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Chapitre 3

LES ANXIOLYTIQUES

Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes Objectifs: Savoir distinguer les diffrents types danxiolytiques Connatre les mcanismes daction des benzodiazpines Connatre les effets pharmacologiques, les effets thrapeutiques et les indications des anxiolytiques Savoir distinguer les benzodiazpines anxiolytiques et les benzodiazpines hypnotiques Connatre les effets indsirables Savoir expliquer les rgles du bon maniement des benzodiazpines

Plan
Introduction 1. Classification 2. Les benzodiazpines 2.1. Les mdicaments 2.2. Effets pharmacologiques - Mcanismes daction 2.3. Effets cliniques - indications 2.4. Pharmacocintique 2.5. Effets indsirables 2.6. Interactions mdicamenteuses 2.7. Maniement contre-indications 3. 4. Les Carbamates Autres anxiolytiques : Buspirone, Hydroxyzine

Pour vous aider mmoriser les informations, elles sont prsentes avec la mise en forme suivante Information trs importante Information importante

Facult de Mdecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 Les anxiolytiques - M. Grima - Mise jour : janvier 2008

Introduction
La prescription des anxiolytiques pose un rel problme de sant publique en France en raison de son ampleur : 20-25 % de la population franaise utilisent des anxiolytiques (79 millions de boites en France en 1995) cette surconsommation est spcifique la France comme le montrent les chiffres ci-dessous : Consommation en nombre de doses / 1000 personnes/jour France Italie Allemagne Royaume Uni 69,2 28,9 12,6 7,1

Une bonne connaissance de cette classe est ncessaire mme pour les gnralistes car ils prescrivent 85 % des anxiolytiques (10 % par psychiatres). La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation clinique (30 % des patients sont traits par des anxiolytiques pour une action autre que tranquillisante) et doit tre rgulirement rvalue. La prescription de ces mdicaments fait lobjet dune RMO (voir en annexe : la fiche de transparence : les anxiolytiques).

1. Classification
Les anxiolytiques sont des mdicaments de structure chimique assez variable qui ont tous en commun de rduire ou de supprimer langoisse et de provoquer une sdation. Ils nont pas deffet psychotique et nont pas daction antidpressive. La classification des anxiolytiques est chimique. On distingue clairement les benzodiazpines dune part, ils dominent la classe par leur nombre, et les autres : carbamates , hydroxyzine, buspirone.

2. Les Benzodiazpines
Seules les proprits communes cette classe seront exposes ici. 2.1. Les mdicaments Clotiazpam Oxazpam Alprazolam Lorazpam Bromazpam Diazpam Clorazpate Clobazam Prazpam Nordazpam Loflazpate Vratran Sresta Xanax, Alprazolam Tmasta, Lorazpam, Equitam Lexomil, Anyrex, Bromazpam Valium, forme orale et injectable Tranxne forme orale et injectable Urbanyl Lysanxia Nordaz Victan

2.2. Effets pharmacologiques - Mcanismes daction De manire simplifie, on peut caractriser les benzodiazpines anxiolytiques par les proprits pharmacologiques suivantes :

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anxiolytique : chez lanimal, les anxiolytiques entranent des modifications des comportements conditionns (soit lis des conflits, soit de situations nouvelles) sdative : cet effet est particulirement utilis dans lindication dhypnotique, elle donne lieu une raction de rebond marque lors du sevrage. Leffet anxiolytique et leffet sdatif sont obtenus avec les mmes doses de benzodiazpines myorelaxante : relve dune diminution des rflexes spinaux au niveau du cervelet. On observe une diminution du tonus musculaire et de la coordination. Cet effet sobserve avec toutes les benzodiazpines mais une dose suprieure celle ncessaire pour induire lanxiolyse et la sdation. anticonvulsivante : chez lanimal, leffet anticonvulsivant est plus marqu dans des modles pilepsie pharmacologique (bicuculline, leptazole) que dans les modles de convulsion par choc lectrique. Cet effet est obtenu pour des concentrations leves.

Mcanismes daction En 1977, lexistence de rcepteurs crbraux spcifiques aux benzodiazpines tait dmontre simultanment par deux groupes. On observe une fixation spcifique et de forte affinit des benzodiazpines pour ce rcepteur. Il existe une bonne corrlation entre laffinit des benzodiazpines pour le rcepteur et leurs effets pharmacologiques. La rpartititon des rcepteurs dans dautres tissus est trs faible ou inexistante et au niveau du cerveau on observe une distribution particulire de ces rcepteurs : ils sont trs nombreux dans le cortex crbral et plus rares dans le systme limbique. Sur le plan molculaire, le rcepteur des benzodiazpines est associ la sous-unit alpha du complexe form par le rcepteur GABA- A /canal chlore. (Voir reprsentation schmatique ci-dessous). Rappel : Ce complexe est aussi le site de fixation des barbituriques. Ce complexe est form de plusieurs sous-units qui fixent soit le GABA et les barbituriques, soit les benzodiazpines. Le GABA en se fixant son rcepteur, induit une modification conformationelle du domaine molculaire formant le canal chlore. Par ce mcanisme, il permet lentre du chlore dans la cellule.

Selon leur structure, les benzodiazpines auront soit un effet agoniste, agoniste inverse ou antagoniste sur le complexe. Benzodiazpine agoniste (et/ ou agoniste partiel)
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Majore lentre du chlore dclenche par le GABA, toutes les benzodiazpines anxiolytiques appartiennent cette catgorie. Benzodiazpine agoniste inverse Diminue lentre du chlore dclenche par le GABA, ex: stimulants de la vigilance Benzodiazpine antagoniste Pas deffet lectrophysiologique, dplace les benzodiazpines de leur site de fixation de la sous-unit alpha, ex: Flumazpil (Anexate), benzodiazpine antagoniste des anxiolytiques 2.3. Effets cliniques - indications Les effets cliniques sont parallles aux effets pharmacologiques. Sy ajoute un effet amnsiant antrograde. - anxiolyse - sdation - effet myorelaxant - anticonvulsivant - amnsiant Les effets anxiolytique, sdatif et amnsiant sont mesurs par des chelles dvaluation. et des tests dattention, de mmorisation ou de vigilance. Leffet myorelaxant est test par lenregistrement du tonus musculaire. Il ny a pas ou peu deffets priphriques. Indications (prescription lgalement limite 12 semaines au maximum) Elles sont en rapport direct avec les effets pharmacologiques et cliniques : - Formes orales : anxit excessive, insomnies dendormissement, tats nvrotiques, manifestations psychosomatiques, anxit des psychotiques, tremblements essentiels, dsintoxication alcoolique (en cure courte), symptmes extrapyramidaux prcoces de type akathisie et akinsie dus aux neuroleptiques. - Formes injectables : crise dangoisse aigu, tats dagitation et dagressivit, delirium tremens, prmdication, ttanos (clorazpate) 2.4. Pharmacocintique Certaines proprits sont communes aux benzodiazpines comme la rsorption et la distribution, par contre chaque molcule a un mtabolisme spcifique dont pour certaines la formation de mtabolites actifs et une dure dlimination propre. - Rsorption : elle est rapide et importante (70-90%) avec toutefois une variabilit interindividuelle, en moyenne, le Tmax est obtenu en 1 heure (sauf pour oxazpam, lorazpam qui sont rsorbs plus lentement). On peut retenir que leffet sdatif est souvent major en cas de rsorption trs rapide. - Distribution : la fixation aux protines plasmatiques est gnralement leve, le volume de distribution moyen est de 1 L/kg de poids corporel suggrant une accumulation tissulaire. - Mtabolisme : variable et complexe, dpendant des molcules. Il conduit pour certaines benzodiazpines la formation de mtabolites actifs. Selon le nombre dtapes du mtabolisme (glucuroconjugaison directe ou non) qui dtermine leur dure daction, on distingue deux types de composs : les benzodiazpines action brve et celles action prolonge. De plus il faut retenir la prsence de mtabolite actif longue dure daction ( la demi-vie du nordiazpam : mtabolite actif du diazpam, du prazpam et du clorazepate est de 60 heures). Le tableau ci-dessous illustre la grande variabilit des demi-vies dlimination des benzodiazpines. Demi-vie (moyenne) 5 heures 10 heures 12 heures 12 heures 20 heures 32 heures 40 heures
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Clotiazpam Oxazpam Alprazolam Lorazpam Bromazpam Diazpam Clorazpate

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Clobazam Prazpam Nordazpam Loflazpate -

20-50 heures 65 heures 65 heures 77 heures

Elimination : les mtabolites sont limins par les urines Toutes les benzodiazpines passent dans le placenta et dans le lait

Il est ncessaire de souligner quen raison de son mtabolisme hpatique, on observe une variation importante des demi-vies dlimination en fonction de lge comme lillustre le tableau suivant : Demi-vie plasmatique (heures) du diazpam en fonction de lge (donnes issues dune tude comparative) Prmatur 75 37 Nouveau-n terme 31 2 Enfant 20 3 Adulte 18 60 Vieillard 100 2.5. Effets indsirables Ils sont gnralement peu frquents (< 4-5 %). Ils sont en rapport avec la dose et /ou la sensibilit individuelle - Troubles de la vigilance : somnolence, - Altration des performances psychomotrices : difficults de concentration, hypotonie - troubles de la mmoire (amnsie antrograde) - perte de lquilibre, sensations brieuses - en cas de traitement prolong : dveloppement dune tolrance et risque de dpendance physique et psychique pouvant entraner larrt un syndrome de sevrage (anxit, insomnie, irritabilit, cphales, myalgies, pisodes confusionnels, hallucinations convulsions). Ces effets apparaissent chez 15-30 % des patients traits depuis plusieurs semaines. En cas de surdosage : les benzodiazpines sont nettement moins dangereuses que les antidpresseurs. Ils induisent un sommeil prolong mais sans dpression respiratoire, ni cardio-vasculaire svre (sauf en cas dadministration IV ). Par ailleurs il est possible dutiliser le flumaznil comme antagoniste. 2.6 Interactions mdicamenteuses Elles sont peu nombreuses et relvent des associations dconseilles et des prcautions demploi. Association dconseille + alcool = majoration des troubles de la vigilance

2.7. Maniement contre-indications Maniement - dbuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et ne les augmenter que progressivement - prvenir le patient des risques potentiels dinteraction avec lalcool et les autres substances sdatives - prescrire pour une dure de temps la plus courte possible (RMO de 12 semaines) - avant de renouveler la prescription, prendre en considration les autres moyens thrapeutiques existant et prvenir le patient du risque de dpendance li la prolongation du traitement. - Arrt progressif du traitement en prvenant le patient du risque de rapparition transitoire de ses symptmes initiaux. - Eviter ou limiter autant que possible la prescription chez les patients alcooliques ou toxicomanes, Pour plus de dtails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques Contre-indications Insuffisance respiratoire, apnes du sommeil Myasthnie
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Insuffisance hpatique svre

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3. Les Carbamates
Historiquement, ce sont les premiers anxiolytiques synthtiss (en 1950) mais ils ont t supplants par les benzodiazpines qui prsentent moins deffets indsirables et nont pas de toxicit majeure. Mprobamate Fbarbamate + difbarbamate + phnobarbital Equanil forme orale et injectable, Novalm , Mprobamate Atrium

3.1. Effets pharmacologiques Surtout myorelaxant et sdatif avec peu de diminution de lactivit locomotrice. Le mcanisme daction des carbamates reste mal connu : il passerait galement par le complexe rcepteur GABA/canal chlore. 3.2. Effets cliniques Indications Anxiolytique sdatif et myorelaxant effet hypnotique fortes doses effet inducteur enzymatique modr dpression des systmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses leves.

Compars aux benzodiazpines, on peut considrer que les carbamates ont plutt une efficacit pharmacologique et clinique infrieure et une toxicit suprieure. Indications Mprobamate par voie orale : anxit excessive, insomnies dendormissement, contractures musculaires douloureuses. Mprobamate par voie IV : tats dagitation, delirium tremens, crises dangoisse aigus, prmdication avant certains examens. Atrium : en raison de sa toxicit importante en cas de surdosage (en raison de lassociation avec le phnobarbital) les indications de ce mdicament ont t limites au seul sevrage alcoolique avec une dure de traitement ne devant pas dpasser 4 semaines y compris la priode de diminution de la posologie. 3.3. Pharmacocintique La rsorption est rapide avec un Tmax moyen de 1-2 heures, la demi-vie varie de 6 16 heures. Mtabolisme hpatique important avec limination des drivs inactifs (80 %) par voie urinaire. Passage transplacentaire et passage important dans le lait (avec taux > taux plasmatiques). 3.4. Effets indsirables Ils sont beaucoup plus nombreux et frquents que pour les benzodiazpines. - Somnolence diurne (surtout en dbut de traitement) - Tolrance lors dun traitement prolong avec dpendance et syndrome de sevrage en cas darrt brutal du traitement - Plus rarement : ruptions cutanes allergiques, nauses, vomissements, cphales, vertiges, ataxie, troubles de laccommodation - Atteintes hpatiques (surtout si le traitement est prolong)

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Pour lAtrium : ajouter tous les effets indsirables des barbituriques En cas de surdosage : somnolence, tat brieux, hypotonie musculaire puis coma, dpression respiratoire, et risque de dfaillance cardio circulatoire. 3.5. Interactions mdicamenteuses Association dconseille : + alcool = majoration des troubles de la vigilance

3.6. Maniement Contre-indications Savoir que de nombreuses spcialits comportent des carbamates dans des indications sans rapport avec lanxit : exemple : excitabilit cardiaque (Palpipax ), syndrome prmenstruel (Prcyclan Lo ). Pour plus de dtails sur le maniement des carbamates dans lindication de lanxit, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques Contre-indications insuffisance respiratoire, porphyries, grossesse au premier trimestre et allaitement.

4.Autres anxiolytiques : Hydroxyzine, Buspirone


Hydroxyzine Hydroxyzine Atarax (forme orale et injectable)

LHydroxyzine est un anxiolytique peu utilis sauf en cas de manifestations mineures de lanxit. Cest un antihistaminique de type H1 qui a galement des effets cholinergiques. LHydroxyzine est sdative et anxiolytique mais son efficacit est peu documente. Elle ninduit pas de dpendance mais on observe un syndrome de sevrage larrt du traitement. Elle est indique dans le traitement des anxits excessives mais aussi comme les antihistaminiques H1 dans les ractions allergiques avec prurit, ruptions cutanes et urticaires cholinergiques. Sa pharmacocintique est caractrise par une rsorption digestive rapide avec un Tmax en 15 30 min., un mtabolisme complet, une demi-vie de 6 - 8 heures. Ses effets indsirables sont : somnolence diurne, effets atropiniques surtout fortes doses, troubles oculaires avec augmentation de la pression intra-oculaire et risque de pousses aigu de glaucome. Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier trimestre et allaitement Buspirone Buspirone Buspar

Il sagit dun compos sans relation chimique avec les benzodiazpines. 4.1. Effets pharmacologiques - Mcanisme daction Cest un anxiolytique agoniste 5HT1 mimant les effets inhibiteurs de la srotonine avec diminution des rcepteurs 5HT2 dans le cortex crbral. Il a aussi des effets sur les rcepteurs de la dopamine, mais les effets anxiolytiques sont lis au rcepteur 5HT1. Chez lanimal, il na pas deffet sdatif, ni myorelaxant, ni anticonvulsivant. 4.2. Effets cliniques Indications En clinique, leffet anxiolytique est comparable celui des benzodiazpines mais avec un dlai daction de 1 3 semaines. Il ny a pas deffet sdatif, ni myorelaxant, ni anticonvulsivant. Il nentrane aucune dpendance, ni raction de sevrage larrt du traitement. Indications : anxit excessive (traitement dune dure maximale de 12 semaines) 4.3. Pharmacocintique

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Trs bien rsorb mais subit ensuite un premier passage hpatique qui rduit sa biodisponibilit 4%. Fixation aux protines plasmatiques. Mtabolisme hpatique avec limination rnale des mtabolites. Demivie plasmatique : 4 8 heures. 4.4. Effets indsirables Ils sont plutt rares et gnralement transitoires : nauses, vomissements, gastralgie , cphales, vertiges, sensations brieuses 4.5. Interactions mdicamenteuses Association dconseille + alcool = majoration des troubles de la vigilance

4.6. Maniement Contre-indications Pour plus de dtails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques 4.7. Contre-indications insuffisance hpatique svre, grossesse et allaitement ( viter en labsence de donnes).

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