Université Constantine 3

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Thérapeutique

Cours de chimie thérapeutique

3ème année Pharmacie

Dr M. GUEROUI 2020/2021
1
 Généralités

PA :Force/unité de temps exercée par le sang sur les parois des vaisseaux
Sa valeur fluctue entre deux limites:

Valeur max: éjection: Psys:120-130mmHg

Valeur min: la tension artérielle mesurée lors de la phase de relâchement du

cœur :P diastolique˂80mmHg

La PA dépend :
 du volume de sang contenu dans les vaisseaux
 de la compliance : distensibilité de la paroi
 Hypertension Artérielle

- Quand les mécanismes de compensation ne fonctionnent pas

normalement ou n’arrive pas à corriger complètement les modifications
de la PA.

- Quand la PA est trop augmentée , on parle d’HTA

- Dans 5-10% des cas , les causes d’HTA sont connues => HTA IIaire ,
dans les autres cas , on donne le diagnostic d’HTA Iaire

Définition des médicaments antihypertenseurs :

Ce sont des médicaments qui amènent à la normale une pression artérielle
anormalement élevée, ils n’ont pas d’effet hypotenseur.
 Classification des médicaments
Anti-HTA

Diurétiques
Vasodilatateurs

Sympatholytiques Antagonistes Ca
Antagonistes
du système
rénine
angiotensine
les diurétiques
 PLAN

I-Généralités
II-Les sulfamides diurétiques
II-1-Dévelopement des recherches
II-2-Classification
1-Sulfamides inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
2-Thiazides et dérives apparentés
3-Dérives analogues
III-Diurétiques distaux
 I. Généralités

Les diurétiques représentent une des classes les plus prescrites

(l’hypertension artérielle , l’insuffisance cardiaque , l’hypokaliémie, les
œdèmes, l’hypertension portale).
Les diurétiques sont des substances qui inhibent la réabsorption rénale du
sodium et provoquent donc une élimination urinaire d’eau et de Chlorure de
sodium.
 II. Les sulfamides diurétiques
II-1-Développement des recherches

1. Constatations cliniques:
Effet indésirable constant des SBS: acidose métabolique.
Disparition d’œdème chez les malades cardiaques traités par les SBS

Inhibition éventuelle de l’anhydrase carbonique par les sulfamides

Démontrée grâce à des études in vitro et in vivo,

 2. Phase active:
Débutée par l’études des sulfamides hétérocycliques pour des raison assez
obscures en relation avec leur acidité:
Les hétérocycles soufrés possèdent l’action la plus forte, le groupement
benzéneamino est inutile pour l’activité.
Le chef de file : Acétazolamide.

Actuellement il n’est pas utilisé comme diurétique car il provoque des

agranulocytoses et anémies fatales.

Ils ont greffés le groupement actif (sulfamide) sur un Aryle.

 Le remplacement de SO2 par CO, on sait la parenté chimique entre les
acides arylsulfoniques et arylcarboxyliques: groupe apparentés
monosulfamides.

 lors de tentatives d’acylation du groupe aminé permet de passé de dérivés

de type salamide au chlorothiazide.
II-2-Classification
1-Sulfamides inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (diurétiques de tube
proximal)
L’anhydrase carbonique contrôle la production des bicarbonates et des ions H+

NaHCO3 NaHCO3

HCO3- H+ Na+ HCO3-

H2CO3 H+HCO3
anhydrase
Vasa recta carbonique
H2O + CO2 CO2 H2O
Interstitium lumière tubule
cellule tubulaire

 Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique réduisent la production d’ions H+

dans la cellule tubulaire et diminuent de ce fait la sécrétion d’ions dans la
lumière tubulaire et la réabsorption du sodium vers la cellule.
 Il y a par conséquent, augmentation de l’excrétion urinaire des bicarbonates et
du sodium, d’où alcalinisation des urines et accroissement de la diurèse.
1-1-Structures hétérocycliques :
-Acétazolamide :

H3C
CO
S
NH SO 2 NH2

N N

Acétazolamide (D.C)
5-Acétamido-2-sulfonamido-1,3,4-thiadiazole
 Préparation :
 O
HS S Cl
NH S S
O
chlore à froid NH
N O O
N
N N
H3C
H3C

CH3 NH3
O
O
S NH2
NH S

O
N N
1-2-Groupe des disulfonamides diurétiques :
On a 3 dérivés benzéniques comportant deux sulfamoyle en méta l’un par
rapport à l’autre
-Clofénamide
-Diclofénamide
-Salamide

Cl
Cl Cl Cl NH2

O O O O O O
S S S S S S
H2N NH2 H2N NH2 H2N NH2
O O O O O O

Clofénamide Diclofénamide Salamide

Chloramidophénamide
-4-amino-6-chloro-1,3-
Disulfonamido-benzène
 Préparation :

O
H3C Cl NH CH3
Cl NH2 Cl NH CH3 Cl NH2
Cl 2(SO2ClOH) O NH3
O
O O O
O S S
Cl Cl hydrolyse S S
O O H2N NH2
O O
2-Thiazides et dérives apparentes (diurétiques de tube contourné distal) :

2-1-Thiazides :

2H-1, 2,4-thiadiazine Benzo-1,2,4-thiadiazine Benzo-1,2,4- thiadiazine-1,1-

dioxyde
 Cl N R

NH
H2NO 2S S

O O

R = H: Chlorothiazide
R = CH2-S-CH2-C6H5 : Benzthiazide
  Préparation:

H
Cl NH2 H
Cl N
O H O H
O O
+ O
OH
S S OH
H2N NH2 S S NH2
O O H2N
O O O
Salamide
H
H
Cl N Cl N H
O
O O
NH
S S NH H S S
H2O H2N H2N
O O O O O O
 Mécanisme d action :

-Diminution de la réabsorption du sodium et du chlore au niveau du segment

de dilution.

-Augmentation du potassium, des bicarbonates et du magnésium urinaire d’où

l’alcalinisation des urines.
•À partir de la molécule initiale de chorothiazide divers
modification ont été successivement effectués
*Substitution du l’hydrogène du carbone 3
*Hydrogénation de la double liaison 3-4
Cl N H
Chlorthiazide
O
NH
S S Diurilix
H2N
O O O
substitution du l'hydrogène du Hydrogènation de la double
carbone 3 entre les 2 azotes liaison 3-4

Chlorthiazide substitue en 3 Obtention des Hydrothiazides

H
Cl N H
Cl N R
O
O NH
NH S S
S S H2N
H2N O O O
O O O

Hydrochlorthiazide
F
F H
N H
Cl N F
S O
O NH
NH S S
S S H2N
H2N O O O
O O O Hydrofluméthiazide
Benzthiazide
 2-2-Dérivés apparentés monosulfamides :
 Sulclamide :
Cl

O
NH2
S
H2N
O O
4-chloro-3-sulfamoylbenzamide

 Clopamide :
Cl
CH3
O
NH
S N
H2N
O O
H3C
 Préparation de Sulclamide :

Cl Cl
Cl
1.ClSO 2 OH SOCl2
OH OH
Cl
2. NH4OH H2NO2S
H2NO2S
O O
O

Cl
Cl
NH3
Cl
H2NO 2S NH2
H2NO 2S
O
O
3- Dérivés analogues :

3-1-Analogues du clofénamide :
Le remplacement, dans ce composé, du groupe sulfamoyle en para du chlore
par une fonction amide -CO-NH2 plus ou moins substituée a conduit plus
récemment à des diurétiques
Parmi les quels :

Cl
N
H2NO2S
O

6-chloro-2-cyclohexyl-3-oxo-2,3-dihydro-isoindolin-5-sulfonamide

Clorexolone (D.C)
3-2-Analogues du Chloramidophénamide furosemide (diurétique de
l’Anse)
Le remplacement d’un hydrogène du groupe amino par le radical 2 méthyle-
furyl et du groupe sulfamoyle en para du chlore par une fonction acide
carboxylique dans le Salamide a conduit à l’analogue du
Chloramidophénamide le furosémide

Cl NH

O
O
S
H2N
O OH

Furosemide
Lasilix

Acide 4-chloro-N- (3 méthylfuryl) -5-sulfamoylanthranilique

Acide 4-chloro-N- furfuyl -5-sulfamoylanthranilique
 Mode d’action :
•Ce médicament inhibe le co-transport du NaCl dans la branche ascendante
de Henlé.

•Son effet natriurétique est très important et de courte durée, de quelques

heures seulement.

•L’inhibition du transport actif du NaCl provoque une augmentation associée

de l’excrétion de Mg++ et de Ca++.

•Cette action est de grande utilité dans le traitement des hypercalcémies.

3-3-Analogues des Thiazides :
Par le remplacement du groupement sulfamoylé par un groupement carbonyle
et en substituant l’hydrogène du carbone 3 par un groupement éthyle dans
l’hydrochlorothiazide on est arrivé au composé:

H
Cl N
CH3
O
NH
S
H2N
O O

7-chloro-2-ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-sulfonamide

Quinéthazone (D.C)
 III-Diurétiques distaux
1-Diurétiques non hypokaliémoants (pseudo-anti-aldosterones) :

Ils bloquent les effets d’aldostérone

 Triamtérène :TERIAM*

NH2
N C6H5
N

H2N N N NH2

6-phenylpteridine-2,4,7-triamine
2-Anti-aldostérones-Spironolactone :

-Spironolactone : stéroïde de synthèse

O
CH2
O CH2
H3C

CH3

O SCOCH 3