Université Constantine 3

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Thérapeutique

Cours de chimie thérapeutique

3ème année Pharmacie

Dr M. GUEROUI 2020/2021
1
Ces molécules agissent au niveau central
on les classe chimiquement en deux types:
-dérivés de type catécholamine: méthyl dopa
-dérivés de l’imidazole: chef de fil clonidine
-C’est le plus ancien des antihypertenseurs centraux
-Inscrit à la pharmacopée française 10ème édition
structure chimique:
Elle ne diffère de la dopa
Que par la présence d’un NH2
Méthyl en α d’où le nom HO
Ancien α-méthyl dopa
COOH
H3C
HO

α- méthyl-3,4-dihydroxy-L(-)phénylalanine
ALDOMET*
Préparation:
Vératrole( f(x) phénol protégé s/f d’éther méthylique : chlorméthylation
,cyanuration ,condensation de Claisen=>acétonylvératrole =>
hydantoine => hydrolysée par
Ba(OH)2 , déméthylé
(HBr).
Chlorméthylation Cyanuration Condensation de Claisen
Cl CN CO 2H
O
H3CO H3CO H3CO H3C H3CO CH3
CH2O KCN OC2H5
O
H3CO HCl H3CO H3CO C2H5ONa ,puis H2O H3CO

Vératrole
Réaction de BUCHERER Hydrolyse

H3CO CH3 H3C H CH3

H3CO HO
N 1) Ba(OH)2
(NH4)2CO3KCN NH2
O
O
H3CO N 2) HBr COOH
H3CO HO
O H

Acétonylvératrole Hydantoine

NH2
HO
Résolution
COOH
H3C
HO

Méthyl Dopa
Caractères physicochimiques:
Amino-acide:
peu soluble dans l’eau,facilement soluble dans les acides et les
bases.
Catéchol:
-facilement oxydable (air, lumière).
donc elle donne la réaction colorée des catéchol (FeCl3) et
celle caractéristique des aminoacides
( ninhydrine ).

Mécanisme d’action:
L’α- méthyl dopa, après métabolisation en α2 méthyl
noradrénaline active les récepteurs adrénergiques α2 centraux et
diminue le tonus sympathiques
Structure chimique:
C’est un dérivé de l’imidazoline

Caractères physico-chimiques:
-Base monovalente
-pKa = 8
-sel cristallisé utilisé en thérapeutique:
chlorhydrate de clonidine
-solubles dans l’eau :
(administration IM,IV et perf: clonidine).

Emploi:
-imidazole qui a une activité antihypertensive associé à un effet sédatif.
-arrêt brutal : poussée hypertensive aggravée par les β-bloquants.
Deux classes:
-les dérivés de synthèses de 1ère génération: deux anciennes
molécules ( phentolamine et tolazocine )
- les dérivés de synthèses de 2ère génération: PRAZOCINE,
URAPIDIL

A-PRAZOCINE AlpressLP®, Minipress®

Structure chimique:
Préparation:

 Synthèse de la quinazoline substitue :

H3CO
H3CO NO 2 H3CO NH2
O
HNO3 H2/Cat
OH
H3CO OH OH C
H3CO H3CO
O NH
O O +

O
NH H H3CO N OH
H3CO
C NH2 H3CO N O C
C
OH N
H3CO NH H3CO
H3CO
O OH
O

H3CO N Cl
POCl3 C

N
H3CO

Cl
 Passage à La prozacine :

O
H3CO N Cl H3CO N Cl
C C
NH3 N
N N + HN O
H3CO H3CO
Cl NH2 furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone

H3CO N N O

N
H3CO

NH2
Mécanisme d’action:

La prazocine bloque de façon compétitive et sélective les alpha-

adrénocepteurs post-synaptiques (antagoniste de la NA par
compétition). Elle réduit ainsi le tonus vasoconstricteur d'origine
sympathique et entraîne une vasodilatation des vaisseaux artériels de
résistance (et des veines).
 URAPIDIL Eupressil®
Structure chimique:

Mode d’action: identique à la prazocine (action périphérique)

avec un effet central par + des R 5HT1 sérotoninergiques.
Emploi: HTA, risque d’hypotension orthostatique en association
avec les inhibiteurs calciques.
Historique:
 L’historique proprement dite commence en 1964 avec les
études de Black sur le propranolol, puis l’introduction de cette
molécule en thérapeutique ,proposé dans le trt d’angor .
 Propranolol manifeste au cours des études cliniques une
puissante activité antiHT
 Sur le modèle de propranolol ,de nombreux analogues
structuraux ont été préparés et étudiés.
 La mise en évidence d’effet sur la pression intra-oculaire est
à l’origine de la préparation de certains collyres anti-
glaucomateux.
Structure chimique:-phényléthanolamines.

-aryloxypropanolamines.
On note la présence d’un C* ,mais la plupart des produits du
commerce sont des racémiques.

Les produits commercialisés:

 O

H2N
Préparation:
La méthode générale:

base

Composé épichlorh
phénolique ydrine

époxyde chlorhydrin
e
L’amine
appropriée
Caractères physico-chimiques:
-poudres cristallines blanches ou légèrement colorées
􀀩 bases monovalentes: 8,7 <pK<9,8; insolubles dans l’eau;
􀃖 sels minéraux ou organiques,assez solubles dans l’eau
-hydrophilie/lipophilie:

Relation structure-activité:
-les β-bloqueurs présentent des relations structurales étroites avec
les catécholamines.
-l’enchainement β-amino-alcool est nécessaire à l’effet sur les
récepteurs adrénergiques.
-la présence sur la chaine basique d’un substituant encombrant
Contribue à l’affinité pour les récepteurs β .
On a trois sites de liaison avec les récepteurs adrénergiques:
-gpt aryle ( intéraction π ).
-OH ( liaison hydrogène ).
-azote ( liaison ionique ).
Mécanisme d’action:

β1:- inotrope , -bathmotrope

-dromotrope ,-chronotrope
( cœur )
Blocage β

β2: -vaso et bronchoconstriction

( vaisseaux et bronches )
On a deux classes:
 Les inhibiteurs de l’enzyme de convertion IEC

 Les antagonistes des récepteurs AT-1 de l’angiotensine II

1-Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Historique:
-FERREIRA: découverte dans le venin de vipères
bréziliennes de peptides présentant des propriétés
potentialisatrices de la bradykinine
(BradykininPotentiatingPeptides)

- ONDETTI (SQUIBB) détermine la structure du téprotide et en

réalise la synthèse. Testé chez l’Animal, le téprotide→↓TA
-Ondetti formule une hypothèse (qui se révélera exacte):

EC ressemble à une autre peptidase à zinc, la

carboxypeptidase A pancréatique dont la structure et le

mécanisme sont connus. Il se base sur la structure

de la carboxypeptidase A pour rechercher des IEC.

NB:
Les principaux composés:
VOIES D’ACCÈS
Captopril: Synthèse de SHIMASAKI est la plus simple

L-proline
CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES:

-poudres blanches (odeur soufrée: captopril);

-acides: 2,5 <pKa<3,7;

-sels solubles dans l’eau:

chlorhydrates, maléate(énalapril),

sel de tert-butylamine(périndopril)
Relation structure-affinité EC:
Captopril= analogue de L-Pro-L-Ala: on a 3
sites de liaison :
thiol : complexation du zinc,
carboxamide: liaison H,
carboxylate: liaison ionique
Énalapril= analogue L-Pro-L-Ala :
-second groupe COO-: complexation du zinc;
-un noyau phényle: interaction avec une poche hydrophobe de
l'enzyme.
2-Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II:
Structure chimique:
Ce sont des dérivés de
biphényle , porteur d’un
Tétrazole ( équivalent à
Un acide carboxylique.

Les principaux produits:

Mécanisme d’action:
-c’est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’ANGII .
-bloque la liaison de l’ANGII à ses récepteurs ,dont il empèche les
effets hypertensifs de se manifester.

STIMULATION SYMPATHIQUE

Antagoniste AT1 RETENTION HYDROSODEE PA

VASOCONSTRICTION

Emploi: HTA essentielle

Structure chimique: on a trois classes:

-DHP: NIFEDIPINE => Vaisseaux

-Phenylalkylamine: VERAPAMIL => Cœur

-Benzothiazepines: DILTIAZEM => Mixte

Les principaux produits utilisés en thérapeutique:
A -1,4-dihydropyridines.
Structure chimique:
2,6-diméthyl-4-( 2-nitrosophényl )- 1,4-dihydro-pyridin-dicarboxylate-3,5
de diméthyle.
 Voies d’accès:

R R H
H5C2OOC CH COOC 2H5 H5C2OOC COOC 2H5
CH2 H2C
O

H3C O H3C N CH3

O CH3
H
NH3

Composées β-dicarbonylées Dihydro-1,4-pyridine

 B- Phényl alkylamines:
VERAPAMIL
Structure et nomenclature:
Préparation:
Hémovératronitrile => condensation en milieu alcalin avec
-le bromure d’isopropyle
1-bromo-3-chloro-propane dérivé chloré condensé
avec la (3,4-diméthoxy-phényl) N-méthyl-éthyl amine
H3CO
Ar =
H3CO

CH(CH 3)2
1) KOH; BrCH(CH3)2
Ar CH2 C N Ar C CH2 CH2 CH2 Cl
2)KOH; Br(CH2)3Cl
C N

CH(CH 3)2 H3C

H3C NH CH2 CH2 Ar
Ar C CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 Ar

C N
 C –Benzothiazépines 1,5:
DILTHIAZEM:
Structure chimique et nomenclature:

cis-5-(2-Diméthylamino-éthyl)-2-( 4-méthoxy-phényl )-4- oxo-

1,5-benzothiazépin-3-yle
Propriétés physico-chimiques:
1-DHP:
-poudres cristallines jaune-vert, pratiquement insolublesdans
l’eau.
-lipophiles.
-instabilité à la lumière(nitrosophénylpyridine,
nitrophénylpyridine)et en milieu fortement acide ou basique
2-phénylalkylamines:
-base monovalente.
=> sels (chlorhydrate):
-poudre blanche soluble dans l’eau,
-assez soluble dans l’éthanol
3-Benzothiazépines:
base monovalente,
chlorhydrate: poudre blanche, très soluble dans l’eau,
caractère très lipophile.
Mécanisme d’action:
Le calcium Ca++ est nécessaire à l’excitation des cellules de la
musculature vasculaire lisse et du myocarde. Le blocage des
canaux calciques a pour conséquence :
-De diminuer le tonus vasoconstricteur des muscles des artérioles
se traduisant par la baisse de la pression artérielles
-De diminuer la force contractile cardiaque avec baisse de la
consommation d’oxygène

Relation structure activité

1-L’activité des Dihydropyridines nécessite que:
-le groupe imine NH soit libre ; la substitution supprime l’effet au
niveau des canaux calciques ;
-les groupes esters potentialisent l’activité ;
-la présence d’un groupe nitro (NO2) ou d’un chlore est indispensable
2-Les phenylalkyamines:
-Les 2 cycles aromatiques sont indispensable pour l’activité.
-La nature des substituants sur le cycle A sont important pour
l’activité.
-Les groupes isopropyle et CN ne sont pas essentiel pour l’activité.
-Présence d’un centre de chiralité donne 2 énantiomère ( les
composés S sont plus actives que les composés R ).
-L’amine III aire est optimale pour l’activité , la désalkylation de l’N
entraine un effet inotrope diffèrent , le remplacement du groupe
méthyle sur l’N par un groupe volumineux entraine une diminution de
l’activité.
3-Les benzotihazépine (1,5) :
-Les composés trans sont dépourvu d ’activité.
-Le remplacement des substituants OCH3 par un alkyle ou OH ,
diminué l’activité.
Introdution:
Ces molécules sont capables de réduire le tonus artériolaire et
diminuer la PA par réduction des résistances.
Les principaux produits:
1-MINOXIDIL Lonoten®
Structure chimique:
Mécanisme d’action:
Vasodilatateur artériolaire ,antihypertenseur ,induisant une
tachycardie necessitant l’administration d’un β-bloquant.
minoxidil relâchement de la
musculature lisse des vaisseaux en activant les canaux
potassiques ATP dépendantes fuite de potassium
intracellulaire hyperpolarisation ,relâchement du muscle
lisse.
-stimulation cardiaque est prévenue d’un β-bloquant
-la rétension hydrosodée justifie l’emploi d’un diurétique.
2-Diazoxide
 3-Les phtalazines: Dihydralazine

Structure chimique:
Proprités physico-chimiques:
-base divalente (pKa1 = 4,05 et pKa2 = 8,06);
-sels très solubles dans l’eau (mesylate; IV et perf).

Indications:
HTA essentielle conduisant à un effet cardioaccélérateur ,à proscrire
chez l’angoreux.
4-Nitroprussiate de sodium

Activité: vasodilatateur
Emploi: urgences hypertensives