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CLASSIFICATION ET MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES

D.YALA*, A.S. MERAD** D. MOHAMEDI, M.N. OUAR KORICH***

Un antibiotique est une substance antibactrienne d'origine biologique, c'est dire produite par des micro-organismes (champignons microscopiques et bactries) ou de synthse chimique et qui est capable d'inhiber la multiplication ou de dtruire d'autres micro-organismes. Exemples : - La Pnicilline est produite par un champignon "penicillium notatum ". - Le Chloramphnicol est un antibiotique de synthse chimique. Les antibiotiques sont dfinis par leur : activit antibactrienne (spectre d'activit), toxicit slective (mode d'action), activit en milieu organique (pharmacocintique), bonne absorption et diffusion dans l'organisme. Classification des antibiotiques Les antibiotiques peuvent tre classs selon plusieurs critres : l'origine, la nature chimique, le mcanisme d'action et le spectre d'action. Tout en adoptant la classification des antibiotiques en grandes familles, nous tudierons galement le mcanisme d'action ainsi que le spectre d'action des diffrents antibiotiques. LES BETA LACTAMINES (Tableau 1) Le noyau de base est le cycle lactame. Les antibiotiques de cette famille sont bactricides. Ils se rpartissent en trois groupes : Groupe I : il comporte le cycle lactame et un cycle thiazoline (ex : spectre troits peni M et peni V), Groupe II : il comporte un cycle lactame et un cycle dihydrothiazine (ex : spectres larges peni A), Groupe III : il comporte un noyau limit au cycle lactame (ex : cpholosporines, etc). En plus de ces trois groupes, il existe des inhibiteurs de lactamases tels que Augmentin compos d'amoxicilline et
* S. Tuberculose, Institut Pasteur d Algrie ** Labo. G. anarobies, Institut Pasteur d'Algrie

d'acide clavulanique et qui agit sur les bactries productrices de pnicillinase. Mcanisme d'action des lactamines Les lactamines agissent au niveau de la paroi bactrienne en inhibant la dernire tape de la synthse du peptidoglycane entrainant une lyse bactrienne. LES AMINOSIDES OU AMINOGLYCOSIDES Ce sont des htrosides naturels forms par un ou plusieurs glycosides lis un aminocyclitol. Ce sont des antibiotiques rapidement bactricides. Il existe plusieurs centaines de molcules naturelles et hmi-synthtiques. Elle sont classes par UMEZAWA en 1979 puis par BRYSKIER en 1995 en fonction de la structure chimique centrale en trois classes : - Streptamine - 2 dsoxystreptamine - Streptidine Mode d'action des aminosides Ils perturbent la synthse des protines au niveau de la fraction 30S du ribosome entranant la destruction bactrienne. Ils sont bactricides. Spectre d'action Le spectre d'action des aminosides est large, agissant sur les bacilles Gram ngatifs arobies notamment les entrobactries et sur les bacilles Gram positif (Listeria). L'action est inconstante sur les cocci en gnral. Ils sont actifs sur les staphylococcus aureus scrteurs de pnicillinase, sur les cocci Gram ngatif, Neisseria meningitidis et Neisseria gonorrhoeae. Ces antibiotiques sont inactifs sur les streptocoques, pneumocoques, les entrocoques et les anarobies. Cas particulier : la streptomycine est active sur les mycobactries. Elle est rserve pour le traitement de la tuberculose (toxicit auditive).
*** Labo. de biologie, EHS El Haddi Flici - El Kettar, Alger

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Tableau 2 : Classification des aminosides


Classe Streptamines Streptidine Groupe Groupe I Groupe II Groupe III Dsoxystreptamine Groupe IV s/grpe IV A s/grpe IV B Dnomination Commune Internationale Spectinocyne Dihydrostreptomycine Streptomycine Apramycine Ribostamycine Nomycine Framycetine Tobramycne s/grpe V A Groupe V Amikacine s/grpe V B s/grpe V C Autres molcules apparentes Groupe VI Gentamicine Netilmicine Fortimicine A Amiklin Gentalline Ntromicine Astromicine Infection Pseudomonas aeruginosa Kanamycine Nomycine Soframycine Tobrex Kamycine Thrapeutique locale Dnomination commerciale Trobicine Entercine Ambylan vtrinaire Thrapeutique Indications Infection gnitale Gonocoque

PHENICOLES : CHLORAMPHENICOL ET THIAMPHENICOL Choramphnicol Le chloramphnicol est un antibiotique bactriostatique large spectr e. En Algrie, il est rserv au traitement de la fivre typhode. Thiamphnicol Le thiamphnicol est trs voisin chimiquement du chloramphnicol, son spectre d'action est similaire. Mcanisme d'action Les deux molcules sont bactriostatiques. Elles agissent au niveau de la sous unit 50 S du ribosome. Ceci a pour consquence une inhibition de la synthse des protines. Spectre d'activit Les phnicols, tant de petites molcules hydrophobes, traversent facilement la membrane externe et interne des bactries Gram ngatif. Ainsi le spectre d'activit est trs large englobant les bacilles Gram positif, les bacilles Gram ngatif, les cocci

Gram positif et les cocci Gram ngatif. En Algrie, ces molcules sont rserves aux traitements des fivres typhodes et paratyphodes et dans certains cas de mningites purulentes Hemophilus et streptococcus pneumoniae lorsque des molcules moins toxiques ne sont pas disponibles. LES TETRACYCLINES Les ttracyclines sont bactriostatiques, elles pntrent bien dans les cellules, ces molcules prsentent une gra n d e homognit On distingue les cyclines naturelles et les cyclines semisynthtiques. Cyclines naturelles Chlortetracycline (Auromycine) Tetracycline base (Tetracyne ) Cyclines semi-synthtiques Oxytetracycline (Terramycine), Doxycycline (Vibramycine), Minocycline (Mynocine).

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CLASSIFICATION

La Doxycycline et la Minocycline ont une meilleure activit in vitro et sont actives sur les souches bactriennes rsistantes aux cyclines naturelles. Elles ont, de plus, une meilleure absorption digestive et une plus longue dure d'action. Mcanisme d'action Les ttra cy clines inhibent la synthse des protines au niveau de la sous unit 30 S du ribosome Spectre d'activit C'est avec les ttracyclines qu'est apparu le terme " trs large spectre". Bacilles Gram ngatif et autres bactries Les ttracyclines sont indiques pour le traitement des Pasteurelloses, Brucelloses, Chlamydioses, Coxielloses, Rickettsioses, Mycoplasmes, Spirochtes, Leptospira et Borrelia. Cocci Gram positif sont souvent rsistants, Bacilles Gram positif Les ttracyclines ont une bonne activit, pour la majorit des bacilles Gram positif arobies et anarobies sporuls. Cependant, la sensibilit in vitro doit tre vrifie. Cocci Gram ngatif - Les ttracyclines restent actives sur Neisseria gonorr h o e a e, bien que des rsistances aient t dcrites (Neisseria Gonorhoeae Rsistant aux Ttracyclines) - Les Yersinia, Haemophilus, Bordetella Pertussis et Francisella Tularensis sont toujours sensibles ainsi que les vibrionaceae et Pseudomonas pseudomalei - Gardenerella vaginalis est encore sensible aux ttracyclines bien que 25% d'entre eux soient rsistants. - La rsistance acquise est leve pour les enterobactries, cependant les souches hospitalires sont le plus souvent rsistantes et prsentent une rsistance croise avec l'ampicilline et le chloramphnicol, en ce qui concerne les salmonelles. - Legionella pneumophila ainsi que les Bacteroides sont rsistants. Parasites Les ttracyclines sont actives sur Plasmodium falciparum avec un effet synergique avec la quinine. - Candida albicans est sensible la minocycline.

LES POLYPEPTIDES On distingue 7 groupes : Peptides linaires Peptides cycliques reprsents par la Capromycine, la Viomycine, la D cycloserine ou D cycloceine, G ly c o p eptides reprsents par la Va n c o mycine ; la Ristocetine et la LY 33332 (anti Staph.MtiR et antientrocoque Vanco- Teico R), Glycolipopeptides reprsents par la telcoplanine ; la ramoplanine, Lipopeptides reprsents par la Daptomycine (en dveloppement clinique), la Polymyxine (actif sur BGN), Polypeptides thiazolidiques : Bacitracine (actif sur cocci Gram positif), Divers Ces divers groupes se subdivisent en sous groupes en fonction de leur structure chimique, de l'activit antibactrienne, du mcanisme d'action, de la nature de la cible cellulaire. Nous ne dtaillerons que la vancomycine (groupe III des glycopeptides), la teicoplanine (groupe IV des glycolipopeptides) et les polymyxines (groupe V des lipopeptides). La vancomycine Le chlorhydrate de vancomycine reprsente le principe actif et est administr par voie intra - veineuse uniquement. Antibiotique usage hospitalier La teicoplanine La molcule est un acide faible soluble dans l'eau et bien tolr en IV et en IM. Sa grande lipophilie lui permet une meilleure diffusion tissulaire et un relargage lent. Antibiotique usage hospitalier Mcanisme d'action Ces deux molcules n'a gissent que sur les bactries Gram positif en inhibant la synthse du peptidoglycane donc de la croissance bactrienne. Spectre d'activit Ces molcules ont un spectre d'activit troit rserv aux bactries Gram positif et sont d'usage exclusivement hospitalier. Elles sont inactives sur les bactries Gram ngatif cause de leur masse trop grande qui ne leur permet pas de passer

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travers la membrane externe. Elles sont indiques dans les infections svres cocci Gram positif rsistants aux lactamines (Staph Mthi R, Entrocoque). La Polymyxine Appartient la famille : peptidiques et au groupe V lipopeptides. Les lipopeptides se caractrisent par une chaine peptidique laquelle est fixe une chaine lipidique. On distingue : Polymyxine (Polymyxine) et la Polymyxine E (Colimycine). Mode d'action Agit au niveau de la membrane cytoplasmique bactrienne entranant l'clatement de la bactrie. Spectre d'action Antibiotique bactricide spectre troit. Il agit sur les entrobactries et le vibrion cholerae sauf Proteus, Serratia, Providencia. MACROLIDES, LINCOSANIDES, SYNERGISTINES Les macrolides Les macrolides sont des antibiotiques frquemment utiliss en pratique de ville cause de leur facilit d'emploi. Il ont un spectre troit, et sont parfaitement actifs sur les germes intracellulaires. Ils ont une excellente pntration tissulaire Structure Les macrolides possdent un noyau lactone central qui est la base de leur classification, selon le nombre d'atomes de carbone. Ce sont des molcules lipophiles. Mcanisme d'action Les macrolides agissent en inhibant la synthse protique bactrienne. Ils se fixent sur l'unit 50 S du ribosome et bloquent ainsi la runion du dernier stade de la synthse. Ils sont bactriostatiques. Spectre d'activit Ces substances ont un spectre relativement troit limit aux germes suivants : Cocci Gram positif (Streptocoques, Staphylocoques mti. S.)

Cocci Gram ngatif (Neisseria, Moraxella catarrhalis), Bacilles Gram ngatif (Bordetella, Campylobacter et l'Helicobacter), Bacilles Gram positif (Cory n eb a c t ries, Bacillus anthracis, Erysipelothrix, Listria), Germes anarobies (Propionibactrium acnes, Eubacterium), G e rmes intra - c e l l u l a i res (Mycoplasma pneumonae, Chlamydiae, Borrelia). Germes particuliers Trponma, Legionella pneumophila (except pour la spiramycine, la dirithromycine, et l'azithromycine pour lesquelles il est class comme modrment sensible), Toxoplasma gondii ; Mycoplasma hominis est uniquement sensible la spiramycine, la josamycine et la midcamycine. La clarithromycine prsente une activit sur Mycobacterium avium. Espces rsistantes Les entrobactries sont naturellement rsistantes aux macrolides du fait de leur paroi. L ' a z i t h ro mycine possde une activit augmente sur certaines souches. Les staphylocoques Mti R, Nocardia, Bacteroides fragilis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. Tableau 3 : Classification des macrolides
Dnomination Commune Internationale Erythromycine Trolandomycine 14 Roxithromycine Clarythromycine Dirithromycine 15 Azithromycine Josamycine 16 Spiramycine Midecomycine Stable Stable Instable

Nb de carbone par molcule

Stabilit en milieu gastrique

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Les lincosanides Ce groupe d'antibiotiques comprend la lincomycine (Lincocine) et son driv hemisynthtique chlor : la clindamycine (Dalacine) qui tend la supplanter. Mode d'action Les lincosanides agissent sur la fraction 50 S du ribosome en inhibant la phase initiale de la synthse protique. Spectre d'action Les lincosanides ont un spectre comparable celui des macrolides en ce qui concerne les bactries Gram positif. Elles possdent une bonne activit sur : Cocci Gram ngatif, les anarobies, Staphylococcus Mti S., Streptocoques du groupe A, B, non groupables et le pneumocoque, Corynebacterium diphteriae, Nocardia spp. et B. anthracis. Les synergistines (Tableau 4) Les synergistines ou streptogramines sont composes d'un

mlange de deux types de molcules: la streptogramine A et B agissant synergiquement sur le plan bactriologique. Structure La structure des synergistines est complexe, elle comprend les streptogrammes du groupe A composs de peptolides macrocycliques insaturs subdiviss en fraction Il a et Il b ou Ml et M2, les streptogramines du groupe B composs de polypeptides subdiviss en plusieurs facteurs. Parmi les synergistines, on ne retrouve que deux produits : la Pristinamycine et la Virginiamycine. Mode d'action Les deux composants des synergistines agissent sur la sous unit 50 S du ribosome en bloquant en deux tapes diffrentes la synthse de la chaine peptidique. Spectre d'activit Cocci et bacilles Gram positif (Staph Mti R) Cocci Gram ngatif Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis et certaines bactries dveloppement intra-cellulaire (Chlamydia, Rickettsia).

Tableau 4 : Composition des synergistines


Complexe anti-bactriene Pristinamycine II a et II b Virginiamycine Dnomination commerciale Pyostacine Ia, Ib Ic Staphylomycine Compos A Pristinamycine Virginiamycine M1, M2 Compos B Pristinamycine Virginiamycine S1, 2, 3, 4

LES QUINOLONES Structure Les quinolones ont une structure gnrale drivant de l'acide dihydro 1,4 oxo 4 quinoleine carboxylique. La premire molcule des quinolones est Negram (acide nalidixique). Depuis, plusieurs molcules ont t synthtises pour exalter le pouvoir antibactrien et amliorer les caractristiques pharmacocintiques. Schmatiquement on peut classer les quinolones sur la base de l'tendue du spectre antibactrien et la nature fluore ou non du squelette en deux groupes : - Les quinolones de premire gnration - Les quinolones de deuxime gnration

Les quinolones de premire gnration appels aussi les quinolones classiques (urinaires) On retrouve dans ce groupe : . L'acide nalidixique : Negram . Lacide oxolinique : Urotrate . Lacide pipemidique : Pipram . Lacide piromidique : Purim . Rosoxacine : Eracine . Flumquine : Apurone Les quinolones de deuxime gnration On retrouve dans le groupe les fluoroquinolones : . Ofloxacine : Oflocet Levofloxacine

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. . . . . .

Lmofloxacine Pfloxacine : Peflacine Norfloxacine : Noroxine Sparfloxacine : Zagam Ciprofloxacine : Ciflox Enoxacine

. Sulfamrazine (Solumedine) . Sulfafurazol (Gantrisine) Les Sulfamides urinaires . Sulfamoxole (Justamil) . Sulfamthoxazole (Gantanol) . Sulfamthizol (Rufol) . Sulfamrazine (Solumedine) Sulfamides action intestinale . Sulfaguanidine (Guanidan) . Succinylsulfathiazol (Thiacyl) Sulfamides usage local . Sulfafurazol (Gantrisine) . Sulfanilamide (Tablamide) . Sulfaclamide (Antebor) Sulfamide semi retard . Sulfamethoxazole (Gantanol) . Sulfamoxole (Justamil) Mcanisme d'action Ils ont une activit bactriostatique. Ils entrent en comptition avec le PAB bloquant ainsi l'action de la synthtase (figure 1). Figure 1
SULFAMIDES

Mode d'action Les quinolones inhibent la synthse de l'ADN de la bactrie en se fixant sur le complexe "ADN-ADN gyrase" en empchant la rplication et transcription de l'ADN bactrien. Spectre d'activit Les quinolones de 1re gnration ont peu prs le mme spectre d'activit dirig essentiellement contre les bactries Gram ngatif except Pseudomonas spp. Les fluoroquinolones ont un spectre largi, on retrouve les bactries Gram ngatif, les cocci Gram positif dont l'activit est 100 1000 fois plus lve que celles des quinolones de 1re gnration (sauf streptocoques et pneumocoques) L ' o fl oxacine et la Cipro fl oxacine ont une activit sur Mycobacterium tuberculosis. Les fluoroquinolones slectionnent assez facilement des mutants rsistant. Ce phnomne est particulirement net pour les staphylococcus et pour le Pseudomonas spp. Il est recommand d'utiliser une association pour prve n i r l'mergence de ces rsistances sur les espces inconstamment sensibles telles que Staphylococcus, Pseudomonas, Serratia, Proteus, Enterobacter et Klebsielle. Les diffrents antibiotiques proposs en association sont les aminosides, les lactamines et la fosfomycine. SULFAMIDES ET ASSOCIATIONS Les sulfamides Structure Ils se constituent d'un noyau paraminobenzne sulfonamide avec un radical R dterminant leur pharmacocintique et leur classification pratique selon leur dure d'action et/ou leur site d'action. On distingue : Les Sulfamides classiques : . Sulfapyridine (Dagenan)

Dihydrosynthtase

Acide para-amino benzoque (PAB) Acide glutaminique Ptridine Dihydro rductase

Acide Dihydrofolique

(-)
TRIMETHOPRIM Guanine ADN Cytosine Adnine Thymine Tetra Hydrofolique

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Spectre d'activit Ils ont un large spectre d'action, mais actuellement plus rduit (rsistances). Cocci Gram positif - Staphylococcus ont une sensibilit variable - Stretococcus groupe A, B, C et G prsentent actuellement des rsistances acquises, - Streptococcus pneumoniae a une sensibilit variable, - Enterococcus faecalis est rsistant naturellement. Bacilles Gram positif - Les lactobacilles sont naturellement rsistants, - Clostridium, Bacillus, nocardia, Actinomyces, Listeria monocytognes ainsi que quelques souches de corynebacterium sont sensibles. Cocci Gram ngatif - Neisseria meningitidis et gonorrhoeae ont une sensibilit variable, - Haemophilus, Pasteurella et vibrio cholerae et Eltor sont ensibles, - Brucella, Franciella et Bordetella pertussis sont peu sensibles, - Chlamydia est sensible, - B o rrelia, lep t o s p i re, Treponemes, Mycoplasmes et Rickettsies sont rsistants. ASSOCIATION SULFAMETHOXAZOLE-TRIMETHOPRIME Structure Le Trimethoprime est un inhibiteur des folates. Il appartient la famille des diaminopyrimidines qui sont des antibactriens et des antiparasitaires. Mcanisme d'action (figure 1) Le Trimethoprime agit dans le blocage enzymatique de la synthse des folates, juste aprs les sulfamides. L'association "sulfamide trimethoprime" la plus utilise est le cotrimozaxol Bactrim. Les deux molcules bloquent la synthse des folates deux stade diffrents, ce qui renforce leur activits antibactrienne. L'intrt de cette association est que les mutants rsistants aux deux composants apparaissent moins rapidement et l'association a un effet bactricide.

Spectre d'activit Cocci Gram positif - S t ap hylococcus aureus reste sensible l'association alors que les staphylococcus coagulase ngative sont souvent rsistants, - Enterococcus faecalis et le streptocoque du groupe A doivent tre considrs comme rsistants - Les streptocoques B, C et G sont le plus souvent sensibles ainsi que streptococcus pneumoneae, Bacilles Gram positif - Listeria, Actinomyctes sont sensibles, - Clostridium est rsistant, Cocci Gram ngatif - N e i s s e ria menigitidis est nat u rellement rsistant au t ri m t h o p rime et a une sensibilit va ri able au sulfamthoxazole Bacilles Gram ngatif - Entrobactries: sensibilit variable, - Haemophilus, Legionella et pseudomonas pseudomallei et cepacia sont sensibles. LES NITROFURANES Selon la structure chimique on distingue : Le Nifuroxazide (Ercefuryl), Le Nitrifurzide (Furadantine). Spectre d'action : large Les nitrofuranes vise intestinale - Les bacilles Gram ngatif, entrobactries Cocci Gram positif - Giardia, amibe, trichomonas (parasites) Nitrofuranes vise urinaire - actifs sur la majorit des entrobactries l'exception de certaines espces de Proteus. Cet antibiotique est inactif sur Pseudomonas aeruginosa, les Proteus, Serratia et Acinetobacter. Mode d'action Les nitrofuranes agissent en perturbant la rplication de l'ADN.

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LES 5 NITROIMIDAZOLES Structure Ils font partie d'une famille complexe agissant aussi bien sur les bactries que sur les parasites. On distingue le Tinidazole et le Mtronidazole. Mcanisme d'action Ils agissent en inhibant la synthse des acides nucliques entranant la mort rapide de la bactrie. Les 5 nitroimidazols sont bactricides. Spectre d'action Ils ont un spectre troit. Ils sont actifs sur les bactries anarobies et en particulier sur les bacilles Gram ngatif, cocci Gram ngatif, Clostridium et quelques peptostreptocoques. Ils n'ont aucune action sur les Pro p i o n o b a c terium, Actinomyces arotolrant, et autres bacilles Gram positif non sporuls anarobies. Ils agissent sur Gardnerella vaginalis et Hlicobacter pylori. ACIDE FUSIDIQUE L'acide fusidique (Fucidine) est un antibiotique stroidien. Mode d'action L'acide fusidique agit sur la synthse des protines. Spectre d'activit C'est un antibiotique antistaphylococcique majeur. Il est actif sur les staphylocoques Mti S. et Mti R. NOVOBIOCINE La novobiocine est un driv de la coumarine comportant en outre dans sa formule un phnol substitu et un sucre le Noviose.

Mode d'action La novobiocine inhibe la rplication de l'ADN. La novobiocine est un antibiotique antistaphylococcique, actif sur les cocci Gram ngatif, les Hemophilus et les Pasteurelles. LES RIFAMYCINES Les rifamycines sont constitues d'un macrocycle et d'un cycle aromatique. On distingue trois antibiotiques : . La Rifamycine SV (Rifocine), . la Rifamide et, . la Rifampicine. Mode d'action Les rifamycines agissent en bloquant la transcription par inhibition de l'ARN polymrase. Spectre d'activit La Rifamycine SV et la Rifampicine sont bactricides ; elles ont une excellente activit sur les germes Gram positif ( staphylococcus et entrocoques). En Algrie, la rifampicine est rserve au traitement de la tuberculose. LES ANTITUBERCULEUX Les antituberculeux sont caractriss par leur pouvoir bactricide sur le bacille de Koch (B.K.). En Algrie, la Rifampicine, l'Isoniazide, l'Ethambutol, la Streptomycine et la Pyrazinamide sont rservs au traitement de la tuberculose (mergence de mutants R chromosomiques)

BIBLIOGRAPHIE
ANDRE BRYSKIER Les peptides. Mdecine thrapeutique, Hors srie, Vol 3 Janvier 1997. LEMINOR L., VERON M Bactriologie mdicale 2me Edition FLAMMARION 1989 MEDICAMENTS -ANTIBIOTIQUES Trait de Chimie Thrapeutique Vol 2 Edition AFECT 1994 MICHEL BOURIN - MICHEL LIEVRE - HERVE ALLAIN Cours de Pharmacologie 3me Edition EL

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