mg prises au repas
Primidone Cp 250 mg A : 10 – 20 mg/kg ; E : 10 – 40 (Dépakine®) Sol buv 200 mg/mL Formes LP : 1 – 2 prise aux repas
(Mysoline®) mg/kg ; en 2 prises Sirop 57,64 mg/mL

Cp sec. 2, 5, 10 mg A : 5 – 20 mg/kg (max 40) ; E : 0,5 Cp séc 100 mg A : 2 – 6 mg/kg (max 40) ; E : 6 – 8
Sol buv (gouttes) 1 % mg/kg ; en 2 – 3 prises mg/kg ; en 1 – 2 prises

Sol inj 5 mg/mL A : 0,1 – 0,2 mg/kg/inj (max 4 inj) Sol inj 50 mg/mL A : charge 18 mg/kg puis 7 – 10
Diazépam Phénytoïne (perf IV) mg/mg/24h
(IM ou IV lente) E : 0,2 – 0,3 mg/kg/inj (max 2 inj)
(Valium®) (Di-hydan®) E et pers âgée : charge 10 – 15
N : 0,5 mg/kg/inj (max 2 inj)
mg/kg puis 3 – 5 mg/kg/24h
Sol inj 5 mg/mL E et N : 0,5 mg/kg (max 10) N : charge 8 – 12 mg/kg puis 3 – 5
Inj intrarectale mg/kg/24h.
Clonazépam Cp quadrisec 2 mg A : 0,05 – 0,1 mg/kg ; E et N : 0,1 Carbamazépine Cp séc 200 mg, LP 400 A : 10 – 15 mg/kg ; E : 10 – 20
(Rivotril®) Sol buv (gouttes) 0,25 % mg/kg en 1 – 3 prises (Tégrétol®) mg ; susp buv 20 mg/mL mg/kg en 2 – 3 prises
Sol inj 1 mg/mL A : 1 – 2 mg/kg ; E : 0,2 – 0,5 mg/kg Éthosuximide Sirop 50 mg/mL A : 20 mg/kg ; E : 20 - 30 mg/kg en
(IM ou IV lente) en 4 – 6 inj/24h 13 (Zarontin®) 1 – 2 prises aux repas 14

Tableau 2 : Classification des antiépileptiques Tableau 2 : Classification des antiépileptiques

Dénomination Présentation Posologie recommandée /jour Dénomination Présentation Posologie recommandée /jour
Antiépileptiques de 2e génération Antiépileptiques de 2e génération
Cp 50, 100, 200 mg A : 100 – 500 mg Gabapentine Gel 25, 50, 75, 100, 150, 150 – 600 mg (max 600)
Topiramate
Gel 15, 25, 50 mg E 2 – 6 ans : 5 – 9 mg/kg (Neurontin®) 200, 300 mg en 2 – 3 prises
(Epitomax®)
E > 6 ans : 2 – 3 mg/kg ; en 2 prises Cp disp 2, 5, 25, 50, 100, A et E > 12 ans : 100 – 200 mg/kg
Prégabaline
Cp disp 2, 5, 25, 50, 100, A et E > 12 ans : 100 – 200 mg/kg 200 mg (max 500) ; E 2 – 12 ans : 1 – 15 mg/kg
Lamotrigine (Lyrica®)
200 mg (max 500) ; E 2 – 12 ans : 1 – 15 Cp 25, 50 mg (max 200) ; en 2 prises
(Lamictal®)
Cp 25, 50 mg mg/kg (max 200) ; en 2 prises Zonisamide Gel 25, 50, 100 mg 300 – 500 mg en 2 prises
Cp séc 100 mg A : 2 – 6 mg/kg (max 40) ; E : 6 – 8 (Zonégran®)
mg/kg ; en 1 – 2 prises Vigabatril Cp séc 500 mg A : 1000 - 3000 mg (max 4000)
Lévétiracétam Cp séc 250, 500, 1000 mg A et E > 12 ans : 500 – 1000 mg (Sabril®) Sach 500 mg E : 50 – 100 mg/kg (max 150) en 2
(Keppra®) Sol buv 100 mg/mL (max 3000) prises avant les repas
E : 14 – 20 mg/kg (max 60) Felbamate Cp 600 mg A et E  14 ans : 600 – 1200 mg (max
N : 14 mg/kg (max 42) ; en 2 prises (Taloxa®) Susp buv 120 mg/mL 3600)
Oxcarbazépine Cp 150, 300, 600 mg A : 600 mg (max 2400) E 4 – 14 ans : 7,5 – 15 mg/kg (max 45)
(Trileptal®) Sol buv 60 mg/mL E > 6 ans : 8 – 10 mg/kg (max 46) en 3 – 4 prises aux repas
en 2 prises Lacosamide Cp 50, 100, 150, 200 mg A et E > 16 ans : 100 – 200 mg (max
Tiagabine Cp séc 5 mg, cp 10, 15 A et E > 12 ans : 15 - 50 mg (max (Vimpat®) Sirop 10 mg/mL 400) en 2 prises aux repas
(Gabitril®) mg 70) en 2 prises aux repas 15
Sol inj 10 mg/mL (perf IV) A et E > 16 ans : 50 mg/perf (2 perf/j)
16

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III. Pharmacocinétique III. Pharmacocinétique

Liaison P. Effet inducteur
Mdcts F (%) Tmax (h) M/E T1/2 (h) Effet
(%) enzymatique Liaison P. T1/2
Mdcts F (%) Tmax (h) M/E inducteur
Antiépileptiques de 1ère génération (%) (h)
enzymatique
Phénobarbital 90 4-18 45-60 75 % hépatique 40-144 Oui Antiépileptiques de 2e génération
Hépatique Hépatique et
Biphasique Felbamate 90 2-6 25 13-20 Non (inhibition)
Diazépam 93 0,5-2 98 CYP3A4, 1A2 1-2j/2-5j
Non rénale
(actifs)
35-70
Acide Gabapentine 2-3 <3 100 % rénale 5-7 Non
100 3-8 90 (d-d) 100 % hépatique 6-18 Non (inhibition) (d-d)
valproïque Lamotrigine 100 3 55 100 % rénale 15-60 Non
80 % hépatique
Éthosuximide 100 3-7 10 20-60 Non
Lévétiracétam 100 1-3 <10
Hydrolyse groupe
6-8 Non
20 % rénale
acétamide/rénale
100 % hépatique
Oui (auto- Hépatique (10-
Carbamazépine 80 4-8 (d-d) 80 CYP3A4 (10,11- 5-27 Oxcarbazépine
induction) 100 4-5 35-40 mono-hydroxy 2 et 9 Non
époxyde actif) (prodrogue) actif/rénale
20-90 100 % hépatique
Phénytoïne 4-8 (d-d) 90 13-95 Oui Prégabaline 90 <1,5 0 100 % rénale 6 Non
(d-d) Saturable
Hépatique et 100 % hépatique
Primidone 100 6-8 20-30 6-22 Oui Tiagabine >95 1,5 87-96 7-9 non
rénale (CYP3A4)

d-d : dose-dépendante 17
d-d : dose-dépendante 18

Synapse inhibitrice GABAergique

IV. Mécanismes d’action Stimulateur Inhibiteurs
Glutamate
GAD GABA transaminase
GAD
Acide valproïque Acide valproïque
Rétigabine GABA Vigabatine
Stiripentol
GABA
transaminase

GAT
Potentialisation Bloqueurs
Activité GABA GAT
Acide valproïque GABA Tiagabine
Vigabatine Stiripentol
Tiagabine

GABA-A
Cl- BZD - BB Cl-
19 20
Hyperpolarisation

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Synapse excitatrice glutamatergique Bloqueurs

Activateur
K+
Canaux sodiques V. Utilisations thérapeutiques
Canaux K+ Phénytoïne
Rétigabine Carbamazépine
Kv Na+
Dépolarisation Oxycarbazépine
Acide valproïque
Bloqueur Topiramate V.1. Indications
Cav2 Zonisamide
exocytose
Ca2+ Lamotrigine • Traitement des différentes formes d’épilepsie
Lévétiracétame SV2A SV2A
Bloqueurs
Canaux calciques
Antagonistes Rcs
du glutamate Gabapentine
Glutamate Prégabaline
Topiramate
Éthosuximide
Felbamate
Zonisamide
Lamotrigine

Bloqueur
Canaux Ca2+
Acide valproïque Cav3-1 NMDA - AMPA
Na+, Ca2+ Na+ [Ca2+]
Éthosuximide 21 22
Dépolarisation

Types d’épilepsie Médicaments

Crises partielles (ou focales)  Acide valproïque, Carbamazépine, V. Utilisations thérapeutiques
Oxcarbazépine, Lamotrigine, Topiramate,
Lévétiracétam, Phénytoïne, Gabapentine,
Zinosamide
 Association : Tiagabine, Prégabaline,
V.1. Indications
Lacosamide
 Seconde intention : Retigabine, BZD • Traitement des différentes formes d’épilepsie
(Diazépam, Clobazam, Clonazépam),
Barbituriques (Phénobarbital, Primidone)
• Autres indications
Crises Toni-cloniques  Acide valproïque, Lamotrigine, Topiramate,
généralisées (« grand mal ») Lévétiracétam, Phénytoïne, Carbamazépine
 Seconde intention : BZD (Diazépam,
– TTT curatif ou préventif accès maniaques (patients
Clobazam, Clonazépam), Barbituriques bipolaires)
(Phénobarbital, Primidone)
Absences  Acide valproïque, Ethosuximide, • Acide valproïque, Carbamazépine ;
(« petit mal ») Lamotrigine, BZD (Diazépam, Clobazam,
Clonazépam) – Prévention épisodes dépressifs (patients
Syndrome de Lennox-  Acide valproïque, Lamotrigine, Topiramate, bipolaires à prédominance dépressive)
Gastaut (enfant)  Association : BZD (Diazépam, Clobazam,
Clonazépam) • Lamotrigine ;
 Seconde intention : Felbamate
Syndrome de West  Acide valproïque, BZD (Diazépam, – TTT de fond des migraines
Clobazam, Clonazépam)
(nourrisson)
 Association : Stiripentol • Topiramate, acide valproïque, Gabapentine ;
 Dernière intention : Vigabatrine
État de mal épileptique  BZD (Diazépam, Clonazépam), Acide
23 24
valproïque, Phénobarbital, Phénytoïne

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V. Utilisations thérapeutiques V. Utilisations thérapeutiques

V.1. Indications V.2. Effets indésirables
• Traitement des différentes formes d’épilepsie • Nombreux et fréquents
• Autres indications • Précoces ou tardifs selon molécules
– Névralgie trijumeau, douleurs neuropathiques
origine diverses (diabète, sclérose en plaque, VIH, • Rarement graves (sauf quelques exceptions)
lésion spino-médullaire, compressions • Peuvent parfois imposer arrêt traitement
tumorales…)
• Carbamazépine, Gabapentine, Prégabaline ;
– Tremblements essentiels
• Primidone ;
– Trouble anxieux généralisé adulte
• Prégabaline.
25 26

Effets indésirables des AE (1/2)

Type effets Symptômes Médicaments Effets indésirables des AE (2/2)
Neuropsychiques Troubles concentration, confusion  Tous les AE
Type effets Symptômes Médicaments
mentale, troubles auditifs/visuels,  Fréquence importante :
troubles coordination/équilibre, Topiramate, Tiagabine, Allergiques, Prurit, rash, eczéma, acné, Phénytoïne, Gabapentine,
ataxie, somnolence, nervosité, Prégabaline, rétigabine cutanés syndrome de Stevens-Johnson, Carbamazépine, Lamotrigine (grave :
irritabilité, troubles du  Rares : syndrome de Lyell, lupus, arrêt immédiat TTT)
comportement, syndrome dépressif. Ethosuximide, Lévétiracétam hirsutisme, alopécie Lévétiracétam, Stiripentol,
Locasamide
Digestifs Douleurs abdominales, nausées, Phénytoïne, Carbamazépine,
vomissements, gain de poids. Felbamate, Gabapentine, Cardiovasculaires Hyper ou hypotension, troubles Carbamazépine, Locasamide,
Tiagabine, Topiramate, de la conduction cardiaque Gabapentine, Rétigabine
Lévétiracétam, Progabide, Acide Autres Hyponatrémie. Acide valproïque, Carbamazépine
valproïque Hypertrophie gingivale, effet Phénytoïne
Hépatiques Augmentation enzymes hépatiques, Acide valproïque, Phénytoïne, diabétogène, carences en vit. D,
hépatites. Carbamazépine, Stiripentol, B, K.
Rétigabine Infections voies aériennes, Lamotrigine
syndrome grippal.
Hématologiques Thrombopénie, leucopénie, hyper- Acide valproïque,
Glaucome. Topiramate
éosinophilie, pancytopénie, anémie, Carbamazépine, Felbamate,
Lithiase urinaire Topiramate, Zonisamide, Rétigabine
aplasie médullaire. Gabapentine, Stiripentol
Endocriniens Aménorrhée, irrégularités Acide valproïque, Prégabaline
menstruelles, baisse de libido. 27 28

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V. Utilisations thérapeutiques V. 3. Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses
V.3. Interactions médicamenteuses Communes tous les médicaments AE
• Nombreuses Alcool
Association toujours déconseillée
– Marge thérapeutique étroite plupart mdcts ;
– Propriétés PK (induction – inhibition enzymatique)
Mdcts œstroprogestatifs
– Propriétés PD ;
– Caractère chronique TTT ;
– Association d’AE (bithérapie) ou autres mdcts. Mdcts pouvant abaisser seuil
épileptogène : antipsychotiques,
antidépresseurs imipraminiques
Association avec prudence
Mdcts dépresseurs SNC :
psychotropes, anesthésiques,
morphiniques, BZD, clonidine
29 Association avec prudence
Mécanismes et conséquences
Induction enzymatique (alcoolisme
chronique) ou inhibition enzymatique
(éthylisme aigu)  diminution ou
potentialisation effets des AE, effet sédatif
Perte efficacité avec AE inducteurs
enzymatiques (phénytoïne, carbamazépine,
felbamate )  risque grossesse
Abaissement seuil épileptogène 
Majoration du risque épileptogène
Majoration effets sédatifs et des états
confusionnels, troubles cognitifs
30

V. 3. Interactions médicamenteuses V.3. Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses
Communes tous les médicaments AE
Autres AE
Association avec prudence
Ajustement éventuel des doses
Mdcts inducteurs ou inhibiteurs
des CYP3A4, 1A2, 2C19, 2C9,
millepertuis, jus de
pamplemousse
Association avec prudence
Ajustement éventuel des doses
Mécanismes et conséquences
• Spécifiques de certains AE
Modifications métabolisme et concentrations  Contre-indications
plasmatiques  risque baisse efficacité ou
majoration effets thérapeutiques et Mdcts AE 2e mdct et conséquences
indésirables
Acide valproïque Méfloquine : risque accru convulsion
Interactions PD au niveau cibles communes
Millepertuis : baisse effet AE
 risque potentialisation effets
thérapeutique et indésirables. Phénytoïne Millepertuis : baisse effet AE
Modifications métabolisme et concentrations Carbamazépine IMAO non sélectifs (Iproniazide) : risque accru
de syndrone sérotoninergique
plasmatiques  risque baisse efficacité ou
majoration effets thérapeutiques et Éthosuximide Millepertuis : baisse effet AE
indésirables

31 32

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V.3. Interactions médicamenteuses V. 4. Suivi pharmaceutique

• Spécifiques de certains AE • Informer patient sur sa maladie ;
– Renforcer observance (contrôle épilepsie)
 Associations déconseillées
• Entourage : conduite à tenir en cas survenue de
Mdcts AE 2e mdct et conséquences crises : surtout tonico-clonique ;
Acide valproïque Lamotrigine, salicylés : modification du métabolisme • Vérifier efficacité TTT ;
– Suivi fréquence des crises
Phénytoïne Cimétidine, sulfamides : modification du métabolisme
Carbamazépine Lithium : risque accru de syndrone sérotoninergique • Contrôler bonne tolérance du TTT ;
Isoniazide, macrolides, millepertuis, jus de pamplemousse : • Proscrire toute automédication ;
diminution métabolisme
Tramadol, Clozapine : diminution effet thérapeutique • Vigilance avec TTT associés :
– Œstoprogestatifs ;
– Effets inducteurs enzymatiques nombreux AE.
33 34

Conclusion
• Antiépileptiques ou anticonvulsivants
– Diverses molécules ;
– Bcp effets indésirables et interactions mdcteuses ;
– TTT  bonne PEC
• Suivi thérapeutique
– Adaptation posologies ;
– Stratégie thérapeutique adéquate pour chaque
patient.
• Maladie handicapante (familial, social,
professionnel).
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