PrAgrg Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2011-2012

LES ANTI-INFLAMMATOIRES

AINS

STEROIDIENS

PrAgrg Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2011-2012

LES ANTI-INFLAMMATOIRES STRODIENS (CORTICODES)

Dfinition
Corticodes = Substances hormonales Secrtes par cortico-surrnale Semi-synthse Synthse totale Structure strodique (Noyau prgnane) Proprits anti-inflammatoires, anti-allergiques

& immunodpressives
Corticodes = Glucocorticodes = Corticostrodes = AIS
3

Dfinition

Les anti-inflammatoires strodiens sont des drivs du cortisol

Leurs effets imitent ceux du cortisol : anti-inflammatoire, immunosuppresseur et antihistaminique

Les corticodes sont utiliss des concentrations bcp plus importantes que les valeurs physiologiques

On obtient alors des effets pharmacologiques exacerbs ou spcifiques

4

Dfinition

Ces diffrents effets peuvent tre recherchs ou au contraire combattus

Par exemple : Leffet anti-inflammatoire est toujours recherch Leffet immunosuppresseur peut tre recherch ou combattu selon la pathologie traite

Importance
Classe thrapeutique majeure en mdecine vtrinaire On leur oppose les anti-inflammatoires non strodiens

(AINS)
Toxicit aigu faible, mais possibilit deffets indsirables

graves

ANTI-INFLAMMATOIRES STRODIENS
Introduction
I. 1. 2. 3. PHARMACIE CHIMIQUE Structure et classification Origine et prparation Proprits physiques et chimiques

II. 1. 2. 3. 4.

PROPRIETES BIOLOGIQUES Pharmacocintique Activit biologique Usages thrapeutiques Effets indsirables ou toxiques Conclusion
7

1. Structure et classification
Corticodes = strodes drivent du noyau strane (17 atomes de carbone)

Noyau strane
12 11 1 2 10 9 13 17

C
8 14 7 6

D
15

16

A5
4

1. Structure et classification
Le groupe est trs homogne sur le plan chimique
Les diffrents composs ont en commun :
Un noyau prgnane (21 atomes de carbone), dont

les cycles sont en configuration trans Structure spatiale pratiquement plane

Activit biologique trs diffrente de celle des progestagnes

1. Structure et classification
Corticodes caractriss par une structure strodique drive du noyau prgnane (21 atomes de carbone)

Noyau prgnane
11 1

20 17 16

21

2
3

5 6
10

1. Structure et classification
Structure gnrale

Comporte :
Une fonction alcool primaire en C21 importante sur les plans pharmaceutique et pharmacocintique

Deux fonctions ctoniques en C3 et C20 (do lappellation de prgnane-diones) 2 fonctions oxygnes en C11 et C17 (groupes hydroxyles) Une double liaison entre C4 et C5
11

1. Structure et classification
Structure gnrale Corticostrodes
R
1 2 11 CH3 19 9 9 10 5 3 4 6 12

O CH320
18 17 13

OH
21

OH H
25 16

2114 8 7

22

15

20

R:

OH

ou

O
12

1. Structure et classification
Classification

2 Groupes
Corticodes naturels et corticodes artificiels

i. Corticodes naturels ii. Corticodes artificiels (voir diapo 14)

13

1. Structure et classification
Classification

Les composs naturels employs sont la cortisone et le cortisol (encore appel hydrocortisone)
Les composs artificiels sont obtenus aprs des modifications structurales mineures, ex :

Une double liaison supplmentaire entre les carbones C1 et C2 (prednisolone) Une fluoration en C6 ou C9, ou une mthylation en C6 Des mthylations ou hydroxylations en C16
14

NATURELS
CORTISONE
1- 2

ARTIFICIELS

PREDNISONE
C6 CH3

C 11 OOH

C11 OOH

METHYLPREDNISONE

C6 CH3

METHYLPREDNISOLONE
C6

C 16

CH 3 PARAMETHASONE

CORTISOL

1- 2

PREDNISOLONE

C9

FLUOROPREDNISOLONE OH TRIAMCINOLONE
C 16

CH 3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE
OH FLUOCINOLONE

CLASSIFICATION Daprs P.L. Toutain ENVT

C6 C9

C 16

CH 3

FLUMETHASONE 15

Principaux Corticodes en Mdecine Vtrinaire

Prednisolone
Mthylprednisolone

Dexamthasone Triamcinolone actonide

Flumthasone

Isoflupredone

Isoflupredone acetate
16

1.2. Origine et prparation

i. Corticodes naturels
Glande surrnale
Zone glomrule

Cortex surrnalien

Reins

Zone fascicule

Zone rticule Mdulla

17

1.2. Origine et prparation

La zone glomrule reprsente 15% de la corticosurrnale Minralocorticodes : aldostrone La zone fascicule reprsente 75% de la corticosurrnale Glucocorticodes : cortisol La zone rticule 10% de la corticosurrnale gonadocorticodes dhydropiandrostrone et androstnedione

La mdullosurrnale est la principale source d'hormones du groupe des catcholamines : adrnaline et noradrnaline
18

Hypothalamus
CRH
Feed- back Ngatif Ou Rtrocontrle

Hypophyse
ACTH

Cortico-surrnales

Cortisol
CRH : corticotropin-releasing hormone ACTH : adrnocorticotrophine
19

1.2. Origine et prparation

Naturelle
Cortisone et cortisol

Autres corticodes
Substances artificielles Synthse chimique totale
Aussi bien naturels quartificiels, les corticodes utiliss sont obtenus par synthse chimique totale, ce qui a permis de saffranchir totalement des sources naturelles dapprovisionnement.
20

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits physiques

Poudres cristallines, incolores blanches, insipides , inodores

Solubilit
Insolubles dans eau Solubles dans solvants organiques Alcool, actone et benzne

21

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits physiques

Action sur lumire polarise

Dextrogyre Prsence carbones asymtriques

Systme de doubles liaisons conjugues

Absorption dans lUV Identification Dosage (HPLC-UV) Prparations officinales Denres alimentaires - rsidus
22

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques
i.
ii. iii.

Caractre neutre Fonction alcool primaire C21 Prparation dactonides

23

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques
i. Caractre neutre
Absence de fonction ionisable
Cintique dans lorganisme nest pas influenc par le pH

24

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques
ii. Fonction alcool primaire C21
Prparation esters
Esters de monoacides Esters de polyacides

25

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques

Esters de Monoacides Actate , trimthylactate, propionate, phnylpropionate, terthoxyactate, isonicotinate, undcanoate, valrate, diactate Liposolubilit +++ Effet retard
26

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques

Esters de Polyacides Ac. Hmisuccinique Hmisuccinate, phosphate Hydrosolubilit leve (fonction ionisable) Prparation de soluts aqueux injectables Hmisuccinate sodique de mthylprednisolone Phosphate sodique de dexamthasone Soludrivs Thrapeutique durgence
27

1.3. Proprits physiques et chimiques

Proprits chimiques
iii. Prparation dactonides

Condensation des deux hydroxyles contigus ports par C16 et C17 (triamcinolone, flucinolone) avec lactone Actonides liposolubles
Forme retard
28

Triamcinolone

Actone

Actonide de triamcinolone
29

Triamcinolone actonide

Susp. Injectable (Kenacort retard , 40-80 mg/ml

L actonide de triamcinolone (TA) nest pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone nest pas un mtabolite de la TA.

ANTI-INFLAMMATOIRES STRODIENS
Introduction
I. 1. 2. 3. PHARMACIE CHIMIQUE Structure et classification Origine et prparation Proprits physiques et chimiques

II. 1. 2. 3. 4.

PROPRIETES BIOLOGIQUES Pharmacocintique Activit biologique Usages thrapeutiques Effets indsirables ou toxiques Conclusion
31

1. Pharmacocintique

Caractre liposoluble et neutre Similitude de cintique des corticodes dans lorganisme pour tous les composs Homognit structurale Diffrences pharmacocintiques beaucoup plus dues aux formes galniques Diffrences de solubilit Diffrence de biodisponibilit

32

1. Pharmacocintique
Rsorption

Per os
Rapide et complte quelle que soit la forme chimique Base Esters hydrosolubles et liposolubles Hydrolyse de la liaison ester dans la lumire du tube digestif

33

1. Pharmacocintique
Rsorption Rsorption parentrale
Variable selon lester ou la forme galnique i. Immdiate ii. Diffre

34

1. Pharmacocintique
Rsorption Rsorption parentrale Immdiate
Soludrivs (hmisuccinate, phosphate)
Formes daction immdiate adaptes aux traitements durgence
Agissent en quelques dizaines de minutes, dure daction brve ( 12 { 18 h)
35

1. Pharmacocintique
Rsorption Rsorption parentrale Diffre
Esters liposolubles, actonides Effet semi-retard ou retard Dure daction longue, jusqu{ 3 semaines

36

1. Pharmacocintique
Rsorption

Voies locales
Peau, mamelle Bonne Sous forme de base, desters liposolubles ou dactonides

Certains effets indsirables gnraux (Avortement !!)

37

1. Pharmacocintique
Distribution

Fixation sur Corticosterod-Binding Globulin (CBG) = transcortine (90%) ou sur

lalbumine (10%) Corticodes naturels sont ++ fixs que composs
artificiels Moins bonne diffusion tissulaire et plus faible activit biologique
38

1. Pharmacocintique
Distribution

Diffusion : large et homogne dans tous les tissus Pntration intracellulaire +++ Fixation tissulaire +++
Activit biologique au-del de leur prsence dans le sang
Discordances entre vies plasmatiques et vies biologiques

39

Dexamthasone dans le lait

Aprs IV (0,1 mg/kg)
100 50

C (ng/ml)

Plasma

10
5
Lait

1 0 1 2 4 8 12 Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921 24 h

40

1. Pharmacocintique
Biotransformations

Variables
Activation ou dgradation

41

1. Pharmacocintique
Biotransformations

Activation
Esters = prodrogues
Activation aprs hydrolyse enzymatique Cortisone Prednisone
H2

Cortisol Prednisolone

Activation par rduction de la fonction ctone porte par C11

42

1. Pharmacocintique
Biotransformations Inactivation i. Rductions
Ctone porte par C3 et/ou C20

C4-C5
ii. Glucurono-ou sulfoconjugaisons

43

1. Pharmacocintique
Elimination

Voies rnale et biliaire

Forme inchange
Mtabolites Composs naturels

44

1. Pharmacocintique
Elimination

3 catgories en fonction de dure daction

Corticodes daction courte Corticodes daction intermdiaire Corticodes { longue dure dactio

45

1. Pharmacocintique
Elimination
Corticodes daction courte : cortisone, hydrocortisone Effets biologiques entre 8 et 12 heures Corticodes daction intermdiaire : prednisone, prednisolone, mthylprednisolone, tiamcinolone Effets biologiques de 18 36 heures
Corticodes { longue dure daction : dexamthasone, btamthasone, flumthasone Effets biologique de 36 54 heures
46

 vie plasmatique et dure daction

VIE PLASMATIQUE (min) 90 90 200 200 200 300 300 300 DUREE DACTION (Heures) 8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-54 36-54 36-54
47

CORTICOIDE

Cortisone Hydrocortisone Prednisolone Mthylprednisolone Triamcinolone Dexamthasone Btamthasone Flumthasone

1. Pharmacocintique
Elimination

Nature de lester influence la dure daction

Corticode
Ester Mthylprednisolone Dexamthasone

Dure daction (Jours) Hmisuccinate Actate

1 1,5 j 12j 21 j 7 10 j
48

Corticodes et contrle antidopage

Cortisol
Administration directe ou via l'ACTH

Distinction :
Niveaux physiologiques ou Dopage ? Ncessit de fixer un seuil international urines = 1000 ng/ml ?
49

2. Activit biologique

Mcanisme daction Corticodes = agonistes comptitifs du

cortisol sur ses rcepteurs intracellulaires

50

Mcanisme daction des corticodes

Membrane cell. Lipocortine

+
PLA2

Corticodes

Acide Arachidonique Leucotrines

PGs, TXA2

CASCADE DE LACIDE ARACHIDONIQUE

Phosphoplipides membranaires
Phospholipase A2

Corticodes

Acide Arachidonique COX 1

(Constitutive)

COX 2
(Inductible)

LOX

PGE2, PGF2,PGI2 Thromboxanes

Protection gastro intesinale Rgulation perfusion rnale Agrgation plaquettaire Homostase vasculaire

Production PGs pathologiques

Inflammation Douleur Fivre

Leucotrines

Hypersensibilit immdiate Inflammation

52

Mcanismes daction des corticodes l chelle cellulaire

Rcepteurs membranaires
Inactive Active

Transcription

Noyau

ARNm

PhLA2
Lipocortine
Rcepteurs nuclaires

Diffusion
Rcepteurs cytosoliques

Ferguson In : Adams, 1995

Ac.Ar

PGs LTs PAF

: Corticode

53

Effets biologiques des corticodes

1. Effet anti-inflammatoire

2. Autres effets

Action stabilisante de membrane Action sur la phase vasculaire Action sur la phase cellulaire Action sur la phase de rparation Action anti-allergique et immunodepressive

Actions physiologiques Rtroaction hypophysaire Mtabolisme glucidique Mtabolisme protidique Mtabolisme lipidique Actions pharmacologiques A doses plus leves Effets cardio-vasculaires Effets respiratoires Effets sur SNC Induction de la parturition
54

Effets biologiques des corticodes

Effet anti-inflammatoire

Action stabilisante de membrane Action sur la phase vasculaire Action sur la phase cellulaire Action sur la phase de rparation Action anti-allergique et immunodepressive

55

Effets biologiques des corticodes

Effet anti-inflammatoire

Inflammation = 3 phases successives

Phase vasculaire Phase cellulaire Phase de rparation

Effets anti-inflammatoires sur les 3 phases

56

Effets biologiques des corticodes

Effet anti-inflammatoire

Action stabilisante de membrane

Blocage libration acide arachidonique

Do inhibition dans le foyer inflammatoire de :

Destruction des cellules Dgranulation des mastocytes Libration des mdiateurs Libration denzymes lysosomiales et autres facteurs agressifs (radicaux libres et superoxydes)
57

Effets biologiques des corticodes

Effet anti-inflammatoire

Action sur la phase vasculaire

Inhibition des prostaglandines, des leucotrines, de lhistamine et de la bradykinine Inhibition de leur synthse et leur libration Acclration de leur catabolisme

58

Effets biologiques des corticodes

Effet anti-inflammatoire

Action sur la phase cellulaire

Diminution du nombre et de lactivit des cellules dans le foyer inflammatoire Par dpression de la chmotaxie, de la diapdse, et des divisions cellulaires
Ces effets sont principalement imputables linhibition de la libration des cytokines
59

Autres effets biologiques des corticodes

Actions physiologiques Rtroaction hypophysaire Mtabolisme glucidique Mtabolisme protidique Mtabolisme lipidique Actions pharmacologiques

60

Autres effets biologiques des corticodes

A doses plus leves, dautres effets sont observs

i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires ii. Effet sur le systme nerveux iii. Induction de la parturition

61

Autres effets biologiques des corticodes

i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires

Augmentation du dbit cardiaque Renforcement des effets des bronchodilatateurs

62

Autres effets biologiques des corticodes

ii. Effets sur le systme nerveux Effet psycho-stimulant
Li { lhyperglycmie, ainsi quune baisse de synthse de la srotonine Hyperphagie

63

Autres effets biologiques des corticodes

iii. Induction de la parturition
Drivs substitus en C16 Effet inducteur Dexamethasone, flumethazone, betamethasone Courte action (SA) : phosphate, sulfobenzoate, hemisuccinate Longue dure d action (LA) : acetate, phenylpropionate, Actonide de triamcinolone

64

CORTISONE

1- 2

PREDNISONE C6 CH 3
METHYLPREDNISONE

Daprs Pr P.L. Toutain ENVT

C 11 OOH

C 11 OOH

C11 OOH
METHYLPREDNISOLONE

C6

C16

CH 3
PARAMETHASONE

C6 CH 3 CORTISOL

1- 2

OH
PREDNISOLONE

TRIAMCINOLONE

C9

FLUOROPREDNISOLONE

C16

CH3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE OH

FLUOCINOLONE
FLUMETHASONE

PROPRIETES
ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES MINERALOCORTICOIDES

C6 C9

C16

CH

ABORTIVES
65

Autres effets biologiques des corticodes

Exemple de la Dexamthasone Parturition chez la vache, dernier tiers de gestation, 2 3 j aprs injection (20-50 mg/IM) Effet d une rtroaction hypophysaire ngative chez le ftus, suivie daccumulation cellulaire dACTH et de sa libration massive par effet rebond . Le pic de cortisol obtenu dclenche le travail
66

RELATION STRUCTURE -ACTIVITE

Ncessaire pour lactivit AI

Augmente leffet AI

CH3

Augmente tous les effets

F
67

3. Usages thrapeutiques
Indications
Nombreuses
Ractions inflammatoires, affections dorigine allergique et immuno-pathologique Doses 5 10 fois suprieures, sur des priodes assez prolonges Indications durgence Autres

68

3. Usages thrapeutiques
Indications
Ractions inflammatoires, affections dorigine

allergique et immuno-pathologique

Rhumatologie : Boiteries, arthrites

Dermatologie : Dermites atopiques Pneumologie : Asthme, bronchopneumonie,
Inflammation conscutives un traumatisme ou tumeur

Maladies auto-immunes
69

3. Usages thrapeutiques
Indications durgence
dme aigue du poumon dme crbral Compressions mdullaires Etats de choc Anaphylactique et septicmique

Le traitement des compressions mdullaires ou des tats de

choc impose une administration prcoce des doses trs leves : hmisuccinate de mthylprednisolone 30 mg/kg, IV.
70

3. Usages thrapeutiques
Indications diverses
Ctoses de la vache laitire Induction de la parturition (bovins)
Risque accru de rtention placentaire et de baisse de la monte laiteuse

Thrapeutique substitutive
Maladie dAddison Cortisone ou hydrocortisone : 20 40 mg/jour
71

3. Usages thrapeutiques

Si traitement suprieur 2 semaines :

Ne pas arrter brutalement corticothrapie
Diminuez progressivement les doses quotidiennes de moiti chaque semaine sur 3 semaines

72

3. Usages thrapeutiques
Prednisolone (CN) mg/kg
Insuffisance surrnalienne Effet anti - inflammatoire 0,2 1

Etats de choc et compressions mdullaire

30- 50 (Succinate)

73

3. Usages thrapeutiques
Contre-indications (CI)
2 types : CI relatives ou CI absolues CI relatives : balance risque/bnfices
Insuffisance rnale chronique Risque li { laugmentation de la filtration glomrulaire et des effets catabolisants protques Diabte sucr Vaccination ou la tuberculination
74

3. Usages thrapeutiques
Contre-indications (CI)
C.I absolues

Ulcres cornens
Vaches en fin de gestation

75

3. Usages thrapeutiques
Associations mdicamenteuses
Dans les inflammations dorigine infectieuses
Association antibiotique-corticode par voie gnrale interdite sans tre certain de la sensibilit du germe { lantibiotique

Cet inconvnient est considr tort comme plus limit par voie locale
76

3. Usages thrapeutiques
Formes pharmaceutiques
Nombreuses Formes injectables Solutions aqueuses desters de polyacides (hmisuccinate aqueuses desters de monoacides (actate) Solu-suspensions desters { la fois de monoacides et de polyacides Solutions organiques de base ou disonicotinate
77

3. Usages thrapeutiques
Formes pharmaceutiques
Formes orales Comprims sous forme de base ou dactate

Formes cutanes ou oculaires Crmes cutanes, collyres

Formes intra-mammaires Crmes intra-mammaires de base desters, dactonides
78

4. Effets indsirables et Toxiques

a.

b.

Toxicit pour lanimal trait Toxicit des rsidus consommateur

79

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
Limits lors de traitements de courte dure
Aprs administration unique de doses mme

massives Ou lors de traitement infrieur 2 semaines avec des formes orales

Parfois svres lors dutilisation prolonge ou

dadministrations rptes de formes retard Inscription au Tableau A des substances vnneuses

80

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
i.

Lis laction anti inflammatoire

ii.
iii.

Lis aux effets mtaboliques

Autres

81

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
i. Lis laction anti inflammatoire (Effets court et long terme) Dpression des divisions cellulaires Effet immuno-modulateur Pro-infectieux Interfrence avec tests (tuberculination) ou vaccination Retards de cicatrisation
Contre indication absolue : ulcres cornens Contre indication relative : ulcres gastriques

Retards de croissance (trs long terme)

82

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
i. Lis laction anti inflammatoire (Effets long terme) Catabolisme protidique Amyotrophie, alopcie Encphalose hpatique Ostolyse Calcinose cutane, (ostoporose)
83

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
ii. Lis aux effets mtaboliques (Effets long terme )

Mtabolisme glucidique Hyperglycmie, hyperplagie Poydipsie, polyurie Effet lipolytique Redistribution adipeuse ( Aspect Cushingode Boule de suif sur 4 allumettes) Surcharge hpatique, statose
84

4. Effets indsirables et Toxiques

a. Effets indsirables pour lanimal trait
iii. Autres effets

Rtention sode (Homme) Hypocorticisme { larrt du traitement

Induction de la parturition (bovins) Avortements

85

4. Effets indsirables et Toxiques

b. Toxicit rsidus pour le consommateur
LMRs dfinitives ont t fixes ppb = g/kg
Dexamthasone
Betamthasone Prednisolone

Mthylprednisolone

86

4. Effets indsirables et Toxiques

LMRs (Bovins)
g/Kg = ppb
TISSUS Dexamthasone Betamthasone Prednisolone Mthyl prednisolone

Muscle Foie Rein Lait

0, 75 2 0,75 0,3

4 10 10 6

10 10 10

87