MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL

-ANXIOLYTIQUES-

F.REBBAH
Université d’Alger I
Faculté de pharmacie
Laboratoire de chimie thérapeutique

1
 Plan

Glossaire et abréviations

I. Introduction

II. Classification des anxiolytiques

i. Benzodiazépines
1. Définition

2. Sous classes

3. DCI des benzodiazépines

4. Effets pharmacologiques

5. Mécanisme d’action

6. Principe de synthèse des 1,4 – benzodiazépines

7. Exemple d’étude : PRAZEPAM

8. Propriétés chimiques des benzodiazépines

9. Relation structure activité

ii. Carbamates
1. Carbamate du propan-1,3-diol

iii. Spiroglutarimides
1. Buspirone

iv. Cyclizines
1. Hydroxyzine

v. Autres
1. Captodiame

2. Etifoxine

2
Glossaire et abréviations
Quinazoline : hétérobicycle formé de la fusion d’un cycle benzénique avec
un cycle pyrimidinique

Quinazolone Appelé également quinazolinone.

C’est un dérivé de la quinazoline comportant un groupe oxo
en position 4 (quinazolin-4-one) ou en position 2
(quinazolin-2-one).
La quinazolin-4-one est la plus courante des deux isomères.

BZD Benzodiazépine
dnl Doublet non liant
Lactame Composé organique caractérisé par la présence H
d’une fonction amide incluse dans un cycle carboné
N O

Amidure Dit aussi azanide est une base très forte NH2-
imine R-C=N<
amidine Est un homologue d'un amide dans lequel l'atome
d'oxygène de l'oxo est remplacé par le groupe NH.

carbamate Dit aussi uréthane.

C’est un composé organique porteur d'une fonction R-HN-
(C=O)-O-R'. Il s'agit en fait d’esters substitués de l'acide
carbamique ou d'un amide substitué.
glutarimide Pipéridine renfermant deux groupes cétones de part et
d’autre de l’azote

cyclizine Antihistaminique renfermant une méthyle pipérazine reliée

par son azote à deux phényles via un carbone

3
 I. Introduction
L’anxiété peut être définie comme un ensemble de troubles émotionnels, comportementaux,
cognitifs et somatiques; déclenché par un facteur de stress. Elle se traduit par un sentiment
indéfinissable d’insécurité, d’inquiétude et de tension nerveuse.

Un anxiolytique dans son sens littéral lyse, réduit et inhibe l’anxiété. D’un point de vu clinique un
anxiolytique, dit aussi tranquillisant mineur par opposition aux tranquillisants majeurs
(antipsychotiques), est un médicament qui tend à réduire l’anxiété et en atténuer les symptômes.

II. Classification des anxiolytiques

Il est noté la richesse du répertoire thérapeutique en substance anxiolytiques. Celles-ci sont réparties
en plusieurs classes chimiques dont la plus importante et la principale est celle des benzodiazépines.
Celle-ci regroupe le plus grand nombre de molécules actives sur les symptômes de l’anxiété. A coté
une autres classe, accessoire, se distingue par son hétérogénéité chimique et regroupe ainsi les
carbamates, les spiroglutarimides, les cyclizines et autres.

Classification des anxiolytiques

Classe Classe
minoritaire majoritaire

Autres classes chimiques:

Benzodiazépines
- Carbamates
- cyclizines (anxiolytiques)
- spiroglutarimides

Ainsi donc l’essentiel de ce document s’articulera autour des benzodiazépines anxiolytiques puis les
autres classes chimiques seront brièvement discutées

i. Benzodiazépine
1. Définition
C’est Léo STERNBACH (1908 – 2005) qui a découvert la classe des benzodiazépines dont le chef de fil
est le chlordiazépoxide (librium®)
Cette découverte hasardeuse été initialement orientée vers la préparation de quinazolones proches
de la méthaqualone neurosédative. À une étape de la synthèse, consistant à faire réagir la
méthylamine sur le dérivé chlorométhylé de l’oxyde de quinazoline, c’est le chlordiazépoxyde qui est
obtenu au lieu du dérivé méthyle amine attendu. Cette nouvelle molécule est plus active que les
tranquillisants connus à l’époque (chlopromazine, méprobamate).

4
 Léo STERNBACH CH3
(1908 – 2005) N
CH3
N
O
méthaqualone

H3C NH2
NH
N N
Cl CH3
N N
Cl H Cl
O H
H O
H

N-oxyde de quinazoline chlorométhylé Chlordiazépoxyde

Dans le terme benzodiazépine est relevé le préfixe « benzo » en référence au benzène et le reste
« diazépine » qui est un hétérocycle insaturé (03 doubles liaisons) à 7 atomes dont deux sont des
azotes.

DÉFINITION

benzène

Azépine : Hétérocycle insaturé

(03 doubles liaisons) à 7 atomes
Hétéroatome : azote (N)
5

Il est nécessaire d’avoir une numérotation universelle de ce type de structure pour pourvoir discuter
ultérieurement la relation structure activité. Dans le respect des règles de nomenclature de l’Union
Internationale de Chimie Pure et Appliquée (UIPAC) la numérotation d’une benzodiazépine est
comme suite :

5
 Numérotation
9
8

Bien que cette structure telle que représentée sur un support papier parait plane, elle en est moins
réellement car le noyau benzodiazépine est bien plan en raison de la mise en commun d’un coté (une
liaison C-C) pour la fusion du cycle benzène avec l’hétérocycle diazépine empêchant ainsi la torsion
de cette structure tout en respectant la géométrie imposée par l’hybridation des atomes
constitutifs.
Par contre, le substituant en C5 (souvent un phényle) est sur un autre plan orthogonal au premier
(en raison de l’encombrement stérique et des répulsions qui en résulteraient dans le cas contraire).

Structure

2. Sous classes
La classe des benzodiazépines est subdivisée en trois (03) sous classes chimiques, à savoir :

 (1,4 )– benzodiazépine est la sous classe la plus importante

 (1,5 )– benzodiazépine
 (2,3 )- benzodiazépine

Cette répartition est faite sur la base de la position des deux (02) atomes d’azotes dans le cycle
diazépine. Ci après un exemple de structure de chaque sous classe :

6
(1,4 )– benzodiazépine (1,5 )– benzodiazépine (2,3 )– benzodiazépine

PRAZEPAM (Lysanxia®) CLOBAZAM (Urbanyl®) TOFISOPAM (Sériel®)*

* : AMM abrogée depuis le 29/11/2011 à la demande du titulaire pour des raisons commerciales
(non liées à des problèmes de santé publique.

3. DCI des benzodiazépines

La Dénomination Commune de Benzodiazépine comporte des suffixes reflétant des caractéristiques
structurales, à savoir :

 Le suffixe « - pam » renvoie aux 1,4- benzodiazépine , à l’image du prazepam ;

 Le suffixe « - zam » renvoie aux 1,5- benzodiazépine , à l’image du clobazam ;
 Le suffixe « - azolam » renvoie à la présence d’une structure tricyclique , à l’image du
midazolam ;
 Le suffixe « - azépam » renvoie à la présence d’une fonction carbonyl (C=O), à l’image du
prazépam.

La figure ci-dessous reprend les structures caractéristiques à l’origine des suffixes des DCI en
question :

3
1 2

Prazépam
Midazolam
(1,4-benzodiazépine)
(Benzodiazépine tricyclique)

Clonazépam
Clobazam ( benzodiazépinone)
(1,5 benzodiazépine) 13

7
4. Effets pharmacologiques
L’idéal de toute substance active est d’avoir une spécificité d’action, cependant le terme sélectivité
est privilégié. Plusieurs facteurs sont à l’origine de cette « imperfection » comme :

 la complexité structurale des cibles et des récepteurs ;

 la surexpression de certains récepteurs sur un organe donné et leur présence (en petit
nombre) dans un (ou plusieurs) autre (es) organe (es)
 la nature des liaisons à l’origine des interactions entre une molécule et son site de fixation
ainsi que la possibilité de présence de sites hydrophobes et hydrophiles au sein du même
récepteur ;
 l’emboitement incomplet entre ligand et récepteur (le ligand n’épouse pas parfaitement la
forme du récepteur mais il interagit via un certain nombre de fragment moléculaire ; de
même que d’autre fragments moléculaires peuvent interagir avec d’autres site
effecteurs……, etc.

Ces tenants aboutissent, d’une part au fait qu’un principe actif ne soit pas spécifique d’un récepteur
ou d’un organe donnée, et réciproquement un récepteur ou un organe donné pourrait être la cible
de plusieurs principes actifs de structure chimiques très éloignée et d’autre part à la survenue
d’effets secondaires.

Si le problème de la sélectivité d’action est commun à un grand nombre de substance

biologiquement actives, il est plus contrasté avec les benzodiazépines ; ils sont certes anxiolytiques
mais aussi hypnotiques/sédatifs, myorelaxants, amnésiants et anti convulsivants.
La structure de certaines benzodiazépines ainsi que la nature ou la position des substituants
privilégient une activité sans pour autant abolir les autres. Ainsi les effets biologiques des
benzodiazépines sont indissociables. Rien qu’en se limitant à l’anxiolyse; elle est souvent associée à
une somnolence, à un relâchement du tonus musculaire et à des troubles de la mémoire.
La figure ci-dessous donne quelques exemples sur les propriétés pharmacologiques indissociables
des benzodiazépines ainsi que l’effet le plus prédominant faisant l’objet d’une indication
thérapeutique (mentionnée sous la DCI de chaque exemple)

Effets pharmacologiques/exemples
Noyau imidazole

Anxiolytique
Clonazépam (rivotrile® )
Hypnotique/sédatif
antiépiléptique Myorelaxant Midazolam (Hypnovel® )
Amnésiant Hypnotique et sédatif

Anti convulsivant
Noyau triazole

H3C O
N

N
Tétrazépam (myolastan® )
myorelaxant Triazolam (halcion® )
Hypnotique et sédatif 15

8
De façon sommaire, la présence d’un substituant électro attracteur en C7 est associé à une
augmentation de l’activité. La nature du substituant module l’activité comme suite:

 Un radical nitro (-NO2), augmente l’activité anticonvulsivante et/ou hypnotique;

 Un radical halogéné (-Cl, -Br) augmente l’activité anxiolytique qui pourrait être accompagnée
d’un effet hypnotique.

L’indication thérapeutiques des deux (02) exemples ci-dessous illustre bien l’influence de la nature
du substituant en C7 sur l’activité biologique :

Clonazépam (rivotril® ) Diazépam (valium®)

Anticonvulsivant Anxiolytique

D’autres éléments contribuent à la sélectivité des effets cliniques observés:

 Le dosage : Hypothèse du taux d’occupation des récepteurs ;

 La voie d’administration ;
 Le métabolisme / métabolite actif.

L’hypothèse de l’influence du taux d’occupation des récepteurs sur l’effet pharmacologique stipule
qu’un taux inférieur à 20% est responsable d’une anxiolyse, un taux compris entre 30% et 50% donne
un effet plus important à l’image d’une sédation et un taux supérieur à 60% s’accompagne d’une
perte de connaissance :

Effet /occupation des récepteurs

>60%: perte
< 20% : 30-50%:
de
anxiolyse sédation
connaissance

Le diazépam illustre bien cette hypothèse, en effet il est anxiolytique à faible dose et est
accompagné d’effet sédatif pour des doses supérieures (taux d’occupation des récepteurs plus
important)

L’influence de la voie d’administration reflète réellement la biodisponibilité des benzodiazépines. A

titre d’exemple le diazépam est anxiolytique per os et antiépileptique par voie IV (il reste cependant
un traitement d’urgence dans les crises d’angoisse paroxystiques)

Quant au métabolisme, à l’opposé de la résorption et la distribution qui sont semblables et

comparables entre les molécules représentatives de cette classe, il reste spécifique à chaque
molécule (glucuroconjugaison directe ou indirecte) avec pour certaines des métabolites actifs

9
Le métabolisme primaire des benzodiazépines s’effectue dans le foie et conduit généralement à des
métabolites actifs. Concernant les 1,4- benzodiazépines, les modifications concernent surtout la
désalkylation oxydative en N1 et l’hydroxylation en C3 ; une oxydation sur N4 peut avoir lieu
également

Le métabolisme secondaire (au niveau hépatique ou extra hépatique) correspond à la formation de

dérivés conjugués inactifs à partir des métabolites hydroxylés
La figure ci-dessous résume les principales voies de transformation des 1,4-benzodiazépines :

10
 Benzodiazépine de départ Hydroxylation en C3 +
oxydation en N4
Me → Me
O O
N N
1 2 1 2
3 3 OH
+
X N X N
4 4 -
Ar
I Ar
I O
↓ ↓ → Glucuronoconjugué
(inactif)
Déméthylation oxydative en Déméthylation oxydative
N1 en N1
H → H
O O
N N
1 2 1 2
3 3 OH
+
X N X N
4 4 -
Ar
I Ar
I O
↓ ↓
Ouverture du cycle diazépine
et perte d’activité
NH2 Glucuronoconjugué
(inactif)

X O
Ar
I
Légendes :
: Métabolisme primaire
: Métabolisme secondaire
: Produit du métabolisme primaire et substrat du métabolisme secondaire

Pour discuter de l’influence du métabolisme sur la modulation des propriétés pharmacologique, il

faudrait qu’en plus des notions citées ci-dessus (métabolisme primaire, métabolisme secondaire,
métabolite actif, glucuronoconjugaison directe et glucuronoconjugaison indirecte) discuter du taux
de contribution des métabolites ; plus son taux est important et plus la durée d’action est prolongée.
Deux (02) exemples illustrent bien ce cas de figure :
 Midazolam(Hypnovel®) :il s’agit d’un hypnotique/ sédatif qui a une durée d’action courte
bien que la biotransformation conduit à un métabolite actif (dérivé hydroxylé); Mais il ne
contribue que faiblement (10%) à l’effet du midazolam ;
 Diazépam (valium®) : il s’agit d’un anxiolytique/anticonvulsivant qui a une durée d’action
longue car son métabolite actif (nordiazépam) a une durée d’action supérieur à celle du
diazépam (30 – 50 h). Ce métabolite déméthylé donne un autre métabolite par
hydroxylation (oxazépam).

11
5. Mécanisme d’action
Les benzodiazépines sont des psycholeptiques (inhibiteur du système nerveux central). Elles agissent en
potentialisant l’effet de l’Acide Gamma Amino Butirique (GABA). Les récepteurs du GABA sont de Trois (03)
types ; à savoir :

 GABA A : est un récepteur ionotrope ;

 GABA B : est un récepteur métabotrope
 GABAC : est une sous classe du récepteur GABA A et est à localisation rétinienne.

Les récepteurs GABA A (site de fixation des benzodiazépines) sont souvent formés de cinq (05) unités (structure
pentamérique) et sont perméable aux ions chlorures (Cl-).il est distingué Trois(03) sites de fixation spécifique :
un site de fixation des benzodiazépines, un autre site de fixation spécifique au GABA et un dernier site de
fixation des barbituriques et autres inhibiteurs du SNC ainsi que la picrotoxine (substance convulsivante)

Site de fixation BZD Site de fixation GABA

Site de fixation barbiturique +

autre inhibiteurs SNC +
picrotoxine (substance
convulsivante)

Récepteur GABA A
L’interaction entre ligand et récepteur peut être schématisée comme suite :

Ouverture du Augmentation Cl- Hyperpolarisation

Cellule inexcitable
canal chlorure intracellulaire cellulaire

GABA Récepteur
GABA A

12
Lors de la fixation de la benzodiazépine sur son site de fixation spécifique au niveau du GABA A, il y aura (par
effet allostérique) un changement de conformation du site de fixation du GABA augmentant ainsi l’affinité du
ligand (GABA) pour son récepteur. Ceci se traduit par une augmentation de la fréquence d’ouverture des
canaux chlorures (Cl-) d’où le renforcement de l’effet inhibiteur.

Augmentation de la
Effet allostérique Affinité GABA fréquence Effet inhibiteur
conformation du site de >>>>>> d’ouverture du canal renforcé
fixation GABA Cl-
BZD Récepteur
GABA A

6. Principe de synthèse des 1,4 – benzodiazépines

Pour synthétiser une 1,4-benzodiazépine, il est nécessaire de choisir comme substrat de départ le 2-Amino
benzophénone correctement substitué. Ce dernier peut être synthétisé selon le bilan réactionnel suivant :
O Ph

Cl O N Ph
NH2 NH
ZnCl2
+ Ph O +X N
X X
Ph OH
Ph X
Aniline P-substituée Chlorure Phénylbenzoyl benzamide quinazoline
de benzoyle

L’aniline para substitué par un élément électro attracteur (X) est un noyau aromatique activé par le groupe
amino (-NH2) ; dans le cadre d’une substitution électrophile aromatique de type acylation de Friedel et Craft et
dans le respect des règles de HOLMANN, la substitution sera orientée en ortho et para du carbone porteur du
groupement activateur. La position para étant déjà occupé (présence du X) il ne reste donc que les sommets
ortho pour la substitution. Cette dernière pour se faire nécessite un précurseur de l’électrophile (chlorure de
benzoyle) et un acide de LEWIS (ZnCl2). Le produit obtenu (phénylbenzoylbenzamide) est bisubtitué au niveau
du sommet ortho du noyau aromatique et au niveau de l’amine primaire, qui se transforme ainsi en amine
secondaire, par un reste benzoyle (Ph-C=O). Cette seconde substitution est la conséquence d’une attaque
nucléophile du dnl de l’azote sur l’acylium Ph-+C=O dont le caractère électrophile est exalté suite au départ du
Cl-(arraché par l’acide de LEWIS). Le Phénylbenzoylbenzamide une fois formé subit l’attaque nucléophile du dnl
de l’azote de l’aniline para substitué (substrat de départ) selon le mécanisme ci-dessous pour donner une
quinazoline :

13
 O Ph
H X
N Ph H
NH
+
H
+ N X
O X -
O H
X
NH
Ph
O
Ph
X -
Ph H H O
N Ph
N X H
+
N
OH
NH X Ph

O HO X
Ph

+
H OH H 2O
- Ph
N Ph N

N N

X Ph X Ph

HO X HO X
Ph
N
N X
H 2O +
Ph
OH Quinazoline
X

L’hydrolyse acide des produits de synthèse (phénylbenzoylbenzamide et quinazoline) donne lieu à l’obtention
du 2-aminobenzophénone substitué:

O Ph

N Ph
NH
H+ NH2

O +X N
O
X hydrolyse acide X
Ph
Ph OH du mélange
X Ph
Phényl benzoyle benzamide quinazoline 2-aminobenzophénone

14
7. Exemple d’étude : PRAZEPAM
prazépam (lysanxia® )

Indications thérapeutiques :
Traitement symptomatique des manifestations
anxieuses sévères et/ou invalidantes.
Prévention et traitement du delirium tremens et des
autres manifestations du sevrage alcoolique.

1,4-benzodiazépinone N-alkylée

La synthèse du prazépam suit le bilan réactionnel suivant :

NH2
Cl NH
O
O
acylation
O
+
Cl Cl

(2-amino-5-chlorobenzophénone Chlorure de
cyclopropanoyle
N-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)
cyclopropanecarboxamide
H
H 4 3
4 3
Cl 5 NH
Cl 2
5 NH 1
2
1
réduction oxydation O
OH
LiAlH4 MnO2

{5-chloro-2-[(cyclopropylmethyl) {5-chloro-2-[(cyclopropylmethyl)a
amino]phenyl}(phenyl)methanol mino]phenyl}(phenyl)methanone

15
 H
O H
O
Cl NH
Cl N
O N acylation N
O +
Cl O
O O O
chlorure de phtalimidyléthanoyle
phtalimidoacétamide

cyclisation Cl N
O
hydrazine (NH2-NH2)

prazépam
(dérivé avec une fonction lactame)
Le mécanisme réactionnel est détaillé comme suite :

1- Acylation :
-
O Cl

NH2
+
O Cl NH2

O
acylation
O
+
Cl Cl

(2-amino-5-chlorobenzophénone Chlorure de
cyclopropanoyle
O
O 5 6
H
H 4
+ Cl N
Cl N 1
2
H
+ Cl
- 3 + HCl
O
O

N-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)cyclopropanecarboxamide
aire
Réduction de la fonction cétone en alcool II par LiALH4 :

16
 1 R1
R
H R2
- + O
O H
+ H Al H Li
Al
-
Li
+
2 H H
R
H H
1
R1 R R2 H R1
+ O H
R2 Li
O
H + O Al
-

- H + O
H Al 2 R1 H Li R2
R
H H
H
R1
R2
+ 1 H
R2 Li H R1 R R2
O H H O +
- R2 Li
Al 2 O
H O
+ O
Al
-
O R1
R1 H R2 2
R R1
O
R2
H
R1

OCR1HR2
R1
- +
OCR1HR2 Al OCR1HR2 Li + 4H2O Al(OH)3 + LiOH + 4 H OH
R2
OCR1HR2

réduction de la fonction amide en amine par LiALH4 :

17
Equation d’oxydation réduction entre de la fonction alcool secondaires et le dioxyde de manganèse:
MnO2 + 2R-C-OH + 2H3O+ Mn2+ + 2R-C=O
Acylation par le chlorure de phtalimidyléthanoyle :
H
O H
Cl O
Cl NH +
Cl HN
O N acylation N
O + -
Cl O
O O O
chlorure de phtalimidyléthanoyle
phtalimidoacétamide

H
H
O
O
+ Cl N
Cl HN
- N
N
+ Cl HCl +
O
O
O O
O O

Avant de discuter de la cyclisation par l’hydrazine, il est nécessaire d’identifier l’atome le plus déficitaire en
électrons dans la structure phtalimidylacétamide qui sera le siège de l’attaque de l’amidure (ou azanide) NH2-

18
stabilisation par 3 effets
inductifs (I+) du cyclopropyle stabilisation par
H
O délocalisation
+ + électronique
Cl N
N
stabilisation par -
O
délocalisation -
O O
électronique

déficit electronique important dû

aux effets I- des atome adjacents
(O et N)
Lors d’une réaction l’hydrazine subit une rupture hétérolytique et c’est l’anion azanide , très basique ,qui
arrache un proton au carbone le plus déficitaire en électron du phtalidylacétamide :

-
H2N NH2 NH2+ + NH2

H
O
H -
H Cl N
O C
N
Cl N NH3
N
+ O
H

H O O
O
O O

phtalimidoacétamide

H H
NH2 O NH2 O
N Cl N -
Cl C +
N HN
H
O O
O O O O

19
 H H
NH2 O
Cl N Cl N O
HN
+ O
-
O +
N
O O H2

H H

Cl N O Cl N O

+
HO H2O -
N N
H

Cl N O
+ H2O

20
8. Propriétés chimiques des benzodiazépines
 Photodégradation :
Les BZD sont généralement photosensible d’où la nécessité des les conserver à l’abri de la lumière. Tel
est le cas, par exemple, du nordazépam qui se dégrade en un dérivé quinazolique sous l’effet de la
lumière :
H3C N
N CH3
N
lumière N
Cl
Cl N
F
F

midazolam 6-chloro-4-(2-fluorophenyl)-2-methylquinazoline

 Hydrolyse :
La décomposition hydroliques est due à la présence de la fonction lactame (R-CO-N-)et/ou imine (R-N=C)
qui rendent les BZD très sensibles en milieu aqueux acide. Les produits d’hydrolyse sont variables selon la
structure initiale du substrat ; il pourrait s’agir d’une ouverture du cycle diazépine, obtention
d’aminobenzophénone, voir même des dérivés bicarbonés). On observe même pour certaines molécules
une recyclisation du cycle diazépine

H O
N NH2

HCl
O
O 2N N O 2N
T°
Cl Cl

clonazépam aminobenzophénone
H3C N H3C N

N N

H2N
Cl N Cl
O
F F

midazolam dérivé cétonique

21
 NH CH3
N NH2

HCl
N
Cl N Cl
T° COOH
OH2 OH2

chlordiazépoxide produit intermédiaire

NH2

HCl O
Cl
T°

aminobenzophénone

 Caractère acidobasique :
Les BZD sont considérées comme des bases faibles (sur la base de la valeur du PKa) en raison de la
présence de la fonction imine dans l’hétérocycle diazépine. La base est d’autant plus faible en:
o Présence d’un hydroxyle (-OH) en C3 ;
o présence d’atome électroattracteur (F, Cl) en ortho du phényle en C5
Il existe cependant des exceptions (bases fortes) dans les cas suivants :
o La présence d’une fonction amidine en position 1 et 2;
o La réduction de la fonction amide;
o Une chaîne latérale comportant une amine tertiaire.

Et
N Et
Et O
N

N
Cl
F

médazépam
flurazépam
Quant au caractère acide (faible) de certaines BZD, il est du à :
o La présence du groupement lactame en position 1 et 2
o La présence de l’enchaînement : N(alkyl)-CO-C-OH

22
9. Relation structure activité
L’étude de la relation structure activité est limitée uniquement à l’action anxiolytique et est exclusivement
dédiée à la sous classe des 1,4-BZD.
A partir de la structure générale d’une 1,4-benzodiazépine, il est distingué trois (03) principaux cycles : A, B et C

Les modifications structurales portent autant sur la position des substituant que leur nature chimique et
électronique.

Les substituants portés par le cycle A :

Une absence de substituant en C7 se traduit par une faible activité. Mais la présence de celui-ci n’est pas gage
de meilleure activité ; en effet que se soit un élément électrodonneur ou sans préjudice de sa nature
électronique mais sur un sommet autre que le sommet C7 la conséquence est une diminution de l’activité.
Seule moyen de l’augmenter est de procéder à une substitution par un élément électroattaracteur en C7.
Quant à sa nature chimique, la meilleure activité est observée avec les restes halogénés.

Les substituants portés par le cycle B :

Le cycle B a cinq (05) sommets où leurs substituants peuvent modifier l’activité dans un sens ou dans un autre.
La nature des radicaux qui modifient l’activité est variable d’un sommet à un autre

Sur le sommet N1, il s’agit de l’alkylation mais la nature stérique des radicaux est à prendre en considération
car c’est les petits alkyles qui s’accompagnent d’une meilleure activité. Plus le radical est encombrant, plus
l’activité diminue jusqu’à disparaitre. La même régression est observée s’il ya un changement de l’alkyle par un
autre groupe fonctionnel (ex : flurazépam).

Sur le sommet C2, il s’agit essentiellement de l’enchainement -C=O dont la présence est favorable à l’activité.
Sa réduction en méthylène (-CH2-) est encore plus appréciable car elle accentue l’activité. Par contre son
remplacement par un reste sulfoxyde ( -S=O) abolit l’activité anxiolytique tout en maintenant l’effet
hypnotique.

Sur le sommet C3, les substituants souvent observés sont les restes hydroxyles (-OH), les restes esters (-OOR)
ainsi que des restes alkyles (-R). Il est à noter que le C3 ne doit pas être obligatoirement substitué pour avoir

23
 une activité anxiolytique. Pour ce qui concerne la modulation de cette activité, elle est maintenue pour les
fragments : -OH, -OOR et -H alors qu’elle est diminué dans le cas d’une alkylation.

Sur le sommet N4, avec ou sans substituant l’activité semble quasi inchangée. Le reste le plus souvent observé
dans les 1,4-benzodiazépines anxiolytiques est un oxygène (sous forme de liaison N4-oxyde comme dans le
chlodiazépoxide). C’est d’ailleurs l’objet même d’une hypothèse d’activation des 1,4-BZD par oxydation, in vivo,
en N4. Ce même sommet est le siège d’une liaison éthylénique (N4= C5) dont la saturation ou le déplacement
conduit à la diminution de l’activité.

Le sommet C5 bien que souvent porte un cycle phényle mais il pourrait tout aussi bien porter un pyridyle (ex :
bromazépam), cyclohexényle (ex : tétrazépam) sans pour autant modifier l’activité.

Les substituant portés par le cycle C :

Lorsqu’il s’agit d’un électroattracteur en postion ortho, l’activité est optimale ; en position méta, elle est
diminuée mais elle existe toujours. Par contre elle est abolie en position para.
Quant à la nature chimique de ces substituants, il semblerait que le fluore augmenterait l’activité anxiolytique
et le chlore augmenterait l’activité hypnotique.

ii. Carbamates
L’activité anxiolytique des carbamates a été découverte suite à l’emploi de la méphénésine comme
décontracturant. Le passage à l’ester carbamique lui confère des activités anxiolytiques et analgésiques,
associé à une durée d’action prolongé

CH3 OH
CH3 OH passage à l'ester
carbamique O O NH2
O OH

méphénésine carbamate de méphénésine

Décontracturant Anxiolytique, antalgique

durée d’action (+)

1. Carbamate du propan-1,3-diol
H3C CH3
NH2
O
O O

H2N O meprobamate (équanil®)

Le méprobamate a la particularité d’induire une dépendance physique lors d’un traitement prolongé et à forte
dose. De ce fait l’arrêt du traitement doit être progressif sous peine de voir apparaitre un syndrome de
sevrage.

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Son mécanisme d’action est inconnu ; il semblerait, in vitro et à de fortes doses, agir sur les récepteurs GABAA.
Cependant cela n’est pas reproduit à des doses thérapeutiques.
Son emploi est indiqué dans les cas d’anxiété (per os), de delirium tremens et de prémédication en anesthésie
(par voie injectable)

Préparation :
La synthèse du méprobamate débute par la condensation de deux (02) molécules de propanal en milieu
basique pour donner un dérivé énal. Ce dernier subit une réduction de la double liaison éthylénique pour
donner l’alcanal correspondant qui se transforme en aldol sous l’action du fromaldéhyde. La fonction aldéhyde
de l’aldol obtenu est réduite en fonction alcool primaire sous l’action des hydrures (NaBH4). L’action du
phosgène sur le dérivé dihydroxylé donne un dérivé chlorocarbonate qui se transforme en méprobamate sous
l’action de l’ammoniac
H CH3
H3C H O H
CH3 H /Pd C H H
O base 2 -

propanal H O H CH3 + H2O

H H OH CH3 H H
H3C
3-hydroxy-2-methylpent-2-enal 2-methylpentanal
O
OH Cl
O réduction par 2 Cl
CH3 O
formaldéhyde les hydrures H3C
O
H3C
H
H H C3H7
C3H7 NaBH4
C3 H7 H H
O OH
OH

2-methylpentanal 2-(hydroxymethyl)-2-methylpentanal 2-methyl-2-propylpropane-1,3-diol

NH2
Cl
O O
O O
2NH3 H3C
H3C
C3H7
C3H7
O O
O O
NH2
Cl méprobamate
Le mécanisme de cette synthèse est explicité comme suite :

O O
base
H
-
C H
H H
H CH3
CH3

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 O O O H
H H
H
-

H
C H +H H H
-
CH3
CH3 CH3 CH3 O H

H H3C H
H H3C équilibre céto
CH3
H3C énolique
O
H O
H H
H OH
O
H3C O H
H2/ Pd_c CH3
CH3
H3C CH2
H H réduction O
H OH catalytique H

OH Cl
H3C O
O 2 Cl
formaldéhyde NaBH4 H3C O
H3C
H
H H C3H7
H H C3H7
H7 C3
O OH
OH

2-methylpentanal 2-(hydroxymethyl)-2-methylpentanal 2-methyl-2-propylpropane-1,3-diol

NH2
O
O O
O Cl 2NH3 H3C
H3C + 2 HCl
C3H7
C3H7
O O
O O
NH2
Cl méprobamate

iii. Spiroglutarimide
Le préfixe « Spiro » renvoie au spirane qui est un cyclane formée de deux cycles perpendiculaires entre eux, et
reliés par un atome de carbone commun.
Le reste « glutarimide » renvoie au cycle pipéridine auquel sont fixés deux groupes cétone, de part et d'autre
de l'atome d'azote

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 1. Buspirone

La buspirone (buspar®) possède une activité anxiolytique dénuée d’effet sédatif, myorelaxant et
anticonvulsivant.
Le mécanisme d'action de la buspirone n'est pas complètement élucidé. Dans l'état actuel des connaissances, il
semble que son activité relève essentiellement de ses effets sur les récepteurs de la sérotonine. Elle agit
principalement en tant qu'agoniste des récepteurs 5 HT1A présynaptiques et agoniste partiel des récepteurs
5HT1A post-synaptiques.
Elle possède également, aux doses préconisées dans les troubles anxieux, une activité antagoniste des
récepteurs D2 essentiellement présynaptiques à l’origine des troubles neurologiques à type dyskinésie.
Elle n'interfère pas avec les récepteurs GABAergiques des benzodiazépines.
Les études effectuées chez l'animal et chez l'homme n'ont pas établi de potentiel de pharmacodépendance.
La buspirone trouve sont indication dans les troubles suivant :

 Anxiété réactionnelle, notamment les troubles de l'adaptation avec humeur anxieuse et l'anxiété post-
traumatique.
 Traitement d'appoint de l'anxiété au cours des névroses, (notamment hystérie, hypocondrie, phobie).
 Anxiété associée à une affection somatique sévère ou douloureuse.
 Anxiété généralisée

iv. Cyclizine
La cyclizine ou 1-(diphénylméthyl)-4-méthylpipérazine est un anti histaminique doté de propriétés
antiémétique accompagnées d’un léger effet sédatif.

1. Hydroxyzine
Cl
OH

O
,2HCl
N N

hydroxyzine (ataraxTM)

L'hydroxyzine est un antihistaminique antagoniste des récepteurs H1 centraux et périphériques. Il présente

également des propriétés anticholinergiques à l’origine des effets secondaires (constipation, sécheresse de la
bouche, troubles de l’accommodation, rétention urinaire). Son effet anxiolytique est du à l’inhibition de l’action
de certaines régions subcorticales. L’action centrale traduit son passage à travers la barrière hémato-
encéphalique ; Ceci est possible grâce à la présence d’une fonction alcool qui augmente la lipophilie de la
molécule.

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 Ses indication son de type antihistaminique (Traitement symptomatique de l'urticaire), tranquillisant
(manifestations mineures de l'anxiété), antiémétique et sédatif (prémédication à l'anesthésie générale).
La molécule n’entraine pas d’accoutumance et représente une alternative aux BZD.

v. Autres
1. Captodiame
CH3
N
CH3 Mode d’action anxiolytique : Inconnu
Indications : anxiété et ses manifestations somatiques
S

S CH3
Captodiane (covatine® )

2. Etifoxine
CH3
N NH Mode d’action : par régulation neurovégétative.
Indications : manifestations psychosomatiques de
O l’anxiété (ex dystonies neurovégétatives)
Cl N’entraine pas de pharmacodépendance
H3C

Etifoxine (stresam ®)

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