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fr Neuropsychiatrie : Tendances et Débats 2002 ; 16 : 25-29

Traitement des états maniaques.

Une place pour les nouveaux antiépileptiques ?

Hélène Ollat

1. Introduction négligeables : de bonnes propriétés pharmacocinétiques,

Trois thymorégulateurs – le lithium et deux antiépileptiques,
la carbamazépine (Tégrétol®) et le valproate de sodium
(Dépakine®) – ont une efficacité bien démontrée dans les
états maniaques. Rappelons qu'en France seuls les deux
premiers ont cette indications dans leur AMM ; en revanche
nous disposons d'un autre dérivé de l'acide valproïque, le
valpromide (Dépamide®), dont il n'est pas certain que
l'efficacité soit comparable à celle du valproate de sodium.
Les principales limites de ces traitements sont bien
connues : avant tout leur échec, partiel ou total, dans 20-
25 % des cas, mais aussi leurs effets indésirables et leurs
contraintes (dosages plasmatiques).
Face à l'inefficacité et/ou la mauvaise tolérabilité d'un
thymorégulateur, que faire ? Actuellement : changer de
thymorégulateur, en associer un autre, recourir aux
neuroleptiques en préférant les neuroleptiques
"atypiques", et en dernier recours savoir envisager la
sismothérapie (1).
Une autre solution envisagée est celle des "nouveaux"
antiépileptiques mis sur le marché ces quinze dernières
années (tableau 1). En effet ils sont aussi efficaces sur
l'épilepsie que les traitements conventionnels tels que la
carbamazépine ou le valproate de sodium, mais ils s'en
distinguent globalement par trois avantages non
des interactions médicamenteuses nulles ou modérées, et
une meilleure tolérabilité, notamment dans le domaine
cognitif (2). Cette revue fait le point sur les études déjà
menées avec ces produits dans les états maniaques.
2. La gabapentine
2.1. La gabapentine a été conçue pour reproduire les
effets du GABA. En fait elle n'a pas d'effets
GABAergiques directs et son mécanisme d'action reste à
découvrir. Ont été notamment suggérées une
augmentation de la synthèse et de la libération de GABA,
et une inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants
de la membrane neuronale (3).
2.2. Plusieurs études en ouvert ont conclu à son
efficacité en tant que traitement adjuvant des
thymorégulateurs lorsque la réponse à ceux-ci est
insuffisante, qu'il s'agisse d'états maniaques purs (4,5,6)
ou d'états mixtes (7). Mais ceci n'a pas été confirmé par
une autre étude en ouvert (8), ni par les deux études
contrôlées décrites ci-après.

Posologie(b) Nombre de prise Principaux effets indésirables(c)

(mg/jour) quotidiennes
Gabapentine 900 – 2 400 2–3 –
Neurontin®
Lamotrigine 200 – 500 2 Eruptions cutanées
Lamictal® y en règle peu graves, mais imposant
l'arrêt du traitement
y plus fréquentes en cas d'association
à l'acide valproïque
y prévenues par une augmentation
progressives de la posologie
Oxcarbazépine 600 – 3 000 2–3 Hyponatrémie
Trileptal® Allergies cutanées
Tiagabine 30 – 60 3 –
Gabitril®
Topiramate 200 – 1 000 2 Troubles cognitifs (mémoire)
Epitomax® Troubles digestifs
Lithiase urinaire

a) s'y ajoute la vigabatrine (Sabril®), contre-indiquée en cas de troubles psychiatriques

b) posologie recommandée pour le traitement de l'épilepsie
c) outre les effets indésirables neurologiques habituels (somnolence, asthénie, ataxie, diplopie …)

Tableau 1. Les nouveaux antiépileptiques (a).

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Celle de Pande et coll. (2000) (9) porte sur un nombre
élevé de patients (n=114), souffrant tous de troubles
bipolaires de type I, et traités en ambulatoire pour un état
maniaque, hypomaniaque ou mixte résistant au lithium, à
l'acide valproïque ou à l'association des deux, avec un
score à la Young Mania Rating Scale (YMRS) d'au moins
12.
Pendant les 15 premiers jours les patients ont reçu un
placebo en simple aveugle et les doses de
thymorégulateurs ont été ajustées de façon à obtenir un
bénéfice clinique maximum avec des taux plasmatiques
d'au moins 0.5 mEq/l pour le lithium et d'au moins 50
mg/ml pour l'acide valproïque.
Puis les patients ont été randomisés en deux groupes pour
recevoir en double aveugle soit un placebo soit de la
gabapentine (600 à 3 600 mg par jour) pendant dix
semaines. Au terme de ce traitement le score à l'YMRS
avait diminué dans les deux groupes et de façon
significativement plus importante sous placebo (- 9) que
sous gabapentine (- 6)…
Il faut cependant souligner que deux biais
méthodologiques limitent les conclusions négatives de
cette étude. D'une part pendant la première période il y a
eu plus de patients dont on a changé la posologie du
lithium dans le groupe gabapentine que dans le groupe
placebo. D'autre part les dosages plasmatiques réalisés à
la fin de l'étude laissent penser que certains patients du
groupe gabapentine n'ont pas pris correctement ce
traitement.
2.3. L'équipe de R. Post a mené une étude de la
gabapentine en monothérapie chez des patients présentant
des troubles bipolaires de type I (n=15) ou de type II
(n=10), avec de nombreux épisodes aigus (près de 15 en
moyenne), et résistants aux traitements classiques. Ils ont
été traités en périodes de 6 semaines au cours desquelles
ils ont reçu soit un placebo, soit de la lamotrigine (à la
dose maximale de 500 mg par jour), soit de la
gabapentine (à la dose maximale de 4 800 mg par jour),
l'ordre des trois traitements étant randomisé.
Le critère d'évaluation de l'efficacité était le score à la
CGI adaptée aux troubles bipolaires (CGI-BP).
Résultats : la gabapentine n'a pas fait mieux que le
placebo (respectivement 28 % et 21 % de répondeurs). Là
encore ce résultat négatif peut être discuté puisqu'au
début de chaque période thérapeutique les scores à
l'YMRS étaient très faibles (de 4 à 6) (10).
Les auteurs se sont également intéressés aux facteurs
cliniques prédictifs d'une réponse thérapeutique. Pour la
gabapentine la réponse était d'autant meilleurs que la
durée du trouble bipolaire était plus courte, que les
patients étaient plus jeunes et que leur poids était plus
faible. Ce dernier facteur est a priori un peu surprenant.
Les auteurs suggèrent qu'un plus faible poids corporel
pourrait être un marqueur d'une plus faible activité du
système GABAergique, hypothèse pour laquelle on
manque singulièrement d'arguments (11).
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3. La lamotrigine
3.1. La lamotrigine exerce des effets inhibiteurs sur la
libération des neurotransmetteurs excitateurs (en
particulier le glutamate et l'aspartate), sans doute en
bloquant des canaux sodiques voltage-dépendants (12).
Il faut souligner qu'elle se distingue des autres
"nouveaux" antiépileptiques sur deux points
particulièrement cruciaux dans le cadre des états
maniaques. D'une part elle peut induire des réactions
cutanées qui imposent l'arrêt du traitement, et ces
réactions sont plus fréquentes en cas d'augmentation
rapide de la posologie ainsi qu'en cas d'association au
valproate de sodium ou au valpromide. D'autre part il
existe des interactions entre son métabolisme et celui de
la carbamazépine ou des dérivés valproïques.
3.2. La principale étude en ouvert a été très
encourageante. Elle concerne 75 patients bipolaires (de
type I dans 80 % des cas), avec un épisode aigu mal
controlé par les traitements classiques. Ils ont reçu de la
lamotrigine pendant 6-9 mois soit en adjuvant de leur
traitement (n=60), soit en monothérapie (n=15). Les
symptômes maniaques ont été évalués grâce à la Mania
Rating Scale (MRS), dérivée de la Schedule for Affective
Disorders and Schizophrenia (SADS). Dans le groupe
des états maniaques, hypomaniaques et mixtes (31
patients au total), la lamotrigine a apporté un bénéfice
rapide (en une semaine), important (le score moyen à la
MRS est passé de 21 à 5), et durable dans 80 % des cas.
A noter que les patients réfractaires à la lamotrigine
étaient essentiellement des patients à cycles rapides, avec
une symptomatologie maniaque initiale sévère (13,14).
3.3. Les deux études contrôlées publiées à ce jour
plaident également pour l'efficacité de la lamotrigine.
• Celle d'Ichim et coll. (2000) (15) porte sur 30 patients
maniaques avec un trouble bipolaire de type I. Ils ont été
traités pendant 4 semaines soit par la lamotrigine
(25 mg/jour la première semaine, 50 mg/jour la seconde
et 100 mg/jour les deux dernières), soit par le lithium
(800 mg/jour).
Les deux traitements ont eu des effets significatifs et
comparables sur les scores de la MRS et des CGI. De
même le nombre de répondeurs, définis par une réduction
du score de la MRS d'au moins 50 %, était comparable
dans le groupe lithium (9/15) et le groupe lamotrigine
(10/15).
Mais cette étude souffre de sa courte durée, de l'absence
de groupe placebo, et des faibles doses de lithium qui ont
été utilisées, avec pour corrélat des lithiémies
relativement faibles. Au mieux, elle permet de dire que si
la lamotrigine est efficace sur les troubles maniaques, son
efficacité n'est pas obérée par l'augmentation progressive
de sa posologie, telle qu'elle est recommandée pour
limiter le risque de réactions cutanées.
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• L'autre étude est celle de l'équipe de R. Post, déjà
évoquée au paragraphe 2.3.
La posologie de la lamotrigine, fonction de son efficacité
clinique et de sa tolérabilité, y était plus élevée que dans
l'étude précédente (500 mg au maximum) et, avec 53 %
de répondeurs, elle apporte un bénéfice plus important
que le placebo ou la gabapentine.
Une réponse positive à la lamotrigine était associée à un
plus faible nombre d'essais médicamenteux par le passé,
et au sexe masculin. A la différence de l'étude en ouvert
évoquée ci-dessus, il n'a pas été observé d'influence
péjorative de cycles rapides.
4. L'oxcarbazépine
L'oxcarbazépine est un analogue de la carbamazépine et
elle agit probablement de la même façon, en bloquant les
canaux sodiques voltage-dépendants. En revanche elle
s'en distingue sur deux points importants : i) son pouvoir
d'induction hépatique est nettement plus faible, c'est-à-
dire qu'elle stimule moins son propre métabolisme et
celui d'autres produits métabolisés par le foie ; ii) elle
n'est pas métabolisée en dérivés époxydes, dont on pense
qu'ils sont les principaux responsables des effets
indésirables de la carbamazépine (16). Malgré ces
avantages et un spectre d'efficacité antiépileptique
comparable à celui de la carbamazépine, elle a été très
peu étudiée dans les états maniaques, et nous ne pouvons
citer que deux études contrôlées.
Müller et Stoll (1984) (17) ont traité en monothérapie 20
états maniaques aigus soit par l'halopéridol (15-20
mg/jour) soit par l'oxcarbazépine (900-1200 mg/jour)
pendant 2 semaines. Les deux traitements ont eu des
résultats identiques, avec une diminution de 55 % du
score moyen à l'échelle de manie de Bech-Rafaelson.
Emrich et coll. (1985) (18) ont eux aussi traité des états
maniaques aigus (n=6) soit par un placebo, soit par
l'oxcarbazépine, selon une procédure en cross-over.
L'oxcarbazépine s'est distinguée du placebo, avec une
réduction d'au moins 50 % des scores à l'Inpatient
Multidimensional Psychiatric Scale chez 4 patients.
Bref, on reste un peu sur sa faim…
5. La tiagabine
La tiagabine est un inhibiteur sélectif de la recapture de
GABA.
Schaffer et Schaffer (1999) (19) ont signalé deux
observations de patientes bipolaires de type I, avec des
cycles rapides marqués par des états mixtes pour l'une et
des états maniaques pour l'autre, persistant malgré de
multiples essais médicamenteux. L'adjonction de
tiagabine à faibles doses (4 mg/jour) à leur traitement a
permis de supprimer ces épisodes.
Très vite après Grunze et coll. (1999) (20) ont au
contraire publié des résultats négatifs. Leur étude, menée
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en ouvert, portait sur 8 patients, présentant des troubles
bipolaires de type I, et hospitalisés pour un état
maniaque. La tiagabine a été prescrite à doses
"antiépileptiques" (20-40 mg/jour), soit en monothérapie
(n=2), soit en association aux thymorégulateurs déjà
prescrits (n=6). Après deux semaines, il n'y avait aucun
répondeur à ce traitement, et le score moyen à l'échelle de
manie de Bech-Rafaelson ne s'était pas modifié. De plus
deux patients ont présenté des effets indésirables sévères
(nausées et vomissements dans un cas ; crise comitiale
généralisée dans l'autre, ce qui est à tout le moins
surprenant), sans doute en raison de la rapidité de
l'escalade posologique (4 jours).
A notre connaissance il n'y a pas eu d'autres études
publiées concernant la tiagabine.
6. Le topiramate
6.1. Le mécanisme d'action du topiramate reste discuté
entre le blocage de canaux sodiques voltage-dépendants,
l'antagonisme des récepteurs glutamatergiques de type
AMPA/kaïnate, la potentialisation des effets transmis par
les récepteurs GABA-A ou encore l'inhibition de
l'anhydrase carbonique (21).
Le topiramate a suscité un intérêt particulier parce qu'à la
différence de nombreux psychotropes il n'induit pas de
prise de poids. Bien au contraire il réduit l'appétit et fait
perdre du poids. Pourtant, outre quelques observations
signalant sa possible efficacité dans les états maniaques
réfractaires (22,23), seules ont été publiées des études en
ouvert.
6.2. Pour les trois premières de ces études, le topiramate
a été prescrit en tant qu'adjuvant chez des patients
résistants aux thymorégulateurs et/ou les tolérant mal.
Leurs résultats sont univoques i) à la dose de 100-300
mg/jour, le topiramate améliore significativement 50-
60 % des patients, y compris ceux qui présentent des
cycles rapides ii) cette amélioration se manifeste
rapidement et se maintient à long terme, mais il faut
souvent augmenter progressivement les doses de
topiramate (24,25,26).
Dans une quatrième étude, 11 patients souffrant de
troubles bipolaires de type I et hospitalisés pour un
épisode maniaque aigu (score moyen de 33 à l'YMRS)
ont d'abord été traités par un thymorégulateur et/ou des
neuroleptiques à doses "efficaces" et constantes. Dès que
les taux plasmatiques du thymorégulateur ont été
stabilisés, ils ont reçu de plus du topiramate ; la dose
quotidienne finale (25 à 200 mg) a été atteinte en une
semaine et déterminée en fonction de l'efficacité clinique
et de la tolérabilité. Un patient a du rapidement sortir de
l'étude en raison de l'apparition de signes psychotiques au
cours de l'escalade posologique du topiramate. 7 des 10
patients restants présentaient une réduction d'au moins
50 % de leur score à l'YMRS après 10 jours de
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traitement. On a alors arrêté le topiramate pendant une
semaine ; les scores à l'YMRS se sont détériorés
(augmentation d'au moins 25 %) chez 7 patients, et sont
restés stables chez 3 autres, dont 1 qui a préféré
abandonner l'étude. Finalement le topiramate a été
réintroduit chez les 9 patients restants ; tous se sont
améliorés en une semaine, avec une réduction d'au moins
50 % du score à l'YMRS pour 8 d'entre eux.
Au total la bonne réponse thérapeutique semblait bien
liée à l'adjonction de topiramate (27).
Enfin Calabrese et coll. (2001) (28) ont mené une étude
pilote du topiramate en monothérapie chez 10 patients
hospitalisés pour un épisode maniaque aigu. Après 4
semaines de traitement le score moyen à l'YMRS est
passé de 32 (fourchette : 26-40) à 22 (fourchette : 2-40),
et 3 patients ont vu leur score à l'YMRS réduits de plus
de 50 %.
7. En conclusion
L'efficacité des "nouveaux" antiépileptiques sur les états
maniaques reste à démontrer même si certains – la
lamotrigine, la gabapentine et le topiramate – suscitent
quelques espoirs.
Seuls des essais contrôlés par un placebo et de
méthodologie rigoureuse permettraient d'y voir plus clair,
même si ils ont eux aussi leurs limites. En particulier les
populations incluses risquent de ne pas être
représentatives de la totalité du spectre des troubles
bipolaires. Par exemple il faut que les patients puissent
donner un "consentement éclairé" mais qu'ils aient aussi
des signes assez sévères pour qu'on puisse détecter un
effet thérapeutique…
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