Chapitre IV

SYNTHESE ET REACTIVITE DES HETEROCYCLES

AROMATIQUES RENFERMANT UN HETEROATOME
PYRROLE, FURANE ET THIOPHENE

Ce chapitre illustre la synthèse et la réactivité de 3 hétérocycles

aromatiques : pyrrole, furane et thiophène. Ces hétérocycles sont plans
dont deux liaisons éthyléniques sont conjuguées avec le doublet libre de
l’hétéroatome.

N O S
H
Pyrrole Furane Thiophène

L'aromaticité du thiophène est supérieure à celles du pyrrole et du

furane, mais inférieure à celle du benzène : furane (son énergie de
résonnance se trouve entre 62,3 et 96,2 kJ.mol-1, selon les publications)
< pyrrole (100 kJ.mol-1) < thiophène (120 kJ.mol-1) < benzène (153
kJ.mol-1).

Ces résultats sont la conséquence, d'une part, du plus grand

volume atomique du soufre comparé à ceux de l'azote et de l'oxygène,
avec d'une part, une plus facile délocalisation des électrons libres et,
d'autre part, des électronégativités relatives des hétéroéléments O
(3,5), N (3,0), S (2,5), valeurs indiquées selon l'échelle de Pauling.

La faible aromaticité du furane a pour conséquence un

comportement de diène cyclique dans certaines réactions (addition-
élimination, réactions de Diels-Alder faciles).

1
I/ PYRROLE
Le pyrrole est un liquide peu soluble dans l’eau, de température
d’ébullitions égale à 130°C (PF = -23°C). C’est un système
hétérocyclique aromatique.

orbitale p

N H orbitale sp3

Pyrrole

Le doublet libre de l’atome d’azote du pyrrole participe à la

résonance.

N N N N N
H H H H H

On remarque qu’il y a quatre structures dipolaires dans lesquelles une

charge positive est placée sur l’azote tandis qu’une charge négative
apparaît successivement sur chacun des carbones. Cela indique que
l’atome d’azote du pyrrole est relativement pauvre en densité
électronique tandis que les carbones sont relativement riches en densité
électronique.

2
 I-1- Synthèse du pyrrole
Pour la synthèse des pyrroles, il y a plusieurs méthodes de
synthèses utiles pour y accéder :
1) À partir d’un composé dicarbonylé et une amine
La synthèse de Paal-Knorr permet l’obtention du pyrrole à partir
d’un composé dicarbonylé traité par une amine.

R'NH2
-H2O R R
R R
O O N
R'

2) À partir d'-aminocétones ou -aminoesters et de

composés 1,3-dicarbonylés

C’est la méthode la plus utilisée pour la synthèse des pyrroles. Elle

consiste à faire réagir une -aminocétone ou un -aminoester sur un
composé carbonylé et plus souvent dicarbonylé possédant un
méthylène activé, c’est la synthèse de Knorr.

O R COOEt
R O R O COOEt HO H
OEt
KOH
+
-HCl H COO
NH2, HCl O CO2Et -H2O COOEt
N N Et
H

R COOEt R COOEt
HO
-H2O

COOEt H COOEt
N N
H H

Remarque : L'aminocétone (ou I'aminoester) est conservée sous forme

de sel, en raison de sa facile condensation avec une autre molécule
lorsqu'elle est sous forme de base libre, ce qui conduit à des
dihydropyrazines. La présence de potasse dans le milieu réactionnel
libère la base in situ.

3
 R O H2N R N
-H2O

NH2 O R N R

3) À partir de composés 1,3-dicarbonylés et de glycinates

La réaction débute par la formation d'une imine entre le glycinate
(2-aminoacétate d’éthyle) et le composé dicarbonylé. La présence
d'une base, comme la triéthylamine, conduit à la formation d'un
carbanion qui attaque la seconde fonction carbonylée avec cyclisation.
L'élimination d'une molécule d'eau et une prototropie fournissent le
pyrrole.

O
O OEt O
-H2O Et3N O
+
O NH2 -H
N COOEt N COOEt

H
OH
-H2O
COOEt
COOEt COOEt
N N N H
H

I-2- Réactivité du pyrrole

1) Protonation
En milieu acide fort, HCI 6N, le pyrrole conduit d'abord à deux
cations, C et D.

4
 H
H
+ H+
N N N
H H H H
3H-pyrrolium Pyrrole 1H-pyrrolium
D (instable)

H N
H
2H-pyrrolium (stable)
C

Le cation C, ion 2H-pyrrolium, majoritaire, thermodynamiquement le plus

stable, mais beaucoup moins réactif que le cation D, 3H-pyrrolium, a un
pKa de -3,6. Le cation D a un pKa de -5,9. Ce dernier agit comme un
réactif électrophile puissant sur une molécule de pyrrole non encore
protonée pour donner le composé E.
Ce dernier (E) réagit sur une autre molécule de pyrrole pour former le
composé F, et ainsi de suite, pour conduire finalement à un «
pseudopolymère », complexe constitué de 2 pyrroles et d'un
tétrahydropyrrole.

H H H
H H H

-H H

N N N N N N
H
H D H H H H
H
H H
H H H
H H H H
H H
H
NH
N N
N N N
H N N NH
H E H
H H H
H F H

5
 2) Métallation
Le pyrrole est un acide 10 fois plus fort que l’ammoniac (NH3).
L’hydrogène lié à l’atome d’azote du pyrrole est labile.

KOH RMgX
H2O + + RH
N N N
K H MgX

3) Substitution électrophile du pyrrole

L’attaque de l’électrophile peut se faire en deux endroits : en C2 et
en C3.
H
E
H
+E plus stable
que
N N+ E N
H H H
-H

E
N
H

Les deux modalités bénéficient de la présence de l’hétéroatome

qui contribue à la résonance, mais l’attaque en C2 aboutit à un
intermédiaire qui est décrit par une structure de résonance
supplémentaire, indiquant ainsi que cette position est le lieu privilégié de
la substitution électrophile.

a) Nitration

CH3CO2NO2, -10°C
- CH3CO2H NO2
N N
H H

6
 b) Sulfonation

SO3, pyridine
90°C SO3H
N N
H H

c) Acylation et alkylation
La réaction d’acylation du pyrrole peut se faire directement, en le
traitant avec l’acide acétique ou l’anhydride acétique.

CH3COOH

N N
H H O

L’acylation peut, aussi, être réalisée par l’intermédiaire d’un réactif de

Grignard.

RMgX CH3COCl
+
-RH
N N N O N
H MgX H
O
80% 20%

L'action sur le pyrrole des halogénures d'alkyles, seuls ou en

présence d’acides de Lewis, ne donne aucun résultat à basse
température. A une température supérieure à 100°C, une polymérisation
a lieu et de petites quantités de pyrroles polyméthylés sont formées.

Les dérivés alkylés du pyrrole sont préparés à partir des dérivés

organométalliques.

d) Halogénation
Selon les conditions expérimentales, on peut obtenir des mono ou
di ou tétrahalogéné du pyrrole.

7
 O
Cl Cl
NX

O 4 SO2Cl2
X ou SO2Cl2 Ether Cl Cl
N éther, 0°C N N
H H H
X = Cl, Br
I2
KI/H2O (Br2/AcOH) SO2Cl2

(Br)I I(Br) Cl Cl

Cl

(Br)I I(Br) Cl
N N Cl
H

e) Condensation avec les aldéhydes et les cétones

La condensation du pyrrole avec des aldéhydes aliphatiques
conduit à des polymères. La plupart des dérivés du pyrrole se
condensent très facilement avec les cétones et aldéhydes aliphatiques
ou aromatiques en présence d'acide faible.

R1COR2 H2 O
+
N H N N
H H R1 R2 H

En milieu acide, l'acétone réagit sur le pyrrole avec formation d'un

tétramère cyclique (un porphyrinogène).

N
H
H
4 + 4 CH3COCH3 NH HN
N
H H
N

Porphyrinogène

8
 4) Réduction du pyrrole
Les pyrroles sont réduits en pyrrolidines par l'hydrogène (1 atm,
25°C) en présence de platine, et à pression et température élevées avec
le nickel de Raney.

H2 / Pt
1 atm
N N
H H

Cette réduction est plus facile si l'azote est substitué par un

groupement attracteur.

5) Oxydations du pyrrole
L’oxydation du pyrrole par le trioxyde de chrome dans l'acide
acétique donne le maléimide. L'eau oxygénée, en présence de
carbonate de barium à 100°C, oxyde le pyrrole en 3-pyrrolin-2-one
(prépondérante).

CrO3
CH3CO2H O O
N N
H H
maléimide

H2O2
BaCO3 O OH O
N N N N
H H H H

II/ FURANE
Le furane est un liquide de température d’ébullitions égale à 32°C
(PF = -86°C).
II-1- Synthèse des furanes
1) À partir des 1,4-dicétones

9
 Les furanes sont préparés, par action de I'anhydride phosphorique,
ou de I'acide phosphorique, sur les 1,4-dicétones, susceptibles de perdre
des hydrogènes en positions  et .

P2O5
R2 R1
R2 R1
O
O O

2) A partir de composés carbonylés -hydroxy-,-insaturés

Les composés carbonylés -hydroxy-,-insaturés, traités par un
acide minéral ou un acide de Lewis, conduisent à des dérivés du furane.
Pour la synthèse du furane, on utilise le cis-but-2-ène-1,4-diol qui, par
oxydation par I'anhydride chromique, fournit un aldéhyde -hydroxy-,-
insaturé qui se cyclise immédiatement, avec élimination de H2O.

K2Cr2O7 H H H -H2O
H
H2SO4, 90°C H -H
OH HO OH O H O O
H OH
H

3) À partir de cétones -halogénées et de composés 1,3-

dicarbonylés
Ces réactions sont connues sous le nom de synthèses de Feist-
Benary.
O O O
O R1 O R1 HO R1
OEt
Na2CO3 OEt OEt
25°C H
Cl O R2 Cl R2 Cl
O O R2
R1
CO2Et R1 CO2Et
-Cl HO
-H2O
R2 O R2
O

10
 II-2- Réactivité des furanes
1) Protonation
Les acides minéraux dilués en solutions aqueuses, à froid,
n'affectent pas le furane et les alkylfuranes. Au contraire, à chaud, ils
produisent I'ouverture du cycle (réaction inverse de leur formation), via la
protonation en position 2 de I'hétérocycle, avec formation de composés
1,4-dicarbonylés.

H H H H

O Conditions O H O H O H
douces

H2O
H H
O O

Remarque : L'acide sulfurique concentré, I'acide nitrique fumant, et les

acides de Lewis polymérisent le furane et ses dérivés alkyles.

2) Substitution électrophile du furane

E E
H H

O O
E
Y

O
E
E E E
O H O H O H
X

L'ion carbonium X est mieux stabilisé par résonance que I'ion

carbonium Y, la charge résultante étant mieux délocalisée. L'élimination
de H+ conduit au furane substitué. Les substitutions en position 2 (ou
) sont donc privilégiées.

11
 E
E
H
E -H -H
E
O H O O O
X prépondérant Y

Remarque : Dans la majorité des cas, une seconde substitution est

orientée vers la position 5.
Il faut signaler le cas particulier du groupe acétyle, c'est un groupe
mésomère attracteur qui oriente une nouvelle substitution électrophile en
position 4. Le 2-acétylfurane se conduit donc comme I'acétophénone.

CH3 CH3 CH3

O O O
O O O

E CH3
O
O

a) Nitration
La nitration du furane est effectuée à basse température dans les
mêmes conditions que le pyrrole, par I'acétylnitrate préparé à partir
d'anhydride acétique et d'acide nitrique. Le 2-nitrofurane est d'abord
formé, puis, si la réaction est poursuivie, une seconde nitration est
effectuée en position 5.

AcONO2
(HNO3 + Ac2O) NO2
O O

b) Sulfonation

12
 Elle est réalisée à 25°C par action du complexe pyridine-trioxyde
de soufre. Elle conduit, en une étape, à une mono, puis disubstitution, en
position 2 puis 5 par le groupe SO3H.

N SO3
H
SO3 HN SO3H
O O O
1) N SO3

HO3S SO3H
2) H O

c) Acylation et alkylation
Les anhydrides et les chlorures d'acides acylent le furane dans les
conditions expérimentales de la réaction de Friedel et Crafts, en
présence d'un acide de Lewis comme I'éthérate de trifluorure de bore, le
tétrachlorure d'étain, ou de quantités catalytiques d'acide phosphorique.
La substitution se fait en position 2.

(RCO)2O
R
O
Et2O, BF3
O
O

L'alkylation selon Friedel et Crafts n'est pas possible car elle

conduit à des polymères ou à des mélanges de produits polyalkylés.
Les dérivés alkylés sont préparés à partir des composés
organométalliques.

d) Halogénation
A 25°C, le furane se polymérise lorsqu'il est mis en présence de
chlore ou de brome, mais il ne réagit pas avec I'iode.
La chloration à -40°C conduit d'abord au 2-chlorofurane puis au
2,5-dichlorofurane. Le chlore réagit avec le furane, à 40°C, en donnant

13
un mélange de dérivés monochloré en position 2, majoritaire, dichloré en
positions 2 et 5 et trichloré en positions 2, 3 et 5.
La bromation, dans le dioxane, à -5°C, permet d'obtenir le 2-
bromofurane. En présence d'un grand excès de brome, le 2,3,4,5-
tétrabromofurane est formé par addition de 3 molécules de brome puis
élimination de deux molécules de bromure d'hydrogène.

Br2 H H H
-HBr
dioxane Br Br Br
O O Br O
O
Br

Br2 excès

HH Br Br
Br Br
2 Br2 - 2 HBr
Br Br
Br Br
Br Br O
O Br O Br

e) Condensation avec les aldéhydes et cétones

La condensation du furane avec les aldéhydes, en milieu acide,
conduit d'abord à un dérivé de I'alcool furfurylique qui, après
déshydratation, réagit de nouveau pour donner finalement des
polymères et des macrocycles (comparable à celle du pyrrole).

R1COR2 H2 O
+
O H O O
R1 R2

O
H
4 + 4 CH3COCH3 O O
O
O

3) Réduction du furane

14
 Le furane est réduit en tétrahydrofurane (THF) par hydrogénation
en présence de nickel de Raney.

2 H2
Ni (Raney)
O O

III/ THIOPHENES
Le thiophène est un liquide incolore à l’odeur rappelant celle du
benzène et sa température d’ébullitions égale à 84°C (PF = -39°C). Sa
chimie rappelle également celle du benzène.

III-1- Synthèse des thiophènes

1) À partir des 1,4-dicétones
Les thiophènes sont préparés, par action du pentasulfure de
phosphore, du sulfure d'hydrogène ou du réactif de Lawesson, (réaction
de Paal) sur les 1,4-dicétones, susceptibles de perdre des hydrogènes
en positions  et .
P2S5
(H2S) R2 R1
R2 R1
O O S

S
Réactif de Lawesson : H3CO P S
S P OCH3
S

2) À partir de butane, butadiène ou butènes, et de soufre

Sous l'action de la chaleur (600°C), le butane, les alcanes
supérieurs, les alcènes correspondants et les 1,3-diènes subissent une
cyclodéshydrogénation, en présence de soufre, qui fournit le
thiophène ou ses dérivés (réactions radicalaires).

 3 H2S
+ 4S +

15
 De même, les 1,3-diynes donnent un résultat identique avec le
sulfure d'hydrogène. Avec deux molécules d'acétylène, c'est le thiophène
qui est obtenu.


H3C C C C C CH3 + H2S
H3C CH3
S

H2S 
2 HC CH +

3) Réactions des thioglycolates avec les 1,3-dicarbonylés ou

les aldéhydes -chlorovinyliques, en présence d'une base

O Base O Base
+ HS COOEt
-H2O -H2O
O S COOEt COOEt
S
H H H
HS CO2Et O
O O Base Base
H
-HCl -H2O
Cl S CO2Et CO2Et CO2Et
S S
Cl

III-2- Réactivité des thiophènes

Le thiophène a un fort caractère aromatique et la plupart de ses
réactions sont comparables à celles du benzène.

1) Protonation
Le thiophène est le plus stable des 3 hétérocycles de cette partie,
en milieu acide. Avec les acides forts, la protonation se fait
préférentiellement en position 2 et conduit à un ion thiophénium instable
qui se polymérise.

16
 H H
S H S

L'acide phosphorique, à chaud, transforme le thiophène en 2,4-

dithiénylthiolane. La protonation en position 2 est 103 fois plus rapide
qu'en position 3.

H
-H
H S S
H H
S H S
S S

H
S
H + S

S S
2,4-Dithiénylthiolane

2) Substitution électrophile du thiophène

a) Nitration
La nitration du thiophène est effectuée en présence d'acétyInitrate
(ou de benzoyInitrate) dans I'acide acétique, à 10°C. Le produit
majoritaire est le dérivé 2-nitré. Environ 5% de dérivé 3-nitré sont aussi
formés. Le chauffage augmente ce pourcentage jusqu'à 15%. Une
seconde nitration conduit à un mélange de dérivés 2,5-dinitrés (à partir
du dérivé 2-nitré).

AcONO2
+
(HNO3 + Ac2O) NO2 O2N NO2
S S S

b) Sulfonation

17
 L'acide sulfurique à 95%, à 30°C, forme en quelques minutes
I'acide thiophène-2-sulfonique. On peut utiliser aussi le complexe
pyridine-trioxyde de soufre, avec un meilleur résultat.

SO3, pyridine

H2SO4
95% SO3H
S S

ClSO3H
SO2Cl
S

Le chlorure de thiophène-2-sulfonyle résulte de l'action de l'acide

chlorosulfonique sur le thiophène à 25°C.

c) Acylation et alkylation
L'action des chlorures d'acides en présence de chlorure
d'aluminium ou chlorure d’étain (IV) (tétrachlorure d’étain) sur le
thiophène conduit aux dérivés acyles en position 2. Les anhydrides
d'acides sont de bons acylants, en présence d'acide phosphorique.

RCOCl, AlCl3 ou SnCl4

R
S ou (RCO)2O, H3PO4 S
O

La réaction de Vilsmeier-Haack permet d'obtenir le thiophène-2-

carbaldéhyde. Ce composé se prête aux réactions de Cannizzaro.

DMF, POCl3
puis H2O CHO
S S
Tandis que l'isocyanate de chlorosulfonyle (ClSO2NCO) forme un
composé avec le thiophène qui, par chauffage, se transforme au
thiophène-2-carbonitrile.

18
 ClSO2NCO 
S CO NHSO2Cl CN
S S

La réaction de Friedel et Crafts est possible, mais elle est peu

utilisée, elle peut conduire à une dialkylation en positions 2 et 5 et elle
s'effectue à -70°C en présence de chlorure d'aluminium. Les dérivés
alkylés sont préparés à partir des dérivés organométalliques.

d) Halogénation
L'action des halogènes sur le thiophène est 108 fois plus rapide
qu'avec le benzène. Les réactions avec le chlore et le brome sont
effectuées à basse température et dans I'obscurité afin d'éviter la
formation de polymères.

NX

O Cl2 excès +
-25°C, Ether Cl Cl Cl
X ou Br2, HBr, S S S
S -25°C

X = Cl, Br

2 Br2, HBr à -10°C Br

Br S
(ou 2 Br2, base)

S
I2, HNO3 dilué (ou I2, H2O)

I
S

19
 e) Condensation avec les aldéhydes et les cétones
L'action des aldéhydes et des cétones aliphatiques conduit en
milieu acide à des dérivés hydroxyalkylés instables.

Le benzaldéhyde réagit avec le thiophène, en présence d'acide

sulfurique, pour donner un dérivé du di (thién-2-yl) méthane. Dans les
mêmes conditions, l'acétone fournit le 2,2-di (thién-2-yl) propane.

Ph-CHO
H2SO4
S S S
Ph

(CH3)2CO
H2SO4
S S S
H3C CH3

3) Réduction du thiophène
La réduction complète du cycle en thiolane est réalisée, soit par :
 hydrogénation catalytique, en présence d'un grand excès de
palladium/carbone,
 hydrogénation ionique (trialkylsilane + un acide comme l’acide
trifluoroacétique) dont le mécanisme est constitué de deux
étapes : addition d'un proton, suivie de celle d'un ion hydrure.

H2
Pd/C excès
S S

Et3Si-H
CF3CO2H / 50°C
S S

20
 4) S-oxydation du thiophène
La S-oxydation du thiophène, par les peracides, conduit d'abord
à un S-oxyde (sulfoxyde) puis à un S-dioxyde (sulfone) peu stable. Les
autres oxydants affectent peu le soufre ce qui permet l'oxydation des
chaînes latérales (exemple CH3 en COOH).

ArCO3H
+
S S S
O O
O

Certains dérivés alkylés du thiophène, traités de manière

stœchiométrique, avec l'acide méta-chloroperbenzoïque sont
transformés en sulfones, lesquelles se conduisent ensuite comme des
diènes et réagissent avec les diénophiles, selon la réaction de
cycloaddition (Diels-Alder,...).

21