Université Constantine 3

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie

Cours de chimie thérapeutique

3ème année Pharmacie

2020-2021
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1. Généralité
2. Dérivés nitrés
3. Activateurs potassiques
4. Autres.

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1. Généralités:

L’ischémie myocardique : Déséquilibre entre les besoins en oxygène du

myocarde et les apports assurés par la circulation coronaire.

L’angor: ou angine de poitrine , est un syndrome douloureux thoracique

paroxystique , traduisant l’ischémie aigue transitoire du myocarde.

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1. Généralités:

Les médicaments de l’ischémie coronarienne sont représentés par :

• Les dérivés nitrés.
• Les activateurs potassiques
• Les dérivés divers.

• Les inhibiteurs calciques.

• Les bêta-bloquants.

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2. Dérivés nitrés : a. Structure :

Les dérivés nitrés sont des esters de l’acide nitrique .

Ils sont caractérisés par un groupement nitroxyle.

O 2N
O C

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2. Dérivés nitrés : b. Principaux représentants :

H2C O NO 2 H2C O NO 2
CH O NO 2 CH O NO 2
H2C O NO 2 CH O NO 2
Trinitrine
CH2 O NO 2
Trinitrate de triglycéryle
Nitroglycérine Tétranitrate d'érythrityle
H H
HO
O2NO O O
H
H O ONO 2
O ONO 2
H H
H H
5-mononitrate d'isosorbide
Dinitrate d'isosorbide
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2. Dérivés nitrés : c. Mode d’obtention :

La nitration s’effectue par un mélange sulfonitrique.

L’alcool est ajouté lentement au mélange d’acide, refroidi dans un bain de glace.
L’ester se forme rapidement selon le schéma réactionnel suivant :

- O H O
O O O
+ + - - +
HO S O H + HO N O N OH +O S OH O S OH + O N O + H2O
O O O O dioxoammonium

O
-
O S OH
O O O
+ + -
O N O + R O H R O N O + HO S OH
O

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2. Dérivés nitrés : d. Relation structure-activité :

• Le nombre de NO2 :
 Le nombre augmente  le délai d’action diminue
 N’influence pas l’intensité d’action.
• La nature du polyol (utilisé pour former l’ester):
 Polyol à faible PM : action rapide & brève et inversement
• La ramification:
 La durée d'action augmente .
 La rapidité d'action diminue de façon parallèle.

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2. Dérivés nitrés : e. Mécanisme d’action :
Bio-activation de l'ester libérant le groupement pharmacologiquement actif :
l'ion nitrite.

Dénitration au niveau des fibres lisses vasculaires par action avec un

« Récepteur vasculaire » contenant des groupements thiols.

Enzyme +
- 2H
2R O NO 2 2R OH + 2 NO 2

2R SH
2 [H O N O ] 2N O + 2 H2O + R S S R

Glutathion réductase
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2. Dérivés nitrés : e. Mécanisme d’action :

NO*  Activation de la guanylate-cyclase (interaction de NO* avec un atome

de fer du centre ferrohème de cette enzyme) libération de GMPc 
Séquestration du calcium intracellulaire dans le réticulum sarcoplasmique 
baisse du calcium libre intracellulaire  Relaxation musculaire.

Indication

Crise d’angine de poitrine.

Traitement préventif à très court terme de la crise angineuse.
Œdème aigu du poumon.

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3. Activateurs potassiques:
Autre ester nitrique NICORANDIL :

a. Structure

O
NH CH2 CH2 O NO 2
Nicorandil

Le nicorandil est le nitrate de N-(2-hydroxyéthyl) nicotinamide.

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3. Activateurs potassiques:
Autre ester nitrique NICORANDIL :

b. Voie d'accès
L'acide nicotinique est transformé en ester méthylique. Ce dernier par action de la
monoéthanolamine donne le N-(hydroxy-2 éthyl) nicotinamide qui est estérifié en nitrate.

OH
O CH3OH O
H2N

N OH H+ N O CH3

O
O
O
OH
HNO3 NH NO 2
NH
H2SO 4
N
N
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3. Activateurs potassiques:
Autre ester nitrique NICORANDIL :

c. Mécanisme d'action

 Le nicorandil : active l'ouverture des canaux potassiques :

hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires désactivation
des canaux calciques voltage-dépendants  réduction de la concentration
intracellulaire en Ca2+  Relâchement des fibres musculaires de la paroi des
artères.

 Aussi : la présence du groupement ester nitrique  une augmentation

du taux de GMP-cyclique intracellulaire  un relâchement au niveau
des muscles lisses

Indication :
Le traitement préventif de la crise angineuse 13
4. Autres : Molsidomine et Linsidomine :

La molsidomine : est le morpholino-3 sydnonimine N-carboxylate d'éthyle.

O N N CH
+ O
N -
O N
OC2H5 C9H14O4N4

La linsidomine : 3-morpholinosydnonimine est le métabolite actif de la molsidomine .

O N N CH
+
N -
O NH, HCl

Emploi de la molsidomine :
Traitement préventif de la crise angineuse sous toutes ses formes.
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4. Autres : Molsidomine et Linsidomine :

Elle agit par un double mécanisme :

Effet relaxant sur la fibre musculaire lisse des vaisseaux :
 Ne nécessite pas l'intervention de glutathion-réductase.
 La molsidomine est une prodrogue. métabolisée au niveau du foie en
linsidomine ou SIN-1 qui, par hydrolyse pH-dépendante, donne un second
métabolite le SIN-1A, lequel génère par oxydation un radical NO*
 Le SIN-1 A est métabolisé en SIN-1 C, inactif.
Effet antiagrégant plaquettaire .

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4. Autres : Molsidomine et Linsidomine :
O N N CH
+ Molsidomine
N - C
O N COOC 2H5
Enzyme

-
O N N CH HO
+
N - C O N N CH2 C N
SIN - 1A
O NH N
Linsidomine O
SIN-1 Oxydation

+ +
N O + O N N CH2 C N O N N CH2 C N

N
O

+
O N N CH C N +H SIN -1C
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4. Autres : Trimétazidine:

H3CO OCH3

H3CO CH2 N NH , 2HCl

Trimétazidine (dichlorhydrate)

 Evite l'effondrement du taux intracellulaire de l'ATP.

 Assure le fonctionnement des pompes ioniques et des flux trans- membranaires
sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

 Indication : traitement prophylactique de la crise d'angine de poitrine.

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