Cours de pharmacologie

Spéciale
Les antiinfectieux

Prof. Bakari Amuri

Introduction
• Les médicaments antiinfectieux sont ceux
utilisés pour soigner les infections
• Les infections sont dues à l’entrée et à la
multiplication des microorganismes
pathogènes dans l’organisme
• Les antiinfectieux sont des substances
capables de détruire ou d’empêcher la
multiplication des micro-organismes
• Ils sont doués d’une toxicité sélective
épargnant les cellules hôtes
introduction
Les antiinfectieux sont
classés en:

Les autres
 • Les antibiotiques sont des
médicaments utilisés pour
1. Les ATB traiter les infections
bactériennes, ils sont
appelés antibactériens
• Ils sont inefficaces contre
les infections virales et la
plupart des autres
infections
• Les antibiotiques peuvent
tuer les micro-organismes
ou bien empêcher leur
reproduction, permettant
ainsi aux à l’immunité de
l’organisme de les éliminer
 ✓Le germe à combattre,
1. Les ATB
• Les antibiotiques ont rendu ✓La localisation→ les bactéries
d’énormes services à l’humanité, peuvent provoquer des
mais leur usage irrationnel reste pathologies différentes, en
un problème majeur de santé fonction de l'organe ou de la
publique
partie du corps touché,
• En effet, les bactéries peuvent
développer une résistance aux ✓La voie d’élimination,
effets des antibiotiques ✓Les effets indésirables
• Ainsi, une bonne • Plusieurs groupes d’ATB:
antibiothérapie exige une bêtalactamines (pénicillines-
réflexion préalable intégrant céphalosporines),
plusieurs paramètres, par
exemple: glycopeptides, aminosides, etc.
1. Les ATB
• Ces mécanismes sont:
• L’inactivation de
l’antibiotique, par les
enzymes,
• Le blindage: empêche
l’accès de l’ATB à sa cible,
• Le camouflage: la bactérie
se modifie, pour ne plus
correspondre à la cible de
l’ATB
L’esquive: la bactérie
substitue sa cible
Les problèmes posés par la résistance aux ATB
1. Mécanismes de résistance aux ATB
1. Les ATB
• Les sulfamides→ Leur mécanisme
d’action se présente comme suit:
• Les sulfamides et le
triméthoprime bloquent à des
étapes successives la synthèse
des folates et inhibent ainsi les
voies métaboliques qui en
dépendent.
• In fine, c'est la production d'ADN,
d'ARN et de protéines qui va
ainsi être touchée
1. Les ATB
• Les sulfamides sont des dérivés
de PABA
• Molécules bactériostatiques de
synthèse, souvent combinés
aux 2,4 diaminopyridines
(trimethoprime)
• L'association sulfaméthoxazole-
triméthoprime est connue sous
la dénomination commune
internationale de cotrimoxazole
• Les médicaments existant sont:
✓La sulfadiazine
✓Le sulfaméthizol
✓L'association sulfafurazole-
éthylsuccinate d'érythromycine
✓Le cotrimoxazole : sulfaméthoxazole
(SMZ) + triméthoprime (TMP)
• NB. A cette courte liste, il faut ajouter
l'association sulfadoxine +
pyriméthamine (Fansidar®) dont
l'indication est strictement le
paludisme à P. falciparum résistant à la
nivaquine
1. Les ATB
• Les Quinolones
• MA: Les quinolones agissent par formation d’un complexe ternaire
entre ADN et les topoisomérases II (gyr A et gyr B ) et les
topoisomérases IV
• Cela conduit à une inhibition de la réplication et de la
transcription de l’ADN bactérien d’où une apoptose bactérienne
• Les résistances bactériennes aux quinolones sont dues à des
mutations des gènes encodant l’ADN gyrase et la topoisomérase
IV
• Ce sont des médicaments de synthèse dérivant de la chloroquine
1. Les ATB
• Les quinoléines sont répartis en:
✓1ère génération comprenant l’acide nalidixique, l’acide pipémidique
et la fluméquine ,

✓2ème génération comprenant la péfloxacine, norfloxacine,

enoxacine, lomefloxacin, ofloxacine, ciprofloxacine, levofloxacine

✓3ème génération avec la moxifloxacine

1. Les ATB
• Les Effets utiles en clinique
✓Les quinolones se distribuent largement dans la majorité des
tissus et liquides de l’organisme
✓L’effet bactéricide est concentration dépendant, l’effet post-
antibiotique marqué
✓Concentrées dans le parenchyme rénal et dans l’urine, les
quinolones de 1ère génération ont un spectre d’activité étroit
✓Ils sont indiquées dans les infections urinaires basses aigues à
Gram – sensibles en particulier sur E. Coli et Proteus mirabilis, les
Entérobactéries à l’exception de P. aeruginosa
✓L’activité antibactérienne est augmentée avec les molécules de
2ème et 3èmegénération
1. Les ATB
• Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Molécule Dose (mg) Biodisponibilité Tmax (h) Cmax Liaison Vd t1/2 Elimination
(%) (mg/L) proteique (l/Kg) (h) rénale (%)
(%)

Acide nalidixique 1000 90 2 21-50 90 1,5 20

Norfloxacine 400 50 2 1,5 45 1,7 4,5 35

Enoxacine 400 3 35 7 60
Ofloxacine 400 90 1,5 3 25 1,5 6 80
Ciprofloxacine 250 80 1 1 30 3 4 35
Levofloxacine 500 90 9 1,5 7 90
Moxifloxacine 400 90 3,6 2 10 30
1. Les ATB
• Les Macrolides
• MA: ils se fixent sur la sous unité 50 S des ribosomes pour
perturber la synthèse protéique

• Antibiotiques généralement bactériostatiques, utilisés en seconde

intention par voie orale. Leur spectre est grossièrement celui de la
pénicilline G.

• Ce sont: azithromycine, clarythromycine, dirithromycine,

erythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine,
spiramycine.et une variante récente la télithromycine
1. Les ATB
• Les Effets utiles en cliniques des macrolides:
• La biodisponibilité des macrolides varie de 30 à 80% selon les
produits et les sujets en raison d’une résorption incomplète et
d’un métabolisme hépatique

• Leur liaison aux protéines est cliniquement peu significative (sauf

la roxithromycine : 96%)

• Etant lipophiles ils ont une très bonne diffusion dans les tissus
comme le poumon, le foie, la bile, les reins, ou les amygdales,
mais ils ne passent pas dans le LCR
1. Les ATB
• Effets indésirables
• Effets gastro-intestinaux: anorexie, nausées, vomissements,
gastralgies, diarrhées

• Toxicité hépatique : hépatotoxicité réversible en particulier avec

l’érythromycine et plus exceptionnellement avec tous les
macrolides

• Ototoxicité (acouphènes, baisse de l’audition) : très rare liée aux

fortes doses, à l’âge ou à une insuffisance hépatique
(erythromycine, azythromycine, clarythromycine)
1. Les ATB
• Les Lincosamines, Synergitines, Polymixines et Phénicoles
• Ils comprennent 2 antibiotiques, la lincomycine et la clindamycine,
son dérivé chloré.
• Très utiles en 2ème intention et après antibiogramme dans les
infections sévères à bactéries Gram+ mais aussi sur certaines
souches de toxoplasme, de Pneumocystis carinii et de Bacteroides
Fragilis lors d'infections post-opératoires.
• Les synergistines ne sont plus représentées que par un dérivé
puissant, la pristinamycine, PYOSTATINE, antibiotique utilisé dans
des infections graves à staphyloccoques en cas d’allergie aux
pénicillines
• Les polymixines regroupent 2 ATB polymyxine B et la colistine (ou
polymyxine E)
1. Les ATB
• Les polymixines ne sont utilisés que rarement et sur
antibiogramme dans des infections sévères à bactéries Gram- en
particulier sur certaines souches résistantes de Pseudomonas
aeruginosa

• Non résorbable per os, ils sont utilisés en

prescription probabiliste comme décontaminant du tube digestif

• Les polymixines sont neurotoxiques et néphrotoxiques

• Le thiamphénicol, du groupe des phénicolés, est utilisé sur

antibiogramme lors d’infections graves, principalement des
bronchopneumopathies aiguës à germes multirésistants.
1. Les ATB
• Les Cyclines ou Tétracyclines
• MA: ce sont des inhibiteurs de la traduction. Elles se fixent sur la
30S des ribosomes, ce qui stoppe la phase d’élongation de la
synthèse protéique

• Ce sont des composés bactériostatiques à très large spectre

• Ce sont des ATB isolés de souches de Streptomyces, aujourd’hui

obtenus par hémisynthèse

• Elles doivent leur nom à leur structure tétracyclique commune

1. Les ATB
• Les tetracyclines sont classées en:
✓Molécules de première génération : chlortétracycline, oxytétracycline
✓Molécules de deuxième génération : doxycycline, lymécycline,
méthylènecycline (ou métacycline, minocycline
• Les cyclines sont indiquées
✓Dans les infections génitales : urétrites, salpingites, orchi-épididymites,
prostatites, anorectites
✓Les cyclines trouvent une excellente indication en raison de la
fréquence croissante avec laquelle Chlamydia trachomatis, Mycoplasma
hominis et Ureaplasma urealyticum sont à l’origine d’infections
sexuellement transmissibles
✓La brucellose (en association), Des rickettsioses (fièvre Q),
Des pasteurelloses, Des borrélioses (maladie de Lyme),
Des leptospiroses, Du choléra.
1. Les ATB
• Dans les infections des voies respiratoires, les cyclines sont
indiquées en première intention dans les pneumopathies à:
✓Chlamydia pneumoniae,
✓Chlamydia psittaci,
✓Coxiella burnetti,
✓Mycoplasma pneumoniae
• Les tetracyclines peuvent constituer une alternative thérapeutique
dans les infections à H. influenzae, dans leur localisation ORL,
bronchique et pulmonaire
1. Les ATB
• Les Betalactamines et Céphalosporines
• Les bêta-lactamines représentent une vaste famille d’antibiotiques
bactéricides ayant en commun la structure de base: le cycle bêta-
lactame
• MA: Les bêta lactamines, en se fixant aux protéines de liaison des
pénicillines (PLP) inhibent la synthèse du peptidoglycane,
composant essentiel de la paroi bactérienne
• L’absorption digestive des bêta lactamines est généralement
faible, un grand nombre de molécules sont administrables
uniquement par voie parentérale
• La courte demi-vie d’élimination des bêta lactamines (exceptée la
ceftriaxone) impose 2 à 6 administrations par jour selon les
molécules
1. Les ATB
• Les médicaments existants
Pénames Pénicillines G et V
Pénicillines A
Pénicillines M
Carboxypénicillines
Uréidopénicillines
Inhibiteurs de b lactamases
pénicilline G
pénicilline V (po)
ampicilline (po),
amoxicilline (po)
oxacilline (po), cloxacilline(po)
ticarcilline
mezlocilline, pipéracilline
acide clavulanique
( + amoxicilline (po)
+ ticarcilline)
sulbactam
(seul ou + ampicilline)
tazobactam
(+ pipéracilline)

Pénémes Carbapénèmes imipénem

(associé à la cilastatine, inhibiteur de la
déhydropeptidase rénale)
1. Les ATB
Céphèmes C1G (1ère génération) céfalotine, céfalexine (po),
céfapirine, céfazoline,
céfadroxil (po), céfaclor(po),
céfatrizine (po), céfradine (po)

C2G (2ème génération) céfamandole, céfuroxime (po),

céfoxitine
céfotétan
C3G (3ème génération)
céfotaxime,ceftizoxime,
céfopérazone, ceftriaxone,
ceftazidime, cefsulodine,
céfépime, cefpirome
céfixime (po), cefpodoxime
proxétyl(po), céfotiam
1. Les ATB
• Les principales indications des pénicillines sont:
Principales indications des Germes responsables
pénicillines
G et V
Infections pharyngées : angines, Streptocoque A
amygdalites, pharyngites bactériennes

Angine de Vincent Leptitrichia buccalis

Angine diphtérique Corynebacterium diphteriae

Rhinopharyngites, rhinites purulentes Streptocoque A, pneumocoque

Syphilis Tréponème pallidum

Gangrène gazeuse Clostridium perfringens
Erysipéloïde ou rouget du porc Erysipelothrix rhusiopathiae

Maladie de Whipple Trophéryma whippelii

1. Les ATB
• Les Aminosides ou Aminoglycosides
• Ce sont des moléculaires polaires polycationiques et donc non
résorbables par le TD et facilement éliminables pare le rein
• Ce sont des ATB qui inhibent la synthèse protéique par fixation
sur la sous-unité 30S du ribosome
• Ce groupe comprend: la streptomycine, la kanamycine, la
gentamicine, la sisomicine
• Les aminoglycosides sont utilisés principalement dans le
traitement des infections sévères à Gram (-) en milieu hospitalier
• En association spécifique avec une ß-lactame, les aminoglycosides
sont utilisés dans le traitement des infections graves à
Enterococcus, notamment les endocardites
1. Les ATB
• Toxicité des Aminosides ou Aminoglycosides
• Ce sont des médicaments à marge de sécurité étroite et sont:

✓Nephrotoxiques: souvent réversible en cas d'arrêt de traitement

✓Ototoxiques: s’accumulent dans la périlymphe et l’endolymphe de

l’oreille interne, caractérisé par une destruction des cellules
sensorielles vestibulaire et cochléaires

✓Neurotoxiques
1. Les ATB
• Les Antituberculeux
• Ces médicaments sont actifs sur les mycobactéries typiques
et atypiques, dont le Mycobacterium tuberculosis
• Ils font partie de la liste des médicaments essentiels de
l’OMS, et de la plupart des pays surtout les PVD
• On y trouve principalement : la Streptomycine, l’Ethambutol,
la Rifampicine, l’Isoniazide et le Pyrazianamide.
• En commerce, ils existent seuls ou associés
• Les antituberculeux sont soit bactériostatiques, soit
bactéricides
• La prescription des médicaments antituberculeux vise le
traitement curatif de la tuberculose ainsi qu’à sa
chimioprophylaxie
1. Les ATB
• Le Pyrazinamide
• Le pyrazinamide est bactéricide sur les bacilles intracellulaires
dits « quiescents »
• Il est métabolisé par le foie en un métabolite actif, l’acide
pyrazinoïque.
• L’élimination rénale concerne le pyrazinamide sous forme
inchangée et ses métabolites.
• Ses principaux effets indésirables sont l’hépatotoxicité et
l’hyperuricémie.
• Le risque de survenue des effets indésirables augmente en
cas d’augmentation de la dose
1. Les ATB
• Le pyrazinamide nécessite un pH acide et la présence d’une
pyrazinamidase (codée par le gène pncA) qui permet de
transformer le pyrazinamide en acide pyrazinoïque, le composé
actif, qui agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes
courtes du BK.
• Le spectre antibacillaire comprend M. tuberculosis et M.
africanum. M. bovis
• Le pyrazinamide est un antituberculeux de première ligne utilisé
en association avec la rifampicine et l’isoniazide
• Les médicaments existants: Pyrazinamide (Pirilène®); Rifampicine
+ Isoniazide + Pyrazinamide (Rifater®)
1. Les ATB
• Les principales indications sont:
• Les principales indications du pyrazinamide sont :
✓Curatives :
➢Traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique
➢Traitement de la tuberculose-maladie (active)
✓Prophylactiques en association avec la rifampicine:
➢Tuberculose-infection asymptomatique chez le patient VIH+
➢Primo-infection asymptomatique chez la patient VIH+
 1. Les ATB
• Les principaux effets indésirables sont:
Nature de l’effet Gravité Estimation de En savoir plus sur l’effet indésirable
indésirable la fréquence
Hépatotoxicité :
- Elévation isolée des Modérée 1à5% L’apparition de signes digestifs et
transaminases d’un ictère doivent faire rechercher
une insuffisance hépatocellulaire
- Hépatite fulminante Très grave <1%
Hyperuricémie Faible Très L’hyperuricémie est
fréquente souvent transitoire et
asymptomatique et survient dans les
2 premiers mois
Arthralgies Modérée 1à 7 % Peuvent toucher les épaules, genoux
et doigts
1. Les ATB
• Ethambutol
• L’éthambutol est un antituberculeux synthétique
spécifiquement actif sur les mycobactéries
• Il possède une bonne diffusion tissulaire et cellulaire
• L’éthambutol est faiblement métabolisé par le foie et est
éliminé sous forme inchangée dans les urines
• L’éthambutol n’est pas indiqué en cas de chimioprophylaxie
antituberculeuse
• L’effet indésirable est la névrite optique rétrobulbaire
pouvant conduire à une cécité totale si le traitement n’est pas
arrêté rapidement
1. Les ATB
• Mécanisme d’action
• L’éthambutol est un antituberculeux spécifiquement actif sur
les mycobactéries par inhibition de la synthèse des acides
mycoliques
• Il est bactériostatique surtout sur les bacilles extracellulaires
et agit en inhibant une arabinosyl transférase, enzyme qui
synthétise l’arabinogalactane, un des constituants de la paroi
des mycobactéries
• Le spectre antibactérien de l’éthambutol comprend les
mycobactéries du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M.
africanum, M. bovis) et les mycobactéries atypiques (M. avium,
M. kansasii, M. xenopi).
1. Les ATB
• A retenir
• L’éthambutol est bactériostatique et actif principalement sur les
populations extra cellulaires de BK.
• La seule indication de l’éthambutol est le traitement curatif de
la tuberculose active et de la primo-infection symptomatique
• En cas d’insuffisance rénale la posologie doit être adapté à la
clairance de la créatinine afin d’éviter un risque de surdosage
(diminuer la dose de moitié si clairance < 70 mL/min)
• L’éthambutol est commercialisé seul ou associé à l’isoniazide :
✓Ethambutol (Myambutol®, Dexambutol®)
✓Dexambutol-isoniazide (Dexambutol-INH®)
1. Les ATB
• ISONIAZIDE
• L’isoniazide (INH) est un antituberculeux synthétique qui
présente une activité bactéricide vis-à-vis du complexe
tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum)
• Le métabolisme hépatique de l’INH produit de l’hydrazine, à
l’origine de l’hépatotoxicité de l’INH
• Les principaux effets indésirables de l’INH sont
l’hépatotoxicité, majorée par l’association rifampicine-
pyrazinmaide et les neuropathies périphériques
• Les médicaments existants sont: isoniazide (Rimifon®),
dexambutol-isonizide (Dexambutol-INH®), rifampicine +
isoniazide (Rifinah®), rifampicine + isoniazide + pyrazinamide
(Rifater ®)
1. Les ATB
• Les mécanismes d’actions
• L’INH est un antituberculeux bactéricide qui inhibe la
synthèse de la paroi bactérienne par 2 mécanismes différents:

✓Le premier concerne l’action de l’INH sur l’enzyme catalase-

peroxydase; l’oxydation de l’INH par cet enzyme abouti à la
formation d’un métabolite actif entraînant la mort cellulaire;

✓Le deuxième mécanisme concerne l’inhibition de la synthèse

de la protéine inh A qui joue un rôle important dans la
synthèse des acides mycoliques, composants majeurs de la
paroi des mycobactéries
1. Les ATB
• Ce qu’il faut retenir
• Le spectre antibactérien de l’isoniazide est limité aux espèces
M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum (complex tuberculosis)
• La seule indication de l’isoniazide est le traitement de la
tuberculose, selon différentes modalités :
✓Curatives :
➢Traitement de la tuberculose-maladie (active)
➢Traitement de la primo-infection symptomatique
✓Prophylactiques en monothérapie :
➢Primo-infection tuberculeuse asymptomatique
➢Contage avec un sujet bacillifère
➢Personne à risque de réactivation d’une tuberculeuse
1. Les ATB
• RIFAMPICINE
• Semi-synthétique de la rifamycine, antibiotique produit par
Streptomyces mediterranei
• Son spectre antibactérien est large et comprend les
staphylocoques, les streptocoques
• La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique ce qui
est à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses
• L’élimination de la rifampicine se fait essentiellement par voie
biliaire
• La rifampicine est habituellement bien tolérée, le risque
d’hépatotoxicité est rare et survient en cas d’association à
d’autres antituberculeux
1. Les ATB
• Mécanismes d’action
• L’action bactéricide de la rifampicine se situe au niveau du
génome bactérien par blocage transcriptionnel

• La rifampicine se lie de façon covalente à la sous-unité bêta,

de l’ARN polymérase

• Cette liaison inhibe l’initiation de la transcription de l’ADN

bactérien. La rifampicine a peu d’action sur l’ARN polymérase
humaine
1. Les ATB
• A retenir
• La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique qui
induit également son propre métabolisme au niveau du foie
• Le métabolisme de la rifampicine est hépatique (CYP3A4) et
abouti à la formation de métabolites actifs dont le principal
est la désacétyl-rifampicine
• La désacétyl-rifampicine garde le même spectre antibactérien
que la rifampicine
• la rifampicine est tératogène chez l’animal mais elle n’a pas
montré d’effet tératogène ou malformatif chez la femme
 1. Les ATB
• Principaux effets indésirables de la rifampicine
Nature de l’effet indésirable
Réactions cutanées
(rashs cutanés, urticaire)
Troubles gastro-intestinaux
(nausée, vomissements, diarrhée,
inappétence, douleurs
abdominales)
Hépatotoxicité
Thrombocytopénie avec ou sans
purpura
Gravité Estimation de la En savoir plus sur l’effet indésirable
fréquence
Modérée 1 à 5% Nécessite l’arrêt du traitement
Faible Rare Surtout lors des premiers jours de
traitement
Potentielleme < 1% La rifampicine seule est bien tolérée. Le
nt très grave risque est lié à l’association à
l’isoniazide et/ou le pyrazinamide
Elle peut être symptomatique (troubles
digestifs, ictère)
Potentielleme Rare Nécessite l’arrêt définitif du traitement
nt grave
1. Les ATB
• Les antibiotiques glycopetidiques
• Les glycopeptides sont des molécules complexes, constituées
d'un cycle sur lequel viennent se greffer des sucres (mannose
et glucosamine dans la teicoplanine; glucose et vancosamine
dans la vancomycine)
• Les glycopeptides sont au même titre que les β-lactamines
des inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane de la paroi
bactérienne
• Leur action est toutefois différente : ils se fixent aux niveau
des extrémités peptidyl-D-Ala-D-Ala des précurseurs
lipopeptidiques lorsqu'ils émergent de la membrane
cytoplasmique, durant leur transport à travers celle-ci, et
inhibent ainsi les étapes de transglycosylation et de
transpeptidation
1. Les ATB
• Ce sont des bactéricides, essentiellement sur les bactéries
Gram positives (les staphylocoques, y compris les souches
résistantes à la méthicilline (MRSA), les streptocoques, y
compris les entérocoques, Clostridium difficile, etc). Ils
présentent, in vitro, une synergie avec les aminoglycosides
• Les principaux glycopeptides sont:
✓La vancomycine
✓La téicoplanine (ou téichoplanine)
✓La ristocétine
✓L’ortanvacine
✓L'avoparcine
1. Les ATB
• Leurs principales indications sont:
✓Endocardite et septicémie
✓Infections sévères des tissus mous et ostéoarthrite
✓Méningite (post-neurochirurgicale ou en cas de présence
d’un shunt de dérivation venticulo-péritonéal infecté)
✓Colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile (l'usage
oral des glycopeptides est cependant remis en question)
1. Les ATB
• Les Nitrofuranes
• Les nitrofuranes ne présentent une concentration
thérapeutique que dans le rein et l'urine, ce qui limite leur
usage aux infections localisées à ces niveaux
• Les nitrofuranes acquièrent leur activité antibactérienne après
leur réduction enzymatique in vivo, catalysée par des
réductases bactériennes, ce qui assure leur spécificité d'action
• Une fois activés métaboliquement, ces antibiotiques inhibent
des enzymes impliqués dans la dégradation du glucose et du
pyruvate
• De plus, certaines de leurs formes réduites possèdent un
pouvoir alkylant et pourraient causer des dommages à l'ADN
et aux protéines
1. Les ATB
• Les nitrofuranes présentent un antagonisme avec les
fluoroquinolones et une synergie avec les tétracyclines vis-à-
vis des coques à Gram (+)

• Deux médicaments sont à retenir:

✓Nitrofurantoïne

✓Nifurtoïnol
1. Les ATB
• Les Nitroimidazolés
• Les 5-nitro-imidazoles sont des dérivés semi-synthétiques
provenant l'azomycine, produite par Streptomyces
• Leur action antibactérienne a été découverte fortuitement, car
étant avant tout utilisés comme des composés antiparasitaires
• Le métronidazole, commercialisé pour le traitement des
infections àTrichomonas vaginalis (Entamoeba
histolytica et Giardia lamblia) s'est avéré être actifs envers les
bactéries anaérobies
• Cette famille est spécifiquement dirigéé contre les organismes
anaérobies et certains protozoaires
• Il faut donc leur associer d'autres antibiotiques afin de lutter
contre les germes associés
1. Les ATB
• MA: Les 5-nitro-imidazoles interfèrent avec la pyruvate-
ferrédoxine oxydoréductase bactérienne déréglant ainsi la chaine
oxydative bactérienne, suivi d’un taux élevé des radicaux libres
qui endommagent l’ADN bactérien
• Les principaux 5-nitro-imidazoles sont: métronidazole, ornidazole,
tinidazole
• Leurs indications (infections à bactéries aérobies) sont:
✓Infections vaginales et urogénitales à Trichomonas :
Classiquement, le métronidazole est prescrit à 500 mg/jour, au
milieu des repas, pendant 10 jours en association à un traitement
par voie vaginale : un ovule chaque soir pendant 10 à 20 jours
✓Amibiase : Le métronidazole, traitement de choix de toutes les
formes d’amibiases : 750 mg à 1,5g en 3 prises chez l’adulte
pendant 5 à 10 jours
1. Les ATB
• Les Antilépreux
• Maladie infectieuse chronique due au bacille de Hansen se
caractérisant par une atteinte cutanée, des muqueuses ainsi que
des nerfs
• Les antilépreux comprennent: les sulfones et le thalidomide
• Les sulfones: apparentés aux sulfamides, ils entrent en
compétition avec le PABA pour la synthèse de l’acide folique, utile
à la synthèse des bases purines
• En monothérapie/3ans, ils permettent la guérison de certains
types de lèpre
• La résistance de Mycobactérium leprae est très rare. Elle apparaît
de façon tardive (5-15 ans) lors des traitements à doses trop
faibles ou des traitements suivis irrégulièrement
• Deux molécules: Dapsone et clofazimine; le dapsone reste le plus
utilisé
1. Les ATB
• Effets indésirables
• Anémie hémolytique dose-dépendante
• Troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements,
douleurs abdominales
• Indications
• Traitement de la lèpre en monothérapie pendant 2 ans pour
les lèpres tuberculoïdes ou indéterminées (Ad : 100mg/j en 1
prise Enf <50Kg : 75mg/j, E<25Kg : 50mg/j, E<12Kg :
25mg/j)
• Traitement des autres formes de la lèpre avec Rifampicine
initialement + Dapsone (même dose et indéfiniment)
1. Les ATB
• Thalidomide
• C’est un médicament hypnotique retiré du marché suite à ses
effets tératogènes, remis en commerce sous autorisation
temporaire, il est réservé à certaines affections sévères et
rebelles à tout autre traitement (réactions lépreuses)
• Effet indésirables et précautions d’utilisation:
• Effets tératogènes majeurs : absence d’oreilles internes et
paralysie des nerfs crâniens, phocomélie, etc.
• Somnolence, constipation, vertiges, nausées, anorexie, prise
de poids, diminution de la libido, etc.
• Produit à prendre de préférence le soir, interdire de conduire
après administration
1. Les ATB
• Indications
• Réactions lépreuses de type II : 300 – 400mg/j pendant 1
semaine, puis 25-100mg/j (en association au traitement
antilépreux car la thalidomide n’a pas d’action antibacillaire)

• Lupus érythémateux cutanés qui résistent aux traitements

classiques, notamment aux antipaludéens de synthèse : 100 –
200mg/j pendant 1 mois, puis 25 – 100mg/j

• Le thalidomide se présente en gélule de 50mg

2. Les Antifongiques
• Les champignons sont responsables des mycoses→ on
distingue :
✓Les mycoses profondes ou viscérales

✓Les mycoses superficielles ou cutanéo muqueuses

• Cette distinction n’est pas toujours aussi tranchée, un

antimycosique systémique peut parfois être aussi utilisé
en application locale
• Les antifongiques systémiques appartiennent à 4 classes:
 2. Les Antifongiques
Classe Médicaments (dci) Utilisations préférentielles
pharmacologique

Polyènes Amphotéricine B -> Traitement de première intention des mycoses

conventionnelle septicémiques et profondes ; aspergilloses,
candidoses.
Amphotéricine B ->
formulation Traitement des mycoses septicémiques et
lipidique profondes si intolérance à l'Amphotéricine B
conventionnelle.
Azolés Kétoconazole ---> Infections cutanéomuqueuses, viscérales ou
systémiques
Fluconazole ---> Cryptococcoses neuro-méningées, candidoses
systémiques
Itraconazole ---> Aspergillose invasive
Voriconazole ---> Traitement de première intention de
l’aspergillose invasive ; infections invasives
graves à mycoses rares

Antimétabolites Flucytosine ---> Candidoses. Toujours utilisé en association.

Usage limité (émergence de résistance et
toxicité hématologique)
Echinocandine Caspofungine ---> Traitement de recours des aspergilloses
s invasives si intolérance ou échec des autres
antifongiques
2. Les Antifongiques
• Les imidazolés
• Le ketoconazole, dérivé imidazolé, est la première molécule
prescrite par voie orale dans le traitement des infections
fongiques systémiques
• Il sera suivi par les triazolés de 1ère génération (fluconazole,
itraconazole) présentant un spectre d’activité élargi
• Puis de 2ème génération avec le voriconazole, traitement de
choix des aspergilloses invasives sévères
• Les dérivés azolés ont une toxicité comparable
(hépatotoxicité rare mais grave, effets allergiques, digestifs)
• Ce sont des inhibiteurs du CYP3A4 d’où de nombreuses
interactions médicamenteuses à prendre en compte
2. Les Antifongiques
• Médicaments existants
• Les dérivés azolés antifongiques se subdivisent en agents
systémiques et topiques

✓Les dérivés systémiques regroupent le ketoconazole

(imidazolé), le fluconazole, itraconazole et voriconazole
(triazolés) ;

✓les dérivés topiques comprennent le bifonazole, miconazole

(également systémique), econazole, isoconazole,
omoconazole, oxiconazole, ketoconazole,, fenticonazole,
sertaconazole et sulconazole.
2. Les Antifongiques
• Mécanismes d’action
• Les dérivés azolés agissent par inhibition sélective de la C14
α demethylase (enzyme dépendante du CYP450) lors de la
biosynthèse, à partir du lanostérol, de l’ergostérol qui est le
principal stérol membranaire fongique
• L’accumulation de lanostérol et autres 14 α methyl stérols
altère la perméabilité membranaire, la respiration endogène
ainsi que la synthèse de la chitine entraînant la mort de la
cellule
• Contre indications absolues : hypersensibilité aux dérives
azolés, grossesse et allaitement
2. Les Antifongiques
• Effets utiles en cliniques
• Les dérivés azolés topiques sont actifs dans le traitement des
mycoses superficielles : Candidoses, dermatophytes.
Pityrosporum. Geotricum candidum et Scopulariopsis
brevicaulis
• Administrés pers os ou IV les azolés antifongiques sont
indiqués dans les mycoses systémiques ou viscérales, les
candidoses orales et/ou oesophagiennes, le traitement
prophylactique des infections fongiques systémiques
notamment chez les sujets immunodéprimés
• L’itraconazole ainsi que le voriconazole sont indiqués dans la
plupart des aspergilloses et infections à Candida dont C.
Krusei résistant au fluconazole.
• Le fluconazole est indiqué dans les candidoses vaginales et
périnéales récidivantes, les cryptococcoses neuro-meningées
ainsi que les mycoses pulmonaires
2. Les Antifongiques
• Les Posologies usuelles sont:
✓Miconazole= Daktarin 30-50 mg/j (4 prises)

✓Ketoconazole = Nizoral 200-400 mg/j (1 prise)

✓Fluconazole = Triflucan 50-400 mg/j (1 prise)

2. Les Antifongiques
• Amphotéricine B
• L'amphotéricine B est un antifongique dont l'usage
systémique intraveineux ou intraséreux est réservé à l'hôpital
• Son absence d'absorption digestive réserve l'usage oral pour
le traitement des mycoses digestives graves ou pour les
traitements dermiques et muqueux
• Son action concerne surtout des levures comme le Candida
albicans, des Aspergillus causant des mycoses profondes
viscérales ou septicémiques, ainsi que des champignons de
genre Pityrosporon
• Ce produit néphrotoxique nécessite le respect de précautions
d'emploi comme l'insuffisance rénale préexistante ou induite,
la co-prescription d'anti-arythmiques (risque de torsades de
pointes)
2. Les Antifongiques
• Mécanisme d’action
✓L'amphotéricine B (macrolide polyène) se fixe sur des stérols de la
membrane cellulaire de champignons sensibles ce qui la rend
perméable et provoque sa lyse membranaire.
✓La sélectivité est basée sur le fait que l’amphotéricine B se fixe à un
stérol contenu dans les membranes des champignons, l'ergostérol,
alors que c’est le cholestérol qui est retrouvé dans les membranes
cellulaires de l’espèce humaine
• Des effets toxiques indésirables chez l’homme peuvent néanmoins
être liés à la fixation de l’amphotéricine B au cholestérol
membranaire humain.
• La résistance des parasites est fondée sur un changement et un
appauvrissement de leur membrane en stérols spécifiques.
• L’amphotéricine B est fongistatique ou fongicide suivant la
concentration locale atteinte
2. Les Antifongiques
• Effets utiles en clinique
• L’amphotéricine B, environ 0,3 mg/kg/jour i.v. en 4 heures,
est utilisée pour la prévention des candidoses chez les sujets
à très haut risque : prématurés, immunodéprimés
• L’usage par voie systémique nécessite l’emploi d’une dose
test pour juger de la réaction allergique et de la tolérance
cardiaque du patient (1mg dans 20ml de sérum glucosé à
passer en 30 minutes)
• L’usage local est utile en dermatologie et en gynécologie sur
levures sensibles ainsi qu’en cas de pityriasis du cuir chevelu
• Trois applications journalières pendant 2 à 4 semaines sont
appliquées en dermatologie et une à trois par semaine
seulement pour le cuir chevelu jusqu’à disparition des lésions
2. Les Antifongiques
• Ce médicament n’est pas recommandé pendant la grossesse
• Les effets indésirables concernent surtout des manifestations
allergiques sévères et une insuffisance rénale constante et
réversible à surveiller pendant le traitement
• Une dose totale de cure de 6 à 9g est à prendre en compte
pour des traitements au long cours
• La prescription conjointe d'amphotéricine B et de tétracycline
- AMPHOCYCLINE® : comprimé vaginal à 50 mg (plus 100 mg
de tétracycline), étui de 12 - est utilisée en prescription
probabiliste dans le traitement des vaginites non spécifiques
chez l'adulte (1 à 2 ovule/jour pendant 12 jours).
2. Les Antifongiques
• Les formulations d’Amphotéricine B disponibles sont:
✓Amphotéricine B: suspension lipidique à diluer pour
perfusion à 5 mg/ml, boîte de 10 flacons de 20 ml;
✓Amphotéricine B: suspension liposomale pour perfusion à 50
mg, boîte de 10 flacons de 15 ml;
✓Amphotéricine B: poudre pour injection, flacon de 50 mg ;
✓Amphotéricine B: étui de 40 gélules orales à 250 mg,
suspension buvable à 100 mg/ml soit 500 mg par c. à c.,
suspension buvable nourrisson et enfant à 100 mg/ml avec
pipette doseur de 1 ml;
✓Amphotéricine B: pour application cutanée, tube à canule de
30 ml
2. Les Antifongiques
• Précautions d’emploi
• La toxicité hématologique médullaire de la zidovudine est
augmentée, nécessitant un contrôle plus fréquent de
l'hémogramme.

• La néphrotoxicité des aminosides, de la ciclosporine ou du

tacrolimus est fortement majorée par synergie des
mécanismes de toxicité en cas d'association à l'amphotéricine
B.
3. Les Antihelminthiques
• Les anthelmintiques ou vermifuges servent à traiter les
infections parasitiques dues aux vers
• Les médicaments utilisés sont essentiellement les dérivés
benzimidazoles: mébendazole, albendazole, flubendazole
• Mebendazole (Vermox®): Co 100 & 500 mg, suspension
• Il inhibition de la polymérisation de la tubuline en
microtubules chez certains parasites du tube digestif.
• Cela réduit chez le parasite la libération de médiateurs au
niveau neuromusculaire et l'absorption de glucose, ce qui
entraîne son immobilisation et son élimination passive dans
les selles
3. Les Antihelminthiques
• Indications
• Le mebendazole est utilisé contre les vers ronds tels Ascaris
lumbricoides et Enterobius vermicularis
• Il est aussi utilisé contre d’autres vers : Ankylostoma
duodenale, Necator americanus et Trichuris trichiura
• Le mebendazole est contre-indiqué pendant le premier
trimestre de la grossesse (soupçonde tératogénicité)
• Les doses indiquées sont valables pour les adultes et les
enfants à partir d'un an, indépendamment du poids du
patient
• Oxyures: 1 comprimé en prise unique. Il est recommandé de
répéter ce traitement au bout de 2 semaines.
• Ascaris, trichures, strongyloïdes, ankylostomes et infestations
mixtes: 1 comprimé matin et soir pendant 3 jours consécutifs.
3. Les Antihelminthiques
• Albendazole
• Il inhibe chez le parasite, la polymérisation de la tubuline nécessaire
à l’édification du cytoesquelette et bloque son métabolisme
énergétique
• L’albendazole est indiqué en cas d’infestation par un ou plusieurs
des vers suivants : oxyures, ascaris, ankylostomes, anguilules
• L’albendazole se présente sous forme de comprimé à croquer dosé
à 400mg (Zentel®) ou de suspensionbuvable à 4%.
• Il est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de le
devenir
• La posologie dépend de l’âge, chez l’adulte, il peut s’agir d’une
prise unique de 400mg ou d’un traitement de 400mg/j pendant 3
ou 7 jours, suivant le parasite.
• Flubendazole (Fluvermal®) possède les même propriétés, mêmes
indications et contre-indications que l’albendazole
3. Les Antihelminthiques
• Les médicaments contre l’amibiase
• L’espèce la plus pathogène est Entamoeba histolytica qui
infecterait près de 500 millions de personnes et provoquerait
des troubles cliniques chez 10 % d’entre-elles
• Les médicaments utilisés sont:
• Les dérivés de 5 nitro-imidazolés (déjà vus)
• Chloroquine = Nivaquine © (Co. à 100 mg): active contre les
amibiases du foie et peu active contre les amibiases
intestinales, elle n’est utilisée que lorsque le traitement au
métronidazole est inefficace, 2 à 3 semaines de traitements
sont nécessaires
4. Les Antipaludéens
• Le paludisme est dû à des parasites du
genre Plasmodium transmis à l’homme par des piqûres de
moustiques Anopheles femelles infectés

• Plasmodium falciparum et P. vivax sont les plus dangereux de

5 espèces connues actuellement comme pathogènes chez
l’homme

• Les antimalariques sont destinés à prévenir ou à supprimer

l’apparition des symptômes cliniques du paludisme
4. Les Antipaludéens
• Cycle évolutif du
plasmodium
• La piqûre d’un
anophèle infesté
injecte des sporozoïtes
dans un capillaire
sanguin
4. Les Antipaludéens
• Médicaments existants
• Les antimalariques sont classés en fonction des stades
parasitaires sur lesquels ils agissent; On distingue:
✓Les schizontocides, actifs sur les formes endo-érythrocytaires
du cycle schizogonique :regroupent les schizontocides
d’action rapide, les antimétabolites d’action plus lente et plus
accessoirement certains antibiotiques
• Les schizontocides suppriment (traitement curatif) ou
préviennent (prophylaxie suppressive) l’apparition des
symptômes cliniques
✓Les gamétocytocides qui inhibent la transformation des
gamétocytes et bloquent la transmission de l’espèce
plasmodiale
4. Les Antipaludéens
• Les gamétocytocides sont partiellement actifs sur les
parasites intra-hépatiques. Ils sont représentés par la seule
primaquine dont la toxicité limite l’utilisation
• Afin d’obtenir une synergie d’action et de limiter le
développement de la chimiorésistance des souches
plasmodiales, les antimétabolites sont utilisés sous forme
d’associations:
✓Luméfantrine / Artéméther
✓Pipéraquine / Artéminol
✓Sulfadoxine / Pyriméthamine
✓Chloroquine / Proguanil
✓Proguanil / Atovaquone
 4. Les Antipaludéens
• Les principaux antipaludéens se présentent comme suit:
SCHIZONTICIDES
Action rapide Action lente (antimétabolite) Antibiotiques

Amino-4 Amino- Sesquiterp Antifolique Antifolinique Naphtoquino Antibiotiques

quinoléines alcools ènes s s ne

Chloroquin Méfloquine Artéméther Sulfadoxin Pyriméthami Atovaquone Doxycycline

e Halofantrin Artésunate e ne
Amodiaquin e Artéminol Proguanil
e Alcaoloïdes
de la
quinine

GAMETOCYDES (Amino-8-quinoléines)
Primaquine (ATU)
4. Les Antipaludéens
• Mécanismes d’action des antimalariques
• Les amino-4-quinoléines et les aminoalcools sont des bases
faibles, respectivement di- et mono-protonées qui
s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite et
diminuent son acidité
• Au cours du processus de protéolyse de l’hémoglobine, la
ferriprotoporphyrine IX libérée se révèle toxique pour le
parasite
• Le parasite la neutralise par polymérisation en un pigment
insoluble en milieu acide, l’hémozoïne
• Les dérivés quinoléiques inhibent cette étape de
détoxification de l’hème
4. Les Antipaludéens
• Mécanismes d’action des antipaludéens
• Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se
lient à l’hème dans la vacuole digestive du parasite. Cette
interaction provoquerait la libération de radicaux libres
toxiques pour les constituants cellulaires. Aucune résistance
n’a encore été décrite à ce jour

• Les antifoliques (sulfamides et sulfones) et les antifoliniques

(pyriméthamine et proguanil) inhibent de façon séquentielle la
voie métabolique de synthèse de l’acide folique du parasite,
qui ne peut pas utiliser l’acide folique de l’hôte

• L'atovaquone est un inhibiteur de la biosynthèse des

pyrimidines
 4. Les Antipaludéens
• Traitement prophylactique du paludisme
Chimioprophylaxie
Chloroquine 100 mg par jour
Zone 1 (sans chloroquinorésistance)

Proguanil (200 mg) - chloroquine (100 mg) en une prise par jour
Proguanil (100 mg) – atovaquone (250 mg) en une prise par
jour
Zone 2
(chloroquinorésistance modérée)

Méfloquine (5 à 7.5 mg/kg par semaine)

Proguanil (100 mg) – atovaquone (250 mg) en une prise par
jour
Zone 3
(chloroquinorésistance élevée et Doxycycline 100 mg en une prise par jour
multirésistance)
 4. Les Antipaludéens
• Traitement curatif du paludisme

Traitement des infections à Plasmodium vivax, P. ovale

et P .malariae

25 mg/kg de chloroquine base per

Chloroquine os répartis selon 10, 5, 5 et 5 mg/kg à
0, 6, 24 et 48 heures
 4. Les Antipaludéens
• Traitement curatif du paludisme
Traitement des accès non compliqués à Plasmodium falciparum
1ère ligne
coartémether = 2x/j pendant 3j per os (H0, H8, H24, H36, H48, H60), avec
Artéméther + luméfantrine
repas riche en graisse

Atovaquone + proguanil (1000/400) 1x/j pendant 3j per os, avec repas comportant
au moins 1,5g de lipides
Arténimol + piperaquine 1x/j pendant 3j per os a jeun

2ème ligne
Quinine po ou IV: 25mg/kg/j en 3 prises, pendant 7 jours
Méfloquine po: 25mg/kg en 3 prise un seul jour
3ème ligne
Halofantrine p.o.:25mg/kg (ou 500mg) x 3 prise un seul jour, à jeun.
Répétée après une semaine
4. Les Antipaludéens
• Traitement curatif du paludisme
Traitement des accès graves à Plasmodium falciparum

Schéma posologique (2,4mg/kg) : 0h, 12h, 24h,

48h, 72h … Maximum de 9 doses (7 jours)
durée du traitement IV tant que la voie per os est
Artésunate
impossible
Relais per os avec co-artéméther (artéméther -
luméfantrine, Riamet®)

25 mg/kg de quinine base répartis selon 8 mg/kg en

Quinine perfusion intraveineuse toutes les 8 heures pendant
7 jours