EGG Pharmacologie des anticancéreux

Marie Joyeux-Faure Pharmacie, 4ième année

UE 7-01 Cancérologie, onco-hématologie et anticancéreux
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EGG Pharmacologie des anticancéreux

 1. Rappels molécules avec mécanisme d’action

centré sur l’ADN

 2. Rappels molécules avec mécanisme d’action non

centré sur l’ADN

 3. Gestions des effets indésirables

1. Rappels molécules avec mécanisme d’action

centré sur l’ADN

Mécanismes d’action centré sur l’ADN

1. Action en amont : Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

 Antimétabolites
 Inhibition enzymatique (topoisomérases)

2. Interactions directes avec l'ADN

 Modifications de structure (agents intercalants)
 Réactions chimiques (agents électrophiles)
 Coupures (agents scindants)

3. Action en aval : Antimitotiques

 Formation du fuseau
 Protéines enzymatiques
1. Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
1.1. Les antimétabolites

Mécanisme d’action des analogues nucléosiques

Inhibition de la synthèse des nucléotides endogènes

Incorporation dans l’ADN et l’ARN de nucléotides modifiés
=> entraînant l’interruption de la synthèse de l’ADN et de l’ARN
1.1. Les antimétabolites

1.1.1. Les analogues des purines

Les bases puriques contenues dans l'ADN ou l'ARN sont essentiellement : ???
1.1. Les antimétabolites

1.1.1. Les analogues des purines

Les bases puriques contenues dans l'ADN ou l'ARN sont essentiellement :

l'adénine et la guanine
Exemples de molécules utilisées :
6-mercaptopurine Purinéthol®
fludarabine Fludara® (voir fiche)
cladribine Leustatine®, Litak®
pentostatine Nipent®
thioguanine Lanvis ®
Prodrogues (sauf pentostatine), qui induisent, après métabolisation intracellulaire :
- l’inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines
- une incorporation dans l'ADN
1.1. Les antimétabolites

1.1.2. Les analogues des pyrimidines

Les bases pyrimidiques contenues dans l'ADN et l’ARN sont ???
1.1. Les antimétabolites

1.1.2. Les analogues des pyrimidines

Les bases pyrimidiques contenues dans l'ADN sont la cytosine et la thymine,
dans l'ARN on trouve la cytosine, l'uracile et rarement la thymine (ds ARN de transfert)

Exemples de molécules utilisées :

cytarabine (Ara C) Aracytine®, Depocyte®
- Incorporation dans l'ADN
- Inhibe les ADN polymérases

5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® (voir fiche)

- Incorporation dans les acides nucléiques
- Inhibition de la thymidylate synthétase

capécitabine Xéloda® (voir fiche)

tégafur + uracile UFT®
Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes d’action complexes
1.1. Les antimétabolites

1.1.2. Les analogues des pyrimidines

Mécanisme d’action des analogues fluoropyrimidiques : Exemple du 5-FU

Thymidylate
Synthétase (TS)
1.1. Les antimétabolites

1.1.2. Les analogues des pyrimidines

Mécanisme d’action des analogues fluoropyrimidiques : Exemple du 5-FU
1.1. Les antimétabolites

1.1.2. Les analogues des pyrimidines

Formes orales :

capécitabine Xéloda®
Précurseur du 5-FU, activé par plusieurs étapes enzymatiques dont la Thymydine
Phosphorylase (TP) surexprimée dans les tissus tumoraux : effets toxiques

tégafur + uracile UFT®

Le tégafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale,
et l'uracile inhibe de manière réversible la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD),
1ère enzyme du catabolisme du 5-FU.
1.1. Les antimétabolites

1.1.3. Les analogues de l'acide folique (vit B9) : antifolates

Exemples de molécules utilisées :

méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate® (voir fiche)
- Inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFR)
- Blocage du cycle des folates

raltitrexed Tomudex®
- Inhibiteur direct et spécifique de la thymidylate synthétase (TS)

pémétrexed Alimta® (voir fiche)

- Inhibiteur de la TS, la DHFR et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase
(GARFT), enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la
thymidine et des nucléotides puriques
1.1. Les antimétabolites

1.1.3. Les analogues de l'acide folique : antifolates

Mécanisme d’action des antifolates :

1.1. Les antimétabolites

1.1.3. Les analogues de l'acide folique : antifolates

Mécanisme d’action des antifolates :

1. Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
1.2. Les inhibiteurs des ADN topoisomérases

Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase I

• Dérivés de la camptothécine ???

1. Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
1.2. Les inhibiteurs des ADN topoisomérases

Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase I

• Dérivés de la camptothécine
irinotécan Campto® (voir fiche)
topotécan Hycamtin®

Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II

• Dérivé de la podophyllotoxine ???

autres
1. Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
1.2. Les inhibiteurs des ADN topoisomérases

Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase I

• Dérivés de la camptothécine
irinotécan Campto® (voir fiche)
topotécan Hycamtin®

Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II

• Dérivé de la podophyllotoxine
étoposide Celltop®, Etopophos®… (voir fiche)
• Intercalants : anthracyclines et autres
Mécanismes d’action centré sur l’ADN

1. Action en amont : Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

 Antimétabolites
 Inhibition enzymatique (topoisomérases)

2. Interactions directes avec l'ADN

 Modifications de structure (agents intercalants)
 Réactions chimiques (agents électrophiles)
 Coupures (agents scindants)

3. Action en aval : Antimitotiques

 Formation du fuseau
 Protéines enzymatiques
2. Interactions directes avec l'ADN

2.1. Les agents intercalants

Anthracyclines (antibiotiques) ???
2. Interactions directes avec l'ADN

2.1. Les agents intercalants

Anthracyclines (antibiotiques)
daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® (voir fiche)
doxorubicine = adriamycine Adriblastine®, Caelyx®, (voir fiche)
Doxorubicine®, Myocet®
épirubicine Farmorubicine®
idarubicine Zavedos®
pirarubicine Théprubicine®

Anthracènediones (antibiotiques)
mitoxantrone Novantrone®

Autres
amsacrine Amcidine®
2. Interactions directes avec l'ADN

2.1. Les agents intercalants

La réaction d’alkylation : remplacement d’un proton par un radical alkyl (alcoyl)

RCH2-X + H-R’ RCH22-R’

RCH -R’+ +HX
HX

délétion modification chimique ponts

des bases inter/intrabrins

réparation fidèle mutations cassure mort cellulaire

infidèle dégradation
2. Interactions directes avec l'ADN

2.2. Les agents électrophiles

Les moutardes à l'azote (alkylants bifonctionnels) ???
2. Interactions directes avec l'ADN

2.2. Les agents électrophiles

Les moutardes à l'azote (alkylants bifonctionnels)
cyclophosphamide Endoxan® (voir fiche)
melphalan Alkéran® (voir fiche)
busulfan Myleran® (voir fiche)
chlorambucil Chloraminophène®
chlorméthine Caryolysine®
ifosfamide Holoxan®

Les nitroso-urées
bélustine Lomustine®
carmustine Bicnu®, Gliadel®
fotémustine Muphoran®
streptozocine Zanosar®
2.2. Les agents électrophyles

Mécanisme d’action du cyclophosphamide

Des équilibres enzymatiques différents peuvent rendre compte d’une toxicité différentielle
2. Interactions directes avec l'ADN

2.2. Les agents électrophiles (suite)

La mitomycine C Amétycine® (voir fiche)

Les dérivés du platine (voir fiche)

carboplatine Carboplatine®, Paraplatine®

cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl®
oxaliplatine Eloxatine®

Les apparentés

altrétamine Hexastat®
dacarbazine Déticène®
estramustine Estracyt®
procarbazine Natulan®
témozolomide Témodal® (voir fiche)
thiotépa Thiotépa®
pipobroman Vercyte®
2. Interactions directes avec l'ADN

2.3. Les agents scindants

Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de l’ADN
(action radiomimétique)

bléomycine Bléomycine®

Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et
pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)
Mécanisme d’action centré sur l’ADN

1. Action en amont : Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

 Antimétabolites
 Inhibition enzymatique (topoisomérases)

2. Interactions directes avec l'ADN

 Modifications de structure (agents intercalants)
 Réactions chimiques (agents électrophiles)
 Coupures (agents scindants)

3. Action en aval : Antimitotiques

 Formation du fuseau
 Protéines enzymatiques

Pharmacologie des anticancéreux – Mécanisme d’action centré sur l’ADN

 3. Les antimitotiques
3.1. Formation du fuseau : action sur la tubuline

En métaphase, la
Lors de l’anaphase,
polymérisation des
les chromosomes se
dimères de
séparent. Les
tubuline entraîne
microtubules
la formation et la
raccourcissent par
croissance des
dépolymérisation.
microtubules
X inhibition par ???
X inhibition par
???
 3. Les antimitotiques
3.1. Formation du fuseau : action sur la tubuline

En métaphase, la
Lors de l’anaphase,
polymérisation des
les chromosomes se
dimères de
séparent. Les
tubuline entraîne
microtubules
la formation et la
raccourcissent par
croissance des
dépolymérisation.
microtubules
X inhibition par les
X inhibition par les
taxanes
alcaloïdes de la
pervenche
3.1. Formation du fuseau : action sur la tubuline

3.1.1. Les alcaloïdes de la pervenche

Vinca-alcaloïdes vinblastine Velbé®
vincristine Vincristine®, Oncovin® (voir fiche)
vindésine Eldisine®
vinorelbine Navelbine®

3.1.2. Les taxanes, dérivés de l’if

paclitaxel Paclitaxel®, Paxene®, Taxol® (voir fiche)
docétaxel Taxotère® (voir fiche)
3. Les antimitotiques

3.2. Protéine enzymatique : action sur l’asparaginase

L asparaginase Kidrolase®

• Enzyme cytostatique
• Inhibe la synthèse protéique tumorale
• Induit un déficit en asparagine

Asparagine
synthétase
acide aminé non
Acide aspartique + glutamine L asparagine synthétisé par
certaines cellules
leucémiques
L asparaginase
NH3
En résumé
En résumé
2. Rappels molécules avec mécanisme d’action non

centré sur l’ADN

Mécanismes d’action non centré sur l’ADN

1. Hormonothérapie
 Anti-androgènes
 Anti-oestrogènes
Analogues somatostatine

2. Anti néoangiogenèse
 Inhibiteurs Tyrosine Kinase

3. Cytokines (non vus ici)

 IFN, IL

4. Anticorps monoclonaux (non vus ici)

 Rituximab, Trastuzumab…
1. Hormonothérapie

Tumeurs hormono-dépendantes :

• du sein : dépendantes des estrogènes

• de la prostate : dépendantes des androgènes
• endocrines digestives : dépendantes de la somatostatine

Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---> synthèse

protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif

2 stratégies :
• inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène
• blocage du récepteur
1.1. Hormonothérapie du cancer de la prostate

1.1.1. Supprimer la sécrétion de testostérone par :

 Administration d'analogues de la LH-RH (castration chimique)

1.1. Hormonothérapie du cancer de la prostate

1.1.1. Supprimer la sécrétion de testostérone par :

 Administration d'analogues de la LH-RH (castration chimique) ???

1.1. Hormonothérapie du cancer de la prostate

1.1.1. Supprimer la sécrétion de testostérone par :

 Administration d'analogues de la LH-RH (castration chimique)

Peptides de synthèse (administration IM)

- triptoréline Décapeptyl®, Gonapeptyl®
- leuproréline Eligard®, Enantone®
- goséréline Zoladex®
- buséréline Bigonist®

Imprégnation préalable par antiandrogènes

1.1. Hormonothérapie du cancer de la prostate

1.1.2. Utiliser des antiandrogènes :

Ils préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes : inhibent la
translocation du récepteur protéique du cytoplasme vers le noyau après fixation de l'hormone.
Il n'y a pas de diminution du taux de testostérone

- non stéroïdiens
flutamide Flutamide®, Eulexine®, Prostadirex®
nilutamide Anandron®
bicalutamide Casodex ®

- stéroïdien
acétate de cyprotérone Androcur®, Cyprotérone®, Kaliale®

Souvent en co-prescription avec les analogues de la LH-RH (imprégnation préalable par

antiandrogènes) => blocage antiandrogénique complet
 2

1.1. Hormonothérapie du
cancer de la prostate

Résumé

Pharmacologie des anticancéreux – Mécanisme d’action centré sur l’ADN

1.2. Hormonothérapie du cancer du sein

1.2.1. Supprimer la sécrétion d’estrogènes

 Administration d'analogues de la LH-RH :

idem cancer de la prostate, avec imprégnation préalable par antiestrogènes ???
1.2. Hormonothérapie du cancer du sein

1.2.1. Supprimer la sécrétion d’estrogènes

 Administration d'analogues de la LH-RH :

idem cancer de la prostate, avec imprégnation préalable par antiestrogènes (tamoxifène)

 Administration d’anti-aromatases ???

1.2. Hormonothérapie du cancer du sein

1.2.1. Supprimer la sécrétion d’estrogènes

 Administration d'analogues de la LH-RH :

idem cancer de la prostate, avec imprégnation préalable par antiestrogène (tamoxifène)

 Administration d’anti-aromatases ???

anastrozole Arimidex®
exemestane Aromasine® (voir fiche)
létrozole Fémara® (voir fiche)
Les anti-aromatases bloquent la fabrication d'androgènes mineurs et d'œstrogènes par la
surrénale.
1.2. Hormonothérapie du cancer du sein

1.2.2. Utiliser des antiestrogènes

tamoxifène Kessar®, Nolvadex®, Oncotam® (voir fiche)

torémifène Fareston®
fulvestrant Falsodex®

La découverte du tamoxifène, dans les années 1960, a révolutionné le traitement

hormonal du cancer du sein.
Tamoxifène : Antiestrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol
avec ses récepteurs. Il possède aussi un effet estrogénique sur plusieurs tissus
tels l'endomètre et l'os.
1.2. Hormonothérapie du
cancer du sein

Résumé
Mécanismes d’action non centré sur l’ADN

1. Hormonothérapie
 Anti-androgènes
 Anti-oestrogènes
Analogues somatostatine

2. Anti néoangiogenèse
 Inhibiteurs Tyrosine Kinase

3. Cytokines (non vus ici)

 IFN, IL

4. Anticorps monoclonaux
 Rituximab, Trastuzumab…(voir fiches)
2. Inhibiteurs des tyrosines kinases

Les kinases sont un important ensemble d'enzymes servant à la transmission de signaux au noyau
des cellules, afin d'assurer le bon déroulement de certains processus biologiques, tels que la
croissance et la différenciation cellulaires.
Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) sont des protéines transmembranaires avec un
domaine extracellulaire et un domaine cytoplasmique " tyrosine-kinase "
liaison ligand => phosphorylation => liaison protéines intracellulaires => effets cellulaires
Il en existe 18 familles dont :
• Récepteurs à EGF
• Récepteurs à insuline
• Récepteurs à PDGF
• Récepteurs à FGF
• Récepteurs à VEGF
Ces récepteurs sont surexprimés au niveau de nombreuses tumeurs solides.
La surexpression de certains d'entre eux a une valeur pronostique de certains cancers
Exemples : EGFR, HER2, 3 dans le cancer de la vessie
EGFR, HER2 dans le cancer du sein…
2. Inhibiteurs des tyrosines kinases

certains anticorps monoclonaux : inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

trastuzumab, Herceptin® (voir fiche)
rituximab, Mabthera® (voir fiche)

erlotinib, Tarceva® : inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur EGF

imatinib, Glivec® : inhibiteur de la tyrosine kinase de Bcr-Abl et du récepteur du PDGF (voir fiche)

dabrafenib, Tafinlar® : inhibiteur de la protéine kinase RAF (voir fiche)

trametinib, Mekinist® : inhibiteur de la protéine kinase MEK (voir fiche)

sorafénib, Nexavar® : inhibiteur multikinase

3. Gestions des effets indésirables
3.1. Les effets indésirables
Index thérapeutique très faible

I -TOXICITES AIGUES

apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et

durent de quelques heures à huit semaines
en général réversibles

 Toxicité hématologique
- Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation
réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent)
- Leucopénie – neutropénie  risque infectieux apparaît en premier,
sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée
- Thrombopénie  risque hémorragique
- Anémie, inconstante
- Lymphopénie immunosuppression  risque infectieux,  des défenses
propres de l’organisme
récupération lente (1 an)
3.1. Les effets indésirables

Mesures à prendre :

- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la tolérance

hématologique

- Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer

3.1. Les effets indésirables

Chimioprotection

 Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieuses

Facteurs de croissance hématopoïétique :
Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen®
Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax®

Cytoprotecteur
Amifostine Ethiol®
prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants

 Correction et prévention des anémies

Erythropoïétine recombinante Eprex®, NeoRecormon®

Transfusion
3.1. Les effets indésirables
 Toxicité gastro intestinale

- Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement,

Anticipation (anxiolytiques)
Chimioprotection
Antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des anti 5 HT3 : les sétrons

- Mucite, stomatite
Destruction de l'épithélium buccal

Hygiène locale

- Troubles du transit
Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte muqueuse
Constipations : neurotoxicité périphérique (alcaloïdes de la pervenche)
3.1. Les effets indésirables
 Toxicité rénale
Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse alcaline)
Cisplatine : nécrose tubulaire Chimioprotection : Amifostine Ethiol®

 Toxicité vésicale
cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique

Chimioprotection : Mesna Uromitexan ®

inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au
cours du métabolisme des oxazaphosphorines

 Toxicité dermatologique
Alopécie : réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire »)
et perruque
Fragilité des ongles
Hyperpigmentation
3.1. Les effets indésirables
 Neurotoxicite
- Périphérique
alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie,
constipation
cisplatine : ototoxicité
- Centrale
alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert d’antiépileptiques)
cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique
cytarabine : atteintes cérébelleuses

 Reactions allergiques
asparaginase : choc anaphylactique

 Extravasation
agents vésicants
réactions caustiques, nécroses graves (ulcères / greffes)
3.1. Les effets indésirables

II - TOXICITES CHRONIQUES
Inconstamment et incomplètement réversibles

 Myélotoxicité
Alkylants : leucémies secondaires

 Toxicité cardiaque
Anthracyclines : cumulative (ex 450 mg/m2 adriamycine)
Insuffisance cardiaque irréversible

Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard®

Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)
3.1. Les effets indésirables

 Toxicité hépatique
Méthotrexate : cytolyse

 Neurotoxicite
Méthotrexate si irradiation encéphalique
atrophie corticale

 Toxicite pulmonaire
Bléomycine : fibroses pulmonaires
3.1. Les effets indésirables
 Fertilité - Fonctions gonadiques

surtout les alkylants

homme oligo-azoospermie souvent définitive
pas de perturbation de la fonction endocrine
conservation du sperme ?
femme aménorrhée
ménopause chimio induite fonction de l'âge
conservation d'ovocytes, d'embryons?

Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles

Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures

Pas de surrisque génétique flagrant

Risques tératogène +++ au 1er trimestre

3.2. Les interactions médicamenteuses

CI : contre-indiqué AD : association déconseillée

3.2. Les interactions médicamenteuses

CI : contre-indiqué AD : association déconseillée