La Revue Du Praticien-Divers

Anti-inflammatoires
non strodiens
Principes et rgles dutilisation
Pr Bernard BANNWARTH
Service de rhumatologie, groupe hospitalier Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex.
Laboratoire de thrapeutique, universit Victor-Segalen, 33076 Bordeaux cedex.
Principes dutilisation
Prsentation
1. Classification chimique
Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sont des
acides faibles qui se scindent en 8 groupes selon leur noyau
chimique de base (tableau). Cette classification a pour avan-
tages :
dindividualiser la phnylbultazone, qui a ses propres
rgles demploi ;
dviter la prescription dune molcule de la mme famil-
le en cas dallergie vraie lune dentre elles.
La structure dun AINS ne prjuge en revanche ni de son
efficacit, ni de sa toxicit.
2. Formulations galniques
Voies gnrales
- Voie orale : elle assure une absorption rapide et prati-
quement complte du principe actif chez le malade
jeun. ct des prsentations classiques (comprims,
glules, sachets), il existe des formes libration pro-
longe (LP) qui talent labsorption du produit dans le
temps en le librant progressivement dans la lumire
intestinale. Enfin, certaines spcialits (Bi-Profnid,
Chrono-Indocid) combinent libration immdiate et dif-
fre. Aucun de ces artifices galniques na prouv quil
permettait de rduire les risques digestifs des AINS.
- Voie rectale : les suppositoires sont rsorbs plus irr-
gulirement que les formulations orales convention-
nelles.
Voie parentrale : les prparations intramusculaires
des diverses spcialits (Aspgic, Feldne, Profnid,
Tilcotil, Voldal ou Voltarne) sont vite rsorbes, du
moins chez ladulte jeune (bonnes trophicit et vascula-
risation musculaires). LAspgic peut galement sad-
ministrer par voie intraveineuse. Les perfusions de
Profnid sont rserves au traitement de douleurs post-
opratoires en milieu hospitalier.
Vois locales : les collyres, les gels usage externe,
voire les pommades nempchent pas un certain passa-
ge systmique de lAINS, potentiellement responsable
de ractions gnrales dhypersensibilit.
Caractristiques pharmacocintiques
1. Distribution
Plus de 95 % de la forme circulante des AINS sont lis
de manire rversible lalbumine do la possibilit
dinteractions avec dautres mdicaments acides fixs
sur les mmes sites (antivitamines K, sulfamides hypo-
glycmiants, phnytone).
La distribution des AINS tend privilgier leurs tissus-
cibles articulaires. Les AINS traversent les barrires
hmato-encphalique et placentaire, et ils passent dans
le lait maternel.
Maladies inflammatoires
B 377
1011
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)
sont une famille de mdicaments
symptomatiques, structurellement
et pharmacologiquement distincts des
glucocorticodes (ou anti-inflammatoires
strodiens).
Par del leur htrognit chimique, les AINS
partagent 3proprits fondamentales:antipyrtique,
antalgique et anti-inflammatoire, et leurs
principaux effets indsirables, notamment
digestifs, consquence de leur mcanisme
daction commun, linhibition de la cyclo-
oxygnase.
Cette enzyme catalyse la transformation de
lacide arachidonique en prostaglandines qui,
bien quexerant une action purement locale,
interviennent dans de nombreux processus
physiopathologiques grce leur large
distribution dans lorganisme (voir :pour
approfondir /1)
Points Forts comprendre
2. Mtabolisme et limination
Une biotransformation dans le foie est indispensable lac-
tivit de promdicaments tels que le fenbufne et le sulin-
dac. De plus un catabolisme hpatique plus ou moins
important prcde et facilite lexcrtion des AINS qui est
principalement urinaire. Dans les reins, les AINS peuvent
entrer en comptition avec des substances endognes
(acide urique) ou dautres mdicaments (lithium, mtho-
trexate) au niveau des processus de scrtion et de rab-
sorption tubulaires.
3. Demi-vie dlimination plasmatique
La demi-vie dlimination plasmatique dun AINS condi-
tionne en partie son rythme dadministration. cet gard, on
spare les AINS en 3 catgories selon que leur demi-vie
moyenne est :
longue, de lordre de 1 4 jours (oxicams, phnylbuta-
zone) qui ne ncessitent en principe quune seule prise
quotidienne ;
moyenne, entre 10 et 18 heures (diflunisal, sulindac,
fenbufne et naproxne) ;
courte, infrieure 8 heures (autres AINS), imposant
a priori 2-3 administrations journalires.
En ralit, le fractionnement des doses est parfois sou-
haitable pour amliorer la tolrance digestive des AINS
demi-vie longue. Inversement, les formes libration
prolonge des AINS demi-vie courte autorisent une
prise quotidienne unique.
1012
ANT I - I NF L AMMAT OI R E S NON- S T R O DI E NS
AINS : principales formes orales destines ladulte
TABLEAU
Dnomination Dnomination Rythme
Posologie quotidienne
Famille chimique commune commerciale Liste Prsentation dadministration
moyenne maximale
internationale (exemples) (par jour)
(entretien) (attaque)
Ac. actylsalicylique Aspirine Bayer Nant Cp 500 mg 6 3 g(2g*)
Aspirine Upsa Nant Cp eff 1 g 2-3 g 6 g
Actylsalicylate Aspgic Nant Sach 0,5-1 g 3-4 2-3 g 6 g
SALICYLS de lysine
Carbasalate calcique Solupsan Nant Cp eff 0,5-1 g 3-4 2-3 g 6 g
Diflunisal Dolobis II Cp 250 mg 2 0,5-1 g 1,5 g
Ibuprofne Brufen II Cp 400 mg 3 1 200-1 600 mg 2 400 mg
Advil ou Nureflex Nant Cp 200 mg 6 1 200 mg
Ktoprofne Profnid ou Ktum II Cp 100 mg-Gl 50 mg 2-3 150 mg 300 mg
Bi-Profnid II Cp 150 mg 2 150 mg 300 mg
Profnid LP ou Ktum LP II Cp 200 mg 1 200 mg
Toprec II Cp 25 mg 2-3 150 mg
Fnoprofne Nalgsic II Cp 300 mg 3-4 900 mg 1 500 mg
PROPIONIQUES Flurbiprofne Cbutid ou Antadys II Cp 100 mg 2-3 200 mg 300 mg
Cbutif LP II Gl 200 mg 1 200 mg
Naproxne Naprosyne II Cp 250-500 mg 1-2 500 mg 1 000 mg
Apranax II Sach 250-500 mg 1-2 500 mg 1 000 mg
Naproxne sodique Apranax II Cp 275-550 mg 1-2 550 mg 1 100 mg
Acide tiaprofnique Surgam II Cp 100 mg 3 300-400 mg 600 mg
Fenbufne Cinopal I Gl 300 mg 1-3 600-900 mg 900 mg
Alminoprofne Minalfne II Cp 300 mg 3 300-600 mg 900 mg
FNAMATES Acide niflumique Nifluril II Gl 250 mg 2-3 750-1 000 mg 1 500 mg
Acide mfnamique Ponstyl II Gl 250 mg 3 1 000 mg 1 500 mg
Diclofnac Voldal ou Voltarne II Cp 25-50 mg 2-3 75-100 mg 150 mg
ARYLACTATES Voltarne LP II Cp 75-100 mg 1 (-2) 75-100 mg 150 mg
Voldal LP II Cp 100 mg 100 mg
Indomtacine Indocid I Gl 25 mg 3 50-150 mg 150-200 mg
Chrono-Indocid I Gl 75 mg 1-2 75 mg 150 mg
Arthrocine I Cp 100-200 mg 1-2 200 mg 400 mg
INDOLES Sulindac Lodine I Cp 100-200-300 mg 2-3 400 mg 600 mg
todolac Lodine LP I Cp 400 mg 1 400 mg
Mloxicam Mobic I Cp 7,5-15 mg 1 7,5 mg 15 mg
Piroxicam Feldne** I Gl 10-20 mg 1-2 10-20 mg 30-40 mg
OXICAMS Piroxicam-bta Brexin ou Cycladol I Cp 20 mg 1-2 10-20 mg 30-40 mg
Cyclodextrine
Tnoxicam Tilcotil I Cp 20 mg 1 10 mg 20 mg
PIRAZOLES Phnylbutazone Butazolidine I Cp 100 mg 2-3 100-300 mg 600 mg
SULFONANILIDE Nimsulide Nexen I Cp- 100 mg 2 200 mg 200 mg
Cp = comprims ; Gl : glules ; Sach : sachet poudre ; Cp eff : comprims effervescents. * posologie maximale chez le sujet g
** existe aussi sous forme dispersible
Proprits pharmacodynamiques
1. Action antipyrtique
Les AINS diminuent la fivre dorigine infectieuse,
inflammatoire ou noplasique en entravant la synthse
de prostaglandines pyrognes (PGE
2
), induite par des
cytokines (interleukine-1) dans laire proptique de lhy-
pothalamus, centre de la thermorgulation.
2. Action antalgique
Les AINS sont des antalgiques dont le site daction prin-
cipal est priphrique, au sein du foyer algogne. Cette
proprit, qui sexprime mme aux faibles doses, se
manifeste avec prdilection dans les affections de lappa-
reil locomoteur (osto-articulaires, tendino-ligamentaires,
musculaires), les cphales, les dysmnorrhes, les dou-
leurs dentaires et postopratoires, voire la colique hpa-
tique ou nphrtique. En dfinitive, les AINS sont surtout
efficaces dans les douleurs par excs de nociception
quand les prostaglandines interviennent en sensibilisant
les terminaisons nerveuses leurs stimulus (bradykinine,
srotonine, ions H+, adnosine). Pour mmoire, les
AINS forment, avec le paractamol, le premier niveau de
la stratgie en 3 paliers prconise par lOMS pour le trai-
tement des douleurs chroniques cancreuses.
3. Action anti-inflammatoire
Souvent intrique avec la prcdente, laction anti-
inflammatoire requiert volontiers des posologies plus le-
ves. Cette caractristique est lorigine de la commer-
cialisation dAINS faiblement doss comme antalgiques
(ou antalgiques-antipyrtiques)[voir: pour approfondir / 2].
En contrariant la formation des prostaglandines, les AINS
inhibent surtout la composante vasculaire de la raction
inflammatoire, responsable de la classique ttrade
dme, douleur, rougeur, chaleur . Mais ils ne modi-
fient pas le cours volutif des rhumatismes inflamma-
toires chroniques.
4. Action antiagrgeante
Tous les AINS interfrent avec lagrgation plaquettaire,
mais seule laspirine allonge nettement le temps de sai-
gnement (50-100 % en moyenne). Cela tient sa capaci-
t dinactiver dfinitivement la cyclo-oxygnase plaquet-
taire, qui catalyse la formation de thromboxane A2 (TX
A2), puissant agent agrgeant et vasoconstricteur.
Cet effet qui est optimal ds les faibles doses daspirine
( 325 mg/j), se corrige en 1 semaine environ aprs
larrt du mdicament, dlai ncessaire au renouvelle-
ment des plaquettes. Cette action a pour corollaire lindi-
cation de laspirine comme agent antithrombotique.
Effets indsirables
Des effets indsirables surviennent chez le quart ou mme
le tiers des patients, consistant pour moiti en des troubles
digestifs banals. Les complications graves sont relative-
ment rares et volontiers favorises par un terrain prdis-
posant ou certaines associations mdicamenteuses qui
constituent ds lors lessentiel des contre-indications et
prcautions demploi des AINS.
1. Manifestations digestives
Gastroduodnales
Les plaintes fonctionnelles (dyspepsie, gastralgies, ano-
rexie, nauses, voire vomissements) sont frquentes,
tmoignant trs inconstamment dune gastrite ou dun
ulcre gastroduodnal. Inversement, ces derniers peu-
vent rester asymptomatiques jusqu tre parfois rvls
par une anmie de dperdition, une hmorragie ou une
perforation digestives. Lincidence annuelle des compli-
cations digestives graves sous AINS est globalement de
1 pour 1 000 ; de fait, elle varie de 0,4 pour 1 000 chez
ladulte jeune 4 pour 1000 chez le sujet de plus de 65
ans. Parmi les facteurs favorisant ces accidents, on trou-
ve, outre lge du patient, des antcdents ulcreux, des
posologies leves dAINS, lassociation un cortico-
de ou un autre AINS (voir: pour approfondir / 3). La
dure du traitement joue un rle, le risque relatif tant
plus lev au cours des 3 premiers mois. Linfluence du
type dAINS et de la prsence dHelicobacter pylori
reste prciser. Enfin, aucune forme, ni voie dadminis-
tration systmiques ne mettent labri de telles compli-
cations.
Autres manifestations digestives, plus rares :
troubles du transit (diarrhes surtout) ;
sophagite, ulcrations du grle, sigmodite ;
hpatite, purement biologique en gnral ;
anorectite (suppositoires).
2. Manifestations cutanes muqueuses, intol-
rance aux AINS
Les manifestations d intolrance npargnent aucun
AINS. Elles consistent en prurit, ruptions diverses, urti-
cariennes ou non, stomatite, bronchospasme, rhinite ou,
dans une bien moindre mesure, dme de Quincke et
ractions anaphylactiques. Elles traduisent une hyper-
sensibilit soit authentiquement immuno-allergique, soit
lie un terrain particulier, caractris par une perturba-
tion du mtabolisme de lacide arachidonique, do
lexistence dintolrances croises entre AINS sans
parent chimique. Le syndrome de Widal (asthme, poly-
pose naso-sinusienne, hypersensibilit laspirine et
autres AINS) entre dans ce cadre.
Mentionnons les exceptionnels rythmes polymorphes
pouvant aller jusquaux toxidermies bulleuses telles que
syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell.
3. Complications rnales
Linsuffisance rnale aigu dorigine hmodyna-
mique est la plus commune. Elle sexprime par une oli-
gurie avec ventuellement une prise de poids et des
1013
dmes, dinstallation rapide, en quelques jours. Elle se
corrige en rgle ds larrt de lAINS. Cette complica-
tion dose-dpendante a pour circonstance favorisante
une hypoperfusion rnale pralable (insuffisance car-
diaque, hypovolmie efficace par dshydratation, prise
de diurtiques, syndrome nphrotique, cirrhose dcom-
pense), les prostaglandines locales intervenant alors
dans le maintien du dbit de filtration glomrulaire.
Les nphrites interstitielles aigus, exceptionnelles, se
dveloppent aprs quelques semaines ou mois de traite-
ment et laissent volontiers des squelles.
Les nphropathies interstitielles chroniques, clas-
siques nphropathies aux analgsiques se rencon-
trent avec une frquence accrue aprs une utilisation
prolonge dAINS.
Des troubles hydrolectrolytiques peuvent rsulter de
linhibition de la synthse des prostaglandines rnales :
rtention hydrosode, avec potentielle augmentation
de la pression artrielle ;
hyperkalimie par hypoaldostronisme hyporni-
nique.
4. Manifestations hmatologiques
Le plus souvent point de dpart mdullaire, les com-
plications hmatologiques comprennent de rares neutro-
pnies et thrombopnies, et dexceptionnelles agranulo-
cytoses, anmies rythroblastopniques et pancytop-
nies. Elles sont surtout le fait de la phnylbutazone qui
nen a toutefois par lapanage.
Les anmies conscutives un saignement digestif
occulte sont moins inhabituelles.
5. Manifestations neurosensorielles
Aux posologies usuelles, les AINS en particulier
lindomtacine peuvent provoquer des cphales, des
vertiges, des acouphnes, qui sont aussi la marque dun
surdosage daspirine ( salicylisme ). On observe par-
fois des perturbations du sommeil ou du comportement.
6. Complications gynco-obsttricales
En inhibant la cyclo-oxygnase, les AINS exercent une
activit tocolytique do une possible augmentation de
la dure de gestation et un ralentissement du travail. Par
ce mme mcanisme, ils exposent le ftus une ferme-
ture prmature du canal artriel et une insuffisance
rnale au cours du troisime trimestre de la grossesse.
Ils sont donc formellement contre-indiqus ce stade
dautant quils favoriseraient en outre les hmorragies
puerprales ou nonatales.
En revanche, la moindre efficacit des dispositifs intra-
utrins sous AINS est discute.
7. Risque infectieux
Les monographies de certains AINS signalent quils
pourraient faciliter lextension dun processus septique,
notamment ORL ou stomatologique. Cela tiendrait
davantage aux proprits des AINS, susceptibles de
masquer les symptmes dune infection et de retarder le
diagnostic qu une improbable diminution des dfenses
immunitaires sous AINS.
Il reste que les injections intramusculaires dAINS com-
portent un rel risque de ncrose tissulaire, voire de fas-
ciite ncrosante et dabcs.
Rgles dutilisation
Indications
Bien quils aient le mme profil pharmacologique, les
AINS ne partagent pas les mmes indications thrapeu-
tiques en raison de diffrences :
de rapport bnfice/risque, avres (mdicaments
anciens) ou prsumes (mdicaments rcents), diff-
rences que refltent leur inscription sur la liste I ou la
liste II ou leur exonration ( hors liste ) des substances
vnneuses ;
dessais cliniques mens en vue de lobtention de lau-
torisation de mise sur le march (AMM) ;
de stratgies marketing entre laboratoires pharmaceu-
tiques.
En pratique, il est ncessaire de consulter le dictionnai-
re Vidal pour connatre le libell exact des indications
reconnues chaque spcialit. Toutefois, le champ des
indications tend slargir progressivement de la ph-
nylbutazone laspirine, amenant schmatiquement
considrer 4 catgories dAINS.
1. Phnylbutazone (liste I). Elle est rserve aux
arthrites aigus microcristallines (en cures brves, inf-
rieures 7 jours) et aux rhumatismes inflammatoires
chroniques, aprs chec dautres AINS rputs moins
nocifs.
2. Autres AINS de la liste I. Ils sont susceptibles
dtendre leur domaine la quasi-totalit des affections
rhumatologiques douloureuses, soit au long cours (rhu-
matismes inflammatoires chroniques, arthroses invali-
dantes), soit pour de courtes dures (arthroses, radicu-
lalgies aigus, pathologie abarticulaire dont tendinites et
bursites).
3. AINS de la liste II. Ils peuvent revendiquer, en
plus des prcdentes, des indications dans diverses
affections douloureuses ou inflammatoires dordre trau-
matologique (entorse), gyncologique (dysmnor-
rhes primitives, mnorragies fonctionnelles), ORL et
stomatologiques (pathologies inflammatoires, douleurs
dentaires) et dans les tats fbriles.
4. Aspirine et Ibuprofne 200 mg. Ils mritent une
place particulire parce quils sont dlivrs sans ordon-
nance, destins surtout au traitement symptomatique
des affections douloureuses ou fbriles . Dans cette
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ANT I - I NF L AMMAT OI R E S NON S T R O DI E NS
indication, la posologie quotidienne daspirine ne doit
pas dpasser 3g chez ladulte et 2g chez le sujet g
(voir : pour approfondir /2). De plus, laspirine est un
antiagrgeant dvolu la phase aigu de linfarctus du
myocarde (Kardgic 160 mg, Solupsan 160 mg) ou la
prvention secondaire des accidents ischmiques cr-
braux ou myocardiques lis lathrosclrose (Kardgic
300 mg, Aspirine Upsa 325 mg).
Contre-indications
Les AINS sont contre-indiqus dans lulcre gastroduo-
dnal en volution, linsuffisance hpatique ou rnale
svre, et pendant la grossesse (dernier trimestre sur-
tout) ou lallaitement. Des antcdents dhypersensibili-
t un AINS interdisent son emploi ultrieur et, par pru-
dence, celui dune molcule de la mme famille chi-
mique, voire de lensemble des AINS si cette raction
entre dans le cadre dun syndrome de Widal. Des
troubles de la coagulation proscrivent les injections
intramusculaires, et un pass de rectorragies ou de recti-
te, lutilisation des suppositoires. Enfin, il est des
contre-indications lies des interactions mdicamen-
teuses (voir : pour approfondir /3).
Interactions mdicamenteuses
1. Interactions majeures
Communes aux AINS, elles contre-indiquent de faon
absolue ou relative lassociation dun AINS aux produits
suivants :
anticoagulants oraux, hparines et ticlopidine
(Ticlid) : susceptibles daggraver le saignement dven-
tuelles lsions digestives induites par les AINS dautant
que ceux-ci pourraient majorer leur action sur lhmo-
stase (en inhibant les fonctions plaquettaires, voire, dans
le cas des antivitamines K, en les dplaant de leur site
de fixation protique);
mthotrexate : dont les AINS (aspirine, ktoprofne et
phnylbutazone, surtout) diminuent la clairance rnale.
Linteraction avec les AINS phnylbutazone et salicy-
ls excepts est toutefois considre comme mineu-
re aux doses de mthotrexate prconises dans la poly-
arthrite rhumatode (15 mg/semaine);
lithium : dont les AINS ( mis part laspirine) qui
rduisent llimination urinaire justifiant un contrle de
la lithimie pour adapter la posologie au besoin.
autres AINS, y compris les AINS proposs comme
antalgiques, vu laugmentation du risque ulcrogne et
hmorragique gastroduodnal. Il en va de mme de las-
sociation AINS-corticode.
Particulires
la phnylbultazone est fortement dconseille chez les
malades traits par un mdicament rput mylotoxique
tel que les sels dor (Allochrysine), mais aussi par la ph-
nytone (Di-Hydan) ou un sulfamide hypoglycmiant
(risque de surdosage par augmentation de leur concen-
tration plasmatique libre, pharmacologiquement active);
- laspirine faible dose ( 2 g/j) entre en comptition
avec la scrtion tubulaire dacide urique et antagonise
lactivit de la benzbromarone (Dsuric). Aux doses
suprieures 4 g/j, cet AINS a des proprits uricosu-
riques, son effet inhibiteur de la rabsorption tubulaire
dacide urique tant alors prdominant. Laspirine, aux
posologies 3 g/j essentiellement, est susceptible de
majorer laction des antidiabtiques (sulfamides, voire
insuline).
3. Interactions mineures
Elles impliquent un renforcement de la surveillance et le
cas chant, des dispositions particulires.
Antihypertenseurs (bloquants, inhibiteurs de len-
zyme de conversion, diurtiques) : les AINS diminuent
parfois leur effet, obligeant un rajustement thrapeu-
tique.
Diurtiques : ils potentialisent en outre la nphrotoxi-
cit des AINS. Cette association se conoit seulement
chez un malade correctement hydrat, averti de devoir
surveiller son volume de diurse.
Rgles de prescription
1. Place des AINS
Si les AINS occupent une place de choix dans les rhu-
matismes inflammatoires, les spondylarthropathies sur-
tout, leur prescription vise analgsique ne doit senvi-
sager quaprs lchec de mdicaments mieux tolrs. La
paractamol reste cet gard lantalgique de premire
intention dans larthrose des membres ou la pathologie
mcanique du rachis. Cest aussi loccasion de rappeler
que les affections rhumatologiques chroniques rclament
une stratgie thrapeutique globale qui fait notamment
appel aux mesures dconomie articulaire, aux soins
physiques et locaux, aux moyens orthopdiques et
dautres mdicaments symptomatiques dvolus la
maladie en question, tous concourant conforter leffi-
cacit des AINS, voire en viter lusage.
2. Prvention des effets indsirables
Les effets indsirables des AINS sont au mieux prvenus
par le respect de leurs indications, contre-indications et
prcautions demploi et par la limitation de leur posolo-
gie et dure dutilisation au minimum ncessaire.
Ladjonction de misoprostol (Cytotec) ou domprazole
(Mopral, Zoltum) chez les malades risque digestif
(sujet g, antcdents ulcreux) permet par ailleurs
de diminuer leur gastrotoxicit, sans nanmoins la sup-
primer.
3. Modalits pratiques
Choix de lAINS : le domaine des indications propres
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ANT I - I NF L AMMAT OI R E S NON S T R O DI E NS
chaque spcialit opre une premire slection. Le
choix de lAINS se fonde ensuite sur les expriences
antrieures ventuelles du patient sachant quil existe
une grande variabilit individuelle de rponse et de
tolrance une molcule donne.
Chez lenfant, il faut se contenter des principes actifs
agrs :
- aspirine la dose maximale de 50 mg/kg/j ;
- ibuprofne (Nureflex enfant et nourrisson) : 20
30 mg/kg/j ;
- acide tiaprofnique : 10 mg/kg/j au-del de 3 ans ;
- morniflumate (acide niflumique suppositoire) :
400 mg/j de 6 30 mois et 40 mg/kg/j de 30 mois
12 ans.
Voie dadministration : la voie orale est la plus com-
mode, qui permet des traitements prolongs. Il est alors
recommand dabsorber le mdicament avec un verre
deau et en position debout pour rduire son temps de
contact avec la muqueuse sophagienne. La prise au
cours du repas retarde la rsorption de lAINS sans
affecter significativement sa biodisponibilit ; elle a
pour intrt de faciliter lobservance et de diminuer les
troubles fonctionnels digestifs mais non lulcrogni-
cit des AINS. Ce dernier avantage sapplique gale-
ment aux suppositoires. Les injections intramusculaires
doivent en partie leur succs limportant effet placebo
attach cette voie parentrale ; elles sadressent en
priorit aux tout premiers jours de traitement dune
affection aigu. Quand aux topiques cutans, ils peu-
vent rendre service dans certaines pathologies sportives
ou post-traumatiques bnignes.
Associations utiles : il est possible de limiter la poso-
logie des AINS, et par l mme leur toxicit ou, au
besoin, de conforter leur efficacit en leur ajoutant du
paractamol ou un opiode.
Information des malades.: il faut noncer aux patients
les principales complications des AINS pour quils
arrtent le traitement ou sollicitent un avis mdical
devant certains signes dalerte, en particulier cutano-
muqueux et digestifs. Comme lautomdication est fr-
quente dans les syndromes douloureux, il convient de
mentionner lincompatibilit entre le mdicament pres-
crit et les AINS vendus comme antalgiques-antipyr-
tiques.
Surveillance : ladministration prolonge dun AINS
justifie une valuation rgulire de son efficacit et de
sa tolrance en tenant compte du terrain physiopatholo-
gique du malade et des mdicaments associs. I
POUR APPROFONDIR
1/ Iso-enzymes de la cyclo-oxygnase
Deux iso-enzymes de la cyclo-oxygnase ont t identifies ce
jour. La premire (COX-1) est une enzyme constitutionnelle et ubi-
quitaire qui participe lhomostasie. Elle catalyse notamment la
synthse de prostaglandines intervenant dans la cytoprotection de la
muqueuse gastrique, la prservation des fonctions rnales, lagrga-
tion plaquettaire. La seconde (COX-2) est une enzyme dadaptation.
Quasi virtuelle ltat basal, sa production augmente considrable-
ment sous linfluence de divers stimulus. Ainsi des cytokines pro-
inflammatoires induisent sa synthse dans les monocytes macro-
phages qui librent alors des prostaglandines concourant la rac-
tion inflammatoire.
Cette dcouverte fit entrevoir la possibilit dinventer des mdica-
ments moins ulcrognes et moins nphrotoxiques que les AINS
actuels qui tous interfrent peu ou prou avec les 2 iso-enzymes de
la cyclo-oxygnase. De tels AINS inhibiteurs spcifiques de COX-2
sont en cours dtude ; leurs avantages potentiels sont incertains
dans la mesure o quelques tissus, dont le cerveau, expriment phy-
siologiquement COX-2 et que la gastrotoxicit des AINS relve de
facteurs indpendants des prostaglandines
2/ AI NS commerci al i ss comme
antalgiques
Plusieurs AINS sont commercialiss comme antalgiques (ou antal-
giques-antipyrtiques) : certaines spcialits daspirine, libuprof-
ne 200 mg, le ktoprofne 25 mg, le fnoprofne, lacide mfna-
mique (voir tableau). Chacun a pour indications un ventail plus ou
moins large de syndromes algiques.
Leur caractristique commune est une restriction des doses unitaires
et quotidiennes qui, en principe, ne leur permet pas de diminuer la
composante dmateuse de la raction inflammatoire tout en tant
efficaces sur la douleur (et la fivre).
La limitation posologique a pour consquence une rduction du
risque notamment digestif et rnal. Pour autant, ces mdicaments
restent des AINS et ils partagent les effets indsirables, les interac-
tions et contre-indications de leur classe. De plus, la variabilit
interindividuelle de rponse aux AINS fait quils peuvent convenir
des malades souffrant de rhumatismes inflammatoires.
3 / Rfrences mdicales opposables
1997 concernant les AINS
Il ny a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS lors des
rmissions compltes des rhumatismes inflammatoires chroniques
et en dehors des priodes douloureuses dans les rhumatismes dgn-
ratifs.
Il ny a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS au-del
Les effets indsirables des AINS, notamment
digestifs et rnaux, sont indissociables de leurs
proprits. Mais les plus graves sont en partie
vitables pour peu quon applique quelques
rgles simples : prescription raisonne en
labsence dalternative thrapeutique plus sre,
la posologie minimale requise, aprs prise en
compte
des antcdents, du terrain physiopathologique
et des mdicaments en cours, en considrant
de principe toute personne ge comme un sujet
risque
Points Forts retenir
1017
dune priode dune deux semaines et sans rvaluation clinique
dans les lombalgies aigus et (ou) lombosciatalgies aigus et dans les
rhumatismes abarticulaires en pousse.
Il ny a pas lieu dassocier un antiulcreux [microprostol (Cytotec)
ou omprazole (Mopral, Zoltum)] au traitement par un AINS sauf chez
les sujets risque digestif pour lesquels cette association constitue
lune des prcautions possibles.
Il ny a pas lieu de prescrire un AINS des doses suprieures aux
doses recommandes.
Il ny a pas lieu de prescrire un AINS par voie intramusculaire au-
del des tout premiers jours de traitement, la voie orale prenant le
relais (la voie parentrale ne diminue pas le risque digestif, comporte
des risques spcifiques et nest pas plus efficace au-del de ce dlai).
Il ny a pas lieu dassocier un AINS par voie gnrale laspirine
prise doses suprieures 500 mg/j ou de lassocier un autre AINS,
mme doses antalgiques.
Il ny a pas lieu, car gnralement dconseill en raison du risque
hmorragique, de prescrire un AINS chez un patient sous antivitami-
ne K, ou sous hparine ou ticlopidine (Ticlid).
Il ny a pas lieu, particulirement chez le sujet g, en raison du
risque dinsuffisance rnale aigu, de prescrire un AINS chez un
patient recevant un traitement conjoint IEC-diurtiques, sans prendre
les prcautions ncessaires.
Il ny a pas lieu dassocier un traitement AINS la corticothrapie,
sauf dans certaines maladies inflammatoires systmiques volutives
(cas rsistants de polyarthrite rhumatode, lupus rythmateux diss-
min, angites ncrosantes).
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POUR EN SAVOIR PLUS
1587 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
L
es mdicaments anticancreux groups sous le
terme de chimiothrapie constituent un groupe ht-
rogne aux modes daction complexes. Ils ninteragis-
sent pas avec un systme physiologique de lorganisme
mais sont des poisons cellulaires. Cette action toxique
sexerce par interaction avec des protines intracellu-
laires, ou avec les acides nucliques composants du sys-
tme gntique acide dsoxyribonuclique (ADN) et
acide ribonuclique (ARN). Leur mode daction est sou-
vent complexe avec plusieurs sites dinteraction.(voir :
pour approfondir 1)
Classification selon le mcanisme
daction
Mdicaments ayant pour cible unique
une enzyme
Certains mdicaments (antimtabolites) ont pour cible
unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impli-
ques dans la synthse des bases nucliques ou dans le
fonctionnement de la machinerie gntique. Ces mdi-
caments agissent par inhibition du site enzymatique ; ils
nagissent sur lenzyme que pendant la dure de leur
prsence et ne laissent distance que les consquences
du dysfonctionnement temporaire de lenzyme. Ils nin-
terviennent pas directement sur la structure du gnome.
On peut concevoir selon lanalyse biochimique des rac-
tions impliques des potentialisations ou des dtoxica-
tions en modifiant la nature ou la concentration des sub-
strats ou cosubstrats impliqus. Les enzymes inhibes
peuvent tre ncessaires la synthse des bases (une
seule ou une famille), mais peuvent aussi interargir avec
des enzymes impliques dans les modifications structu-
relles de lADN au moment de la duplication (topo-iso-
mrases I et II).
Mdicaments ayant pour cible
le gnome
Dautres mdicaments appartenant plusieurs classes
ont pour cible la machinerie gntique elle-mme. Ils
ragissent avec lADN, par des ractions covalentes
(alkylants), avec parfois des ractions biphasiques (liens
chimiques covalents ralisant un pont entre les deux
brins de lADN : alkylants biphasiques) ; ou bien ils
introduisent des liaisons covalentes multiples avec plu-
sieurs motifs de la double hlice introduisant une modi-
fication structurale (une coudure) dans ldifice macro-
molculaire (intercalants). Dautres mdicaments
provoquent des ruptures des brins dADN semblables
celles provoques par la radiothrapie, peut-tre par
gnration de radicaux libres lors des ractions intracel-
lulaires provoques par ces mdicaments. Toutes les
ractions dcrites sont des modifications biochimiques
covalentes de lADN et peuvent tre dfinitives si elles
ne sont pas supprimes par les systmes de rparation de
lADN. On conoit quelles comportent un risque de
Cancrologie
B 388
Chimiothrapies
anticancreuses
(hormonothrapie incluse)
Classification, principaux effets secondaires
Dr Bernard BRUN
1
, Pr Pascal PIEDBOIS
2
1. Service doncologie-radiothrapie, hpital de la Piti-Salptrire, 75651 Paris cedex 13
2. Service de cancrologie, hpital Henri-Mondor, 94010 Crteil cedex
La spcificit de la plupart des mdicaments
anticancreux est faible. Cela explique :
leur toxicit importante compare celle des
autres mdicaments ;
leur maniement dlicat et dangereux, la marge
entre dose efficace et dose toxique tant souvent
troite.
Les effets toxiques aigus de la chimiothrapie
sont les plus spectaculaires et sont gnralement
bien connus, mais les effets toxiques chroniques
doivent galement tre considrs dans le choix
dune chimiothrapie, et dans ses modalits
dadministration ds lors quune gurison est
possible ou probable.
mutation beaucoup plus grand (modifications dfinitives
de lADN).
Mdicaments agissant sur lappareil
microtubulaire de la mitose
Certains mdicaments exercent un effet antimitotique
par empoisonnement de lappareil microtubulaire de la
mitose ; ils sont classs en 3 familles (poisons du
fuseau, pipodophyllotoxines, taxanes).
Beaucoup dentre eux exercent cependant plusieurs
types deffets distincts, tous capables dexercer un effet
antimitotique ou cytotoxique. Par exemple les anthracy-
clines sont des mdicaments intercalants, provoquent la
gnration de radicaux libres et sont des inhibiteurs de
la topo-isomrase II, enzyme ncessaire aux modifica-
tions structurales de lADN pendant la rplication.
Dans ces cas le site daction assign dans le Tableau I a
t choisi arbitrairement, alors quon ignore quel est le
mode daction le plus important.
C HI MI O T H R AP I E S ANT I C ANC R E U S E S
6MP
6TG
ARAC
HYDROXYURE
MTX
5FU
BASES PURIQUES BASES PYRIMIDIQUES
SYNTHSES
ADN
DUPLICATION ADN TRANSCRIPTION ARN
MITOSE SYNTHSE PROTIQUE
Dpolymrisation (procarbazine)
Cassures ADN (blomycine)
Alkylation, interaction directe avec l'ADN
Actinomycine D
Antimtabolites
Inhibiteur de la mitose L-asparaginase
Abrviations : 6MP : 6-mercaptopurine
6TG : 6-thioguanine
ARAC : aracytine
MTX : mthotrexate
5FU : 5-fluorouracile
ADN : acide dsoxyribonuclique
ARN : acide ribonuclique
Points dimpacts des agents anticancreux sur lappareil gntique
TABLEAU I
Classification cintique
Les mdicaments anticancreux ont t classs en
3 groupes selon leurs effets diffrentiels sur la moelle
hmatopotique et sur un lymphome de la souris.
Mdicaments cycles-indpendants
Ces mdicaments sont toxiques, que la cellule soit ou non
en cours de prolifration (nitrosoures, mchlortamine).
Mdicaments cycles-dpendants
Ces mdicaments ne sont actifs que sur les cellules en
division, indpendamment de la phase du cycle cellulaire
dans laquelle les cellules se trouvent.
Les mdicaments de chimiothrapie des deux classes pr-
cdentes ont une courbe effet-dose linaire : la proportion
de cellules tues saccrot de faon linaire avec la dose
dlivre.
Mdicaments phases-dpendants
Ces mdicaments, parce quils agissent sur une enzyme
ou un systme enzymatique prcis, ne sont actifs qu cer-
taines phases du cycle cellulaire. Ce sont les antimtabo-
lites et les poisons du fuseau. Ils ont une courbe effet-dose
particulire : lors dune administration en flash, leffet
augmente de faon linaire avec la dose au dbut puis au-
del dune certaine concentration un plateau est atteint.
Tous les sites enzymatiques sont alors occups, et un effet
supplmentaire ne peut pas tre obtenu par un accroisse-
ment de la dose administre. Pour augmenter leffet, il
faut prolonger ladministration dans le temps : dautres
cellules entrent alors dans la phase du cycle sensible.
Cette prolongation de la dure dadministration du mdi-
cament entrane une augmentation de leur efficacit et de
leur toxicit.
Loi de la cintique du premier ordre
Linteraction entre le mdicament anticancreux et les
cellules tumorales cibles est lie au hasard des interac-
tions biochimiques. La loi qui relie le pourcentage de cel-
lules survivantes en fonction de la concentration est donc
une exponentielle descendante. Une certaine concentra-
tion de mdicaments ne peut tuer quune certaine propor-
tion de cellules. Il existe obligatoirement une proportion
de cellules chappant laction du mdicament et la chi-
miothrapie ne peut jamais dtruire la totalit des cellules.
Lorsquun cancer est guri par chimiothrapie seule il est
donc ncessaire de postuler lexistence dun mcanisme
supplmentaire (intervention de cellules tueuses ?).
Mdicaments anticancreux
Le catalogue prsent est bas uniquement sur les modes
daction. Contrairement dautres classifications, il ne
considre pas part les antibiotiques (substances dori-
gine naturelle), puisque ces substances sont reprsentes
dans plusieurs classes de mcanismes daction diffrents.
La distinction substances naturelles-substances synth-
tiques tend devenir artificielle, et certains drivs sont
semi-synthtiques.
Antimtabolites
Les antimtabolites sont des analogues structuraux de
composs ayant un rle cl dans le mtabolisme cellu-
laire. Se substituant aux composants normaux, ils interf-
rent avec la synthse des bases nucliques ou avec la syn-
thse protique. Certains sont utiliss en clinique depuis
plus de 40 ans.
1. Mthotrexate
Le mthotrexate (Mthotrexate, Ledertrexate) inhibe la
dihydrofolate rductase qui a pour rle essentiel de main-
tenir le pool des folates intracellulaires sous la forme
rduite de ttrahydrofolates, ces dernires servant au
transport de groupements carbons dans la synthse de
novo des bases puriques et pyrimidiques. Finalement, le
mthotrexate inhibe donc la synthse de novo des bases
puriques et pyrimidiques. ce titre, son action est,
comme celle de tous les antimtabolites, phase-dpen-
dante, maximale en phase S, et il existe une relation dose-
effet. Le mthotrexate a la particularit de possder un
antidote, lacide folinique, qui prvient la toxicit hma-
tologique et digestive du mthotrexate en venant grossir le
pool intracellulaire des folates rduits. Le mthotrexate
est gnralement administr par voie intraveineuse, mais
peut galement tre administr par voie intrathcale dans
le traitement de certaines hmopathies malignes.
2. Fluoropyrimidines
Les fluoropyrimidines sont des analogues structuraux de
luracile. Le 5-fluorouracile (5FU), est le plus utilis. Le
5-fluoro-2-doxyuridine a un mtabolisme hpatique
prpondrant qui le rend intressant en injection intra-
artrielle hpatique, mais il na pas dautorisation de mise
sur le march (AMM) en France. Le 5FU est utilis en
perfusion intraveineuse. Dans la cellule, le 5FU peut
suivre 3 voies mtaboliques diffrentes, expliquant que
les fluoropyrimidines agissent la fois sur lARN et sur
lADN.
3. Cytarabine
La cytarabine (Aracytine, Cytarbel) est un analogue de la
doxycytidine qui inhibe la DNA-polymrase-a, et donc
la rplication de lADN. Comme les autres antimtabo-
lites, cest un agent phase-dpendant.
4. 6-mercaptopurine et 6-thioguanine
Ces deux antimtabolites, analogues des bases puriques,
sont surtout utiliss en hmatologie. La 6-mercaptopurine
(6-MP) est un analogue de lhypoxanthine, et la
6-thioguanine (6-TG) un analogue de la guanine. Tous
deux inhibent la synthse de novo des bases puriques.
5. Hydroxyure
Lhydroxyure (ou hydroxycarbamine, Hydra) est sur-
tout utilise dans le traitement des syndromes mylo-
Cancrologie
prolifratifs, principalement la leucmie mylode chro-
nique. Elle est galement parfois utilise en tant que
radiosensibilisant dans le traitement de certaines
tumeurs solides.
La ribonuclotide rductase est lenzyme cible de lhy-
droxyure, responsable de la conversion des ribonu-
clotides diphosphates dans la forme doxyribose cor-
respondante. Lhydroxyure est donc surtout active sur
les cellules en phase S, et la rsistance ce mdicament
est lie une surexpression de la ribonuclotide rduc-
tase, rsultant dune amplification gnique ou dune
anomalie post-transcriptionnelle. Lhydroxyure est
administre oralement, une dose de lordre de 20
30 mg/kg par jour, et est principalement limine par
voie rnale. Certaines interactions mdicamenteuses
peuvent tre dangereuses, lhydroxyure augmentant
lanabolisme de la cytarabine et des fluoropyrimidines.
Lhydroxyure est tratogne, hmatotoxique, peut tre
responsable de rashs cutans, dune hyperpigmentation,
de nauses, vomissements, dune anorexie, dune lva-
tion des transaminases et de la bilirubinmie.
6. Raltitrexed
Le raltitrexed (Tomudex) est un antifolate inhibiteur
spcifique de la tymidylate synthase. Cette inhibition
provoque une dpltion en dTTP, ncessaire la rpara-
tion et la synthse de lADN. Les mcanismes de
rsistance au Tomudex comprennent une diminution du
transport cellulaire, une diminution de la polyglutama-
tion, et une surexpression de la thymidylate synthase.
Le Tomudex est utilis en monothrapie dans le traite-
ment des cancers colo-rectaux mtastatiques la dose
de 3 mg/m
2
toutes les 3 semaines, en perfusion intravei-
neuse de 15 minutes. Llimination du Tomudex est
rnale. Son efficacit est voisine de celle de lassocia-
tion 5FU/acide folinique, du moins en termes de
rponses tumorales. Les toxicits principales du Tomu-
dex sont la fatigue, lanorexie, la diarrhe, la toxicit
hmatologique, et une lvation transitoire des trans-
aminases.
7. Gemcitabine
La gemcitabine (2, 2-difluorodoxycytidine, Gemzar)
est un analogue de la doxycytidine. Elle inhibe la syn-
thse de lADN. Par rapport la cytarabine, la gemcita-
bine a un spectre dactivit plus large. Elle est utilise
dans le traitement des cancers bronchiques, et des can-
cers du pancras, mais semble galement prometteuse
pour dautres types de tumeur. Elle est gnralement
utilise en perfusions intraveineuses de 30 minutes
une fois par semaine, 3 semaines sur 4, la dose de
1 000 mg/m
2
.
Ce mdicament doit tre dabord phosphoryl par la
doxycytidine kinase. Une dltion de cette enzyme a
donc pour consquence une rsistance la gemcitabine.
La principale toxicit dose-limitante de la gemcitabine
est hmatologique. Les autres toxicits sont une lva-
tion des transaminases, des nauses et vomissements,
une protinurie modre, une hmaturie, des ruptions
cutanes, un syndrome pseudo-grippal, et un dme
priphrique. Dyspne, alopcie, somnolence, diarrhe,
constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des
bronchospasmes ont t rapports.
Agents alkylants
Les agents alkylants interagissent directement avec
lADN, par lintermdiaire de ractions covalentes, avec
parfois des ractions biphasiques. Mme sils constituent
une classe assez htrogne, tous sont des composs lec-
trophiles, introduisant dans les molcules avec lesquelles
ils interagissent une molcule alkyle. Ils sont cycle-dpen-
dants.
1. Moutardes
Mchlortamine (ou chlormthine, Caryolysine) : elle
appartient la famille des moutardes azotes. Cest le M
du MOPP (mchlortamine, oncovin, procarbazine, pred-
nisone), la classique chimiothrapie de la maladie de
Hodgkin.
Busulfan (Misulban) : cest un agent alkylant bifonc-
tionnel qui a la particularit dtre bien absorb aprs
administration per os.
Chlorambucil : ce compos (Chloraminophne) est lui
aussi trs bien absorb par le tube digestif. Cest le mdi-
cament le plus utilis dans le traitement de la leucmie
lymphode chronique, mais il est galement souvent uti-
lis dans le traitement du cancer du sein.
Melphalan (ou L-phnylalanine, Alkran) : driv de la
phnylalanine. Il a t initialement mis au point pour tre
capt prfrentiellement par les tumeurs produisant de la
mlanine, et qui utilisent donc activement la phnylala-
nine ou la tyrosine.
Cyclophosphamide (Endoxan) : il doit tre activ par le
foie pour acqurir son pouvoir antitumoral. Cette premire
tape conduit la formation de la 4-hydroxycyclophos-
phamide. Ce produit doit subir une deuxime transforma-
tion aprs passage transmembranaire, aboutissant deux
composs : le radical phosphoramide et lacroline, tous
deux actifs. Lacroline sera limine par voie urinaire. Le
cyclophosphamide est un des lments majeurs du traite-
ment du cancer du sein, galement largement utilis en
hmatologie.
Ifosfamide (Holoxan) : cest un agent trs proche du
cyclophosphamide, et qui doit subir le mme type de
transformation avant dtre actif. Il est beaucoup utilis
dans le traitement des sarcomes des tissus mous. Il semble
moins hmatotoxique que le cyclophosphamide, mais
peut tre responsable dencphalites.
Dacarbazine (ou DTIC, Dticne) : elle a t synthtise
dans le but de mettre au point un nouvel antimtabolite,
mais possde essentiellement des proprits alkylantes.
Elle est utilise dans le traitement de la maladie de Hodg-
kin, du mlanome malin et des sarcomes des tissus mous.
Hexamthylne mlamine : ce compos (Hexastat), de
structure originale, est habituellement rattach au groupe
des agents alkylants. Il est en particulier souvent utilis
dans le traitement du cancer de lovaire, et est administr
per os.
Thiotpa (Thiotpa) : puissant agent alkylant bipha-
sique.
2. Nitrosoures
Les nitrosoures ont en commun la mme structure (ce
sont des chlorothylnitrosoures). Ils sont cycle-indpen-
dants.
Le chef de file en est le CCNU. Dautres composs ont
rcemment t synthtiss, dans le but de diminuer la
toxicit hmatologique du CCNU ou den augmenter lef-
ficacit.
Les nitrosoures entranent une dpltion en glutathion,
inhibent la rparation de lADN, et altrent la maturation
de lARN. Leurs proprits alkylantes sont les plus
importantes. Elles expliquent galement leur haut pouvoir
mutagne. Du fait de leur grande liposolubilit, les nitro-
soures passent la barrire hmato-mninge, et peuvent
tre utilises dans le traitement des tumeurs crbrales.
Elles ont une certaine activit contre le mlanome, mais
aussi les tumeurs digestives, le cancer bronchique et cer-
taines hmopathies malignes.
La toxicit hmatologique des nitrosoures est particu-
lire car elle survient aprs une latence relativement
longue.
CCNU (ou lomustine, Blustine) : surtout utilis dans le
traitement des tumeurs crbrales (primitives ou mtasta-
tiques), et dans le traitement des formes volues de la
maladie de Hodgkin. Il est donn par voie orale. Sa prin-
cipale toxicit est hmatologique. Elle peut tre prolon-
ge, et dpend de la dose cumule administre. Une
nphrotoxicit est galement possible.
BCNU (ou carmustine, BICNU) : compos trs voisin,
mais qui ne peut tre administr quen perfusion intravei-
neuse. Il est utilis en particulier en hmatologie. Une
toxicit pulmonaire (fibrose) est parfois rencontre lors
dadministrations prolonges, et une maladie veino-occlu-
sive du foie aprs administration trs forte dose.
Fotmustine (Muphoran) : elle semble intressante pour
le traitement des mlanomes malins volus. Elle peut
tre administre par voie intraveineuse ou intra-artrielle.
Streptozotocine (Zanosar) : elle est plus hydrophile que
les autres nitrosoures. Elle peut interfrer avec la noglu-
cogense, et induire un diabte. La streptozotocine a une
activit en clinique lencontre des tumeurs endocrines et
carcinodes du pancras. Elle doit tre administre par
voie veineuse. Sa principale toxicit dose-limitante est
rnale, et non hmatologique.
3. Sels de platine
Les sels de platine ont une place majeure en clinique (can-
cers du testicule, cancers de lovaire, cancers bronchiques,
cancers de la tte et du cou, etc.).
Comme les autres agents alkylants, les sels de platine for-
ment des liaisons covalentes au niveau de lADN. Ils
interagissent galement avec lARN. Ils sont cycle-dpen-
dants.
Cisplatine (Cisplatyl, Cisplatine) : chef de file de cette
classe mdicamenteuse. Il est administr par voie intra-
veineuse, ou par instillations locales (intrapritonales par
exemple). Il est frquemment utilis en tant que radio-
sensibilisant. Ses toxicits, en particulier sa toxicit rnale
en font un produit difficile manier, et ont conduit au
dveloppement de nouveaux composs.
Carboplatine (Paraplatine) : nouveau driv du platine,
qui prsente lavantage dtre moins nphrotoxique.
Driv 1.2-Diaminocyclohexane (DACH) : loxaliplatine
possde une activit antitumorale sur des tumeurs habi-
tuellement rsistantes au cisplatine. Ce compos semble en
fait appartenir une famille distincte des autres sels de pla-
tines. Loxaliplatine est utilis dans le traitement des can-
cers colo-rectaux mtastasiques, le plus souvent en asso-
ciation avec le 5FU modul par lacide folinique, et raison
dune injection intraveineuse toutes les 3 semaines. Il est
beaucoup moins nphrotoxique que le cisplatine. Sa prin-
cipale toxicit dose-limitante est la neurotoxicit qui peut
prendre 2 formes : dysesthsies des extrmits, dbutant
rapidement aprs la perfusion, et rsolutives en quelques
jours, et neuropathie priphrique, apparaissant avec la rp-
tition des injections. noter galement une certaine toxi-
cit digestive (nauses, vomissements), alors que la toxicit
hmatologique est faible.
4. Mitomycine C
Bien que la mitomycine (Amtycine) soit souvent range
dans la classe des antibiotiques, ses proprits alkylantes
sont dominantes. La mitomycine C provoque en effet une
alkylation et des ponts au niveau de lADN, et une inhibi-
tion de sa synthse. Elle est surtout utilise dans le traite-
ment des tumeurs digestives. Sa principale toxicit est
hmatologique.
Mdicaments agissant directement
sur lADN
1. Analogues de la camptothcine
Ces mdicaments inhibent la topo-isomrase I, enzyme
ncessaire aux modifications structurales de lADN pen-
dant la rplication. Leffet inhibiteur sur lenzyme est
transitoire. Il sagit donc de mdicaments phase-dpen-
dants. Deux mdicaments ont t rcemment commercia-
liss et sont entrs dans la pratique clinique : lirinotcan
et le toporcan.
Irinotcan (CPT11, Campto) : il est utilis dans le traite-
ment des cancers colo-rectaux mtastatiques rsistant au
5FU, raison dune perfusion intraveineuse toutes les 3
semaines. Dautres schmas dadministration en associa-
tion avec le 5FU et lacide folinique sont ltude, per-
mettant daugmenter son efficacit et de rduire sa toxicit
digestive. En effet, si Campto possde une certaine hma-
toxicit, la diarrhe est la principale toxicit dose-limi-
tante. Elle est de 2 types : immdiate, durant la perfusion
ou immdiatement aprs (et dans ce cas souvent accompa-
gne de signes cholinergiques), ou retarde, de lordre de 5
jours aprs la perfusion. Les autres toxicits de Campto
sont les nauses et vomissements, et lalopcie.
Topotcan (Hycamtin) : il est utilis dans le traitement
des cancers de lovaire.
Cancrologie
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8 1591
Lhmatotoxicit est la toxicit dose-limitante. Les autres
toxicits sont lalopcie, la toxicit digestive (diarrhe,
nauses, vomissements), et la mucite.
2. Intercalants
Il sagit dune famille de mdicaments qui ont en com-
mun dtablir des liaisons covalentes multiples avec
deux spires voisines de lhlice de lADN, ce qui intro-
duit une coudure dans la molcule. Ces mdicaments
sont aussi des inhibiteurs de la topo-isomrase II, et par
ailleurs ils sont capables de gnrer des radicaux libres,
drivs chimiquement trs actifs qui provoquent des
cassures de lADN. Ce mcanisme daction est voisin
de certains de ceux de la radiothrapie, et ces mdica-
ments sont de puissants radiosensibilisants.
Anthracyclines : elles constituent la famille la plus
importante et la plus utilise. La rubidomycine (ou dau-
norubicine, Crubidine), la zorubicine (Rubidazone) et
ladriamycine (Adriblastine, Doxorubicine) sont des
drivs anciens, tous trs hmatotoxiques, et capables,
partir dune dose cumule importante de dclencher une
cardiomyopathie. Des drivs plus rcents, comme
lpiadriamycine (Farmorubicine), ou la THP-adriamy-
cine (ou pirarubicine, Thprubicine) ont une toxicit
cardiaque moindre.
Mitoxantrone (Novantrone) : anthracnedione, driv
voisin des anthracyclines, mais moins toxique.
Ellipticine (Cliptium) : mdicament intercalant de
classe chimique et de mcanisme particulier. Il nest pas
hmatotoxique, mais prsente une toxicit rnale
fortes doses cumules.
Actinomycine D (ou dactinomycine, Cosmgen-Lyo-
vac) : intercalant et inhibiteur de la transcription utilis
dans le traitement de certains sarcomes et des tumeurs
de lenfant. Il sagit dun trs puissant radiosensibili-
sant.
3. Blomycine
La blomycine (Blomycine) est un radiomimtique.
Elle provoque comme la radiothrapie des cassures de
lADN.
4. Procarbazine
La procarbazine (Natulan) dpolymrise les brins
dADN.
Inhibiteurs de la mitose
1. Poisons du fuseau
Ce sont les plus anciennement connus. Ils ont pour effet
de dpolymriser la tubuline du fuseau de la mitose, la
rendant ainsi impossible. Cest par un effet sur la tubu-
line des structures nerveuses que ces mdicaments pr-
sentent tous une neurotoxicit.
Vincristine (Oncovin) : elle nest pas hmatotoxique,
mais est le poison du fuseau le plus neurotoxique.
Vincaleucoblastine, vindsine et vinorelbine : la vin-
caleucoblastine (ou vinblastine, Velb, Vinblastine) et la
vindsine (Eldisine) sont moins neurotoxiques que la
vincristine, mais plus mylotoxiques.
Cest aussi le cas du driv le plus rcent, la vinorelbine
(Navelbine), qui possde une faible neurotoxicit. Ces
mdicaments sont phase-dpendants.
2. pipodophyllotoxines
Ces mdicaments provoquent un arrt de la mitose sans
interagir directement sur la tubuline. Ils agissent proba-
blement au niveau de lADN ou de la transcription et
sont des inhibiteurs de la topo-isomrase II. Les mdi-
caments utiliss sont ltoposide (ou VP 16, Vpside,
Celltop, Etoposide), qui peut tre administr per os, et
le tniposide (ou VM 26, Vhem 26), qui est administr
en perfusion intraveineuse.
3. Taxanes
Les taxanes sont aussi des inhibiteurs de la mitose. Leur
mcanisme daction est cependant diffrent : ils agis-
sent sur la tubuline quils stabilisent excessivement, ce
qui empche le droulement de la mitose. Les deux
mdicaments introduits dans la pratique sont le pacli-
taxel (Taxol) et le doctaxel (Taxotre) trs largement
utiliss dans les cancers du sein et de lovaire.
Inhibiteurs de la synthse protique
Un seul mdicament est utilis en pratique, la L-aspara-
ginase (Kidrolase) : la carence en asparagine empche
l' assemblage des protines sur le ribosome.
Ce mdicament est utilis dans le traitement des leuc-
mies.
Toxicit des mdicaments
anticancreux
Toxicit aigu hmatologique
La toxicit aigu hmatologique est un des obstacles
majeurs ladministration de la chimiothrapie. Elle est
due un manque de slectivit des mdicaments admi-
nistrs, et une grande sensibilit des cellules mdul-
laires, qui constituent un tissu renouvellement rapide.
Or, le risque de toxicit hmatologique aigu nest pas
toujours valuable. Ce risque est en effet multifacto-
riel : mdicament administr, association de mdica-
ments, variabilits individuelles des mtabolismes de
transformation et dlimination, antcdents de chimio-
thrapie ou de radiothrapie intressant de grands terri-
toires mdullaires Il est important de souligner le
risque de toxicit hmatologique li une perfusion
continue dun agent phase-dpendant : les cellules sont
alors dtruites au fur et mesure de leur arrive dans la
phase critique du cycle cellulaire. Lexemple type en est
ladministration continue de cytarabine.
Dans la plupart des cas, la toxicit hmatologique est
maximale (nadir) entre le 10
e
et le 14
e
jour aprs lad-
ministration, et lhmogramme revient la normale en
une deux semaines. Cependant, certains mdicaments,
comme la procarbazine, le busulfan, la L-phnylala-
nine, la mchlortamine, la dacarbazine, la lomustine,
la mitomycine C, prsentent une toxicit hmatologique
retarde (21
e
jour, voire plus tardive). Dautres mdica-
ments, au contraire, ont une trs faible toxicit hmato-
logique : la blomycine, la vincristine, le cisplatine, la
L-asparaginase (tableau II).
Toxicits aigus non hmatologiques
Les toxicits aigus non hmatologiques sont nom-
breuses, mais heureusement ne mettent gnralement
pas en jeu le pronostic vital.
1. Nauses et vomissements
Les nauses et vomissements en cours de chimiothra-
pie regroupent en fait trois problmes diffrents.
Les vomissements survenant pendant ladministration
de la chimiothrapie sont lis au mdicament utilis, et
sa dose. Parmi les agents les plus mtisants, il faut
citer le cisplatine, le dticne (DTIC) et le cyclophos-
phamide . Alors que chez la plupart des patients les nau-
ses et les vomissements dbutent pendant ladministra-
tion de la chimiothrapie et cessent aprs quelques
heures, chez certains malades les symptmes dbutent
24 heures ou plus aprs la chimiothrapie. Ce phno-
mne est surtout connu avec le cisplatine forte dose.
Lintensit des symptmes est gnralement moins
grande que pour les vomissements immdiats. Les
vomissements survenant par anticipation sont observs
avec prdilection chez les patients qui ont souffert pr-
cdemment de vomissements immdiats mal calms par
les antimtiques.
2. Toxicit cardiovasculaire aigu
Les thromboses veineuses sont rares, mais peuvent se
voir aprs administration de vindsine ou de cisplatine.
Le 5FU peut provoquer des spasmes coronaires, pou-
vant aller jusqu linfarctus myocardique. Des insuffi-
sances cardiaques et des pricardites peuvent se voir
aprs administration de cyclophosphamide forte dose,
ou danthracyclines, mais la toxicit cardiaque de cette
classe mdicamenteuse est surtout une toxicit chro-
nique cumulative.
3. Toxicit pulmonaire aigu
Le mthotrexate, la mchlortamine, la blomycine
peuvent tre responsables dune pneumopathie aigu,
mais il sagit l encore plutt dune toxicit chronique.
4. Toxicit aigu neurologique
La toxicit neurologique de la chimiothrapie est bien
plus souvent chronique quimmdiate. Toutefois, on peut
observer une toxicit neurologique immdiate aprs
administration de mthotrexate par voie intrathcale, ou
par voie intraveineuse trs forte dose (encphalopathie).
Alors que le cyclophosphamide nest pas neurotoxique,
lifosfamide peut tre responsable dencphalopathies.
Les symptmes (hallucinations, confusion mentale, syn-
drome crbelleux, troubles de la conscience) dbutent
2 5 jours aprs le traitement et sont habituellement rso-
lutifs en quelques jours.
Lasparaginase ou la cytarabine peuvent tre responsables
dencphalites aigus.
Le 5FU peut provoquer un syndrome crbelleux, ou une
confusion mentale, de dbut soudain non li un traite-
ment au long cours. Cette toxicit est parfois en relation
avec un dficit enzymatique dans la voie du catabolisme
du 5FU (dihydropyrimidine dhydrogase). Elle est gn-
ralement rversible larrt du 5FU.
5. Toxicit aigu rnale et urinaire
Ladministration du cisplatine impose une hyperhydrata-
tion pralable, et une diurse force, sous peine dentra-
ner une insuffisance rnale aigu par tubulopathie. Cette
toxicit est lie la dose dlivre, mais nest pas seule-
ment due aux dpts de platine, puisque lisomre trans-
du platine nest pas nphrotoxique. Il semble quen fait le
cisplatine exerce une toxicit directe sur lADN des cel-
lules tubulaires.
La mitomycine C peut entraner une insuffisance rnale
aigu par microangiopathie.
forte dose, le mthotrexate peut galement tre respon-
sable dune insuffisance rnale aigu. Il est en effet rapi-
dement limin par le rein.
pH acide, il est peu ionis et capable de prcipiter dans
les tubules rnaux, provoquant une insuffisance rnale
aigu.
Parmi les nitrosoures, la streptozotocine est lagent le
plus nphrotoxique. Latteinte, de mcanisme incomplte-
ment connu, est la fois tubulaire et glomrulaire.
Comme nous lavons vu, le cyclophosphamide ou lifos-
famide sont transforms en deux composs : le radical
phosphoramide et l'acroline. Lacroline est limine par
voie urinaire et peut, lors de ladministration de fortes
doses, provoquer des cystites hmorragiques. La rpti-
tion de ces cystites peut elle-mme tre responsable de la
survenue de cancers de la vessie. Leur prvention passe
par une diurse abondante et ladministration par voie
intraveineuse de MESNA (Uromitexan). Alors que le
cyclophosphamide na pas de toxicit rnale, lifosfa-
mide, elle, peut tre responsable dinsuffisance rnale par
ncrose tubulaire aigu. Ce risque serait diminu par le
fractionnement de la dose sur plusieurs jours.
6. Toxicit hpatique aigu
Elle peut revtir deux aspects.
Le dysfonctionnement hpatique est d une toxicit
hpatique directe de la chimiothrapie. Biologiquement,
on observe dabord des signes de cytolyse, puis si lat-
teinte persiste des signes de cholestase. La L-asparagi-
nase, la cytarabine, le DTIC, le VP 16, le 6-MP, le mtho-
trexate fortes doses, la streptozotocine, et la vincristine
sont parmi les mdicaments les plus souvent respon-
sables. Ces toxicits sont habituellement rsolutives en
quelques semaines quelques mois.
La maladie veino-occlusive du foie peut survenir aprs
administration de 6-MP, cytarabine, DTIC, 6 TG, busul-
fan fortes doses, cyclophosphamide fortes doses, et
mitomycine C fortes doses. Le dbut est le plus souvent
trs brutal. Le pronostic vital est souvent mis en jeu.
Cancrologie
Aprs administration de chimiothrapie par lartre
hpatique, une cholangite sclrosante nest pas rare.
7. Toxicit aigu cutane et muqueuse
Certains mdicaments peuvent tre responsables
druptions cutanes (cytarabine, blomycine), voire
dun vritable syndrome de Lyell (mthotrexate). Les
mucites sont frquentes, parfois graves, au cours des
traitements par 5FU. Elles gnent lalimentation, et sont
galement responsables de diarrhes. Elles sont nettement
aggraves par une irradiation concomitante.
Beaucoup de mdicaments utiliss en chimiothrapie anti-
cancreuse (comme les anthracyclines par exemple) doi-
vent tre administrs par voie intraveineuse stricte, et peu-
vent occasionner de graves lsions cutanes en cas
dextravasation.
Toxicit des principaux mdicaments
utiliss en chimiothrapie anticancreuse
TABLEAU II
Mdicament
Toxicit Nauses
Principales autres toxicits
hmatologique vomissements
Extraits de plantes
paclitaxel ++ + allergie, neuropathie, alopcie
docetaxel ++ + neuropathie, dmes
vincristine + + neuropathie, scrtion inapproprie dhormone
anti-diurtique
vinblastine +++ + mucite, toxicit pulmonaire
vindsine ++ + neuropathie, thromboses veineuses, toxicit
pulmonaire
vinorelbine ++ + parsie intestinale
VP-16 ++ + neuropathie
Antibiotiques
adriamycie +++ ++ alopcie, mucite, cardiomyopathie
mitomycine C +++ ++ toxicit rnale, toxicit pulmonaire
blomycine non + cutane, fibrose pulmonaire, fivre, allergie
Antimtabolites
mthotrexate + +++ selon ++ toxicit hpatique, insuffisance rnale,
dose neuropathie, toxicit pulmonaire
5FU + ++ + mucite, diarrhe, syndrome paume-plante
6-MP ++ + cholestase
6-TG ++ + cholestase
cytarabine +++ ++ cholestase, mucite, toxicit pulmonaire
hydroxyure +++ ++
raltitrexed + + diarrhe
gemcitabine + + protinurie, hmaturie, ruptions, syndrome
pseudo-grippal, dme, dyspne, diarrhe,
constipation, mucites
Agents alkylants
cyclophosphamide +++ ++ cystite, alopcie, atteinte pulmonaire, strilit
ifosfamide ++ + neurotoxicit, cystite
melphalan ++ + leucmie, toxicit pulmonaire
busulfan +++ + fibrose pulmonaire, strilit
CCNU +++ ++ leucmie, fibrose pulmonaire, insuffisance
rnale, strilit
streptozotocine + ++ hpatique, insuffisance rnale, hyperglycmie
chlorambucil ++ + leucmie, toxicit pulmonaire
cisplatine ++ +++ insuffisance. rnale, perte de Mg
++
, neuropathie
carboplatine +++ +
oxaliplatine + + neuropathie
Autres agents
DTIC + +++ syndrome grippal, thromboses veineuses
procarbazine ++ + toxicit pulmonaire, strilit
hexastat + ++ neurotoxicit
mitoxantrone ++ + cholestase, toxicit cardiaque
irinotcan ++ + diarrhe
topotcan +++ +
Lalopcie peut tre considre comme un problme
mineur compte tenu de labsence de retentissement sur les
fonctions vitales du malade, mais elle constitue en pratique
un problme important du fait de son retentissement psy-
chologique.
8. Ractions allergiques
Des ractions allergiques peuvent se voir, traduites par des
signes cutans, une fivre, voire des signes respiratoire et
hmodynamiques.
Ces ractions sont frquentes avec la blomycine et le
paclitaxel.
Toxicits chroniques
Une toxicit chronique correspond un phnomne cumu-
latif. Cette toxicit ne survient pas lors de la premire cure
de chimiothrapie, mais aprs plusieurs mois de traitement.
Dans certains cas, on a mis en vidence une dose maximale
cumule au-del de laquelle le risque de toxicit chronique
devient important. Dans la plupart des cas, cependant, cette
dose varie trop dun individu lautre pour pouvoir tre
connue lavance.
1. Toxicit hmatologique chronique,
leucmies secondaires
La rptition des chimiothrapies altre peu peu quantita-
tivement et qualitativement les rserves mdullaires.
Le risque de second cancer se pose essentiellement pour les
tumeurs les plus accessibles la chimiothrapie, et pour
lesquelles les traitements font appel des mdicaments
mutagnes. Il sagit surtout de la maladie de Hodgkin, des
cancers de lenfant et du cancer du sein.
Les principaux seconds cancers aprs chimiothrapie sont
reprsents par les leucmies mylodes , qui surviennent
principalement aprs une chimiothrapie comportant des
agents alkylants ou une nitrosoure. Le risque augmente
avec la dose cumule dagents alkylants. Ces leucmies ont
un pronostic particulirement mauvais.
2. Toxicit cardiovasculaire chronique
Les cardiomyopathies aprs traitement par les anthracy-
clines sont connues depuis plus de 20 ans. Pour la doxoru-
bicine, la dose cumule maximale recommande ne doit
pas dpasser 500 mg/m
2
.
Toutefois, en raison de variations individuelles, on recom-
mande deffectuer chez les patients recevant des anthracy-
clines des chocardiographies rptes, afin de dpister des
signes prcoces de toxicit. En cas dirradiation mdiasti-
nale, ou dassociation un autre anticancreux cardio-
toxique, il est recommand de ne pas dpasser
300 mg/m
2
.
3. Toxicit pulmonaire chronique
Les mcanismes en cause et les lsions histologiques
sont nombreux. Les lsions concernent aussi bien les cel-
lules endothliales que les cellules pithliales. Une
vingtaine de mdicaments peuvent tre en cause (tableau
I), mais le plus connu est la blomycine. La dose maxi-
male cumulative au-del de laquelle le risque de fibrose
pulmonaire est important est de 200 mg/m
2
. Cette dose
cumule ne doit donc jamais tre dpasse. Certains fac-
teurs favorisent cette toxicit : lge suprieur 60 ans,
une radiothrapie thoracique, une oxygnothrapie, et
une altration de la fonction rnale pendant ladministra-
tion de la blomycine. Cela a des incidences pratiques. Il
faut viter chez ces patients une oxygnothrapie (en par-
ticulier pendant une anesthsie), et ladministration
concomitante ou pralable de cisplatine.
4. Toxicit neurologique chronique
Les principaux mdicaments en cause sont les alcalodes de
la pervenche et le cisplatine.
La toxicit neurologique de la vincristine est une toxicit
dose-limitante : elle interdit dutiliser des doses fortes. Il
peut sagir dune neuropathie priphrique (la plus fr-
quente), ou touchant le systme nerveux central, voire le
systme nerveux autonome. larrt du traitement, la rcu-
pration peut demander des mois.
La neurotoxicit du cisplatine est dose-limitante la fois en
ce qui concerne la dose par injection et la dose cumule.
Cette toxicit peut prendre laspect dune neuropathie pri-
phrique, dun signe de Lhermitte, dune atteinte du sys-
tme nerveux autonome, de crises dpilepsie, dencpha-
lopathies, de ccits transitoires, dune nvrite
rtrobulbaire, ou dune atteinte rtinienne, mais les neuro-
pathies priphriques sont les plus frquentes. Au-dessus de
300 500 mg/m
2
, le risque devient important.
5. Toxicit rnale chronique
La rptition de traitements potentiellement nphro-
toxiques, comme ladministration de cisplatine ou dellipti-
cine, est susceptible de provoquer une toxicit rnale chro-
nique, mme si chaque cure sest droule selon des rgles
strictes dadministration.
6. Toxicit hpatique chronique
La fibrose hpatique chronique est rare chez les patients
recevant une chimiothrapie anticancreuse. Par contre,
elle peut se rencontrer aprs traitement au long cours par
mthotrexate pour des affections non tumorales telles que
le psoriasis ou la polyarthrite rhumatode.
7. Toxicit cutane chronique
La plupart des effets secondaires cutans de la chimiothra-
pie surviennent demble. Certains sont lis des phno-
mnes allergiques. Le 5FU peut galement tre responsable
de toxicits chroniques : hyperpigmentation, syndrome
mains-pieds, et atrophie cutane. Le syndrome mains-
pieds, caractris par une dysesthsie, des sueurs et un ry-
thme localis aux pieds et aux mains, est plus frquem-
ment observ en cas de perfusion continue.
8. Fonction reproductrice
Beaucoup des mdicaments utiliss en chimiothrapie ont
des effets dltres sur les gonades, que ce soit au niveau de
leur fonction endocrine ou au niveau de leur fonction repro-
ductrice. Cette toxicit varie selon la nature du produit uti-
lis, sa dose, lge du patient et son sexe.
Cancrologie
Chez lhomme adulte, la chimiothrapie provoque une
oligospermie ou une azoospermie, et une strilit. Les
mdicaments les plus dangereux pour la fonction de
reproduction sont le chlorambucil, le cyclophosphamide,
la mchlortamine, le busulfan, la procarbazine, et les
nitrosoures. Les prlvements de sperme avant chimio-
thrapie sont couramment utiliss.
Chez la femme adulte, les principales donnes dont on
dispose sont la reprise des menstruations et la survenue
de grossesses. Les mdicaments les plus toxiques pour la
fonction reproductrice de lovaire sont le cyclophospha-
mide, la L-phnylalanine, le busulfan et la mchlorta-
mine.
La toxicit de la chimiothrapie sur la fonction reproduc-
trice semble moins importante avant la pubert.
9. Tratognicit
Le risque de tratogense doit tre expliqu au patient en
ge de procrer. Ce risque est majeur pour certains produits,
comme le mthotrexate, la 6-MP, les agents alkylants, les
poisons du fuseau et la procarbazine. Le risque persite trs
longtemps aprs larrt de la chimiothrapie.
Obstacles lefficacit et moyens
de les contourner
Limitations naturelles
1. Rsistance naturelle lie une capacit accrue
de rparation de lADN
Ce type de rsistance bien dmontr notamment pour les
alkylants et le cisplatine, peut raliser une rsistance
toutes les chimiothrapies, puisquune anomalie de lADN
est le terme ultime du mode daction de la plupart des
mdicaments. Pour surmonter cette rsistance plusieurs
mthodes ont t proposes.
Association : plusieurs mdicaments diffrents multi-
plient des inhibitions de types diffrents. On peut donc
esprer une augmentation des effets antitumoraux en asso-
ciant plusieurs mdicaments de mcanisme daction diff-
rent. Si les toxicits des mdicaments sont distinctes, on
obtient un accroissement de lactivit tout en maintenant la
toxicit un niveau acceptable. Cest le principe des poly-
chimiothrapies. On choisit souvent dassocier une anthra-
cycline, un alkylant, un antimtabolite, avec ou sans addi-
tion dun inhibiteur de la mitose.
Recrutement : il a t montr quun alkylant donn dose
faible (comme la radiothrapie dans sa phase initiale), pro-
voque une augmentation de la proportion de cellules en
division dans une tumeur (augmentation de la fraction de
croissance). Ladjonction dun mdicament cycle dpen-
dant forte dose a alors des chances dtre plus efficace.
Un tel effet a t dmontr dans certaines tumeurs (my-
lome).
Synchronisation : ladministration rpte de mdica-
ments phase-dpendants, en particulier dinhibiteurs de la
mitose, bloque toutes les cellules une mme phase du
cycle. Un mdicament excuteur appropri, donn juste
au moment du redmarrage des cellules a alors des chances
accrues defficacit. Cet effet peu contrlable en pratique
na jamais t dmontr en clinique.
Dose : les mdicaments cycles-dpendants et cycles-
indpendants ont une courbe effet-dose linaire. Thorique-
ment, tout accroissement de dose entrane une augmenta-
tion de lefficacit. Cela ncessite de pouvoir surmonter la
toxicit des mdicaments.
Potentialisation : certaines associations de mdicaments
(anthracyclines-alkylants, alkylants-cisplatine), ont un effet
suprieur la somme des effets des deux mdicaments uti-
liss seuls.
Voie dadministration : certaines tumeurs irrigues par un
vaisseau bien prcis qui peut tre identifi par artriogra-
phie, peuvent tre traites par instillation intra-artrielle.
Certaines lsions cantonnes une cavit sreuse (plvre
ou pritoine) peuvent tre traites par instillations locales.
Dans ces deux cas laugmentation de la concentration de
mdicament au niveau de la lsion et une diffusion moindre
ou ralentie dans le reste de lorganisme permettent desp-
rer une meilleure efficacit et une toxicit moindre. Le
recul sur ces modes de traitement est cependant encore
limit.
Chronomodulation : elle comporte deux variantes dis-
tinctes :
ladministration de mdicaments en perfusion continue
devrait logiquement aboutir avec les mdicaments phase-
dpendants une plus grande efficacit et une meilleure
tolrance ;
les variations nycthmrales des mitoses dans les tissus
tumoraux et les tissus normaux ont permis de construire des
rgimes dans lesquels les mdicaments sont administrs
des heures prcises souvent diffrentes pour chaque mdi-
cament (chronothrapie). Un tel rgime peut tre adminis-
tr par une pompe portable mue par un micro-ordinateur.
Certains essais publis montrent une efficacit satisfaisante
et une tolrance accrue.
2. Exemple de la modulation du 5-fluorouracile
par lacide folinique
Le 5-fluorouracile (5FU) est un des mdicaments les plus
utiliss. Dans le traitement des cancers colo-rectaux mta-
stass, cest le mdicament de base. Pourtant, son efficacit
est modeste. Il existe plusieurs possibilits de moduler lac-
tion du 5FU. La plus connue est la modulation biochimique
par lacide folinique.
Rsistances la chimiothrapie
1. Rsistances multidrogues
Rsistance multidrogue de type multidrug resistance I
(MDR I) : le gne MDR I commande la synthse de la gly-
coprotine p170 dont la fonction est dexpulser hors des
cellules un groupe htrogne de molcules (tableau III).
Ce gne est actif constitutionnellement dans certains tis-
sus (rein, foie, tube digestif). Les tumeurs drives de ces
organes sont naturellement pourvues de ce type de rsis-
tance. Les tumeurs drives dautres tissus (sein, ovaire,
hmopathies) en sont habituellement dpourvues.
Cependant elles acquirent un rythme variable ce type
de rsistance aprs un premier traitement, ce qui est bien
conforme au phnomne couramment observ de sensibi-
lit initiale suivie dchappement. La glycoprotine p170,
agissant en expulsant les mdicaments hors de la cellule,
de nombreuses tentatives dinhibition de ce mcanisme
ont t tudies, mais aucune ne sest malheureusement
rvle suffisamment efficace.
Rsistance multidrogue de type topo-isomrase II : un
groupe de mdicaments (tableau II), qui chevauche par-
tiellement la rsistance de type MDR I, est impliqu dans
ce type de rsistance. Celle-ci apparat par modification
qualitative ou quantitative de cette enzyme.
Rsistance multidrogue lie un accroissement de la
glutathion S transfrase : cette enzyme est implique
dans la dtoxication dun certain nombre de mdicaments
Ce mcanisme demeure discut.
Rsistances spcifiques un mdicament
Elles sont lies une modification quantitative ou qualita-
tive dune enzyme spcifiquement implique dans le
mtabolisme dun mdicament prcis. Dinnombrables
phnomnes de ce type ont t dmontrs( voir : pour
approfondir 2)
Toxicits limitantes
La toxicit dune chimiothrapie peut tre responsable de
son manque defficacit, obligeant diminuer les doses,
espacer les cures, voire arrter un traitement.
1. Hmatotoxicit
La toxicit hmatologique est la principale toxicit limi-
tante. Plusieurs procds ont t essays pour contour-
ner cette difficult.
Dtoxication : elle suppose un antidote parfait et faci-
lement manipulable. Cela ne se produit quavec le
mthotrexate et lacide folinique. On peut ainsi selon
des procdures complexes et prcises dlivrer des doses
trs fortes (20 100 fois les doses habituelles) en effec-
tuant immdiatement aprs une dtoxication par lanti-
dote. La toxicit hmatologique du mthotrexate est
alors annule. Cette procdure permet de contourner
une rsistance lie un trouble de pntration intracel-
lulaire du mdicament ou une amplification gn-
tique. Cette procdure est couramment utilise en
hmatologie et dans le traitement des ostosarcomes.
Cytokines : lintroduction en thrapeutique des fac-
teurs de croissance hmatopotiques (Granulocyte
Colony Stimulating Factor ou G-CSF et Granulocyte
Macrophage Colony Stimulating Factor ou GMCSF)
permet de minimiser les accidents hmatologiques des
chimiothrapies. Des tudes randomises nombreuses
ont dmontr un raccourcissement de la dure des neu-
tropnies, ce qui autorise ne pas retarder les cycles et
conserver une intensit de dose importante. En
revanche, une diminution des accidents infectieux na
pas t dmontre de faon convaincante. Le champ
dapplication de ces traitements coteux est encore
incompltement dfini. Par ailleurs, la capacit des
cytokines granulocytaires faciliter les recueils de cel-
lules souches et raccourcir des aplasies des auto-
greffes est certaine.
Autogreffe : la propre moelle du patient suppose
dpourvue de cellules tumorales ayant t prleve au
pralable, le malade peut recevoir une chimiothrapie
trs forte dose. Celle-ci provoquerait en labsence de
protection une aplasie trs profonde et prolonge. Mais
aprs llimination des mdicaments, le malade reoit
un greffon de sa propre moelle. La prise du greffon
assure une rcupration dans un dlai modr (10
12 jours) qui rend supportable une chimiothrapie sans
cela impossible.
Cette technique de base a connu depuis quelques annes
un dveloppement remarquable : le recueil des cellules
souches est accessible par cytaphrse sanguine. La
richesse en cellules souches est accrue par utilisation
dune cytokine granulocytaire. Lefficacit de lauto-
greffe ainsi ralise est plus satisfaisante que celle de
lautogreffe. Le greffon en place, les mmes cytokines
favorisent une repopulation rapide. Il en rsulte une
extraordinaire facilitation des chimiothrapies forte
dose dont certaines peuvent tre ralises en ambula-
toire. De nombreuses tudes sont en cours pour tudier
limpact des chimiothrapies forte dose. L encore, le
champ dapplication de ces nouvelles techniques est
encore incompltement dfini, mises part certaines
tumeurs hautement sensibles (hmopathies malignes,
tumeurs pdiatriques).
2. Toxicit rnale
La toxicit rnale est une toxicit limitante pour cer-
tains produits comme le cisplatine. Les efforts pour sur-
monter cette limite ont t mens dans deux directions.
Modes dadministration : le respect strict des rgles
dadministration permet de limiter le risque de toxicit
rnale. Par ailleurs, les instillations locales permettent
dobtenir des concentrations tumorales leves de cis-
platine en gardant les concentrations sriques dans des
limites acceptables.
Cancrologie
Rsistances multidrogues
en chimiothrapie anticancreuse
TABLEAU II
Agents sous
la dpendance
du gne MDR I
Anthracyclines
Actinomycine
Poisons du fuseau
Mitomycine
Inhibiteur
de la topo-
isomrase II
Anthracyclines
Actinomycine
pidophyllotoxines
Ellipticine
Agents
dtoxifis par
la glutathion-
transfrase
Chlorambucil
Melphalan
Cyclophosphamide
Nitrosoures
Cisplatine ?
Dveloppement dautres mdicaments : le carboplatine
(Paraplatine) est moins nphrotoxique. Il prsente mal-
heureusement une certaine toxicit hmatologique qui en
limite lintrt.
3. Toxicit cardiaque
La cardiotoxicit de la chimiothrapie est souvent cumula-
tive. Elle est parfois trs gnante dans la mesure o elle oblige
arrter un traitement par ailleurs efficace. Plusieurs moyens
ont progressivement t mis au point pour contourner cette
difficult.
Surveillance des traitements : grce une surveillance
troite de la fonction myocardique, ladministration de pro-
duits potentiellement trs cardiotoxiques, comme les anthra-
cyclines, est devenue de maniement plus ais.
Mode dadministration : il a t suggr rcemment que
ladministration des anthracyclines en perfusion continue
plutt quen perfusion rapide permet de protger le myo-
carde. Les perfusions continues posent cependant certains
problmes pour un mdicament hautement toxique en cas
dextravasation.
Autres mdicaments : depuis peu, certains produits sont
disponibles, qui ont une efficacit proche de celle de ladria-
mycine, mais une toxicit cardiaque bien moindre (pia-
driamycine, THP-adriamycine).
Agents protecteurs : certains agents chlateurs du fer,
comme le Cardioxane permettent de rduire la toxicit car-
diaque des anthracyclines.
4. Toxicit neurologique
La neurotoxicit est un facteur qui interdit daugmenter les
doses de certains mdicaments. Les moyens de surmonter
cet obstacle sont de deux ordres : dveloppement danalogues
et protecteurs. Ce deuxime moyen semble constituer une
voie de recherche prometteuse, 2 produits (le WR 2721 et
lOrg 2766) tant en cours dtude pour prvenir la neuro-
toxicit du cisplatine.
5. Dveloppement de protecteurs ubiquitaires
Lamifostine (WR-2721) est un driv thiol qui protge les
cellules en vacuant les radicaux libres. Les tudes prcli-
niques ont montr que ce mdicament est capable de prot-
ger slectivement un large ventail de cellules normales des
effets cytotoxiques de la radiothrapie et de la chimiothra-
pie. Leffet diffrentiel entre tissu normal et tissu tumoral
rsulte dune plus grande capacit des cellules normales
capter de fortes concentrations de thiol libre. Les agents alky-
lants, les drivs du platine et les radiations ionisantes sont,
compte tenu de leurs mcanismes daction cytotoxique, les
agents contre lesquels lamifostine a le plus deffets inhibi-
teurs.
Cependant, lamifostine est surtout utilise pour limiter le
risque de nphrotoxocit du cisplatine. Elle peut tre res-
ponsable dhypotension, et son utilisation ncessite donc une
surveillance troite.
Hormonothrapie
Certains cancers sont dits hormonodpendants car
une hormone ou un groupe dhormones stimule la proli-
fration tumorale. En pratique deux cancers le cancer
du sein et le cancer de la prostate peuvent bnficier
de ce type de traitement.
Cancer du sein
Les tumeurs du sein sont souvent stimules par les
strognes. Cela est li la prsence dans une certaine
proportion de cellules dun rcepteur lstradiol (le
plus souvent il y a aussi un rcepteur la progestrone).
Ces rcepteurs, qui sont prsents chez environ 30 % des
patientes, sont dtectables en routine par analyse biochi-
mique ou tude immunohistochimique. Lhormonoth-
rapie du cancer du sein consiste donc provoquer une
privation strognique (ou masquer la prsence ds-
trogne au tissu tumoral). Rcemment on a insist sur
lexistence dune synthse de drivs strogniques par
la cellule tumorale elle-mme, grce la prsence dune
aromatase intratumorale.
Lhormonothrapie peut tre prescrite en situation adju-
vante pour prvenir la survenue dune rcidive aprs le
traitement de la tumeur primitive ou en situation mta-
statique.
1. Modalits thrapeutiques
Les principales modalits employes sont de quatre
types : lovariectomie chirurgicale, la radiothrapie ova-
rienne, lovariectomie chimique, et la prescription dun
progestatif fortes doses.
Lovariectomie chimique est ralise en utilisant un
agoniste de la luteinizing hormone-releasing hormone
(LH-RH) qui fait cesser la production ovarienne ds-
trognes.
Lagoniste de la LH-RH provoque une scrtion
brusque et trs importante de LH et de follicule stimu-
ling hormone (FSH), suivie dun puisement complet
des cellules de lanthypophyse, avec effondrement de
la LH et de la FSH, et donc des hormones sexuelles sous
leur dpendance. Ladministration de progestrone
fortes doses met au repos lhypophyse et provoque une
baisse de la concentration srique en strognes.
Ces quatre procdures entranent des mnopauses artifi-
cielles dfinitives (ovariolyse chirurgicale ou radioth-
rapie ovarienne) ou provisoire (agonistes de la LH-RH,
progestrone). Elles suppriment plus ou moins compl-
tement la production ovarienne dstrognes, mais lais-
sent persister une production surrnale qui peut tre
importante. Elles nvitent pas non plus la production
directe des strognes par la cellule tumorale.
Deux autres types de procdures sont trs souvent utili-
ss, faisant appel un inhibiteur comptitif des stro-
gnes, ou un inhibiteur de laromatase.
Le tamoxifne est un inhibiteur comptitif des stro-
gnes au niveau du rcepteur lstradiol. Il soppose
ainsi laction des strognes dorigine ovarienne ou
surrnalienne.
Trs bien tolr, il donne toutefois lieu certaines com-
plications peu frquentes (hyperplasie endomtriale,
thromboses) et semble favoriser lapparition de cancers
endomtriaux, mais avec une grande raret qui ne fait
pas obstacle sa prescription. En revanche, le tamoxi-
fne semble protger contre une tumeur du sein contro-
latral, et exerce une protection contre lostoporose de
la mnopause.
Laromatase est une enzyme responsable de la synthse
de toutes les hormones strodiennes. Un driv dj
ancien, laminogluthtimide (Orimetne) provoque une
inhibition de laromatase dans tous ses sites tissulaires,
provoquant une surrnalectomie mdicale . Ce mdi-
cament doit donc tre escort dune corticothrapie de
substitution, et comporte un nombre notable de toxici-
ts fonctionnelles. Trois mdicaments plus spcifiques
ont t rcemment introduits en clinique : le formestane
(Lantaron), le ltrozole (Femara), et lanatrozole (Ari-
medex).
Lagent le plus souvent utilis de premire intention est
le tamoxifne donn seul chez les patientes mnopau-
ses, et gnralement associ une mnopause artifi-
cielle dans le cas contraire (car chez une patiente non
mnopause le tamoxifne peut favoriser des intol-
rances gyncologiques lies une lvation des stro-
gnes sriques).
2. Rponses observes
en situations mtastatiques
Les rponses provoques par lhormonothrapie ont
deux proprits singulires. La dure moyenne de la
rponse est modeste (environ 8 mois), il nest pas rare
dobserver des rponses de longue dure (plusieurs
annes).
Lorsque leffet de lhormonothrapie spuise, cela ne
correspond pas obligatoirement une perte de lhormo-
nodpendance, mais parfois une accoutumance la
mdication employe. Il est donc possible dobtenir une
nouvelle rponse significative dans une proportion
notable de cas. Il faut pour cela changer de classe de
mdicaments.
Lorsque, aprs une rponse la nouvelle classe de
mdicaments, un chappement se manifeste, il est pos-
sible dobserver nouveau une efficacit par reprise de
mdicaments antrieurement actifs : squence tamoxi-
fne, aminogluthtimide, progestatifs, tamoxifne par
exemple.
Cancer de la prostate
Certaines cellules prostatiques normales et tumorales
voient leur survie ou leur croissance stimules par la
5-dihydrotestostrone. Ce driv hormonal peut tre
produit par de nombreux tissus, dont la prostate elle-
mme partir de la testostrone plasmatique ou partir
de drivs androgniques dorigine surrnale.
1. Modalits thrapeutiques
Le principe de lhormonothrapie du cancer de la pros-
tate est la privation en 5-dihydrotestostrone.
Les modalits sont :
la castration (pulpectomie) ;
la prescription dstrognes, qui nest plus gure uti-
lise en dehors dune urgence (obstruction urinaire)
parce quelle exposait des complications vasculaires
importantes ;
ladministration dagonistes de la LH-RH, ralisant
un blocage hypophysaire.
Ces trois procdures, quivalentes sur le plan des effets,
ninhibent que la production testiculaire de testost-
rone, et ne suppriment pas les andrognes surrnaux
partir desquels peut seffectuer une production de
5-dihydrotestrone.
Les anti-andrognes ont pour objectif dannuler linter-
action de la 5-dihydrotestostrone et des rcepteurs
prostatiques.
Ce sont les anti-andrognes strodiens (cyprotrone),
et les anti-andrognes non strodiens (flutamide).
Administrs seuls, ils peuvent provoquer un accroisse-
ment de la LH et une augmentation des andrognes qui
peut circonvenir le blocage comptitif par les anti-
andrognes. Pour cette raison, la prescription de base
est lassociation dune technique de castration et dun
anti-androgne.
2. Rponses observes
en situations mtastatiques
La rponse tumorale dun cancer prostatique localis ou
mtastatique lhormonothrapie est frquente, sou-
vent impressionnante. Sa dure moyenne est cependant
modeste, souvent infrieure 1 an. Les rponses de
longue dure sont rares.
Aprs chappement lhormonothrapie, le relais par
une autre hormonothrapie est peu souvent efficace et
si une seconde rponse est observe, elle est habituelle-
ment de trs courte dure. Ces deuximes tentatives
sont effectues par le choix dun agent non encore uti-
lis. n
Cancrologie
1599
POUR APPROFONDIR
1 / Mode daction des mdicaments
anticancreux
Effets antimitotique et cytotoxique
Les mdicaments de chimiothrapie entranent la diminution du
nombre des cellules tumorales de deux faons distinctes souvent
associes. Leffet antimitotique est une inhibition des divisions cellu-
laires : le nombre des cellules produites tant diminu, la mort natu-
relle des cellules tumorales aboutit une diminution de la masse
(inhibiteurs de la mitose). Leffet cytotoxique est une acclration du
dcs des cellules tumorales (phnomnes de lyse au cours des hmo-
pathies).
La classification des anticancreux selon leur
mcanisme daction principal permet de
distinguer les mdicaments ayant pour cible
unique une enzyme, les mdicaments ayant pour
cible le gnome, et les mdicaments agissant sur
lappareil microtubulaire de la mitose.
La classification cintique des anticancreux
permet de distinguer les mdicaments selon leur
dpendance vis--vis du cycle cellulaire et de la
phase du cycle cellulaire. Il en dcoule en
particulier des modalits dadministration
diffrentes, des relations dose-effet diffrentes, et
des possibilits de combinaisons entre plusieurs
mdicaments.
Le cancer du sein et le cancer de la prostate
sont trs souvent sous la dpendance de facteurs
de croissance hormonaux, et donc sensibles une
hormonothrapie.
Spcificit
Les effets antimitotique et cytotoxique sont susceptibles de sexercer
aussi bien contre les cellules tumorales quon souhaite liminer que
contre les cellules normales que lon veut conserver. Une certaine sp-
cificit antitumorale peut sexercer par une captation privilgie par
les cellules tumorales, ou par le fait que la capacit de rcupration
des cellules normales est suprieure celles des cellules tumorales.
Cette spcificit est cependant faible pour la plupart des mdicaments
et le rapport efficacit/toxicit est trs bas ; cette gamme de mdica-
ments est par consquent dun maniement dlicat et dangereux.
2 /Rsistances spcifiques un mdica-
ment
la cytosine arabinoside (Aracytine) peut tre dtruite par un excs de
cytidine daminase plasmatique ou intracellulaire ; il peut tre rendu
inefficace par carence dune enzyme intracellulaire ncessaire son acti-
vation, la cytidine kinase ;
le mthotrexate agit en inhibant la dihydrofolate rductase, enzyme
implique dans la synthse de la thymidine. Cette enzyme peut tre
considrablement accrue, rendant le mthotrexate incapable de linhiber
en totalit. Cet accroissement qui suit gnralement une prescription
antrieure de mthotrexate, est li une amplification gntique ou une
hyperactivit transcriptionnelle.
L
a douleur thoracique est un problme frquent et
difficile. Les ventualits tiologiques sont nom-
breuses, mais les affections graves ont souvent une tra-
duction clinique vocatrice. Le cur, la plvre, le
mdiastin, la paroi thoracique, le rachis, peuvent tre
lorigine dune douleur thoracique. Le poumon, quant
lui, est un organe insensible, mais son atteinte peut
entraner une douleur par le biais de la compression
dorganes de voisinage. Enfin, la souffrance dorganes
sous-phrniques peut avoir une traduction clinique tho-
racique : cest dire que le problme est complexe et que
les tableaux sont souvent trompeurs.
Nous envisagerons donc:
- le bilan systmatique effectuer devant toute douleur
thoracique ;
- la conduite tenir devant une douleur suraigu : cest
un problme durgence car le pronostic vital est souvent
en jeu court terme ;
- la conduite diagnostique devant une douleur chro-
nique : problme de consultation.
Bilan effectuer
devant toute douleur thoracique
Interrogatoire
Il porte sur les caractres de la douleur et les antc-
dents. Sa valeur est capitale pour lorientation diagnos-
tique et lindication des examens paracliniques.
1. Caractres de la douleur
Il importe de prciser :
le sige, prcordial ou non ; ltendue, localise punc-
tiforme ou au contraire diffuse rtrosternale ;
le type, superficiel ou profond en recherchant surtout
un caractre constrictif ;
les irradiations : vers le dos, les paules, les poignets,
la mchoire, elles voquent une pathologie coronaire ;
lanciennet, la dure, lallure volutive ;
les circonstances dapparition : spontane, lors dun
effort, ou au contraire dans certaines positions (procubi-
tus) ou lors de certains mouvements (rotation du tronc) ;
les facteurs attnuants : positionnels (genu-pectora-
le) orientant sur le pricarde, ou mdicamenteux (trini-
trine) qui voquent une angine de poitrine ;
les signes daccompagnement :
signes fonctionnels : respiratoires (dyspne, toux,
expectoration, hmoptysie), cardio-vasculaires (palpita-
tions, lipothymies), digestifs (nauses, vomissements,
hoquet, pyrosis),
signes gnraux : fivre, anorexie, amaigrissement ;
lintensit na de valeur que si la douleur est trs inten-
se : elle oriente alors vers une origine cardiovasculaire.
2. Antcdents
On tient bien sr compte :
du contexte : traumatisme, alitement, chirurgie ou
accouchement rcent, pathologie gnrale volutive
(cancer, connectivite) ;
des facteurs de risque : tabagisme, exposition profession-
nelle (amiante), maladie athromateuse, hypertension art-
rielle, hypercholestrolmie, diabte, antcdents familiaux.
Douleur thoracique
A 6
Douleur thoracique
Orientation diagnostique
Pr Michel KREMPF, Dr Jean-Marie MERAULT
Service de pneumologie, CHU Purpan, 31059 Toulouse cedex.
La complexit des constituants anatomiques
du thorax explique le grand nombre daffections
pouvant tre lorigine dune douleur
thoracique.
Les tableaux suraigus posent un problme
durgence : il faut trs rapidement liminer
les affections cardiovasculaires ou respiratoires
qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital
immdiat.
Les autres tableaux posent un problme
de consultation parfois difficile, car les causes
sont multiples et la gravit de la maladie trs
variable. De plus, une pathologie abdominale
peut se traduire par une douleur thoracique.
Habituellement, le bilan clinique et paraclinique
bien conduit permet de rsoudre le problme.
Le cas le plus difficile reste celui des douleurs
de type coronaire bilan cardiaque normal.
1491
On recherchera principalement :
des antcdents thromboemboliques, mme peu vo-
cateurs comme une phlbite superficielle, des pisodes
dyspniques ou douloureux paroxystiques atypiques ;
des antcdents coronaires qui peuvent tre typiques,
mais aussi prendre le masque dune blockpne deffort,
dune brlure, dun crasement de la cage thoracique.
Examen physique
Il doit tre complet :
linspection portera, en particulier, sur le thorax (ven-
tilation paradoxale, circulation collatrale), sur le visage
(syndrome de Claude Bernard-Horner), sur les mains
(cyanose, hippocratisme digital) ;
la palpation est un temps capital : le rveil dune dou-
leur localise signe son origine paritale ; une apophyse
pineuse douloureuse oriente vers une cause rhumatolo-
gique ou neurologique ; un mollet douloureux peut tre
lindice dune maladie thromboembolique ; la mesure
de la tension artrielle est systmatique aux deux bras
ainsi que la palpation des pouls priphriques ;
la percussion et lauscultation pourront apporter des
lments en faveur dune origine cardiovasculaire ou
respiratoire.
Examens paracliniques
Dans la mesure des possibilits, on demande toujours :
une radiographie thoracique de face et de profil (RT) ;
un lectrocardiogramme (ECG) ;
une gazomtrie artrielle ;
une tude des enzymes : transaminases, cratine phos-
phokinase (CPK), amylase, lipase.
Au terme de ces examens, il existe souvent une forte
orientation diagnostique ; dautres examens paracli-
niques pourront tre demands pour confirmer cette
orientation.
Douleur aigu ou suraigu
Signes de gravit immdiate
Leur existence commande lhospitalisation en milieu de
soins intensifs ; elle peut imposer des gestes de rani-
mation et la ralisation dexamens paracliniques parti-
culiers avant toute autre dmarche diagnostique.
1. Signes cardiovasculaires
On recherche :
collapsus, tat de choc, pousse hypertensive ;
signes dinsuffisance cardiaque gauche : galop, rles
crpitants aux bases pulmonaires, opacits radiolo-
giques prihilaires bilatrales, en ailes de papillon ;
signes dinsuffisance cardiaque droite aigu : tachy-
cardie, hpatomgalie douloureuse, reflux hpato-jugu-
laire.
2. Signes respiratoires
On recherche :
polypne svre ;
encombrement bronchique avec puisement respira-
toire (tachypne, tirage) ;
hypoxie svre : cyanose, troubles de la conscience ;
hypercapnie aigu : sueurs, agitation, hypertension
artrielle.
Cinq diagnostics voquer en priorit
Ils sont rechercher aprs avoir rapidement limin une
cause paritale par la palpation.
1. Infarctus du myocarde
Le diagnostic est facile quand :
il sagit dun coronarien connu ayant prsent
quelques heures ou quelques jours auparavant des crises
angineuses plus ou moins prolonges ;
la douleur est intense, rtrosternale, constrictive, ten-
due, irradiant largement au cou, la mchoire, au bras,
indpendante de leffort, rsistant aux drivs nitrs ;
lECG affirme le diagnostic en montrant des troubles
de la repolarisation (ischmie-lsion) et parfois des
ondes Q de ncrose dans le territoire concern.
Le diagnostic est parfois moins vident quand :
la douleur est moins intense, associe un hoquet ou
des nauses ;
il existe des troubles du rythme cardiaque et que
lECG ne montre pas donde Q.
Le dosage de la myoglobinmie et de la troponine san-
guine a un intrt essentiel, surtout la troponine qui sl-
ve 2 heures aprs la douleur initiale. La myoglobinmie
slve plus tt. Enfin, la troponine reste leve plusieurs
jours. Labsence dlvation plusieurs heures aprs une
douleur limine linfarctus. Les CPK plasmatiques et en
particulier leur fraction MB slvent plus tardivement.
Il faut toujours rechercher dventuelles complications :
insuffisance cardiaque gauche ; troubles du rythme ou
de la conduction ; souffle cardiaque traduisant la rupture
dun pilier ou une perforation septale ; tamponnade.
2. Dissection aortique
Cest une douleur spontane, brutale, intense type de
dchirement ; elle est migratrice, dabord antrieure
puis scapulaire, dorsale, lombaire.
Le diagnostic est voqu sur :
le terrain : hypertension artrielle ou dystrophie du
tissu lastique ;
la clinique : perception dun souffle diastolique din-
suffisance aortique avec diminution ou abolition des
DOUL E UR T HOR ACI QUE : OR I E NT AT I ON DI AGNOS T I QUE
pouls priphriques ; il peut exister un frottement pri-
cardique, des signes neurologiques en foyer ;
la radiographie thoracique qui montre un largisse-
ment du mdiastin suprieur avec, parfois, un aspect en
double contour de laorte ;
lECG peut tre paradoxalement normal devant ce
tableau clinique dinfarctus, ou montre des anomalies
non spcifiques de la repolarisation ;
le diagnostic est affirm par lchographie transso-
phagienne pour les dissections de laorte ascendante, la
tomodensitomtrie thoracique pour les autres segments.
3. Pricardite aigu
La douleur est prcordiale, constrictive et surtout
durable ;
elle est exagre par la toux, linspiration profonde, le
dcubitus dorsal ;
elle est diminue par la position genu-pectorale ;
elle saccompagne souvent de fivre, toux, dyspne,
dysphagie.
lexamen, le frottement pricardique est inconstant.
La radiographie thoracique montre typiquement un lar-
gissement de lombre cardiaque qui prend une forme tri-
angulaire, mais elle peut tre normale.
LECG peut montrer un sous-dcalage de PQ mais sur-
tout des troubles diffus de la repolarisation de type
concordant (pas dimage en miroir).
Cest, en fait, lchocardiographie qui confirme le dia-
gnostic en montrant un espace vide dcho entre lpi-
carde ventriculaire et le pricarde parital.
La tamponnade, consquence dun panchement massif,
entrane des signes dinsuffisance cardiaque droite. Elle
relve de la ponction vacuatrice et souvent de la fenes-
tration chirurgicale. Lanalyse du liquide de ponction et
la biopsie permettront souvent le diagnostic tiologique.
4. Embolie pulmonaire
La douleur est brutale, associe une polypne et une
angoisse.
Le diagnostic est voqu sur un faisceau darguments :
le contexte ou les antcdents vocateurs ;
la clinique : tachycardie anormalement leve par
rapport la fbricule (38 C) ; signes de phlbite qui
affirment la maladie thromboembolique ; signes dinsuf-
fisance cardiaque droite ; signes dinsuffisance respi-
ratoire aigu.
Les examens paracliniques montrent le retentissement
fonctionnel de lembolie :
la radiographie thoracique peut mettre en vidence
une hyperclart parenchymateuse localise avec dilata-
tion correspondante de lartre pulmonaire ;
lECG peut montrer des signes de coeur pulmonaire
aigu avec dextrorotation (S1Q3), dviation axiale droite,
bloc de branche droit et inversion de londe T dans les
prcordiales droites ;
la gazomtrie artrielle peut objectiver un effet
shunt avec hypoxie-hypocapnie.
En fait, la prsentation clinique est trs polymorphe, les
examens paracliniques habituels ne permettent pas un
diagnostic de certitude et sont souvent en dfaut.
Le diagnostic ne sera finalement affirm que par lcho-
graphie-doppler veineux des membres infrieurs qui
confirme la maladie thrombo-embolique, la scintigra-
phie pulmonaire de perfusion, la tomodensitomtrie
balayage spiral volumique, qui ont remplac la phl-
bographie et langiopneumographie.
Dans les formes graves, lchocardiographie signe le
caractre massif de lembolie quand elle montre une
dilatation des cavits droites avec septum paradoxal.
Dans les formes atypiques, en particulier chez linsuffi-
sant respiratoire, le problme est surtout dliminer le
diagnostic. Le dosage des D-dimres (technique
ELISA) a une forte valeur prdictive ngative sil est
infrieur 250 units.
5. Pneumothorax
La douleur est brutale, type de point de ct en coup
de poignard .
Elle peut sassocier une toux, une dyspne, une tachy-
cardie, des signes dinsuffisance respiratoire aigu.
Lexamen physique retrouve une distension hmithora-
cique, un silence ventilatoire, une abolition des vibra-
tions vocales, un tympanisme.
Cest la radiographie thoracique qui fait le diagnostic en
montrant : une distension thoracique avec hyperclart
priphrique et absence de trame vasculaire ; un pou-
mon rtract au hile et dont on peut suivre les contours ;
dans ce tableau un refoulement du mdiastin du cot
sain est frquent et le drainage simpose en urgence.
Autres causes
1. Pathologie coronarienne
Angor de Prinzmetal : cest un angor spastique, de
repos. LECG peut montrer un courant de lsion sous-
picardique ; la coronarographie simpose et un test au
Mthergin peut tre ncessaire pour mettre en vidence
le spasme.
Angor instable : angor de novo deffort et (ou) de
repos ou aggravation dun angor prexistant.
Dans les deux cas, lhospitalisation en centre de soins
intensifs simpose.
2. Pathologie respiratoire
Pneumopathie aigu : le diagnostic est facile
devant un tableau de pneumopathie franche lobaire
aigu ; la douleur brutale type de point de ct,
survient dans un contexte de frissons et dhyperther-
mie ; lexamen retrouve un syndrome de condensa-
tion localis avec une abolition du murmure vsicu-
laire, souffle tubaire entour par une couronne de
rles crpitants ; la radiographie thoracique montre
Douleur thoracique
une opaci t syst mat i se de t ype al vol ai r e.
Les pneumopathies atypiques ralisent un tableau
moins vocateur, associant parfois des signes extra-
respiratoires, mais la radiographie thoracique permet
en rgle de faire le diagnostic.
Les pleursies peuvent galement se traduire par un
point de ct trs brutal et intense, quelle que soit leur
nature et leur origine. Le diagnostic repose sur : la cli-
nique avec une douleur augmente par linspiration pro-
fonde, accompagne par une toux sche et quinteuse,
une dyspne parfois svre, une matit avec abolition
des vibrations vocales et parfois frottement pleural ; la
radiographie thoracique montre une opacit homogne,
non systmatise, comblant le sinus costo-diaphragma-
tique et dont la limite suprieure dessine la courbe de
Damoiseau concave en haut et en dedans.
Quand la dyspne est intense, la ponction vacuatrice
voire le drainage simposent.
Le diagnostic tiologique repose sur les antcdents, la
ponction pleurale et surtout la biopsie de plvre ven-
tuellement guide par la thoracoscopie.
3. Pathologie abdominale
Beaucoup plus rarement, cest une pathologie abdomi-
nale qui est lorigine de la douleur :
Rupture de lsophage qui saccompagne dune dys-
pne, dun emphysme sous-cutan prcordial et sus-
sternal.
Pancratite aigu qui peut simuler un infarctus du
myocarde, mais le dosage de lamylasmie et de la lipa-
smie permet de redresser le diagnostic.
Citons : ltranglement dune hernie hiatale, lulcre
juxtacardial, le syndrome de Mallory-Weiss qui repr-
sentent des ventualits rares.
Douleur chronique
Il sagit de douleurs prolonges, rptes dans le temps.
Cest un problme de consultation, peut-tre le cas le
plus difficile car les causes sont multiples, et la gravit
du pronostic nest pas toujours parallle lintensit de
la douleur ; la hantise reste la douleur coronaire.
Causes cardiovasculaires
1. Angine de poitrine (angor)
Elle est de diagnostic facile si :
la douleur est rtrosternale, brve, constrictive en
griffe , irradiant vers le bras gauche et le territoire
cubital ;
survenant leffort, en monte, par temps froid, elle
impose larrt de leffort ;
elle cde rapidement larrt de leffort ou aprs
administration de trinitrine ;
elle saccompagne de troubles de la repolarisation
lECG qui peut montrer une surlvation du point J.
Le diagnostic peut tre plus difficile si :
langor survient au repos, au primo-dcubitus ;
lECG est normal entre les crises.
Cest lECG deffort et (ou) la coronarographie qui
confirment le diagnostic et prcisent les indications th-
rapeutiques.
2. Pricardite chronique constrictive
Elle entrane une douleur rtrosternale associe un
frottement pricardique et des signes dinsuffisance car-
diaque droite. Le diagnostic est voqu sur des antc-
dents de pricardite aigu, de tuberculose, dirradiation
thoracique. Il est confirm par la radiographie thora-
cique qui peut montrer des calcifications pricardiques,
lchocardiographie, enfin le cathtrisme droit (dip pla-
teau).
3. Cardiomyopathie hypertrophique,
rtrcissement aortique, prolapsus mitral
Ils peuvent se rvler par des douleurs de type angi-
neux ; lchographie cardiaque et (ou) le cathtrisme
gauche confirment le diagnostic.
Causes pleuro-pulmonaires
1. Causes pleurales
En dehors des pleursies qui peuvent se traduire par une
douleur chronique, il faut penser au msothliome : cest
une tumeur pleurale qui ralise la radiographie thora-
cique une opacit priphrique mamelonne et peut
sassocier un panchement pleural liquidien. La notion
dexposition lamiante a une forte valeur dorientation
et le diagnostic sera finalement affirm par lexamen
cytologique du liquide pleural et surtout la biopsie de
plvre.
2. Causes pulmonaires
En dehors de lembolie pulmonaire, il faut penser au
cancer bronchique qui peut se rvler par une douleur
lorsquil existe une compression nerveuse, une pleursie
associe ou un envahissement parital. Le diagnostic est
voqu par lopacit radiographique chez un sujet taba-
gique ; la fibroscopie bronchique simpose et la biopsie
de la tumeur affirme le diagnostic.
Les tumeurs apicales peuvent entraner un syndrome de
Pancoast Tobias avec nvralgie cervico-thoracique et
syndrome de Claude Bernard Horner.
Beaucoup plus rarement, des douleurs thoraciques, par-
fois deffort, peuvent rvler une hypertension artrielle
pulmonaire primitive.
Enfin, des douleurs peuvent sobserver dans les
semaines suivant une pneumopathie aigu : il faut
alors penser la possibilit dune pleursie ou dune
DOUL E UR T HOR ACI QUE : OR I E NT AT I ON DI AGNOS T I QUE
abcdation. Au moindre doute, une fibroscopie sera
pratique afin dliminer une noplasie associe.
Causes paritales
La douleur est rveille par la palpation.
Trs souvent, il sagit dune arthrite chondrocostale qui
ralise une douleur localise latro-sternale avec point
douloureux prcis la palpation. Il sy associe parfois
un gonflement localis ralisant le syndrome de Tietze.
Cette affection parfois trs douloureuse gurit par infil-
tration de Xylocane et de corticodes.
Plus rarement, il peut sagir dune fracture costale post-
traumatique ou tumorale confirme par la radiographie
du gril costal. Une cellulite est toujours possible mais,
surtout, le zona, avec sa douleur en hmi-ceinture prc-
dant lruption, peut simuler une compression radiculaire.
La radiographie, la tomodensitomtrie, limagerie par
rsonance magntique (IRM), rvlent parfois une
tumeur vertbrale, une spondylodiscite infectieuse, voire
un neurinome.
Causes digestives
Le spasme de lsophage peut entraner une douleur
rtrosternale constrictive qui peut en imposer pour un
angor. Le diagnostic est voqu devant une symptoma-
tologie de dysphagie aux liquides glacs, calme par les
antispasmodiques et les inhibiteurs calciques, affirm
par la manomtrie sophagienne.
Citons galement la hernie hiatale, le reflux gastro-so-
phagien (pyrosis postural, confirm par la pH-mtrie), le
cancer de lsophage. Cest lexistence des signes asso-
cis (hypersialorrhe, hoquet, dysphagie douloureuse)
qui orientent vers lappareil digestif haut.
Enfin, un ulcre de lestomac, un cancer du pancras,
une colique hpatique, une colite, peuvent galement en
imposer pour une douleur dorigine thoracique. Cest
souligner limportance dun examen clinique complet.
Au total, les causes possibles dune douleur thoracique
sont trs nombreuses mais, en pratique, le problme
essentiel est reprsent par les douleurs de type angi-
neux coronarographie normale.
Plusieurs voies diagnostiques paraissent intressantes
explorer :
lhypothse digestive : certains patients prsentent une
hyper-irritabilit sophagienne pouvant tre lorigine
du syndrome douloureux (des tests de perfusion dacide
dilu, de manomtrie sophagienne permettront de
confirmer le diagnostic et de rassurer le malade) ;
lhypothse cardiaque : chez certains patients, en par-
ticulier les femmes ges, il existerait une anomalie de
la microcirculation coronaire lorigine dun angor
micro-vasculaire ou syndrome X (en pratique, si la
coronarographie, la scintigraphie myocardique, le test
au Mthergin sont normaux, on carte le diagnostic de
maladie coronarienne) ;
reste lhypothse psychique : on retrouve souvent
chez ces patients un terrain particulier (anxit, panique,
somatisation), un cur hypersensible (au cathtris-
me, au produit de contraste) mais cest, bien sr, un dia-
gnostic dlimination.
Douleur thoracique
Une douleur thoracique qui saccompagne
de signes de gravit met en jeu le pronostic vital
et impose le transfert en milieu de soins intensifs
pour la ralisation en urgence dexamens
paracliniques spcialiss.
Une douleur chronique, une fois limine
une origine paritale, peut traduire une maladie
pleuro-pulmonaire ; dans ce cas, clinique
et radiographie thoracique permettent de cerner
le problme et de demander les examens
paracliniques dcisifs.
Certains tableaux dembolie pulmonaire
peuvent tre trs trompeurs : lchographie
doppler veineux des membres infrieurs est,
ici, dun intrt capital, quand elle montre
une thrombose veineuse.
Il peut sagir, aussi, dune pathologie
abdominale traduction thoracique.
Mais le problme essentiel est celui de la maladie
coronaire et de la conduite thrapeutique
adopter quand le tableau clinique est atypique.
La difficult est maximale quand le bilan
cardiaque habituel est normal. En fin de compte,
coronarographie, scintigraphie myocardique et
test au Mthergin restent les lments cls
du diagnostic.
2273
Anatomie pathologique
B 323
Formes anatomo-cliniques
de linflammation
Les cellules de linflammation, principaux mdiateurs de linflammation;
le granulome inflammatoire
Pr Frdrique CAPRON
Service danatomie et de cytologie pathologiques, hpital Antoine-Bclre, 92140 Clamart cedex
Linflammation est la mise en jeu par un
organisme vivant de moyens de dfense pour
prserver, en rponse une agression, son intgrit
et son homostasie.
Le mme type de raction peut tre provoqu par
des agressions diffrentes. La raction peut tre
non adapte ou, au contraire, adapte une
agression particulire et mettre en jeu le systme
immunitaire complexe.
La chronologie du processus est classiquement
dcrite en trois phases : aigu ou vasculo-sanguine,
cellulaire, puis de cicatrisation. Une inflammation
peut tre considre comme plutt aigu ou
plutt chronique .
Points Forts comprendre Cellules de linflammation
Polynuclaires neutrophiles
Sur le site de linflammation ils librent : des mylope-
roxydases, lysozymes, lastases, hydrolases, collagnases,
et protines cationiques. Ils prsentent des rcepteurs mem-
branaires responsables de leurs proprits dadhrence, de
chmotactisme, de migration, endocytose, et phagocytose.
Ils meurent sur le site et sont phagocyts par les macro-
phages.
Phagocytes mononucls
Les monocytes (circulants) proviennent de la moelle
osseuse. Dans le secteur extravasculaire, ils deviennent des
histiocytes. Certains sont dits rsidents (prsents en dehors
de linflammation, constituants normaux des tissus) : cel-
lules de la microglie dans le cerveau, cellules de Kupffer
des sinusodes hpatiques, histiocytes des cordons de la
rate, des sinus mdullaires, et macrophages alvolaires.
Linflammation recrute les deux types de cellules histio-
cytaires. Leurs fonctions sont adsorption et lyse dagent
pathognes, prsentation des antignes aux lymphocytes
T, rsorption de substances trangres et de dbris.
Ils scrtent des cytokines, interleukine-1, tumor necrosis
factor (TNF) Ils participent lagression tissulaire par
la libration de mtabolites de loxygne, de protases, de
chmoattractants pour les neutrophiles ; ils activent les fac-
teurs de la coagulation, apportent des mtabolites de lacide
arachidonique et du monoxyde dazote.
Ils participent la fibrogense et langiogense par le biais
de facteurs de croissance : platelet derived growth factor
(PDGF), fibroblast growth factor (FGF), transforming
growth factor (TGF) ; au remodelage cellulaire par lap-
port de collagnases. Ils prsentent lantigne par le com-
plexe majeur dhistocompatibilit (CMH II).
Dans certaines situations, ils ont la capacit de se trans-
former en cellules de morphologie particulire, reconnais-
sable en histologie standard, dite cellule pithliode, et en
cellule gante de type Langhans ou encore en cellule gante
de raction corps tranger (cf. Granulome inflamma-
toire ).
Lorganisme est constamment expos des agresseurs au
premier rang desquels viennent les agents pathognes (bac-
triens, viraux et parasitaires) ; les agents physiques (rayons
ultraviolets, radioactivit, rayons X, chaleur et agents chi-
miques). Certaines agressions sont plus sophistiques, de
source interne, provenant dune drgulation de lorga-
nisme lui-mme.
Les phnomnes de dfense prennent place dans le tissu
conjonctif commun. Les capillaires (microcirculation)
vhiculent les cellules (polynuclaires, lymphocytes,
monocytes, plaquettes) et les facteurs humoraux non figu-
rs (amines, systme du complment, facteurs de la coa-
gulation). Les lymphatiques permettent un pompage pas-
sif des fluides (lymphe) et en partie la recirculation de
certaines cellules (lymphocytes, macrophages, et cellules
accessoires comme les cellules dendritiques).
Lorganisme est naturellement protg des agressions
usuelles au niveau de la peau (acide lactique, acides gras,
sueur), des voies ariennes respiratoires suprieures et inf-
rieures (cils, battement ciliaires, mucus, scrtions), des
voies digestives suprieures (salive, suc gastrique, flore
saprophyte), des organes gnitaux externes (flore sapro-
phyte), et des yeux (larmes).
2274
F OR ME S ANAT OMO- CL I NI QUE S DE L I NF L AMMAT I ON
mastocytes, soit par activation dune fraction du compl-
ment, soit par leffet de protine cationique des poly-
nuclaires ou par libration de neuropeptides.
Cytokines
Les cytokines (monokines, lymphokines) forment un
groupe de protines multifonctions jouant un rle essen-
tiel dans les communications intercellulaires, et notamment
entre les acteurs du processus inflammatoire. Elles agis-
sent sur les cellules cibles par lintermdiaire de rcepteurs
spcifiques. Elles sont scrtes par diffrents types cellu-
laires dont les lymphocytes, macrophages, fibroblastes, cel-
lules endothliales, plaquettes, et quelques autres cellules
(dont des cellules pithliales). Elles forment un rseau
complexe de rgulation et dactivation. Elles ont des pro-
prits dactivation et dinduction de la production et de
maturation de certains lments cellulaires. Linterleukine
(IL)-1 est scrte par les monocytes et macrophages et
agit essentiellement sur le lymphocyte T, mais aussi sur les
macrophages et polynuclaires neutrophiles. Laction
majeure de IL-1 est de promouvoir la scrtion de IL-2 par
les lymphocytes T helper et daccrotre lexpression des
rcepteurs IL-2. Elle a un effet chmotactique pour les
polynuclaires et monocytes. IL-2 est essentiellement un
facteur de croissance pour les lymphocytes T et B. Lin-
terfron (IFN) active lexpression des rcepteurs des cel-
lules prsentatrices dantigne, il augmente lexpression
des rcepteurs lIL-2, lactivit des lymphocytes T cyto-
toxiques, la production de TNF, et lactivit macrophagique
des macrophages. Le TNF est produit par les macrophages
et lymphocytes. Il agit en synergie avec IL-1 et induit lex-
pression des molcules dadhsion sur les cellules endo-
thliales et les polynuclaires et active ces derniers.
Granulome inflammatoire
Ce terme dcrit en franais le moment de linflammation
o sont prsents les acteurs cellulaires essentiels. Cest
cette phase que le pathologiste peut au mieux analyser les
lsions pour y trouver des indices tiologiques, et des cel-
lules histiocytaires de morphologie particulire. En effet,
dans certaines conditions les histiocytes macrophages sont
capables de se transformer en cellules pithliodes. Le
cytoplasme est ple, le noyau allong, la chromatine est
fine et margine et le nuclole prominent. Ces cellules
peuvent fusionner, former des plasmodes reconnaissables
(cellules de trs grande taille, multiples noyaux disposs
en priphrie du cytoplasme, en couronne), ou cellules
gantes de Langhans. Les cellules pithliodes et gantes
de Langhans se forment au cours de ractions cellulaires
immunes de type hypersensibilit retarde. Elles forment
avec des lymphocytes des petits groupes cellulaires dnom-
ms follicules, ou granulomes pithliodes et gigantocel-
lulaires, ou tuberculodes. Ils tmoignent de la mise en jeu
de raction de dfense adapte, immune de type cellulaire.
Granuloma en anglais se rapporte aux lsions comportant
des cellules pithliodes et gantes de type Langhans. Il
est prudent de dire en franais, granulome pithliode et
gigantocellulaire, ou granulome tuberculode. La consta-
Lymphocytes
et mcanismes immunitaires
Les lymphocytes naissent dans la moelle osseuse et vont
dans le sang et les tissus lymphodes. Ils sont de deux types,
B et T. Les lymphocytes B donnent par diffrenciation les
plasmocytes producteurs dimmunoglobulines. Limmu-
nit cellulaire (raction cellulaire) rpond lintrusion
dantignes absorbs et prsents par les macrophages,
labri de laction des anticorps. Les ractions inflamma-
toires mdiation cellulaire caractrisent la raction dhy-
persensibilit (exemple : tuberculose, sarcodose).
Autres facteurs cellulaires
Ce sont les polynuclaires osinophiles (phnomnes aller-
giques, parasitaires) ; les mastocytes (contiennent de lhis-
tamine, raction immdiate) ; les cellules du tissu conjonc-
tif : cellules endothliales (prsentent aux acteurs cellulaires
circulants les molcules dadhsion ; scrtent des cyto-
kines ; leur multiplication et leur migration sont indispen-
sables langiogense, facteur cl de la rparation tissu-
laire) et les fibroblastes (scrtent les composants de la
matrice extracellulaire et la collagnase ; peuvent devenir
des myofibroblastes contractiles).
Principaux mdiateurs
de linflammation
Bien que non visibles sur le site inflammatoire, les mdia-
teurs humoraux interviennent activement dans le dclen-
chement et le dveloppement de la raction (biochimie et
biologie molculaire de la raction inflammatoire).
Systme du complment
Il intervient dans le phnomne inflammatoire comme dans
limmunit. Il sagit de lactivation en cascade de mol-
cules par la voie classique (Antigne-Anticorps) ou par la
voie alterne (bactries) C1, C9, C3, C5. Il y a un effet vas-
culotrope de C3a et C5a ; chmotactique de C5 (pour les
polynuclaires et les macrophages), dactivateur de la pha-
gocytose des bactries pour les polynuclaires.
Facteurs de la coagulation
La fibrine qui sdimente dans le site de linflammation
la phase aigu est le rsultat de lactivation de la fibrino-
gense.
Drivs de lacide arachidonique
Les drivs de lacide arachidonique sont les leucotrines,
la prostacycline, le thromboxane A et les prostaglandines.
Les cytokines sont apportes par les diffrents acteurs cel-
lulaires mobiles sur le site ou rsidants.
Amines vasoactives
Il sagit de lhistamine scrte par les mastocytes, de la
srotonine des plaquettes, du systme des kinines et de cer-
taines fractions du complment et de la coagulation. Par
exemple lhistamine qui entrane une vasodilatation courte
inactive par lhistaminase, peut tre scrte soit par une
action physique, soit par lactivation dun antigne sur les
2275
Anatomie pathologique
tation de lsions de ce type dans un tissu est importante
pour la dmarche diagnostique anatomopathologique : cela
permet de passer en revue toute une liste tiologique et
daffiner ltude histologique (colorations spciale la
recherche dagents pathognes bactriens), biologique et
clinique.
Les macrophages peuvent au cours dune raction de
contact provoque par lintrusion de structures non anti-
gniques, corps trangers , se regrouper autour des struc-
tures, et fusionner dans une raction plus ou moins efficace
denglobement. Cette raction peu ou pas immune est dite
raction corps tranger . Les macrophages fusionns
sont des cellules gantes qui contiennent parfois des parti-
cules rsorbes (fragment de corps tranger, lipides).
Prlvement pulmonaire avec des lsions inflammatoires
surtout chroniques. En labsence de piste pour qualifier plus
spcifiquement ou particulirement linflammation, le
pathologiste pourra tout de mme tre utile en faisant un tat
des lieux, par exemple ici : fibrose (la lsion volue depuis un
certain temps) rcente, jeune et cellulaire.
4
Prlvement pulmonaire : signes dinflammation aigu du
revtement dune petite voie arienne. Dans le revtement :
signes trs vocateurs dinfection par virus herps (cellules mul-
tinucles dont les noyaux ont des inclusions).
3
Prlvement de poumon: prsence de granulomes pith-
liodes et gigantocellulaires dans le tissu; ils sont particuliers
par la bonne limitation, il ny a pas de ncrose, les lsions sont
monomorphes ; on pense avant tout au diagnostic de sarco-
dose.
1
Prlvement ganglionnaire : inflammation avec cellules
gantes et pithliodes. On pense rechercher une infection
mycobactries ; la coloration de Ziehl met en vidence des
bacilles acido- et alcoolo-rsistants, la spcificit des lsions est
complte.
2
Types et formes
de linflammation commune
et spcifique
Pour le pathologiste, aigu est caractris par la prsence
des signes de la phase aigu de linflammation; la notion
de chronicit est retenue devant un infiltrat cellulaire lym-
phocytes, plasmocytes ou macrophages, ou la prsence
dune raction de rparation conjonctive. Dans un site peu-
vent cohabiter les diffrents aspects, les signes histolo-
giques de chronicit tmoignant a priori de la dure des
lsions, les signes aigus de la persistance de l'agression.
Linflammation aigu peut tre prdominance congestive
(causan tun rythme muqueux ou cutan), dmateuse,
2276
F OR ME S ANAT OMO- CL I NI QUE S DE L I NF L AMMAT I ON
Les principales cellules de linflammation sont
les polynuclaires neutrophiles, les phagocytes
mononucls et les lymphocytes.
Les mdiateurs humoraux de linflammation
sont le systme de complment, les facteurs
de la coagulation, les drivs de lacide
arachidonique, les amines vasoactives,
et les cytokines.
Le granulome inflammatoire se caractrise par
la prsence des diffrents acteurs cellulaires
de linflammation. On y recherche des indices
tiologiques, et la prsence de cellules pithliodes
et de cellules gantes qui caractrisent
le granulome pithliode et gigantocellulaire.
POUR APPROFONDIR
Chronologie de linflammation
La raction prcoce constitue linflammation aigu, suivie de lafflux de
cellules immunocomptentes puis de phnomnes de rparation et de
rgnration. Linflammation peut suivre un cours plus complexe si la
rparation est inadquate ou anormale. Ce schma thorique nest pas
toujours facile dcortiquer sur les coupes histologiques. La raction
inflammatoire in vivo est active et changeante dun instant lautre ; la
plupart des acteurs cellulaires sont plus ou moins mobiles. La vision his-
tologique des vnements sur une coupe est un clich saisi un instant
donn. Nanmoins certaines phases se prolongeant vont imposer un aspect
histologique donn. On peut dire la lecture de coupes tissulaires que
telle affection est de nature inflammatoire et quelle est plutt de type
aigu ou chronique, ou telle maladie est tel stade dvolution.
Phnomnes dvelopps en premire ligne,
phase aigu de linflammation
Cest la phase aigu que les phnomnes de destruction du tissu conjonc-
tif et des cellules pithliales interviennent : ulcration dun pithlium
par destruction des cellules pithliales (perte de substance), ou ncrose
dun organe plein.
Rgnration, rparation et cicatrisation
La cicatrisation dpend de limportance de la perte de substance surve-
nue la phase aigu. Elle dpend aussi de conditions locales et gnrales :
dtersion locale, vascularisation, stabilit mcanique du site, et facteurs
mtaboliques et hormonaux. Un dfaut de dtersion peut entraner une
persistance des phnomnes (chronicit).
Le tissu conjonctif est reconstruit de novo (rparation) et les composants
pithliaux spcifiques (cellules de lpiderme, cellules cylindriques
muqueuses, hpatocytes) sont remplacs (rgnration). La rparation
conjonctive comporte une synthse de collagne, une multiplication cel-
lulaire (fibroblastes, myofibroblastes) et une nogense capillaire.
La nogense vasculaire nat partir des capillaires persistants ou loca-
liss en priphrie du site (connects avec la circulation native).
La surproduction de tissu conjonctif lors de la cicatrisation aboutit la
formation de cicatrices hypertrophiques et de chlodes.
La fibrose (augmentation anormale de la teneur en fibres collagnes dun
organe ou tissu) est parfois une consquence inapproprie des phno-
mnes de rparation (pneumopathies interstitielles fibrosantes, cirrhose
hpatique).
hmorragique, fibrineuse, ncrosante, ou gangreneuse
(phnomnes ischmiques associs). Linflammation puru-
lente (ou suppure) est caractrise par un afflux massif de
polynuclaires qui trs vite saltrent (pus). La ncrose tis-
sulaire accompagne trs souvent lafflux important de poly-
nuclaires, crant un abcs. Un empyme est laccumula-
tion de pus dans une cavit naturelle (plvre, trompe par
exemple). Linflammation suppure entoure dune rac-
tion de rparation conjonctive (dj, il y a notion de per-
sistance de lagression) est dite organise ou collecte. Une
inflammation phlegmoneuse nest pas collecte (phlegmon
appendiculaire par exemple).
Dautres inflammations sont dites fibrosantes par la pr-
sence dune fibrose dont on peut prciser le caractre rcent
(jeune, cellulaire, vascularise) ou au contraire trs fibril-
laire, collagne et vraisemblablement peu dtergeable, res-
ponsable de mutilations et perturbations des fonctions de
lorgane (voir : pour approfondir).
La notion de raction inflammatoire spcifique est plus
vague que le terme ne le voudrait. Le particularisme de la
raction inflammatoire peut orienter vers un groupe de
maladies. Lutilisation de colorations spciales, en mettant
en vidence des agents pathognes, permet dtre plus pr-
cis si la maladie est infectieuse et lagent pathogne acces-
sible aux techniques morphologiques. La recherche est
facile en cas de raction un corps tranger par exemple,
ou lorsque existent des lsions trs particulires comme
des inclusions virales (herps, cytomgalovirus). Le plus
souvent, cest le particularisme de la morphologie du gra-
nulome inflammatoire qui oriente. I
Mdecine interne
A 71
995 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
immatures et migration erratique, peuvent induire des
ractions inflammatoires locales, diffuses et svres, et
provoquer des hyperosinophilies massives (syndrome
de larva migrans viscrale). Lhyperosinophilie est
galement trs leve lors de la phase invasive des hel-
minthiases. Elle est alors lie aux effets des mdiateurs
de la rponse inflammatoire conscutive la phase de
migration larvaire dans les tissus (rle des cytokines,
voir : Pour approfondir 1). En revanche, cette hyperosi-
nophilie peut tre modre (0,5 1 x 10
9
/L), voire
absente, la phase dtat puis la phase chronique de
linfection ou encore lorsquun organe creux (tube
digestif) constitue la niche cologique du parasite.
En dehors des parasitoses et hormis laspergillose
broncho-pulmonaire allergique (ABPA), les autres cas
dhyperosinophilie postinfectieuses sont rares, souvent
modres, et transitoires. Une hyperosinophilie asso-
cie une infection doit faire rechercher un ventuel
dficit immunitaire ou une raction dhypersensibilit
faisant suite un traitement antibiotique.
lments dorientation
1. Aspect de lhyperosinophilie sanguine
Elle peut tre fluctuante (classique courbe en archet
de Lavier) avec une ascension majeure (distomatose
hpatique, ascaridiose, ankylostomose, filarioses,
bilharzioses) ou plus modre (oxyurose), suivie dune
dcroissance plus ou moins rapide de lhyperosinophilie
avec ou sans normalisation du taux dosinophiles san-
guins. Elle peut tre persistante (rinfestation) et massive
(trichinose, toxocarose, poumon osinophile tropical ou
syndrome de Weingarten), ou cyclique et oscillante
(anguillulose : cycle interne dauto-infestation).
2. Donnes ethno-gographiques
Les notions de sites risque pour les autochtones et de
sjours ltranger, brefs ou anciens, doivent tre prises
en considration. Si le sujet a sjourn en pays tropical,
4 affections principales doivent tre voques : bil-
harzioses, filarioses, ankylostomose et anguillulose
(tableau I). Si le sujet na pas quitt la France mtropoli-
taine, on doit rechercher en priorit devant une hyper-
osinophilie leve : une distomatose hpatique
Fasciola hepatica, une ascaridiose, une toxocarose, une
trichinose (tableau II).
Hyperosinophilies parasitaires
Une infection parasitaire, surtout lie aux helminthes,
est la premire cause voquer devant une hyperosino-
philie.
1
Celle-ci peut tre associe une hyperleucocytose
et surtout une augmentation des IgE sriques. Lhyper-
osinophilie est souvent importante (> 1 x 10
9
/L),
notamment lorsquil sagit dune impasse parasitaire
(infestation accidentelle de lhomme par des parasites
danimaux qui restent ltat larvaire, exemple de
Toxocara canis). Ces larves dhelminthes gares ,
Hyperosinophilie
PR Lionel PRIN, DR Sylvain DUBUCQUOI, DR Anne-Sophie ROUMIER
Service dimmunologie, CHRU de Lille, 59037 Lille Cedex.
Une hyperosinophilie sanguine est dfinie
par un nombre de polynuclaires osinophiles
circulants excdant le chiffre de 0,5 x 10
9
/L.
Elle peut tre associe un afflux dosinophiles
dans les tissus. Il est important den apprcier
lanciennet et la courbe volutive
dans le temps. Cest un signe biologique
frquent, souvent prcieux pour guider lenqute
tiologique qui bnficie ainsi de ltroite
collaboration entre le clinicien et le biologiste.
Lanamnse et les premiers examens
cliniques et paracliniques permettent le plus
souvent dtablir le diagnostic et de traiter
la cause de lhyperosinophilie. Celle-ci
est souvent dorigine parasitaire, allergique
ou mdicamenteuse.
Lhyperosinophilie est aussi associe
de trs nombreuses autres affections,
et son exploration est parfois longue et difficile.
Elle peut apparatre au premier plan
comme un lment caractristique de la maladie
(manifestations cliniques associes
une hyperosinophilie tissulaire, syndrome
dhyperosinophilie essentielle), ou au contraire
ntre quun piphnomne associ
des affections varies (hyperosinophilie
contingentes).
Lorigine de lhyperosinophilie reste parfois
indtermine, et son caractre persistant
devient alors proccupant (risques de lsions
cardiaques par exemple).
3. Mode de vie
Il permet galement dorienter le diagnostic. On doit
sintresser en particulier aux conditions dhygine
comme le contact avec des animaux (notion de gopha-
gie chez lenfant avec lexemple de la toxocarose ; la
parasitose lie au pril fcal avec lexemple de la tricho-
cphalose) ou les bains en eaux douces (bilharzioses) ;
aux habitudes alimentaires comme lingestion de vgtaux
contaminants (tels le cresson, avec lexemple de la disto-
matose hpatique) ; lingestion daliments ou deaux
souills (exemples de lascaridiose et de lhydatidose) ; la
consommation de viande peu cuite ou crue de porc ou de
cheval (trichinose), de viande peu cuite de buf (tniase
Tnia saginata), ou de harengs crus (anisakiase).
4. Manifestations respiratoires
Elles peuvent tre vocatrices, tel le syndrome de
Lffler (migration de larves travers le parenchyme pul-
monaire lorigine dinfiltrats labiles sur les clichs
radiologiques : exemples de la toxocarose, de lascari-
diose, de lankylostomose). Un tableau de fivre avec
altration de ltat gnral, prcdant un syndrome
bronchique, voire le dveloppement dune fibrose endo-
myocardique, voquent un poumon osinophile tropical
HY P E R OS I NOP HI L I E
Invasion Phase dtat
Filarioses
Hyperosinophilie +++ Srologie ++
Srologie ++ Recherche
de microfilaires +++
microfilaires sanguicoles
midi : Loa loa
microfilaires sanguicoles
minuit : filariose lymphatique
microfilaires dOnchocerca
olvulus : biopsie cutane
exsangue
Bilharzioses
Srologie +++ Urines +++ et biopsie rectale :
ufs de Schistosoma
hmatobium
Selles et biopsie rectale :
ufs de Schistosoma mansoni
Anguillulose
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie fluctuante
Srologie Selles +++ (larves, mthode
de Baermann)
Ankylostomose
Hyperosinophilie +++ Selles +++ (ufs et larves)
srologie
Poumon osinophile tropical
Hyperosinophilie ++ Srologie filarienne ++
Cysticercose
Hyperosinophilie Srologie +
Srologie +++ Biopsie musculaire
(larves enkystes)
Distomatoses exotiques
Hyperosinophilie Selles +++ (ufs)
Srologie
Invasion Phase dtat
Distomatose Fasciola hepatica
Srologie +++ Examen des selles (ufs,
dtectes aprs le 3
e
mois)
Toxocarose
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie +++
Srologie +++ Srologie +++
Trichinose (pidmies)
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie +++
Srologie +++ Srologie +++
Dosage des CPK
Biopsie musculaire (larves
dtectes aprs la 3
e
semaine)
Ascaridiose
Hyperosinophilie +++ Examen des selles
Srologie (ufs vers adultes dtects
aprs le 2
e
mois) +++
Tniase Tnia saginata
Hyperosinophilie + Examen des selles
Srologie Examen des anneaux +++
Hydatidose
Hyperosinophilie Srologie ++
Srologie +++
Trichocphalose (rare en France)
Hyperosinophilie + Examen des selles (ufs)
Oxyurose
Hyperosinophilie + Selles (vers adultes)
Scotch test (ufs) +++
Anisakiase
Hyperosinophilie Diagnostic endoscopique
Srologie et histopathologique (larves)
chinococcose alvolaire (Est de la France)
Hyperosinophilie + Srologie +++
Srologie +++
Tests biologiques raliser
dans le cadre des parasitoses
autochtones
TABLEAU II
Tests biologiques raliser
dans le cadre des principales
parasitoses tropicales
TABLEAU I
Hyperosinophilie et allergie
Il sagit dune hyperosinophilie lie une raction
dhypersensibilit dpendant des IgE vis--vis de diff-
rents allergnes (aroallergnes, allergnes alimentaires,
venins dhymnoptres, mais aussi certains mdica-
ments).
lments dorientation
Au cours des processus allergiques, lhyperosinophilie
est souvent modre (0,5 1 x 10
9
/L), voire absente
(disparition lors des infections bactriennes inter-
currentes). Elle peut tre associe une lvation,
inconstante et rarement importante, des taux sriques
des IgE totales. Les donnes de lanamnse (antcdents
datopie) et le contexte clinique (asthme, rhinite,
conjonctivite, dermatite atopique, urticaire) sont
souvent trs vocateurs.
Examens complmentaires
Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente
la conduite tenir. Linterrogatoire guide les choix pour
la ralisation des tests cutans vis--vis de diffrents
allergnes (pollens, acariens, moisissures, phanres
danimaux). Ces tests cutans (prick tests) demeurent
lexamen cl de lenqute tiologique. Si ncessaire, les
dosages des IgE sriques totales et surtout des IgE
sriques spcifiques sont demands en tenant compte
des lments dorientation diagnostique antrieurs.
Lintrt de tests complmentaires valuant la libration
de mdiateurs (histaminmie, tests dhistamino-libration)
est discut.
Hyperosinophilie iatrognique
De nombreux mdicaments peuvent induire une hyper-
osinophilie (tableau III) : hparine sous-cutane, sulfa-
mides, sels dor, mais aussi psychotropes, hypo-
glycmiants oraux, cytolytiques et cytostatiques,
antibiotiques et antifungiques, antalgiques et anti-
inflammatoires. Lhyperosinophilie est de niveau
variable, souvent retarde par rapport la prise du mdi-
cament. Elle peut tre dorigine allergique (pnicillines,
sulfamides), comme nous lavons prcdemment voqu.
Elle peut aussi dpendre de ractions pseudo-
allergiques lies une histamino-libration non
dpendante des IgE (anesthsiques gnraux, vancomy-
cine) ou une activation du complment (produits de
contraste iods utiliss en radiologie). Certains facteurs
favorisants ont t incrimins (actyleur lent ou rapide,
insuffisance hpatique ou rnale). Des facteurs de
croissance (GM-CSF pour granulocyte macrophage
colony stimulating factor) ou des cytokines (IL-2 pour
interleukine 2), utiliss en thrapeutique, peuvent induire
des hyperosinophilies massives avec activation des
osinophiles, aux consquences parfois svres (cardio-
pathies, voir : Pour approfondir 2). Une hyperosinophilie
ou syndrome de Weingarten. Celui-ci serait li un tat
dhypersensibilit vis--vis de microfilaires. La surve-
nue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration
rouille lie la prsence de sang et dufs rou-
getres, est trs vocatrice de la distomatose pulmonaire
ou paragonimose.
5. Manifestations cutanes ou musculaires
Les signes sont vocateurs devant un prurit anal vespral
(oxyurose), des signes de larva currens cutane
(anguillulose), de gale filarienne avec nodules
(onchocercose), de prurit avec dmes migratoires
(dme fugace de Calabar dans la loase), de myalgies
isoles (cysticercose) ou associes un dme (trichi-
nose), de tumfaction sous-cutane avec extriorisation
la peau dune larve (myiase), de lymphangite avec
lphantiasis (filariose lymphatique).
6. Signes hpatodigestifs
Ils peuvent voquer une tumeur hpatique (hpatomgalie
de lhydatidose, avec le risque dinfection ou de rupture
de kyste), une angiocholite (distomatose hpatique), une
duodnite (anguillulose, ankylostomose), ou des signes
intestinaux varis (tniase, bilharziose intestinale,
distomatose intestinale, trichocphalose), voire un
granulome osinophile intestinal (anisakiase).
7. Signes neuromnings ou oculaires
Il sagit de signes datteinte crbrale (hydatidose),
dpilepsie (cysticercose), de mningite osinophiles
(angiostrongylose Angiostrongylus cantonensis),
datteintes oculaires (filarioses). Devant de telles mani-
festations, dautres parasitoses doivent galement tre
recherches, notamment la toxocarose, la myiase.
8. Signes urognitaux
Devant une hmaturie, une hydronphrose, on voque la
bilharziose urinaire. Ces signes peuvent tre associs
une atteinte gnitale dans la filariose lymphatique.
En labsence dlments vocateurs ou pour confirmer
le diagnostic, les examens paracliniques suivants sont
pratiqus. Le srodiagnostic parasitaire est souvent trs
utile, notamment la phase prcoce de linvasion tissu-
laire (rponse anticorps, rponse osinophile) surtout
quand il sagit dune impasse parasitaire. Dans des
dlais retards, souvent de plusieurs semaines, les
examens rpts des selles, raliss la phase dtat,
permettent la mise en vidence dufs ou de larves
(diagnostic rtrospectif). Certaines explorations plus
spcifiques sont parfois indispensables (tableaux I et II).
Si lenqute parasitologique demeure infructueuse, un
traitement antihelminthique dpreuve, ralis sous sur-
veillance (suivi de lhyperosinophilie) peut tre propos.
En revanche, toute corticothrapie aveugle est proscrire
(risque de syndrome dhyperinfection parasitaire).
Mdecine interne
peut aussi apparatre aprs dialyse pritonale ou hmo-
dialyse, aprs splnectomie, dans les suites dune radio-
thrapie, aprs intoxications chroniques (sulfate de
cuivre, vapeur de mercure, phosphore, sulfate de carbone,
benzne) ou dans la raction du greffon contre lhte.
lments dorientation
Lhyperosinophilie sanguine dorigine mdicamenteuse
est souvent associe des anomalies biologiques (mani-
festations hpatiques ou rnales) ou des signes cliniques
rvlateurs.
Les signes cutans sont frquents et varis (prurit, rash,
urticaire), isols ou associs dautres manifestations
(vascularite dhypersensibilit, arthralgies, myalgies).
Une origine mdicamenteuse peut tre suspecte devant
un syndrome respiratoire aigu ou subaigu (dyspne,
toux sche, image radiologique dinfiltrats plus ou
moins fugaces), parfois fbrile. Des signes associs
peuvent tre retrouvs (urticaire, rash, arthralgies,
signes hpatobiliaires). Le tableau clinique peut voquer
un syndrome de Lffler, une pneumonie interstitielle.
La liste des mdicaments qui peuvent tre incrimins est
rgulirement actualise.
2
La notion dintolrance laspirine avec hyperosinophilie,
asthme, polypose nasale voque un syndrome de Widal.
Dans le cas des hyperosinophilies dorigine mdica-
menteuse, diffrents examens complmentaires ont t
proposs : tests cutans, recherche dIgE spcifiques,
tests dhistamino-libration in vitro, tests de transforma-
tion lymphoblastique. Ils nont quune valeur indicative
limite. Le plus souvent, cest la rgression des signes
larrt du traitement, parfois aprs 4 6 semaines, qui
confirme lorigine de cette hyperosinophilie.
Hyperosinophilie et tumeurs
solides
Une hyperosinophilie peut annoncer ou accompagner
la survenue dun cancer, avec ou sans mtastases asso-
cies. Les hyperosinophilies paranoplasiques sont
souvent associes des anomalies affectant dautres
cellules sanguines (thrombocytose, polynuclose neutro-
phile). Celles qui accompagnent les noplasies sont le
plus souvent ractionnelles, lies la production de
facteurs de croissance comme le GM-CSF et linter-
leukine 3, ou de cytokines telles que linterleukine 5,
identifies dans des extraits tumoraux ou dans les cel-
lules transformes.
lments dorientation
Lhyperosinophilie peut tre sanguine et (ou) tissulaire,
parfois un niveau trs lev. Les principales tumeurs
incrimines sont les carcinomes, notamment le carcinome
pulmonaire grandes cellules (hyperosinophilie san-
guine), ou le cancer du col utrin, dans la forme krati-
nisante grandes cellules (hyperosinophilie tissulaire).
Dautres localisations primitives peuvent galement tre
incrimines : rein, surrnale, thyrode, vsicule biliaire,
pancras, sein.
Aprs un examen clinique rigoureux, une enqute
biologique (protines de linflammation, calcmie), une
radiographie de thorax, une chographie abdomino-
pelvienne, voire un scanner du corps entier peuvent tre
proposs la recherche du processus noplasique.
Anti-inflammatoires non strodiens
Antibiotiques
K pnicillines
K cphalosporines
K cyclines
K fluoroquinolones
Antimycotiques
K Fungizone
Antiviraux
K Cymvan
Inhibiteurs de protases
K Norvir
Anticoagulants
K Calciparine
Sulfamides hypoglycmiants
K Diabtyl
Hypolipmiants
K Zocor
Inhibiteurs de lenzyme de conversion
K Renitec
Hypo-uricmiants
K Zyloric
Antipileptiques
K Zarontin
Antidpresseurs imipraminiques
K Anafranil
Facteurs de croissance
K Leucomax
Cytokines
K Interleukine-2
Liste non exhaustive des principaux
mdicaments inducteurs
dhyperosinophilie
TABLEAU III
valeur indicative dans le cadre dhyperosinophilies
associes une hmopathie maligne (cas du chromosome
Philadelphie ou Ph1, avec translocation t(9,22) dans la
leucmie mylode chronique, inversion du 16 dans la
leucmie aigu mylomonocytaire). Dans dautres cir-
constances, plus rares, les anomalies cytogntiques
observes permettent dexpliquer les mcanismes
inducteurs de lhyperosinophilie. Cest le cas lorsque le
rarrangement chromosomique intresse le chromoso-
me 5, o sont situs les gnes codant GM-CSF,
linterleukine 3 et 5 (voir : Pour approfondir 1). Ainsi, la
translocation du fragment 5q, plac sous le contrle des
promoteurs des gnes des immunoglobulines, peut favo-
riser une expression non contrle de ces gnes de
cytokines [leucmie aigu lymphoblastique de la ligne
B, avec t(5;14) ; hmopathies mylodes, avec t(5;12)].
Dautres anomalies chromosomiques, observes dans ce
contexte [trisomie 8, t(8;21)] napportent pas, ce
jour, dlment instructif sur les relations qui existent
entre lhyperosinophilie et le processus leucmogne,
mais tmoignent dun contrle gntique de lhyper-
osinophilie.
Autres cas dhyperosinophilies
Chaque spcialit mdicale connat au moins une affec-
tion associe une hyperosinophilie sanguine et (ou)
tissulaire. Cette hyperosinophilie peut tre au premier
plan, et apparatre comme un lment caractristique de
la maladie (affections lies une osinophilie tissulaire)
ou ntre quun piphnomne accompagnant des affec-
tions trs diverses (hyperosinophilie contingentes).
lments dorientation
Lhyperosinophilie peut sintgrer dans le cadre daf-
fections bien identifies comme une vascularite, une
maladie auto-immune ou un dficit immunitaire. Dans
la priartrite noueuse, lhyperosinophilie est rare. En
revanche, dans langite de Churg et Strauss (notion
dasthme ancien qui saggrave, de rhinite associe, dune
hyper-IgE srique, datteintes digestives, cardiaques,
neurologiques), lhyperosinophilie est constante et
souvent leve (> 5 x 10
9
/ L). Dans les maladies auto-
immunes, lhyperosinophilie est rare, hormis les mala-
dies bulleuses comme la pemphigode. Une hyper-
osinophilie peut galement tre observe dans diffrents
dficits immunitaires. Dans le syndrome de Wiskott-
Aldrich, par exemple, lhyperosinophilie ne reprsente
quun lment accessoire du tableau clinique et bio-
logique. En revanche, lhyperosinophilie associe
une lvation considrable des IgE sriques (30
50000 UI/mL) oriente demble vers le syndrome hyper-
IgE dcrit par Buckley. Une hyperosinophilie massive
peut galement sobserver dans le syndrome dOmenn,
dficit immunitaire rare, transmission autosomique
rcessive, qui apparat ds les premiers mois de vie.
Lhyperosinophilie peut aussi tre associe un
ensemble de symptmes rvlateurs dune affection.
Hyperosinophilie et hmopathies
Il est souvent difficile de distinguer une hyperosinophilie
implique dans le processus leucmogne (leucmie
osinophiles) dune hyperosinophilie ractionnelle
une hmopathie maligne associe. En effet, une hmo-
pathie clonale peut affecter une cellule multipotente ou
une cellule engage dans une voie de diffrenciation.
Elle peut intresser directement la ligne osinophile,
cas rarement dcrit, ou une autre ligne hmatopotique
dont le drglement retentit sur les tapes de losino-
pose (voir : Pour approfondir 1). Nous verrons que
dans certains cas, la ligne lymphode est plus particu-
lirement concerne (prolifration Th2). Dans dautres
cas, cest la ligne mylode qui parat affecte.
lments dorientation
Les hyperosinophilies mdullaires et (ou) sanguine
sobservent parfois dans des hmopathies malignes aux
cadres nosologiques bien dfinis. Cest le cas dhyper-
osinophilies associes des leucmies telles que la leu-
cmie mylode chronique (LMC), les leucmies aigus
lymphoblastiques (LAL), ou myloblastiques, notam-
ment la leucmie aigu mylomonocytaire (M4) osi-
nophiles mdullaires anormaux, la leucmie aigu de
ladulte lie au rtrovirus HTLV-1 (Human T-cell lym-
phoma virus type 1). Cest aussi le cas des hyperosino-
philies associes des lymphomes tels que la maladie
de Hodgkin, les lymphomes malins non hodgkiniens, les
lymphomes pidermotropes (syndrome de Szary, mycosis
fungode) ou plomorphes. Dans dautres circonstances,
lhyperosinophilie ne sinscrit dans aucun cadre noso-
logique prcis. En revanche, elle est associe un
tableau vocateur dun syndrome myloprolifratif ou
lymphoprolifratif ou mylodysplasique (tat prleuc-
mique ?). Certaines formes cliniques de syndrome dhyper-
osinophilie essentielle peuvent voquer une leucmie
osinophiles . Il sagit dune situation exceptionnelle
avec lapparition dosinophiles immatures dans le sang
et la moelle, une blastose mdullaire, une anmie et une
thrombopnie importantes, et des anomalies chromoso-
miques. La distinction entre hyperosinophilie essen-
tielle et syndrome myloprolifratif est aussi difficile
lorsque lhyperosinophilie est leve, associe une
mylofibrose et des anomalies du caryotype.
Outre la numration formule sanguine (NFS), le mdullo-
gramme est un complment dtude souvent indispensable
car il permet lanalyse des autres lignes hmatopo-
tiques et permet dapprcier la quantit et la qualit des
osinophiles mdullaires (en particulier dans le cas des
leucmies aigus mylomonocytaires avec osinophiles
anormaux). La biopsie de moelle la recherche dune
mylofibrose et lenqute biologique uricmie, lacti-
codshydrognase (LDH) peuvent galement tre
contributives. Ltude du caryotype mdullaire et les
analyses cytogntiques complmentaires ou de biologie
molculaire (tude de clonalit) peuvent avoir une
Mdecine interne
1. Signes respiratoires
Nous avons dj voqu les principales causes dhyper-
osinophilie avec atteinte pulmonaire que sont lasthme,
les causes mdicamenteuses, les parasitoses, une tumeur
(carcinomes, mtastases, lymphangite carcinomateuse)
ou laspergillose bronchopulmonaire allergique. Lasthme
avec hyperosinophilie leve et persistante doit faire
rechercher dautres causes (parasitose, aspergillose
bronchopulmonaire allergique, hyperosinophilie essen-
tielle), et surtout une maladie systmique (angite de
Churg et Strauss).
Laspergillose bronchopulmonaire allergique prsente
plusieurs signes vocateurs. Elle survient dans un
contexte dasthme ancien avec la notion de toux et
dexpectoration de moules bronchiques (mission de
bouchons mycliens). Les images radiologiques sont
varies : paississement des parois bronchiques, impac-
tions mucodes, atlectasies, infiltrats et surtout bronchec-
tasies proximales prdominant aux lobes suprieurs. On
retrouve par ailleurs une lvation trs marque des IgE
sriques (> 1 500 U/mL), avec hyperosinophilie massive.
Il est possible de mettre en vidence des IgE spcifiques
dAspergillus fumigatus. Avec lexamen radiologique,
lvaluation de la concentration des IgE totales est utile
la surveillance mdicale. Ce taux diminue quand la
corticothrapie savre efficace, alors quune nouvelle
lvation prcde une nouvelle pousse.
Toute cause dpanchement pleural peut aussi entraner
un afflux local dosinophiles (pleursie osinophiles
post-traumatique notamment).
Dans certaines circonstances, aucune cause nest retrou-
ve : cest le cas devant certains tableaux cliniques
voquant un syndrome de Lffler, ou surtout devant une
pneumonie chronique osinophiles, ou maladie de
Carrington.
3
Celle-ci se traduit par des manifestations
varies (dyspne, toux sche) avec altration de ltat
gnral (perte de poids, fivre, sueurs nocturnes). Elle
survient le plus souvent chez la femme. Cest une alvo-
lite osinophiles associe une hyperosinophilie san-
guine de niveau variable. Le tableau clinique, les images
radiologiques (opacits alvolaires plurifocales, parfois
migratrices) sont trs vocateurs ainsi que lefficacit
trs spectaculaire de la corticothrapie.
2. Signes cutano-muqueux
Des signes cutans varis sinscrivent dans un contexte
vocateur dans le cas des vascularites (angite de Churg
et Strauss), de ractions dhypersensibilit (dermatite
atopique, urticaire, angidme, dermatites parasitaires,
raction mdicamenteuse), dans les lymphomes (lym-
phomes T, mycosis fungode, syndrome de Szary, ou
papulose lymphomatode), dans les dermatoses bul-
leuses (pemphigode, pemphigode gestationis, inconti-
nentia pigmenti, dermatite herptiforme), dans les masto-
cytoses systmiques, ou dans les hyperosinophilies
associes des prolifrations tumorales bnignes (le
granulome osinophile des tissus mous, ou maladie de
Kimura, lhyperplasie angiolymphode avec osino-
philie). Le prurit est un signe frquent dalarme ou
daccompagnement de lhyperosinophilie (prise
mdicamenteuse, allergie, parasitose, hmopathie).
Certaines dermatoses osinophiliques ont t indivi-
dualises. Parmi celles-ci on peut citer : la folliculite pus-
tuleuse osinophiles dcrite par Ofuji qui prsente cer-
taines analogies avec les folliculites rencontres chez des
patients infects par le virus de limmunodficience humaine
ou prsentant un lymphome ; le syndrome de Wells,
cellulite osinophiles dvolution bnigne, o lon peut
observer lexamen histologique des images classiques
dites en flammche . Dans ces affections rares, lhyper-
osinophilie sanguine est inconstante, et les donnes
conjugues de lexamen clinique et histologique sont
souvent indispensables au diagnostic.
4
Le diagnostic est
parfois difficile tablir entre certaines dermatoses
osinophiles et une hyperosinophilie essentielle dont
les signes cutans dominent parfois le tableau clinique.
Langidme cyclique avec hyperosinophilie (prise de
poids avec dmes volumineux dapparition brutale et de
rsolution plus ou moins rapide associs une lvation
massive, transitoire de lhyperosinophilie sanguine)
doit tre diffrenci des hyperosinophilies essentielles.
3. Signes hpatodigestifs
Outre les parasitoses, il existe de nombreuses affections
inflammatoires du tube digestif qui saccompagnent
dhyperosinophilie locale (maladie cliaque) et (ou)
sanguine (rectocolite hmorragique, maladie de Whipple,
maladie de Crohn). Dautres affections (hmopathies
localisation digestive, vascularite) doivent tre recherches.
La gastro-entrite osinophiles sobserve souvent dans
un contexte datopie (allergie alimentaire ?) avec parfois
des taux levs dIgE sriques, surtout chez lenfant.
La disposition particulire de linfiltrat dosinophiles
au niveau de chacune des structures paritales intesti-
nales entrane des manifestations varies. Ainsi, latteinte
de la sreuse peut saccompagner dun tableau de
pseudo-pritonite avec une ascite riche en osinophiles,
latteinte de la musculeuse peut donner un tableau de
subocclusion identique celui que lon peut observer dans
lanisakiase (formations pseudo-tumorales). Linfiltration
de la muqueuse est frquente avec entropathie svre et
syndrome de malabsorption. La distinction entre gastro-
entrite osinophiles et hyperosinophilie essentielle
localisation digestive peut tre difficile. Des signes
datteinte hpatique avec hyperosinophilie se rencontrent
dans de nombreuses circonstances (parasitose, mdica-
ments, cancer, hmopathies, cholangite sclrosante
primitive, hyperosinophilie essentielle).
4. Signes musculaires
En dehors des parasitoses (notamment la trichinose) ou
des infections bactriennes (myosite staphylococcique),
un tableau de myalgies avec hyperosinophilie se ren-
contre parfois dans les polymyosites mais surtout dans
le syndrome myalgie-osinophilie associ la prise
de L-tryptophane ou plutt de contaminants associs
sa prparation, ou dans la fasciite de Shulman (hyper-
osinophilie sanguine avec douleur et gonflement des
muscles, limitation des mouvements et induration des
tissus sous-cutans, hmopathie associe).
atteinte dautres lignes, anomalies du caryotype) ou un
syndrome myloprolifratif, dans lequel on observe une
hpatosplnomgalie, une mylofibrose, une lvation
trs franche de la vitamine B12, des transcobalamines I
et III. Le pronostic est ici plus rserv en raison dune
frquente rsistance la corticothrapie et dun risque
accru datteintes viscrales. Lhyperosinophilie peut
aussi tre associe dautres signes. Les signes cutans
sont frquents et trs varis type de nodules, de rash
rythmateux ou maculopapuleux, dangidme ou
durticaire. Ces derniers signes, parfois associs une
hyper-IgE srique, seraient plus volontiers rencontrs
dans les formes de bon pronostic, sensibles la cortico-
thrapie. Le diagnostic dhyperosinophilie essentielle
peut tre discut lorsque les signes sont focaliss au
niveau pulmonaire ou intestinal. Quelle que soit la forme
clinique de cette hyperosinophilie, une surveillance
rgulire simpose devant toute hyperosinophilie
chronique inexplique en raison de 2 risques majeurs
qui sont la survenue possible dune hmopathie maligne
ou dune atteinte viscrale o domine la cardiopathie
(voir : Pour approfondir 2).
lments de surveillance
Il existe des formes paucisymptomatiques dhyperosino-
philie essentielle qui se rsument lexpression dune
hyperosinophilie sanguine isole, parfois associe
des manifestations cutanes ou une hpatosplno-
mgalie. Sil existe des formes stables , la survenue
de complications, souvent imprvisibles, qui engagent
le pronostic vital ncessite :
la recherche systmatique de signes en faveur dune
hmopathie sous-jacente (vitamine B12 srique trs
leve, score variable des phosphatases alcalines, uricmie
leve, folatmie abaisse), et indique la recherche
danomalies chromosomiques par la ralisation dune
biopsie ostomdullaire et ltude du caryotype sur sang
priphrique ou sur moelle ;
la recherche obligatoire et rpte dune atteinte
cardiaque par ncrose, thrombose ou fibrose (lectro-
cardiogramme, chocardiographie bidimensionnelle
renouvele tous les 6 mois, parfois associe une
biopsie endocardique) ou de lsions vasculaires (examen
du fond dil, manifestations de thrombose, de micro-
embolies, bilan de coagulation, bilan neurologique). I
5. Signes cardiaques
On voque, en premier lieu, lhyperosinophilie essen-
tielle. Lassociation cardiopathie-hyperosinophilie
existe dans dautres circonstances (lymphomes, vascula-
rites, parasitoses, utilisation thrapeutique de facteurs de
croissance ou de cytokines).
6. Autres signes focaliss
Des atteintes osseuses (granulome osinophile), vsi-
cales (cystites osinophiles parfois dorigine mdica-
menteuse) ou ORL (rhinite non allergique ou NARES)
ont t dcrites. Lhyperosinophilie sanguine est trs
inconstante.
Syndrome dhyperosinophilie
essentielle
Cest un diagnostic dexclusion qui ne doit tre voqu
quaprs une enqute tiologique rigoureuse (liste des
maladies associes une hyperosinophilie chronique,
voir : Pour approfondir 3). Selon les critres de Chusid,
lhyperosinophilie essentielle associe une hyperosino-
philie massive, persistante (> 1,5 x 10
9
/L), inexplique,
voluant depuis au moins 6 mois, associe des
atteintes multiviscrales, surtout cardiaques.
lments dorientation
Il existe une nette prdominance masculine (80 % des
cas), avec un ge de survenue situ habituellement entre
20 et 50 ans. Les formes de lenfant sont rares, et
seraient plus svres. La dcouverte dune hyperosino-
philie essentielle est fortuite (numration formule sanguine
systmatique) dans 10 % des cas, ou lie la survenue
de complications svres (cardiopathies, neuropathies).
Les signes dappel sont en fait multiples avec des signes
gnraux (asthnie, fbricule), respiratoires (toux, dys-
pne), cutans (sueur, prurit, rash, angidme), muscu-
laires (myalgies), digestifs (nauses, diarrhes). Lhpato-
splnomgalie serait observe dans 50 % des cas.
Les signes cardiaques associs une hyperosinophilie
chronique sont trs vocateurs dune hyperosinophilie
essentielle. Ils sont frquents (50 70 % des cas), parfois
rvlateurs (signes dinsuffisance cardiaque), et trs
divers (choc cardiognique, adiastolie, troubles du rythme,
insuffisance tricuspide ou mitrale). Ils sont le tmoin
dune myocardite osinophiles, ou surtout du dvelop-
pement dune fibrose endomyocardique. Les signes
neurologiques peuvent se traduire par une atteinte
centrale (confusion mentale, ataxie, convulsions, amnsie,
coma) ou priphrique (mononvrite sensitive) qui
parat lie des phnomnes vasculaires (vascularite) et
(ou) thrombo-emboliques. Ils sont frquents et des
examens complmentaires (lectroencphalogramme,
scanner) peuvent savrer trs utiles.
Lhyperosinophilie peut tre isole. Comme nous
lavons voqu prcdemment, elle peut aussi tre asso-
cie dautres signes hmatologiques pouvant faire sus-
pecter un tat prleucmique (hyperosinophilie massive,
Mdecine interne
1. Ranque S, Candolfi E, Himy E. Diagnostic et conduite tenir
devant une hyperosinophilie parasitaire. Presse Med 1998 ; 27 :
370-5.
2. Dubos C, Brun J, Camus P et le GERM OP. tiologies mdi-
camenteuses des hyperosinophilies. Ref Prat Actu 1998.
Site internet :
http://www.univ-lyon1.fr/germop/index.htm?Rpa/pciefn.htm&
3. Durieu J, Tonnel AB, Cordier JF et le GERM OP.
Pneumopathie chronique idiopathique osinophiles. Ref Prat
Actu 1998.
Site internet :
http://www.univ-lyon1.fr/germop/index.htm?Rpa/pciefn.htm&
4. Dubost-Brama A, Capron M, Delaporte E. Peau et hyperosi-
RFRENCES
1 / Facteurs de mobilisation de la ligne
osinophile
Le polynuclaire osinophile est une cellule au noyau bilob, en bis-
sac, facilement identifie sur les frottis sanguins par les proprits
tinctoriales de ses granules, colors en rose-orang par losine. Les
granules spcifiques, granulations secondaires de forme sphrique ou
ellipsode, apparaissent au stade de promylocyte. Leur tude en
microscopie lectronique rvle lexistence dune inclusion cristalline
dense aux lectrons (compose de la protine basique majeure ou
MBP), et dune matrice priphrique (compose de la protine
cationique de losinophile ou ECP, de la neurotoxine drive de
losinophile ou EDN, et de la peroxydase de losinophile ou EPO).
Les granules primaires de losinophile contiennent la lysophospho-
lipase qui participe la formation des cristaux de Charcot-Leyden.
Les mcanismes impliqus dans le dveloppement dune hyperosino-
philie sont multiples et parfois intriqus. Une hyperosinophilie peut
tmoigner dun excs de production mdullaire, mais aussi dun
dfaut dlimination des polynuclaires osinophiles matures (altration
des processus dapoptose). Elle traduit souvent un recrutement accru
des lments du pool de rserve mdullaire (rle des facteurs
chimiotactiques). Des facteurs de croissance, des cytokines (GM-CSF,
IL-3, IL-5, dont les gnes sont situs dans la rgion 5q31-q33 du chro-
mosome 5), des chmokines, notamment les membres de la famille
otaxine (otaxine, otaxine 2), de facteurs lipidiques (Platelet activa-
ting factor ou PAF-aceter), danaphylatoxines (C5a), contrlent, des
degrs divers, et avec plus ou moins de slectivit, diffrentes fonc-
tions de losinophile (prolifration et diffrenciation dans la moelle
hmatopotique ; mobilisation du pool de rserve mdullaire et transit
dans le sang ; migration transendothliale et domiciliation dans les
tissus ; activation - survie - apoptose).
Ce sont linterleukine 5 et lotaxine qui exercent les effets les plus
cibls sur les lments de la ligne osinophile. Lanalyse du profil de
synthse des cytokines par les lymphocytes T a permis dindividuali-
ser une sous-population lymphocytaire productrice dIFN (Th1), et
une sous-population productrice dIL-4, IL-5, IL-13 (Th2), qui se
contrlent mutuellement (balance Th1-Th2). Toute altration de lqui-
libre Th1-Th2 peut tre lorigine de processus immunopatholo-
giques varis. Ainsi, un dsquilibre en faveur dune polarit Th2 peut
entraner un tat atopique, induire une hyperproduction dIgE (rle de
lIL-4), ou favoriser une hyperosinophilie sanguine (rle de lIL-5).
Lotaxine est un autre mdiateur important dans les processus de
recrutement et dactivation des osinophiles. Cette chmokine peut se
lier un rcepteur nomm CCR3 (rcepteur pour une famille de ch-
mokines o les 2 premires cystines sont adjacentes). Le CCR3 est
fortement reprsent la
surface des osinophiles, mais aussi des basophiles et des cellules Th2.
Ainsi, cette molcule a la capacit de recruter un ensemble de cellules
qui participent activement au dveloppement dune raction allergique.
2 / Potentialits fonctionnelles de losinophile
Lidentification de rcepteurs varis (rcepteurs de cytokines, de
chmokines, de mdiateurs lipidiques, dimmunoglobulines, de
fractions actives du complment), et de molcules dadhrence la
surface de losinophile (slectines, intgrines) a permis de mieux
apprhender les lments qui contrlent les contacts favorables la
migration, la diapdse, la domiciliation, et la communication inter-
cellulaire (action notable des chmokines et des cytokines). La
succession de ces diffrents signaux aboutit lexpression module
dun certain programme fonctionnel de la cellule. Ces signaux peu-
vent participer une rponse physiologique (croissance, chimiotactis-
me, cooprations cellulaires) et (ou) diffrents processus patholo-
giques. Losinophile est une cellule effectrice capable de librer des
protines basiques cytolytiques (MBP, ECP, EDN, EPO, exemple du
processus de libration slective des protines cationiques ou piece
meal degranulation). Il est aussi apte librer des drivs ractifs de
loxygne, toxiques, tels que les anions superoxydes. Losinophile est
une cellule inflammatoire, capable de produire des mdiateurs lipi-
diques (leucotrines, prostaglandines), des chmokines, des cytokines
pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF), ou immuno-modulatrices (IL-
4, IL-5). Ainsi, en fonction de ltat dactivation de losinophile, celui-
ci peut induire une rponse toxique par libration des protines
cationiques des granules, ou favoriser lamplification dune rponse
inflammatoire. Pour valuer le degr dactivation de ce polynuclaire,
nous disposons de diffrents paramtres cellulaires ou sriques. Des
tudes morphologiques [hypogranulation et (ou) prsence de vacuoles
cytoplasmiques, hypersegmentation nuclaire] ou lanalyse de la densi-
t cellulaire permettent dindividualiser des osinophiles activs
(osinophiles hypodenses). Ceux-ci ont la capacit de librer les
mdiateurs toxiques qui semblent jouer un rle dans la gense des
lsions tissulaires. Des taux sriques levs de la forme soluble du
rcepteur pour lIL-2 (CD25s) ont t observs dans les formes
svres dhyperosinophilie (hyperosinophilie essentielle, hmopa-
thies malignes).
3 / Liste des maladies associes
une hyperosinophilie
Site internet : http://www.univ-lille2.fr/immunologie
Lhyperosinophilie sobserve dans nombre
daffections, mais 4 situations majeures peuvent
tre individualises.
Le plus souvent, lhyperosinophilie sanguine
sinscrit, avec dautres manifestations clinico-
biologiques, dans un contexte pathologique
vocateur (allergies, certaines parasitoses,
prise de mdicaments).
Dans dautres circonstances, lhyperosinophilie
est le signe dappel qui ncessite la mise
en uvre dinvestigations complmentaires
permettant dtablir le diagnostic (exemples
des parasitoses, des cancers).
Parfois, les manifestations cliniques
sont focalises un organe ou un tissu.
Lhyperosinophilie associe a alors
une grande valeur dorientation diagnostique
(exemple du poumon osinophile, de la gastro-
entrite osinophiles).
Plus rarement, lhyperosinophilie est isole,
lenqute tiologique demeure infructueuse.
La situation devient proccupante quand
lhyperosinophilie reste leve et persistante.
Celle-ci peut prcder lapparition dune hmo-
pathie maligne, ou annoncer la survenue
de lsions viscrales o dominent les cardiopathies.
POUR APPROFONDIR
Oncologie
B 325
Phnotype et clonalit des cellules
cancreuses
Quel que soit leur tissu dorigine, les cellules canc-
reuses prsentent des anomalies phnotypiques et fonc-
tionnelles communes. La taille de la cellule cancreuse
et de son noyau est frquemment augmente par rapport
la cellule normale et varie au sein de la population
cellulaire tumorale (anisocytose, anisocaryose). Elle
conserve souvent une morphologie arrondie comme les
cellules en mitose. Son noyau prsente une chromatine
irrgulire et la proportion des cellules en mitose (index
mitotique) est augmente. Sur le plan fonctionnel, les
cellules cancreuses prsentent des altrations de
lexpression ou de la fonction de molcules dadhsion
la matrice extracellulaire, une rorganisation du cyto-
squelette dactine du cortex cellulaire, une motilit
accrue, une augmentation de la production de facteurs
de croissance, dactivateurs du plasminogne et den-
zymes capables de dgrader les composants de la matrice.
Les principales anomalies fonctionnelles des cellules
cancreuses portent cependant sur leurs capacits de
croissance et de division : elles peuvent se diviser en
prsence de trs faibles concentrations de facteurs de
croissance et ont perdu la capacit darrter de se diviser
lorsque la densit cellulaire est leve et que les cellules
sont en contact les unes avec les autres (perte de linhi-
bition de contact). Elles sont capables de se diviser sans
attache avec une surface solide (perte de la dpendance
dancrage) et peuvent pousser dans des milieux semi-
solides tels que lagar mou. Enfin, elles sont capables
dun nombre illimit de divisions cellulaires sans
subir le phnomne de snescence (immortalisation) et
dinduire des tumeurs aprs injection chez des animaux
susceptibles (souris athymiques). Bien que le terme
transformation ne dsigne stricto sensu que la
modification transmissible la descendance des
proprits dune cellule eucaryote, dans le cas des
cellules animales en culture, le terme transformation
est frquemment utilis pour dsigner lacquisition de
proprits analogues celles des cellules cancreuses.
On classe les cancers selon le tissu et le type cellulaire
dont ils proviennent. On distingue ainsi les carcinomes
(tumeurs malignes issues de cellules pithliales) qui
sont les cancers les plus frquents de ladulte ; les
La cellule cancreuse
Anomalies gntiques (oncognes et anti-oncognes), facteurs de croissance,
dapoptose et de dissmination, incidence pronostique
PR Jean-Yves BLAY
1-2
, PR Alain PUISIEUX
2
1. Hpital douard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.
2. INSERM U453, centre Lon-Brard, 69008 Lyon.
Les cellules cancreuses ont 2 caractristiques :
elles se divisent sans tre soumises aux contrles
normaux de la croissance cellulaire
et sont capables denvahir des tissus
normalement rservs dautres cellules.
La transformation cancreuse rsulte
de lsions gntiques multiples sur des gnes
rgulant la croissance et la diffrenciation
cellulaire : les proto-oncognes normaux
qui vont subir des mutations activatrices
dans les cellules cancreuses, les transformant
ainsi en oncognes (capables notamment
dentraner une division cellulaire
inapproprie) et les anti-oncognes, ou plutt
gnes suppresseurs de tumeurs, dtruits
ou non fonctionnels dans les cellules
cancreuses. Le cancer est essentiellement
une maladie des gnes.
La plupart des oncognes codent pour
des protines impliques dans la transmission
du signal mitotique induit par les facteurs
de croissance de la membrane jusquau noyau.
Ces facteurs frquemment produits en excs
par les cellules cancreuses vont parfois jouer
des rles multiples : facteur de survie (anti-
apoptotique), facteur mitognique, de motilit
ou angiognique. Les lsions des oncognes
et des gnes suppresseurs de tumeur affectent
linteraction des cellules tumorales avec leur
environnement normal et permettent leur
dissmination dans lorganisme, en altrant
la structure ou la fonction des molcules
dadhsion cellulaire, en induisant la production
de facteurs de motilit et denzymes capables
de dtruire la matrice extracellulaire.
Ces altrations permettent aux cellules
tumorales de coloniser et de se diviser dans
les tissus o elles ne rsident pas normalement.
sarcomes (cancers provenant des cellules du tissu
conjonctif, spcialis ou non) ; les tumeurs du systme
hmatopotique (leucmies ou lymphomes) ; les
tumeurs du systme nerveux central ; les tumeurs
embryonnaires Dans ces diffrents types cellulaires,
les voies de contrle de la diffrenciation et de la
croissance cellulaire utilisent souvent des mcanismes
molculaires communs. La cancrisation de la cellule
est la consquence de mutations de gnes codant pour
des protines impliques dans ces diffrentes voies de
rgulation.
Les cancers correspondent le plus souvent la prolifra-
tion dun clone cellulaire drivant dune seule cellule
anormale. Cela a pu tre dmontr chez les femmes par
lanalyse de lorigine paternelle ou maternelle du chro-
mosome X inactiv dans les cellules tumorales qui
montre que toutes les cellules tumorales ont le mme
chromosome X inactiv. Cela a pu tre confirm plus
finement par lanalyse de la squence nuclotidique des
sites de translocations chromosomiques spcifiques,
telles que la t(9,22) dans la leucmie mylode chro-
nique (LMC), qui sont toujours identiques dans une
mme tumeur chez un individu, mais le plus souvent
diffrentes dans deux tumeurs de mme histologie chez
deux individus diffrents. Ces observations dmontrent
lorigine clonale de la plupart des cancers. Il existe
cependant quelques exceptions et certaines prolifra-
tions cellulaires tumorales, notamment des lymphomes
de sujets immunodprims, peuvent comporter une
population cellulaire polyclonale ou oligoclonale.
Anomalies gntiques des cellules
cancreuses
Mutations de lADN ncessaires
pour la transformation cancreuse
Des mutations de lADN de la cellule sont lorigine de
la majorit des cancers. Il existe une corrlation entre le
potentiel mutagne pour lADN de produits chimiques
(mthylcholanthrne, 2-naphtylamine) et leur potentiel
carcinogne. Il est cependant rare quune seule mutation
soit suffisante pour entraner la transformation maligne.
En gnral, plusieurs mutations dans des gnes diffrents
sont requises pour lacquisition dun phnotype canc-
reux. On estime ainsi quil faut entre 3 et 7 mutations
indpendantes pour transformer une cellule normale en
cellule cancreuse. La ncessit de plusieurs mutations
indpendantes pour la transformation dune cellule
explique le dlai souvent long (plusieurs annes) entre
lexposition un carcinogne et lapparition dun cancer.
Au cours de cet intervalle, les cellules initialement
mutes acquirent des mutations supplmentaires dans
dautres gnes qui contribuent la transformation can-
creuse. Chez les individus non exposs des carcino-
gnes, la transformation maligne survient au hasard et
provient de plusieurs mutations alatoires dans une
mme cellule, qui mettent des annes se constituer. De
ce fait, lincidence de la plupart des cancers augmente
de manire exponentielle avec lge. Chez les individus
porteurs dune mutation constitutionnelle de certains
gnes, notamment de gnes suppresseurs de tumeurs
tels que p53, APC ou BRCA-1 (v. infra), les cancers
surviennent plus prcocement, une premire tape
dans le processus de transformation cancreuse ayant
t franchie dans toutes les cellules somatiques de
lindividu.
Le dveloppement dun cancer peut galement tre
favoris par des facteurs qui ninduisent pas de mutation
de lADN mais stimulent la prolifration cellulaire ou
bloquent la diffrenciation. Ces produits non mutagnes
sont appels promoteurs tumoraux. Dans un premier
temps, lexposition a un carcinogne induit une premire
lsion gntique latente. Cette tape est parfois appele
initiation tumorale. La lsion gntique ainsi induite
permet la transformation cancreuse la faveur soit de
lacquisition danomalies gntiques supplmentaires
telles que celles dcrites ci-dessus, soit aprs exposition
rpte ces promoteurs tumoraux qui vont stimuler la
division cellulaire ou bloquer le processus normal de
diffrenciation. Comme exemple de promoteurs tumo-
raux, on peut citer les esters de phorbol qui agissent en
activant la protine kinase C. Les corrlations pidmio-
logiques entre les antcdents gynco-obsttricaux
dune patiente (ge des premires rgles, de la premire
grossesse, de la mnopause) et le risque relatif de cancer
du sein suggrent que les hormones sexuelles, notamment
les strognes, jouent un rle de promoteur tumoral
pour certains cancers du sein.
Au total, le processus de transformation cancreuse est
la consquence de laccumulation de mutations de lADN
pour la plupart des tumeurs humaines et animales.
Gnes impliqus dans la transformation
maligne
La progression tumorale correspond un phnomne
dynamique qui, chaque tape, slectionne une cellule
ayant acquis un avantage de croissance (soit une activa-
tion de la multiplication cellulaire, soit une inhibition de
la mort cellulaire). Notre organisme est compos denvi-
ron 5 x 10
12
cellules rparties dans plus de 200 types
cellulaires diffrents. Leur multiplication et leur dure
de vie sont rigoureusement contrles : certaines
cellules, telles les cellules nerveuses, ne ncessitent pas
un renouvellement constant, dautres, telles les cellules
sanguines, sont perptuellement en cours de division. Le
contrle de la croissance cellulaire rsulte dun quilibre
permanent entre facteurs stimulateurs et facteurs
inhibiteurs de la croissance cellulaire.
Au cours de la vie cellulaire, lADN est soumis des
agressions qui peuvent rsulter derreurs de la machinerie
cellulaire de rplication ou dagents extrieurs comme
les agents gnotoxiques carcinognes mentionns
ci-dessus. De faon gnrale, ces altrations de lADN
sont immdiatement rpares par des mcanismes
spcialiss. Cependant, dans de rares cas, la rparation
L A CE L L UL E CANC R E US E
Oncognes Fonction du proton-oncogne Hte Tumeur induite
par le virus
dsign c-src et qui est prsent dans le gnome de la plu-
part des vertbrs. Le gne cellulaire c-src code pour
une protine membranaire qui intervient dans la trans-
duction du signal mitotique. Les modifications qualita-
tives du gne src chez le virus provoquent une activation
anormale de la protine, expliquant ses capacits trans-
formantes. On sest secondairement rendu compte que
beaucoup de tumeurs humaines, non induites par un
virus, prsentaient des mutations activatrices du proto-
oncogne c-src qui le transforment en un oncogne.
Dautres oncognes contenus dans des rtrovirus res-
ponsables de sarcomes ou de leucmies chez les oiseaux
ou les mammifres ont t individualiss (tableau I).
Ces oncognes viraux (v-onc) possdent un homologue
cellulaire (c-onc), qui est mut dans certaines tumeurs
humaines non lies des rtrovirus. Ces oncognes sont
trs souvent impliqus dans la transmission dun signal
de prolifration cellulaire du milieu extracellulaire jus-
quau noyau (fig. 1) : ce sont des gnes codant pour des
facteurs de croissance ou cytokines (v-sis, homologue
de la chane B du platelet derived growth factor, PDGF),
des rcepteurs de cytokines (v-erb-B1, v-kit, v-fms), des
tyrosine kinases du feuillet interne de la membrane plas-
mique (v-src), intracytosoliques (v-fes), des srine thronine
kinases (v-raf), des protines fixant le guanosine triphos-
phate (GTP) (H-ras), des facteurs rgulateurs de la trans-
cription (v-fos, v-jun, v-rel), des rcepteurs dhormone
liposoluble (v-erbA). Tous les oncognes nont cepen-
dant pas t identifis dans des rtrovirus. Dautres
oncognes, et donc dautres proto-oncognes, ont t
identifis dans les tumeurs humaines par transfection de
lignes de fibroblastes immortalises NIH 3T3 par de
lADN provenant de lignes tumorales. Au total, prs
dune centaine doncognes ont dsormais t identifis.
ne se fait pas ou mal, et une mutation gnique apparat.
Si cette mutation atteint et modifie la structure dun
gne codant pour un facteur qui contrle la prolifration
cellulaire ou le phnomne de mort cellulaire (apoptose),
la cellule peut acqurir un avantage de croissance
lorigine dune expansion clonale.
La description de gnes impliqus dans la transformation
maligne a permis dlaborer une thorie unifie concer-
nant les mcanismes molculaires mis en jeu dans la
gense dune tumeur. Deux grandes catgories de gnes
peuvent ainsi tre distingues : les gnes dont les pro-
duits contribuent stimuler la prolifration cellulaire et
ceux dont le produit rprime la prolifration cellulaire.
Les premiers gnes sont appels en gnral oncognes
et les seconds anti-oncognes ou plutt gnes suppres-
seurs de tumeur.
1. Oncognes
Si lon exclut certains oncognes viraux (notamment de
virus ADN), les oncognes sont le plus souvent des
gnes cellulaires muts. Le terme proto-oncogne
dsigne le gne cellulaire normal, qui est mut en onco-
gne dans une cellule tumorale, favorisant ainsi la trans-
formation cancreuse de la cellule. La mutation dun
oncogne rend en gnral le gne hyperactif et ces
mutations sont gnralement dominantes.
Les oncognes ont t dcouverts initialement dans
des rtrovirus responsables de tumeurs animales. Le
premier rtrovirus ainsi individualis est un virus du
poulet, le virus de sarcome de Rous. Il contient un gne
appel v-src, qui nest pas indispensable la rplication
virale mais qui a t prlev accidentellement par le
virus dans une cellule hte antrieure. Le gne viral
v-src possde ainsi un homologue cellulaire normal,
Oncologie
v-sis PDGF B Singe Sarcome
v-erb-B1 Tyrosine kinase : rcepteur de lEGF Poulet Leucmie, sarcome
v-fms Tyrosine kinase : rcepteur du M-CSF Chat Sarcome
v-kit Rcepteur tyrosine kinase du stem cell factor (SCF) Chat Sarcome
H-ras Protine liant le GTP Rat Sarcome, leucmie
v-src Protine kinase (tyrosine) Poulet Sarcome
v-fes Tyrosine kinase Chat/poulet Sarcome
K-ras Protine liant le GTP Rat Sarcome, leucmie
v-abl Tyrosine kinase Souris, chat Leucmie, sarcome
v-raf Srine/thronine kinase Poulet/souris Sarcome
v-erb-A Rcepteur de lhormone T3 Poulet Leucmie
v-myc Protine rgulatrice de la famille HLH Poulet Sarcome, leucmie
carcinome
v-rel Facteur de transcription NFkB Rticulo-endothliose
v-fos Association pour former le facteur de transcription AP1 Souris Sarcome
v-jun Poulet
Oncognes de rtrovirus transformants
TABLEAU I
Les mutations observes dans les proto-oncognes
modifient la squence des acides amins de la protine
en modifiant ses proprits fonctionnelles, lui confrant
une activit permanente et non rgulable par les processus
normaux de contrle. Les rtrovirus peuvent galement
activer un proto-oncogne en sinsrant proximit de
ses squences rgulatrices, conduisant ainsi sa surex-
pression : on parle alors de mutagense insertionnelle.
En fait, diffrents mcanismes dactivation dun onco-
gne cellulaire peuvent tre observs.
La mutation ponctuelle a pour exemple classique la
mutation des codons 12, 13 ou 61 du gne H-ras, qui
empche son produit protique dhydrolyser le GTP, lui
confrant ainsi une activit biologique permanente.
Lors de la dltion dune partie de la squence codante,
le gne c-erbB1 code pour le rcepteur de lepidermal
growth factor (EGF) ; dans certaines tumeurs, on observe
une dltion de la partie extracellulaire capable de fixer
EGF et des mutations dans sa portion intracyto-
plasmique confrant la protine une activit tyrosine
kinase permanente.
La translocation chromosomique va runir dans une
protine de fusion le produit dun gne activement trans-
crit et une partie des squences codantes de loncogne,
conduisant la synthse dune protine hyperactive ; un
exemple de ce type de fusion est la protine bcr-abl,
produit de la translocation t(9,22) de la leucmie my-
lode chronique.
Parfois, la translocation va simplement mettre loncogne
sous la dpendance du promoteur dun gne activement
transcrit, comme le gne des chanes lourdes des immuno-
globulines pour la t(8,14) des lymphomes de Burkitt.
Lamplification gnique est dcrite pour les gnes
N-myc dans le neuroblastome.
Linsertion dun lment gntique mobile (tel quun
rtrovirus) proximit du proto-oncogne entrane
lactivation de la transcription du gne. Le gne codant
pour le fibroblast growth factor 3 (FGF-3) est ainsi
activ par le mouse mammary tumour virus chez la
souris conduisant lapparition de tumeurs mammaires.
Les mutations des oncognes ne surviennent pas isol-
ment dans les tumeurs et trs souvent, la mutation de
plusieurs oncognes est synergique pour lacquisition
dun phnotype cancreux. Ce phnomne est connu
sous le nom de coopration des oncognes.
2. Anti-oncognes ou gnes suppresseurs
de tumeurs (voir : Pour approfondir 1)
Certaines mutations vont inactiver des gnes dont le
produit est impliqu dans le blocage de lentre dans le
cycle cellulaire : on parle parfois leur propos danti-
oncognes, mais le terme gne suppresseur de tumeur
est gnralement prfr.
Beaucoup de gnes suppresseurs de tumeurs ont t
identifis grce ltude des syndromes de prdisposition
hrditaire aux cancers. Cest le cas du gne du rtino-
blastome (Rb), premier gne suppresseur de tumeur
identifi (1984) grce ltude des familles atteintes de
formes hrditaires de rtinoblastome. Dans la forme
hrditaire de cette maladie, les individus atteints pr-
sentent souvent plusieurs tumeurs tandis que les formes
sporadiques de rtinoblastome sont en gnral des
tumeurs uniques. Le gne Rb a pu tre identifi dans une
rgion du chromosome 13 touche par une dltion chez
les individus atteints dans certaines de ces familles.On a
pu montrer que dans les cellules de rtinoblastome, les
2 copies du gne sont inactives, une 2
e
mutation ayant
inactiv le gne Rb sur lautre chromosome dans la
cellule tumorale. La probabilit de survenue de cette
2
e
mutation est donc leve dans ces cellules prsentant
toutes une mutation du 1
er
gne Rb, et plusieurs tumeurs
peuvent ainsi survenir dans les cellules rtiniennes des
2 yeux ; en revanche chez les individus dpourvus de
mutation de Rb constitutionnelle, le risque de survenue
dune mutation sur chacun des 2 gnes Rb dans la mme
cellule est trs faible, expliquant ainsi la raret de cette
affection en dehors des formes familiales.
La perte du gne Rb joue un rle important dans des
tumeurs plus frquentes que le rtinoblastome. Les
2 copies du gne sont frquemment altres dans les
cancers du poumon, du sein, de la vessie, les sarcomes.
La protine Rb, lorsquelle est dphosphoryle, inhibe la
transcription de certains gnes, permettant lentre dans
le cycle cellulaire. Lorsque les 2 copies du gne sont
perdues ou lorsque la protine Rb est phosphoryle
(v. infra), il nempche plus la transcription et permet
ainsi la cellule daccomplir une nouvelle division.
Depuis la description initiale du gne Rb comme modle
de gne suppresseur de tumeur, de nombreux autres
gnes suppresseurs de tumeurs ont t identifis dans les
tumeurs humaines : APC et DCC dans les tumeurs
coliques, WT1 dans les tumeurs de Wilms, BRCA-1 et 2
dans les adnocarcinomes du sein, p53 dans une large
varit de cancers.
La protine p53 est mute dans une large varit de
cancers humains. Une des fonctions de p53 est dinduire
la production dune protine p21/WAF1 inhibitrice des
kinases dpendantes des cyclines qui permettent la
cellule de passer le point de contrle G1 du cycle cellu-
laire ; p53 est induite en rponse des altrations de
lADN et permet la cellule darrter sa progression
dans le cycle, de rparer les lsions de lADN ou, si
celles-ci sont irrparables, dentraner lapoptose de la
cellule altre. Les mutations de p53 permettent la
cellule la fois de se diviser et dacqurir des mutations
supplmentaires sur dautres gnes. Les mutations
constitutionnelles de p53 sont responsables dun syn-
drome de prdisposition gntique aux cancers appel
syndrome de Li-Fraumeni.
Dautres gnes suppresseurs de tumeurs sont muts chez
des sujets porteurs de prdispositions hrditaires au
cancer. La polypose colique adnomateuse familiale
rsulte dune mutation somatique dun gne appel
APC; les gnes de rparation msh-2 et mlh-1 sont altrs
dans les cancers coliques familiaux non polyposiques, le
gne WT1 dans les tumeurs de Wilms familiales (tableau II).
Certains gnes suppresseurs de tumeurs, comme p53 ou
Rb, sont inactivs par dautres mcanismes que des
Syndromes Gnes Types
de prdisposition au cancer suppresseurs de cancers
Rtinoblastome familial Rb Rtinoblastome, ostosarcome
Syndrome de Li-Fraumeni p53 Carcinomes, sarcomes, leucmies
Polypose adnomateuse familiale APC Adnocarcinomes du clon et du rectum
Cancer colique familial non polyposique msh-2, mlh-1 Adnocarcinomes : clon, estomac, voie biliaire,
endomtre
Ataxie tlangiectasie ATM Lymphomes, tumeurs crbrales
Tumeur de Wilms familiale WT1 Tumeur de Wilms
Neurofibromatose type 1 NF1 Sarcome, gliomes
Neurofibromatose type 2 NF2 Mningiomes, neurinomes du VIII
Cancer du sein familial BRCA-1, BRCA-2 Adnocarcinome du sein, de lovaire
taires variables dune tumeur lautre, la faveur de
linstabilit gntique provoque par la perte de p53.
Chez les individus porteurs de mutations somatiques du
gne APC et prsentant une polypose adnomateuse
familiale, toutes les cellules somatiques de lindividu et
notamment les cellules pithliales du colon ont franchi
une 1
re
tape dans le processus de carcinogense, qui se
produit donc avec une frquence beaucoup plus leve
que dans la population gnrale et un ge plus prcoce.
4. Dfaut de rparation de lADN
Dune manire gnrale, tout phnomne biologique qui
augmente le taux de mutation de lADN augmente le
risque de dvelopper un cancer. On a identifi ainsi
plusieurs syndromes de prdisposition au cancer qui
rsultent daltration des systmes de rparation de
lADN. Le xeroderma pigmentosum est un syndrome
dans lequel les individus, le plus souvent des enfants,
prsentent une anomalie dun gne codant pour une des
protines impliques dans la rparation des lsions de
lADN dues aux ultraviolets et vont prsenter des
cancers cutans multiples dans les 2 premires dcennies
de la vie. Les cancers hrditaires du clon non polypo-
siques sont galement lis des altrations des gnes
(msh-2, mlh-1) dun systme de rparation de lADN
(rparation des msappariements de lADN). Linactivation
de ce systme entrane lapparition dune instabilit
gntique qui favorise laccumulation progressive de
mutations. Linstabilit gntique observe dans ce syn-
drome prdispose aux cancers du clon et dautres
cancers (endomtre, voies biliaires, estomac) un ge
prcoce. Dautres mutations de gnes impliqus dans la
rparation et la rplication de lADN sont responsables
de maladies gntiques augmentant le risque de cancers
comme le gne ATMdans lataxie tlangiectasie.
mutations inactivatrices. Les virus oncognes ADN,
tels que les papillomavirus (impliqus dans les cancers
du col de lutrus) ou le virus polyome contiennent des
protines virales (protines E6 et E7 de papillomavirus,
antigne T et t de polyome) qui se fixent aux protines
p53 et Rb bloquant ainsi leur fonction. Le virus peut
ainsi utiliser son profit les protines cellulaires de
rplication de lADN de lhte pour se rpliquer. Dans
certaines cellules, ces virus oncognes ADN vont sin-
tgrer lADN cellulaire et les protines virales sont
produites en permanence, bloquant ainsi en permanence
la fonction des protines Rb et p53 et favorisant la
division cellulaire. la diffrence des rtrovirus,
ces protines oncognes des virus ADN nont pas
dquivalent cellulaire et sont indispensables la
rplication virale.
3. Modle du carcinome colique
Plusieurs mutations de proto-oncognes ou de gnes
suppresseurs de tumeurs sont donc requises pour la
transformation dune cellule normale en cellule canc-
reuse. La gense des anomalies molculaires, de lpi-
thlium normal, ladnome puis ladnocarcinome a
t particulirement bien tudie dans les cancers recto-
coliques. La plupart des cellules dadnocarcinome
colique acquirent au cours de leur transformation can-
creuse des mutations sur des gnes prcis : le gne sup-
presseur de tumeur APC est perdu souvent avant lappa-
rition de ladnome, loncogne K-ras est mut et le
gne suppresseur de tumeur DCC est perdu au cours de
la ddiffrenciation de ladnome ; puis une perte du
gne p53 est observe lorsque le carcinome devient
invasif. Lordre de survenue de ces mutations peut pro-
bablement varier selon les tumeurs. Au-del, la cellule
tumorale acquiert des anomalies gntiques supplmen-
Oncologie
Syndromes de prdisposition au cancer et gnes suppresseurs de tumeurs
TABLEAU II
Chez les eucaryotes suprieurs, dont lhomme, la
majorit des cellules sont en G0 o elles exercent leurs
fonctions spcialises. Lentre dune cellule dans le
cycle cellulaire requiert la prsence de facteurs de crois-
sance dans le milieu extracellulaire et de lancrage de
la cellule la matrice extracellulaire par lintermdiaire
de molcules dadhsion. Les cellules cancreuses pro-
duisent frquemment ces facteurs de croissance en
excs, ou prsentent une activation permanente de leurs
rcepteurs et des voies de transduction du signal en aval.
Les facteurs de croissance sont des petites protines de
signalisation extracellulaire (cytokines) actives trs
faibles concentrations (10
-9
10
-10
mmol) qui vont induire
lentre de la cellule en phase S et parfois moduler la
diffrenciation, la fonction et (ou) la migration des
cellules cibles exprimant leurs rcepteurs spcifiques.
Ils agissent selon un mcanisme paracrine, parfois auto-
crine et, plus rarement, endocrine. Plus dune centaine
de facteurs de croissance ont dsormais t identifis.
Leur nom provient des circonstances de leur dcouverte
ou de leur fonction EGF et PDGF. Certains agissent sur
une trs grande varit de cellules (EGF, PDGF),
dautres sur une population cellulaire trs limite (inter-
leukine 2, rythropotine). Certains facteurs de crois-
sance, comme le TGF (transforming growth factor )
exercent des effets biologiques opposs (effet prolifratif
ou antiprolifratif) dans des types cellulaires diffrents.
Plusieurs de ces facteurs de croissance sont des proto-
oncognes qui vont contribuer lacquisition dun phno-
type cancreux lorsquils sont produits en excs (PDGF,
EGF, macrophage colony stimulating factor ou M-CSF)
en agissant souvent selon un mcanisme autocrine (fig. 1).
Ces facteurs de croissance interagissent avec la portion
extracellulaire des rcepteurs transmembranaires spci-
fiques prsents la surface de la cellule, parfois consti-
tus dune ou plusieurs chanes diffrentes. Dans leur
portion intracellulaire, ces rcepteurs, aprs interaction
avec leur ligand, exercent une activit enzymatique
variable, tyrosine kinase (rcepteur de lEGF ou du
PDGF), srine thronine kinase (rcepteur du TGF),
ou interagissent avec des protines G ancres dans le
feuillet interne de la membrane plasmique. Dautres
rcepteurs sont dpourvus dactivit enzymatique intrin-
sque, mais sassocient des protines cytosoliques qui
vont transmettre directement le signal ; cest le cas de
rcepteurs dinterleukines (IL2, IL4, IL6), qui inter-
agissent avec des kinases (janus kinases ou Jak) qui vont
phosphoryler et activer directement des facteurs de
transcription.
Les rcepteurs tyrosine kinases se dimrisent aprs
interaction avec leur ligand, permettant ainsi une auto-
phosphorylation de tyrosine dans leur portion intracyto-
plasmique ; les rcepteurs ainsi phosphoryls interagis-
sent alors avec dautres protines cytosoliques, qui
activent la protine ras, qui active elle-mme dautres
kinases intracytoplasmiques (c-raf). Par une cascade de
phosphorylations, le signal induit par le facteur de
croissance est transmis jusquau noyau induisant ainsi la
transcription de certains gnes et permettant lentre
dans le cycle cellulaire (fig. 1).
Les facteurs de croissance induisent lexpression de
2 grandes classes de gnes, des gnes rponse prcoce
(dont les proto-oncognes c-fos et c-jun) et des gnes
rponse retarde, qui sont activement transcrits au-del
dune heure aprs lexposition de la cellule au facteur de
croissance. Parmi ces derniers figurent les protines de
la machinerie de contrle du cycle cellulaire, cest--
dire les cyclines, et les protines kinases dpendant des
cyclines qui permettent aux cellules de passer le point de
restriction de fin de G1 et dentrer en phase S. La proti-
ne Rb joue un rle important dans ce phnomne : dans
la cellule en G0, Rb se lie sous sa forme dphosphoryle
des protines rgulatrices de la transcription quelle
inactive. Aprs exposition un facteur de croissance, Rb
va tre phosphoryle, librant ainsi ces facteurs rgula-
teurs de la transcription, permettant ainsi linduction de
la transcription de gnes tardifs. Ainsi, 2 phnomnes
biologiques aussi diffrents que linactivation fonction-
nelle de Rb par mutation des 2 copies du gne et lacti-
vation permanente dune voie de signalisation dun fac-
teur de croissance ont des consquences assez similaires
sur lentre dune cellule dans le cycle cellulaire.
Les facteurs de croissance, les rcepteurs de facteurs de
croissance ou les protines cellulaires quils activent en
cascade sont des proto-oncognes frquemment muts
(c-erbB-1, c-ras, c-raf), surexprims (c-erbB-2), ampli-
fis (c-erbB-2) dans les cellules cancreuses induisant
ainsi une activation permanente des voies de transduc-
tion du signal indpendamment de la prsence du ligand
(fig. 1). De ce fait, les cellules cancreuses ont une
moindre dpendance aux facteurs de croissance que les
cellules normales. La perte de linhibition de contact
rsulte en fait dune comptition entre les cellules
poussant haute densit pour lutilisation des facteurs
de croissance prsents en faible quantit en culture. Les
cellules cancreuses affranchies de cette dpendance
peuvent continuer se diviser mme en prsence de trs
faibles concentrations de ces facteurs de croissance dans
le milieu de culture.
Apoptose
Le terme dapoptose dsigne un processus actif de mort
cellulaire programme, au cours duquel la cellule procde,
par lactivation denzymes intracellulaires notamment,
une destruction de son ADN et de certaines protines
conduisant sa propre mort. Lapoptose est un processus
essentiel pour lhomostasie de lindividu, intervenant
dans des processus aussi divers que lembryogense, la
destruction des lymphocytes T autoractifs, la destruc-
tion des cellules en snescence, des cellules infectes
par des virus, des cellules porteuses de mutations de
lADN. Sur le plan morphologique, lapoptose se traduit
par une diminution de la taille de la cellule et de son
noyau, qui se fragmente. LADN cellulaire est cliv en
fragments multiples de 200 paires de bases correspondant
de mort ) qui activent la
cascade des caspases dans
la cellule. Leur mode
daction est ainsi trs
voisin de celui des facteurs
de croissance et ils
peuvent dailleurs parfois
(TNF) agir comme des
facteurs de croissance et
non pas dapoptose pour
certains types cellulaires.
La privation de facteurs
de croissance entrane
lapoptose de certains
types cellulaires notam-
ment de cellules du sys-
tme hmatopotique.
Les lsions irrparables
de lADN, causes par
des agents mutagnes
comme les radiations
ionisantes ou les agents
cytotoxiques utiliss en
chimiothrapie antican-
creuse entranent lapop-
tose. La protine p53
normale intervient dans
ce phnomne.
Les cellules cancreuses
prsentent frquemment
une altration des voies
dinduction ou dinhibi-
tion de lapoptose. La
tumeur pour laquelle une
altration des voies de
lapoptose a t la mieux
documente est le lym-
phome folliculaire, une
tumeur maligne du lym-
phocyte B, caractris
par la translocation chro-
mosomique spcifique
t(14,18) : cette transloca-
tion juxtapose le gne
antiapoptotique bcl-2 avec les squences rgulatrices dun
gne des immunoglobulines, entranant ainsi une surex-
pression de bcl-2 dans le clone cellulaire tumoral. Cette
translocation confre au clone tumoral une survie pro-
longe. Cela a pu tre dmontr dans des lignes
cellulaires o la surexpression de loncogne c-myc
permet la cellule dentrer en cycle mais la conduit en
apoptose. La surexpression de bcl-2 avec c-myc dans la
mme ligne permet la cellule dchapper lapoptose
et lui confre un phnotype cancreux. Une surexpres-
sion de bcl-2 ou dautres protines antiapoptotiques de
la mme famille a dsormais t observe dans dautres
types de cancers notamment des carcinomes. Cette
surexpression est parfois associe une agressivit
clinique particulire de la tumeur.
la longueur du brin dADN nuclosomique. Ce proces-
sus de dgradation des composants intracellulaires est
excut en partie par une catgorie denzymes particu-
lires appeles caspases dont on connat dsormais plus
dune dizaine de membres. Lentre en apoptose et lac-
tivation de ces caspases est galement sous le contrle
dune famille de protines intracellulaires situes dans
les membranes dorganites intracellulaires dont les mito-
chondries, les protines de la famille bcl-2; certaines de
ces protines induisent lapoptose, dautres linhibent.
Plusieurs types de signaux entranent la cellule sengager
dans un processus dapoptose. Des protines solubles ou
transmembranaires (tumour necrosis factor alpha, TNF;
ligand de Fas, TRAIL) interagissent avec des rcepteurs
spcifiques la surface de la cellule cible ( rcepteurs
Oncologie
Les proto-oncognes dans la transduction du signal mitotique.
1
Shc
GRB2
Protines liant le GTP :
H-ras
N-ras
K-ras
c-raf
srine-thronine kinase
MAPK
(mitogen activated protein kinase)
erb-A :
rcepteur de
lhormone
thyrode
Protines
nuclaires
myc
fos
jun
c-src :
tyrosines kinases associes
la membrane ou au
cytosquelette
PDGF (sis)
EGF
M-CSF
Rcepteur PDGF
Rcepteur de l'EGF (c-er
Rcepteur du M-CSF (c-fm
c-Erb-B2
Dissmination tumorale
Lune des caractristiques de la cellule
tumorale est sa capacit envahir des
rgions de lorganisme o elle ne
devrait pas se retrouver. La capacit
dissminer dans des tissus adjacents est
la premire tape conduisant lappari-
tion de mtastases (fig. 2). La cellule can-
creuse, par exemple dorigine pith-
liale, a ainsi la capacit de saffranchir
de ses interactions avec les cellules
normales environnantes, dtruire la
membrane basale sous-jacente, progres-
ser travers le tissu conjonctif, franchir
la paroi du vaisseau lymphatique ou
sanguin, migrer dans la circulation lym-
phatique ou sanguine, franchir la paroi
du capillaire dans une autre rgion de
lorganisme, pour stablir, survivre et
crotre dans ce nouvel environnement.
Cette succession dtapes limitantes
ncessite lacquisition par la cellule
cancreuse de nouvelles proprits.
La perte de ladhsion des cellules
tumorales aux cellules normales adja-
centes peut rsulter de plusieurs mca-
nismes par exemple la perte de lexpres-
sion de molcules dadhsion
intercellulaire, comme la cadhrine E,
ou linactivation fonctionnelle de ces
molcules dadhsion aprs exposition
des cytokines telles que certains
membres de la famille des FGF. Dans
les lignes cellulaires dans lesquelles
lexpression de la cadhrine E est per-
due, la transfection par la cadhrine E
permet de renverser le phnotype mta-
statique, cette molcule dadhsion se
comportant donc comme un gne suppresseur de
tumeur. Ltape suivante dans la dissmination mtasta-
tique est la dgradation des composants de la matrice
extracellulaire pour permettre la progression de la cellu-
le tumorale dans le tissu conjonctif environnant, cest--
dire la membrane basale, le chorion sous-jacent et la
paroi des vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Plusieurs
familles denzymes impliques physiologiquement dans
le remodelage du tissu conjonctif jouent un rle essen-
tiel dans la dgradation des protines fibreuses, des pro-
toglycanes et des glycoprotines de la matrice extracel-
lulaire : les hparanes, les srine-, asparatyl- et
cystine-protases, et les mtalloprotases (matrix
metalloproteinase, MMP). La cellule tumorale utilise les
MMP pour remodeler le tissu extracellulaire environ-
nant, mais la diffrence des cellules normales, ce pro-
cessus sassocie une motilit accrue de la cellule
tumorale, lui permettant de progresser dans les tissus et
de les coloniser (voir : pour approfondir 2). Pour pro-
gresser dans le tissu conjonctif, les cellules tumorales
produisent divers facteurs de motilit, des cytokines
(FGF1 et FGF2, IL6, TGF), des composants
solubles de la matrice extracellulaire (fibronectine,
laminine, thrombospondine) qui vont jouer un rle
parfois oppos selon quils sont sous forme soluble
circulante ou insrs dans la matrice conjonctive.
Seule la minorit des cellules tumorales qui franchit la
paroi vasculaire et qui migre par la circulation sanguine
se fixe dans un tissu distance et forme une mtastase.
Dans la circulation, les cellules tumorales interagissent
avec des plaquettes par lintermdiaire de molcules
dadhsion (de la famille des intgrines notamment).
Pour sortir du flux sanguin, les amas de cellules tumo-
rales et de plaquettes interagissent avec des molcules
dadhsion situes au niveau des capillaires de lorgane
cible selon des mcanismes probablement voisins de
ceux mis en jeu pour lextravasation des leucocytes.
Lamas de cellules tumorales et de plaquettes induit la
production de mdiateurs locaux permettant une rtrac-
tion des cellules endothliales et lexposition de la
tapes de dissmination pour une cellule tumorale pithliale.
2
Altration de la cohsion
intercellulaire dans lpithlium
Franchissement
de la membrane basale
Croissance locale
Fixation sur lendothlium
vasculaire de lorgane cible
Croissance au site mtastasique
Progression dans le tissu
conjonctif / franchissement
de la paroi vasculaire
Perte de la cadhrine E
Facteurs de motilit
Upa/PAI
collagnase IV, protases
TIMP
Facteurs de motilit
Facteurs angiogniques
Facteurs angiogniques
Upa/PAI
Protases, mtalloprotases
Hparanase
TIMP(inhibiteur tissulaire
des mtalloprotases)
Facteurs de motilit
Intgrines
Plaquettes slectines
CD44 intgrines
Upa/PAI
Protases, mtalloprotases
Hparanase
TIMP
Facteurs de motilit
Intgrines
TAPES
Molcules exprimes
par les cellules tumorales
impliques
dans la dissmination
Pntration travers la paroi
du vaisseau et dans le chorion
Upa : urokinase like plasminogen activator ; PAI : plasminogen activator inhibitor
ments cytotoxiques pour le traitement des tumeurs
dissmines. Actuellement, des facteurs inhibiteurs des
mtalloprotase, et de langiogense sont en exprimen-
tation clinique.
Incidence pronostique
La meilleure comprhension des mcanismes biolo-
giques de la cancrogense et notamment des altrations
gntiques des cellules tumorales a conduit de nou-
velles classifications des tumeurs humaines. Certaines
maladies noplasiques sont dsormais identifies sur la
base dune altration gntique spcifique (translocation)
autant que sur lanalyse cytologique ou histologique
classique : cest le cas de la leucmie mylode chro-
nique et de la t(9,22), des sarcomes dEwing et de la
t(11, 22) et ses variantes, des lymphomes du manteau et
de la t(11,14). Cette nosologie molculaire des maladies
a parfois permis dindividualiser des groupes de patients
avec un pronostic compltement diffrent dautres
patients porteurs de maladies voisines ou similaires sur
des bases cytologiques histologiques ou phnotypiques :
les lymphomes du manteau caractriss par leur t(11,14)
ont un pronostic moins bon que les patients porteurs
dautres lymphomes diffus B petites cellules, les leu-
cmies aigus non lymphoblastiques de lenfant avec
t(9,22) ou une translocation en 11q23 sont associes
un pronostic dfavorable.
En outre au sein dun mme groupe de maladies no-
plasiques, par exemple les adnocarcinomes du sein,
laltration de lexpression dun gne spcifique est
corrle un pronostic particulier, souvent moins bon.
Cest le cas pour les mutations inactivatrices de gnes
suppresseurs de tumeur (p53 ou Rb pour des cancers du
sein, lymphomes, leucmies) pour la surexpression de
proto-oncognes codant pour des tyrosine kinases
rcepteurs de facteurs de croissance (c-erbB2, dans les
cancers du sein dans certains sarcomes), pour lamplifi-
cation de proto-oncognes codant pour des facteurs de
transcription (N-myc dans le neuroblastome), pour la
production in vivo de facteurs de croissance (VEGF,
IL6). Ces paramtres biologiques ne sont pas pour la
plupart tudis en routine lheure actuelle. La prsence
de ces anomalies molculaires semble cependant
influencer la rponse certains traitement antino-
plasiques (efficacit des cytotoxiques) et il est donc
possible quils soient plus largement utiliss dans les
annes venir. En outre, le dveloppement de traite-
ments spcifiques dirigs contre ces oncognes (par
exemple, un anticorps monoclonal anti-erb-B2) ncessi-
tera probablement une analyse systmatique de sa sur-
expression. Enfin, la mise disposition doutils tels que
les puces ADN, permettant lanalyse de milliers de
gnes dans une tumeur donne et ainsi une analyse ten-
due des anomalies gntiques de milliers de tumeurs, va
probablement bouleverser dans les annes venir la
fois la classification nosologique de ces maladies et
conduire identifier des sous-groupes pronostiques et
thrapeutiques encore insouponns actuellement. I
membrane basale. La cellule tumorale pntre la matrice
conjonctive de lorgane cible en utilisant les facteurs de
motilit et les MMP, induit une novascularisation avant
de prolifrer pour donner une mtastase.
La relative spcificit des organes siges de mtastases
pour un type de cancer donn est encore mal comprise. Il
est certain que cette spcificit rsulte en partie de phno-
mnes mcaniques : les organes qui sont des points de pas-
sage obligs du flux sanguin pour certains organes (pou-
mon, foie) sont plus frquemment le sige de mtastase.
Cependant, dautres paramtres interviennent probable-
ment : des molcules dadhsion avec des cellules tumo-
rales spcifiques des cellules endothliales dun organe
donn ont t dcrites dans certains modles. En outre, il
est probable que lenvironnement tissulaire normal de
lorgane touch (composants de la matrice, facteurs de
croissance produits in situ) favorise le dveloppement de
tel ou tel type cellulaire dans un site mtastatique donn.
Enfin, lun des paramtres essentiels influenant la
croissance tumorale est la capacit dune cellule tumorale
susciter le dveloppement dune novascularisation
tumorale et, en particulier, la diffrenciation et la crois-
sance de cellules endothliales. Ce processus, dnomm
angiogense, est indispensable la croissance tumorale
au-del dun volume de quelques millimtres cubes de
tumeur dans de nombreux modles exprimentaux. La
croissance tumorale est en effet limite au-del de ce
volume par la disponibilit en nutriments et en oxygne
des cellules tumorales. La capacit dune tumeur susci-
ter une novascularisation semble indispensable au dve-
loppement de la tumeur, la fois localement et au site des
mtastases. On a ainsi pu dcrire dans certaines tumeurs
(carcinomes in situ du col de lutrus) in vivo, un tat
prvasculaire , au cours duquel un petit amas de cel-
lules tumorales est prsent mais ne peut se dvelopper au-
del dun certain volume, et une phase vasculaire o la
tumeur dveloppe une novascularisation et peut crotre
et ventuellement dissminer. Des mcanismes similaires
sont mis en jeu pour le dmarrage de la croissance de
mtastases dormantes dans des modles animaux et
peut tre chez lhomme.
Le passage dune phase prvasculaire une phase vas-
culaire est li la production, le plus souvent par les
cellules tumorales elles-mmes, de facteurs de croissance
des cellules endothliales, appels facteurs angiog-
niques. Ces facteurs de croissance sont des cytokines
qui sont parfois galement des facteurs de croissance
autocrines pour les cellules tumorales elles-mmes.
Parmi ces facteurs on peut citer, le vascular endothelial
growth factor ou VEGF, langiognine, les FGF1, 2 et 4,
le TGF, lhepatocyte growth factor ou HGF.
Ces cytokines produites par les cellules tumorales exer-
cent ainsi frquemment des proprits biologiques
multiples et interviennent des tapes diffrentes de la
progression tumorale, modulant aussi bien la croissance
de la cellule, que sa motilit et sa capacit induire une
novascularisation. La comprhension des mcanismes
biologiques de la dissmination tumorale permet dsor-
mais denvisager des stratgies autres que les traite-
Oncologie
Les proto-oncognes sont des gnes normaux
qui vont subir des mutations activatrices dans
les cellules cancreuses, les transformant ainsi
en oncognes capables dinduire une division
cellulaire incontrle.
Ils codent souvent pour des protines
impliques dans la transmission du signal
mitognique de la membrane plasmique
au noyau. Leur mutation induit gnralement
leur activation permanente, rendant les cellules
moins dpendantes aux facteurs de croissance
exognes pour lentre en mitose.
Les gnes suppresseurs de tumeurs ont
pour rle physiologique de freiner la division
cellulaire, lorsque la cellule nest pas dans
une situation adquate (manque de facteur
de croissance, mutations de lADN). Leur
destruction permet la cellule cancreuse
dentrer en division, daccumuler des anomalies
gntiques supplmentaires ou dchapper
aux signaux entranant lapoptose.
La surexpression de protines anti-apoptotiques
est lun des mcanismes molculaires conduisant
la cancrogense dans certains modles.
La transformation dune cellule normale
en cellule cancreuse fait intervenir plusieurs
des mutations conscutives de gnes suppresseurs
de tumeurs et doncognes. Chez la plupart
des individus, ces altrations gntiques de la
cellule tumorale sont acquises. Cependant,
dans certains syndromes de cancers familiaux,
les individus atteints prsentent une mutation
somatique qui inactive un gne, gnralement
un gne suppresseur de tumeur. Les individus
affects prsentent ainsi une incidence accrue
de certaines tumeurs qui surviennent en outre
un ge prcoce.
Les facteurs de croissance sont frquemment
produits en excs par les cellules cancreuses.
Ils interviennent plusieurs tapes dans
la progression du cancer, agissant comme
facteur anti-apoptotique, facteur de croissance,
facteur de motilit cellulaire ou comme facteurs
angiogniques.
La dissmination des cellules tumorales,
travers la membrane basale, dans le tissu
conjonctif, travers la paroi des vaisseaux
et dans les sites mtastatiques fait intervenir
laltration de la structure ou de la fonction
des molcules dadhsion leur surface,
la production denzymes capables de dtruire
les fibres et les glycoprotines de la matrice,
la production en excs de cytokines agissant
comme des facteurs de motilit, la production
de novaisseaux capables de vasculariser la
tumeur primaire ou la mtastase en croissance.
La caractrisation des anomalies molculaires
des cellules cancreuses permet la mise en place
dune nouvelle classification de ces maladies
reposant sur des critres molculaires.
Certaines anomalies gntiques constituent en
outre un facteur pronostique pour certaines
affections noplasiques.
1 / Anti-oncognes ou gnes suppresseurs
de tumeurs
Ce sont les expriences de fusions cellulaires qui ont permis de montrer
que le processus de transformation cellulaire pouvait provenir de la
perte de fonction dallles normaux. En effet, la fusion dune cellule
normale et dune cellule maligne donne gnralement naissance une
cellule ayant perdu le phnotype malin. Cela est d lapport, par la
cellule normale, de gnes qui sont altrs dans la cellule cancreuse.
Ces altrations sont de type rcessif, puisque le phnotype tumoral
ne peut pas sexprimer dans la cellule hybride. Dans certains cas, la
fusion de 2 cellules cancreuses donne naissance une cellule ayant
perdu les caractres de malignit. Cette observation conforte lhypo-
thse selon laquelle un certain nombre de changements gntiques
diffrents interviennent au cours de la cancrogense. Enfin, par
microtransfert, il est possible de supprimer le phnotype tumoral de
certaines cellules cancreuses par transfert dun seul chromosome.
Les gnes perdus ou inactivs au cours de transformation maligne
sont appels gnes suppresseurs de tumeur car, ltat physiolo-
gique, ils codent pour des protines impliques dans le contrle nga-
tif de la croissance cellulaire.
2 / Dissmination
Les mtalloprotases (matrix metalloproteinases, MMP) sont classes
en diffrentes familles : les collagnases interstitielles, les collagnases
de type IV, les stromlysines. Lexpression de ces enzymes est phy-
siologiquement trs finement rgule dans le temps et dans lespace.
Dans les cellules cancreuses, lexpression de ces enzymes est trs
fortement corrle leur potentiel mtastatique. Les collagnases de
type IV sont ainsi exprimes dans les cellules tumorales de cancers
cutans invasifs, mais pas dans les cellules pidermiques normales.
Ces enzymes peuvent cependant tre produites galement par les
cellules non tumorales du stroma et, dans ce cas, les cellules tumo-
rales produisent des facteurs capables de convertir les pro-enzymes
inactives en enzymes actives capables de dgrader le stroma.
Lactivation de ces enzymes seffectue ainsi en cascade et la plasmine
parat essentielle lactivation de cette cascade. De fait, la production
dactivateurs du plasminogne proche de lurokinase (Upa) est trs
frquemment observe par les cellules tumorales in vitro et in vivo.
Physiologiquement, lactivit enzymatique de ces mtalloprotases
est contrle par des molcules appeles, inhibiteurs tissulaires des
mtalloprotases (TIMP-1 et 2). La capacit mtastatique des lignes
tumorales rsulte ainsi probablement dune balance entre lexpres-
sion des MMP ou dactivateurs de ces enzymes (Upa) et la prsence
dinhibiteurs de ces enzymes (TIMP) ou de leurs activateurs (plasmi-
nogen activator inhibitors ou PAI).
POUR APPROFONDIR
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Biologie
molculaire de la cellule. 3
e
dition. Paris: Flammarion Mdecine
Science, 1995.
Les fiches rsums des oncognes. Bull Cancer 1998 et 1999,
volumes 85 et 86.
POUR EN SAVOIR PLUS
Mdecine interne
B 328
Classification clinique de la maladie
en fonction des atteintes
1. Atteinte cutane
Latteinte cutane du visage a donn son nom la maladie.
Les lsions cutanes peuvent tre classes en lsions
lupiques, vasculaires, non lupiques et non vasculaires.
Les lsions cutanes lupiques se distinguent par leur
aspect clinique, leur histologie avec examen en immuno-
fluorescence cutane directe et leur volution.
Le lupus chronique ou lupus discode (fig. 1) prsente
3 lsions lmentaires : lrythme, les squames et
latrophie cicatricielle.
Le lupus subaigu donne des lsions annulaires et
atteint prfrentiellement les femmes blanches. Il
prdomine sur les zones exposes (dcollet, haut du
dos, face latrale du cou, visage, face dextension des
bras). Il donne des plaques annulaires polycycliques
bordure rythmato-squameuse (fig. 2).
Diagnostic
La diversit des organes atteints rend difficile une dfi-
nition purement clinique de la maladie. Les critres de
classification de la maladie, tels les critres de lARA
(American rheumatism association), ne doivent pas tre
considrs comme des critres diagnostiques (voir :
Pour approfondir 1). En effet, ils ne permettent pas le
diagnostic prcoce de laffection. Ces critres sont utiles
aux tudes pidmiologiques et servent comparer des
collectifs homognes de patients. Un score pondr des
critres du lupus a t rcemment propos (voir : Pour
approfondir 2). Il permet dobtenir une sensibilit de 92 %
et une spcificit de 96% si le score est suprieur 2.
Un terrain gntique est souvent retrouv et la
constitution dun arbre gnalogique est souvent
intressante. Des facteurs inns rendent compte des
observations familiales avec une concordance de 63 %
entre jumeaux monozygotes contre une concordance de
10% entre jumeaux dizygotes. Un dficit en fraction C2
du complment peut galement favoriser lapparition
dun lupus. Dautre part, des facteurs acquis peuvent
favoriser lmergence dun lupus (par exemple, radiations
ultraviolet, hormones sexuelles). La prvalence des
diffrents symptmes prsents au cours du lupus
rythmateux systmique peut tre value (tableau I).
Lupus rythmateux
aigu dissmin
Diagnostic, volution, principes du traitement
DR Olivier LIDOVE
1
, PR Patrice CACOUB
2
1. Service de mdecine interne, hpital Foch, 92151 Suresnes.
2. Service de mdecine interne, groupe hospitalier La Piti-La Salptrire, 75651 Paris Cedex 13.
Le lupus rythmateux aigu dissmin
est lexemple type de maladie auto-immune
non spcifique dorgane. Cette maladie touche
les femmes dans environ 90% des cas.
La cause de cette maladie est actuellement
inconnue.
La prsentation clinique est varie
et les examens biologiques sont dune aide
importante au diagnostic. Le lupus rythmateux
aigu dissmin nest pas exclusivement une
maladie dermatologique (lupus systmique).
Le traitement doit tre adapt chaque
situation clinique et chaque cas individuel.
Symptmes %
Arthrite et (ou) arthralgies 92
Fivre 84
Lsions cutanes 72
Adnopathies 59
Anmie 56
Signes digestifs 53
Myalgies 48
Lsions rnales 46
Pleursie 45
Pricardite 30
Atteinte du systme nerveux central 25
Prvalence des symptmes
au cours du lupus
TABLEAU I
Le lupus aigu constitue la 3
e
lsion lupique avec une
nette prdominance chez la femme en priode dactivit
gnitale. Laspect classique est lrythme en ailes de
papillon ou en vespertilio (fig. 3).
Les lsions de lupus subaigu et aigu rgressent sans
cicatrice. Ltude en immunofluorescence directe dune
lsion lupique montre des dpts dimmunoglobulines
(IgG, IgA, ou IgM) ou de complment (C1q, C3) la
jonction dermo-pidermique dans 90% des cas de lupus
aigu et chronique, et dans 60% des cas de lupus subaigu.
Tous les types de lupus cutans peuvent tre associs
un lupus dissmin, sans quil soit possible de prdire
lvolution vers une forme dissmine. Quinze pour
cent des malades avec lupus chronique ou discode ont
ou auront un lupus dissmin, plus de 50 % des malades
avec des lsions de lupus subaigu ont un lupus dissmin,
plus de 90 % des malades avec lupus aigu ont ou auront
un lupus dissmin.
Les lsions vasculaires sont essentiellement observes
dans les lupus dissmins. Dans ces cas, un diagnostic
histologique est indispensable pour distinguer une
vascularite dune thrombose. Peuvent tre associs : un
syndrome de Raynaud, un livedo, des ulcres de jambes,
L UP US R Y T H MAT E UX AI GU DI S S MI N
Lsions du lupus discode du visage associant rythme,
squames et une atrophie centrale.
1
Lsions annulaires de lupus subaigu.
2
Glomrulonphrite lupique, classe IV de lOMS. Il sagit
dune urgence thrapeutique.
4
Lupus aigu se traduisant par un rythme en vespertilio.
3
une urticaire et un dme angioneurotique, des hmor-
ragies en flammches sous-unguales, des ncroses
cutanes extensives. Il peut exister des mgacapillaires
la capillaroscopie.
Des manifestations non lupiques et non vasculaires
peuvent associer une alopcie avec chute diffuse des
cheveux contemporaine des pousses de la maladie, une
panniculite, ou des lsions bulleuses.
2. Atteinte rnale (fig. 4)
Latteinte rnale au cours du lupus est quasi constante
histologiquement, mais ne sexprime que dans environ
la moiti des cas dans le lupus rythmateux dissmin.
Latteinte rnale est parfois rvlatrice de la maladie et
survient dans la majorit des cas au cours des 5 premires
la prsence danticorps anti-phospholipides ou de mani-
festations diffuses lies des mcanismes inflammatoires
(vascularite ou anticorps anti-neurone). La constatation
de manifestations neurologiques centrales chez un ou une
patiente atteint(e) de lupus soulve plusieurs questions :
Ces lsions sont-elles directement relies la maladie ?
Sont-elles secondaires ou la consquence de la dfaillance
dun autre organe, dune infection ou dun traitement,
ou de nature thrombo-embolique ?
La rponse ces questions dicte la conduite thrapeutique:
corticothrapie, anticoagulation ou association des deux,
traitement antibiotique ou arrt dun mdicament.
La vascularite crbrale est une complication neurolo-
gique trs grave, heureusement devenue exceptionnelle,
qui se manifeste par un tableau dencphalite fbrile. Il
existe souvent une hypocomplmentmie associe un
titre lev danticorps anti-ADN natif. La comitialit est
annes volutives. La biopsie rnale est un lment
dterminant dans lvaluation diagnostique, et surtout
pronostique, et guide les indications thrapeutiques. On
note essentiellement une atteinte glomrulaire dont les
principales caractristiques et les corrlations anatomo-
cliniques sont rsumes dans le tableau II. Cette biopsie
peut galement rvler des thromboses capillaires des
artrioles associes un syndrome des antiphospholipides.
La survie des patients lupiques en dialyse ou greffs
nest pas diffrente de celle des autres nphropathies
glomrulaires. La rcidive sur le greffon ne survient que
dans environ 2% des cas.
3. Manifestations neurologiques
Les manifestations neurologiques sintgrent dans les
formes graves de la maladie. Il peut sagir de manifesta-
tions focales, de nature ischmique, souvent associes
Mdecine interne
Classification Corrlations anatomo-cliniques
Classe I Glomrules normaux
A Normaux par toutes les techniques Asymptomatique ou anomalies minimes
B Dpts en microscopie lectronique (faible protinurie)
ou en immunofluorescence
Classe II Altrations msangiales
A paississement msangial ou discrte hypercellularit A Anomalies urinaires dans 1 tiers des cas
B Hypercellularit modre B Anomalies urinaires dans 50 % des cas
Classe III Glomrulonphrite segmentaire et focale
A Lsions ncrosantes actives Protinurie constante, souvent suprieure 1 g/L,
B Lsions actives et sclreuses syndrome nphrotique dans 30% des cas
C Lsions sclreuses Hmaturie et leucocyturie sont tmoins de lactivit
des lsions, insuffisance rnale modre et hypertension
artrielle (HTA) dans 1 tiers des cas
Classe IV Glomrulonphrite diffuse
(prolifration msangiale svre, endocapillaire ou
msangio-capillaire, ou dpts sub-endothliaux multiples) Forme la plus grave :
A Sans lsions segmentaires protinurie, hmaturie, leucocyturie constantes ;
B Avec lsions ncrosantes actives syndrome nphrotique dans 60 % des cas ;
C Avec lsions actives et sclrosantes hypertension artrielle dans 40 % des cas, ces 2 lments
D Avec lsions sclrosantes pouvant tre associs ;
insuffisance rnale frquente
Classe V Glomrulonphrite extramembraneuse
A Pure Protinurie importante, nphrotique dans 50 % des cas
B Associe des lsions de la classe II Insuffisance rnale rare
Classe VI Sclrose glomrulaire volue
Classification morphologique de lOrganisation mondiale pour la Sant
(version rvise de 1995)
TABLEAU II
rare au cours du lupus (environ 5% des cas). Des mou-
vements involontaires, une mylite transverse, et des
manifestations psychiatriques type dtat psychotique
ou de dmence sont galement possibles. Les manifesta-
tions nerveuses priphriques sont assez rares, avec
possibilit de mononeuropathies multiples. Latteinte
des paires crniennes est galement possible.
4. Manifestations abdominales
Elles concernent moins de 10% des patients. Trois com-
plications mritent dtre connues car pouvant mettre en
jeu le pronostic vital : linfarctus viscral dans le cadre
du syndrome des antiphospholipides, la vascularite
msentrique intestinale et la pancratite lupique. Toute
la difficult, devant ces patients, est de diffrencier un
ventre mdical justifiant une corticothrapie forte
dose et un ventre chirurgical ncessitant une laparo-
tomie en urgence. La contracture est rare chez ces
patients sous corticothrapie. Une ascite exsudative, une
colite ulcreuse et de rares cas dentropathie exsudative
sont dcrits.
5. Manifestations cardiaques
Elles sont domines par la pricardite et lendocardite
non bactrienne de Libman-Sacks, trs souvent associe
aux anticorps anti-phospholipides. Cette endocardite
expose 2 complications : la greffe bactrienne, lembolie
crbrale. Linsuffisance coronaire est devenue lune des
principales causes de morbidit et de mortalit chez ces
patients, probablement en raison de laugmentation de
la survie, mais aussi de lathrome acclr en partie
iatrognique. Lincidence de linfarctus du myocarde
chez les patients lupiques est 9 fois suprieure celle de
la population de mme ge. La prsence danticorps
anti-phospholipides est galement un facteur favorisant.
La myocardite aigu lupique peut conduire une insuf-
fisance cardiaque de type diastolique.
6. Manifestations pulmonaires
Elles peuvent tre graves. Il faut avant tout carter
lhypothse dune pneumopathie infectieuse, premire
cause de mortalit pulmonaire de la maladie. Une pleu-
rsie srofibrineuse spcifique est prsente dans environ
50 % des cas. Certaines atteintes pulmonaires peuvent
mettre en jeu le pronostic vital. La pneumonie aigu
lupique conduit des infiltrats souvent bilatraux, pr-
dominant aux bases, avec ascension des coupoles et at-
lectasies en bandes. Elle est trs sensible la cortico-
thrapie mais la corticorsistance est frquente. Des
squelles respiratoires sont possibles. Ce tableau doit
tre distingu du tableau dhypoxmie aigu souvent
associe aux pousses svres de la maladie. Le syndrome
dhmorragie alvolaire doit tre voqu devant une
dglobulisation, des hmoptysies et galement devant
des preuves fonctionnelles respiratoires pouvant montrer
une augmentation paradoxale de la diffusion de loxyde
de carbone. La fibrose pulmonaire interstitielle diffuse
et lhypertension artrielle pulmonaire sont 2 complica-
tions chroniques. Dans ce dernier cas, il faut liminer
formellement tout phnomne thrombo-embolique, surtout
en prsence danticorps anti-phospholipides. Cinquante
pour cent des formes graves surviennent de faon prcoce,
dans les 5 premires annes de la maladie.
Diagnostic diffrentiel
Plusieurs affections peuvent, par leurs aspects cliniques,
rappeler la maladie lupique, quelles saccompagnent
ou non de facteurs antinuclaires : infection par le virus
de limmunodficience humaine, par le parvovirus B19,
le virus de lhpatite C, myxomes cardiaques, lymphome
intravasculaire, leucmie tricholeucocytes. Les hpatites
chroniques actives et les dficits hrditaires ou acquis
en certains facteurs du complment, saccompagnant de
syndromes pseudo-lupiques, sont retenir particulire-
ment. Le syndrome des antiphospholipides primitif peut
galement tre trompeur.
Quels examens complmentaires ?
La numration formule sanguine permet de retrouver
une leucopnie infrieure 4000/mm
3
, une lymphopnie
infrieure 1 500/mm
3
, une thrombocytopnie moins
de 100 000/mm
3
, une anmie volontiers hmolytique.
La vitesse de sdimentation est souvent augmente alors
que la protine C ractive est souvent normale. La rali-
sation dune bandelette urinaire doit tre systmatique
chaque consultation ou lors de chaque hospitalisation,
ventuellement associe une protinurie des 24 h
en cas de positivit. Ltude de la fonction rnale repose
au minimum sur le dosage de la cratininmie. Llectro-
phorse des protides sriques peut montrer une hyper-
gammaglobulinmie polyclonale. Une tude de lhmo-
stase, ventuellement associe une srologie syphilis
(en expliquant au patient le motif de la recherche), une
recherche dun anticoagulant lupique et danticorps
anti-cardiolipine sont ralises en cas de suspicion de
syndrome des antiphospholipides. Le dpistage des anti-
corps anti-nuclaires par immunofluorescence indirecte
est un des examens biologiques fondamentaux dans ce
contexte. La recherche danticorps anti-ADN natif ou
bicatnaire peut se faire par 3 techniques : ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay), sur Crithidia
lucili ou par test de Farr. La recherche danticorps anti-
antignes nuclaires solubles avec diffrentes spcificits :
Sm, RNP, Ro/SSA, La/SSB. Les anticorps anti-nuclosome
ont une grande valeur diagnostique et leur taux (surtout
isotype IgG3) a t rcemment corrl lactivit de la
maladie lupique, en particulier avec la glomrulonphrite.
Certains points concernant les tests immunologiques
dans le lupus mritent dtre prciss.
Les facteurs antinuclaires sont prsents dans plus de
90 % des lupus, parfois absents au 1
er
examen. Les
patients avec un lupus avr ont souvent des titres
suprieurs au 1/500
e
.
Les anticorps anti-ADN natif sont beaucoup plus spci-
fiques du lupus. Leur prsence permet daffirmer la maladie.
Les 3 techniques sus-cites sont parfois discordantes.
lors de la pousse lupique et lapparition brutale de la
protinurie dans la prclampsie. Ces 2 donnes ne sont
quindicatives et, dans le doute, le traitement doit viser
les 2 pathologies avec augmentation de la corticothrapie,
mise au repos, ventuel traitement anti-hypertenseur et
rarement discussion dune extraction en fonction du terme
de la grossesse.
volution
Lutilisation des traitements actuels permet une survie
10 ans dans plus de 90% des cas. Lvolution du lupus
rythmateux aigu dissmin est imprvisible, ce qui
justifie une surveillance clinique prolonge. La maladie
lupique volue par pousses spontanment rgressives,
susceptibles de laisser des squelles de gravit variable.
Les formes cutano-articulaires bnignes doivent
tre distingues des formes viscrales svres, en particulier
celles touchant le rein et le systme nerveux central. Le
lupus est plus frquent et souvent plus grave chez les
sujets noirs et asiatiques que chez les sujets blancs. Les
formes svres touchent souvent des personnes nayant
pas accs aux soins ou sont favorises par une rupture de
traitement, en particulier corticode. Le lupus masculin
est rare (environ 10 % des cas) mais plus svre. Les
lupus chez les enfants sont rares mais volontiers associs
des formes familiales, avec dficit congnital en fractions
du complment (surtout C2 ou C4). linverse, les
lupus dbutant chez les sujets de plus de 55 ans sont sou-
vent bnins et comportent frquemment des anticorps
anti-SSA.
Deux types volutifs mritent dtre connus car engageant
le pronostic vital : les pousses viscrales svres de la
maladie et les infections.
Formes graves
Les formes graves peuvent tre secondaires une forme
moins svre de la maladie et justifient donc une sur-
veillance vie. En ce qui concerne latteinte rnale, les
formes prolifrantes ncrotiques diffuses sont les plus
svres (classe IV de lOrganisation mondiale de la
sant [OMS]). Les formes neurologiques peuvent tre
graves avec atteinte du systme nerveux central sous
forme de dficits focaux, pilepsie, manifestations psy-
chiatriques. La gravit potentielle des atteintes abdomi-
nales, cardiaques et pulmonaires a dj t aborde lors
de la description clinique. Les formes graves de la maladie
sont associes une hypocomplmentmie et un titre
lev danticorps anti-ADN natif. Linsuffisance coro-
naire est de plus en plus frquente chez ces patients,
probablement par le biais de lallongement de lesprance
de vie et de lathrome acclr spcifique ou secondaire
la corticothrapie. Il est classiquement admis que lac-
tivit du lupus diminue aprs la mnopause ou aprs
linstauration de la dialyse, mme sil existe de rares
contre-exemples. La rcidive de maladie lupique est
rare sur le greffon rnal, puisque prsente dans moins
de 2% des cas.
Les anticorps anti-Sm sont rares en France (environ
10% des cas), mais dune trs grande spcificit.
Les anticorps anti-Ro/SSA peuvent tre isols ou
associs un lupus nonatal, avec ou sans bloc auriculo-
ventriculaire congnital. Ils peuvent galement tre
positifs en cas dassociation un syndrome de
Gougerot-Sjgren.
Un test de Coombs est ralis en cas de suspicion
danmie hmolytique.
Un dosage du complment et de ses fractions C3 et
C4 est utile lors de la dcouverte de la maladie, mais
aussi pour la surveillance ultrieure sous traitement.
La prsence danticorps Ro/SSA isols correspond
la majorit des lupus dits srongatifs.
La prsence danticorps anti-phospholipides (voir :
Pour approfondir 3) est associe frquemment des
accidents thrombotiques artriels et veineux, une thrombo-
pnie et des avortements rpts.
Les anticorps anti-histone, parfois prsents en cas de
lupus induits par les mdicaments, nont pas dutilit en
pratique quotidienne (voir : Pour approfondir 4).
Lupus rythmateux dissmin
et grossesse
La fertilit des femmes lupiques est comparable celle
de la population gnrale. Sous cyclophosphamide
intraveineux, le risque damnorrhe prolonge est
denviron 10 % avant 25 ans et de plus de 60 % aprs
30 ans. Ce risque est quasi nul avant 25 ans lorsque le
traitement a comport moins de 8 bolus de cyclophos-
phamide. Les pousses de la maladie durant la grossesse
et le post-partum sont frquentes et justifient lautorisation
de la grossesse uniquement lorsque lvolution du lupus
est matrise depuis plusieurs mois. La grossesse lupique
doit tre considre comme une grossesse risque et
ncessite une surveillance mdico-obsttricale. Les
contre-indications la grossesse au cours du lupus ry-
thmateux dissmin sont : une maladie lupique non
contrle ou une pousse rcente (< 1 2 ans) de la
maladie, une clairance de la cratinine infrieure
50 mL/min, une hypertension artrielle svre, une
hypertension artrielle pulmonaire, une valvulopathie
mal tolre, des antcdents thrombotiques majeurs, une
corticodpendance suprieure 0,5 mg/kg/j.
En ce qui concerne la morbidit ftale et nonatale, la
frquence de lhypotrophie ftale est lie la prma-
turit. Le risque dinsuffisance surrnale nonatale est
thorique et ce risque est plus important en cas dutilisation
de btamthasone ou de dexamthasone. Il existe un
risque de ractivation dune toxoplasmose maternelle
sous leffet dune corticothrapie, voire dinfection
cytomgalovirus. La prsence danticorps anti-Ro/SSA
expose au risque de bloc auriculo-ventriculaire congnital
dorigine immune. Environ 1 enfant sur 20 n de mre
lupique porteuse danticorps anti-Ro/SSA souffre de
bloc auriculo-ventriculaire. Il est parfois difficile de
distinguer pousse lupique et prclampsie. Les 2 meilleurs
critres distinctifs sont labaissement du complment
Mdecine interne
Une question cruciale dans la prise en charge de ces
patients, dont la fivre est un symptme frquent, est
dvaluer les arguments en faveur dune infection ou
dune pousse de la maladie.
Infections
Les infections reprsentent la 1
re
cause de dcs et le
2
e
motif dhospitalisation aprs les pousses de la
maladie. Les facteurs favorisant les infections au cours
du lupus sont dabord iatrogniques (corticothrapie,
immunosuppresseurs), mais galement dus la maladie
lupique elle-mme et au dficit immunitaire qui laccom-
pagne, en particulier dficit en complment. Des atteintes
spcifiques telle lendocardite de Libman-Sacks peuvent
favoriser les infections avec, pour cet exemple, risque de
greffe infectieuse. Les principales infections rencontres au
cours du lupus sont pulmonaires (pneumocoque,
bacilles gram-ngatifs, staphylocoque, Hmophilus,
tuberculose, pneumocystose, viroses), urinaires, cutanes
(staphylocoque, virus varicelle-zona), articulaires (sta-
phylocoque, salmonelle, gonocoque) et neuromninges
(mningocoque, streptocoque, tuberculose, listriose,
cryptococcose). La frquence de ces infections justifie
la recherche et le traitement de tout foyer infectieux
latent, en particulier buccal ou sinusien. La vaccination
antipneumococcique est recommande. Toute cortico-
thrapie instaure chez un patient venant dune zone
dendmie de languillulose (par exemple, les Antilles)
justifie un traitement systmatique de cette infection.
Surveillance
La surveillance biologique dun patient atteint de lupus
rythmateux aigu dissmin doit comprendre un dosage
de la protine C ractive (PCR), une bandelette urinaire
plus ou moins associe une protinurie des 24 heures,
une cratininmie, une numration formule sanguine
(des leucocytes 6 000/mm
3
peuvent tmoigner dune
hyperleucocytose chez ces patients), un dosage danti-
corps anti-ADN natif, un dosage du complment et de
ses fractions. Une protine C ractive leve plus de
60 mg/L est un fort argument pour une infection bact-
rienne, en labsence dune atteinte des sreuses. linverse,
une hypocomplmentmie ou des titres levs danti-
corps anti-ADN natif sont des arguments forts pour une
pousse de la maladie. Enfin, toute pousse fbrile chez
un patient atteint de lupus doit faire liminer de principe
une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmo-
naire ou une raction mdicamenteuse.
Principes du traitement
Lupus cutans
Le traitement des lupus cutans repose essentiellement
sur la protection solaire, et lhydroxychloroquine la
dose de 400 mg/j qui permet une amlioration des
lsions dans plus de 80 % des cas. Lefficacit est juge
au bout de 3 mois. Une surveillance ophtalmologique
annuelle par vision des couleurs et lectrortinogramme
est ncessaire, ainsi quun lectrocardiogramme la
recherche dun bloc auriculo-ventriculaire. Ce traitement
nest pas contre-indiqu pendant la grossesse. Le thali-
domide peut galement tre utilis, permettant la plupart
du temps une rmission complte. Ce traitement trato-
gne doit faire raliser un test de grossesse pralable et
prescrire une contraception efficace obligatoire. Une
surveillance par lectromyogramme est ncessaire. Le
traitement doit tre pris le soir en raison de linduction
dune somnolence. La corticothrapie locale est utilisable
sauf sur le visage o elle peut induire une atrophie cutane.
La corticothrapie gnrale na pas dindication dans le
traitement des lsions purement dermatologiques.
Lupus systmique
Les diffrents traitements du lupus systmique souffrent
de 2 limites : leur non-slectivit et leur caractre suspensif.
Le traitement des atteintes extracutanes doit tre adapt
chaque situation. La corticothrapie est la base du
traitement (voir : Pour approfondir 5). Les doses quoti-
diennes varient de quelques milligrammes par jour des
bolus intraveineux allant jusqu 1 g. Les traitements
immunosuppresseurs sont utiliss dans certaines formes
svres, nphropathies prolifrantes et atteintes svres
du systme nerveux central. Lazathioprine (Imurel),
la diffrence du cyclophosphamide (Endoxan), ne mena-
ce pas les gonades et nest donc pas contre-indique en
priode gravidique. Lorsquils sont indispensables, les
bolus de corticodes sont prcds dun dosage de kali-
mie et dun lectrocardiogramme. La diminution de la
corticothrapie est toujours progressive, en expliquant
bien au patient le risque dinsuffisance surrnale lors
dun arrt brutal du traitement.
Situations particulires
1. Grossesse
La grossesse doit tre programme au mieux. Le traite-
ment par hydroxychloroquine peut tre poursuivi pen-
dant cette priode une dose infrieure 6,5 mg/kg/j.
La corticothrapie est maintenue la dose minimale
(10 15 mg/j de prednisone). La prednisone et la predni-
solone ne franchissent pas la barrire placentaire.
Lazathioprine a montr sa trs faible tratognicit.
Lallaitement peut tre pratiqu, en sachant que les anti-
paludens de synthse passent taux faible dans le lait.
2. Hormones
La contraception stroprogestative est contre-indique.
Seuls les progestatifs (Lutran ou Androcur) peuvent
tre utiliss.
Le traitement substitutif de la mnopause ne doit pas
tre prescrit aux patientes, exception faite des patientes
ayant un lupus parfaitement calme depuis plusieurs
annes et ayant un risque fracturaire majeur.
3. Thrombopnie priphrique
La thrombopnie priphrique spcifique est souvent
sensible la corticothrapie. Les formes cortico-rsistantes
ou fortement cortico-dpendantes peuvent tre traites
par danazol ou hydroxychloroquine. La splnectomie
prcde dune vaccination antipneumococcique peut
tre ralise dans les cas particulirement rsistants.
4. Syndrome des antiphospholipides
Le traitement du syndrome des antiphospholipides
repose sur lanticoagulation par antivitamine K avec un
INR vis entre 3 et 3,5. La prvention des complications
obsttricales repose sur laspirine 100 mg/j associe
une corticothrapie la plus faible possible. En cas de
grossesse associe au syndrome des antiphospholipides
et en cas dantcdent thrombotique, un relais par
hparine sous-cutane est mis en place (voir : Pour
approfondir 3).
Au total, le traitement du lupus rythmateux dissmin
doit tre adapt chaque cas individuel. Lducation des
patients, leur observance, les mesures hygino-dittiques
(par exemple arrt du tabac et dittique), ainsi que la
planification des grossesses sont des points trs impor-
tants de la prise en charge. Toute prescription doit faire
lobjet dune surveillance en parfaite connaissance des
potentiels effets secondaires court et long termes. I
Mdecine interne
La prise en charge des patients lupiques
ncessite une troite collaboration entre
internistes, rhumatologues, dermatologues
et obsttriciens.
Lamlioration du pronostic avec une survie
de plus de 90 % des patients 10 ans sest faite
au prix dune morbidit iatrognique importante
(infection, athrome acclr).
Le traitement de chaque patient doit tre adapt
chaque situation clinique.
Lducation des malades atteints de lupus est
capitale.
La prise en charge de ces patients ncessite une
disponibilit au quotidien et un bon maniement
des traitements classiques.
Meyer O, Kahn MF. Lupus rythmateux systmique. In : Maladies
et syndromes systmiques. Paris : Mdecine-Sciences Flammarion,
2000: 131-368 bis.
POUR EN SAVOIR PLUS
1 / 11 critres de lARA retenus en 1982
et modifis en 1997 pour la classification
de la maladie lupique
ruption malaire en ailes de papillon
ruption de lupus discode
Photosensibilit
Ulcrations buccales ou nasopharynges
Polyarthrite non rosive
Pleursie ou pricardite
Atteinte rnale : protinurie suprieure 0,5 g/24 h (ou +++) ou
cylindres urinaires
Atteinte neurologique : convulsion ou psychose
Atteinte hmatologique : anmie hmolytique avec hyperrticulo-
cytose ou leucopnie < 4 000/mm
3
ou lymphopnie < 1 500/mm
3
ou thrombopnie < 100 000/mm
3
Dsordre immunologique : anticoagulant circulant ou anticorps
anticardiolipine ou anti-ADN natif ou anti-Sm ou fausse srologie
syphilitique (VDRL+ [venereal diseases research laboratory], TPHA-
[treponema pallidum hmagglutination assay])
Prsence dun titre anormal danticorps anti-nuclaires
2 / Score pondr des critres
prliminaires du lupus rythmateux
systmique (LES)
POUR APPROFONDIR
Critre Score pondr
Cytopnie 1,5
rythme malaire 1,0
Srite 0,6
Alopcie 0,6
Photosensibilit 0,6
Protinurie > 3,5 g/j 1,0
Cylindres cellulaires 1,5
Psychose ou convulsions 0,7
Lupus discode 1,5
Phnomne de Raynaud 0,3
Fausse srologie syphilitique 0,5
Arthrite 0,1
Ulcrations nasales ou orales 0,1
Biologie FAN + 0,5
FAN + anti-ADN- anti-Sm - 0,3
FAN + anti-ADN + anti-Sm - 1,3
FAN + anti-ADN- anti-Sm + 1,3
FAN + anti-ADN + anti-Sm + 1,4
FAN - -1,8
Lupus rythmateux systmique si score > 2 : sensibilit 92 %;
spcificit 96%
3 / Syndrome des antiphospholipides : principales
manifestations cliniques et biologiques
Principales manifestations cliniques :
thrombose de sige inhabituel ;
accident vasculaire crbral du sujet jeune;
valvulopathie (insuffisance mitrale ++) ;
infarctus myocardique du sujet jeune ;
hypertension artrielle pulmonaire ;
ulcre ncrotique, hmorragies sous-unguales, livedo, perforation
de la cloison nasale ;
fausses couches spontanes rptes, mort ftale plus de 10
semaines de gestation, retard de croissance intra-utrin, prclampsie,
hmatome rtroplacentaire.
lments biologiques en faveur dun syndrome des antiphos-
pholipides :
srologie syphilitique dissocie (VDRL +, TPHA -) ;
temps de cphaline activ (TCA) spontanment allong ;
prsence danticorps anti-cardiolipine titre lev ;
temps de thromboplastine dilue au 1/500
e
allong ;
thrombopnie chronique inexplique.
La prsence danticorps anti-phospholipides nest pas synonyme de
syndrome des antiphospholipides. Un syndrome des antiphospholipides
est prsent dans 30 % des cas de lupus symptomatique. Le syndrome
des antiphospholipides isol rend compte denviron 15% des avortements
rpts.
4 / Principaux mdicaments inducteurs
de manifestations lupiques
POUR APPROFONDIR
Dnomination commune internationale Nom commercial
acbutolol Sectral
D-pnicillamine Trolovol
quinidine Longacor,
Cardioquine
isoniazide Rimifon
chlorpromazine Largactil
sulfasalazine Salazopyrine
minocycline Mynocine
carbamazpine Tgrtol
interfron et Rofron,
Larofron
et Imukin
dihydralazine Npressol
5 / Fiche de traitement dune femme de 30 ans, antillaise, ayant rvl son lupus par une pleursie
et une polyarthrite (une infection a t limine)
Prvention de languillulose (albendazole [Zentel]).
Cortancyl 0,5 mg/kg/j, puis dose progressivement dcroissante avec mesures adjuvantes (rgime, restriction sode, apport potassique,
apport de calcium et de vitamine D).
Photoprotection (chapeau, Photoderm spcial 70 B 20 A).
Contraception (actate de chlormadinone [Lutran] ou actate de cyprotrone [Androcur]).
Surveillance biologique (numration formule sanguine, ionogramme sanguin, cratinine, protinurie, protine C ractive, complment
et sous-fractions, anticorps anti-ADN natif).
Prise en charge 100 % (affection de longue dure).
Il est galement important dexpliquer la patiente la liste des traitements susceptibles dinduire une rechute de la maladie (voir :
Pour approfondir 4).
Association franaise du lupus.
Il faut galement connatre les produits ou mdicaments photosensibilisants : psoralnes, sulfamides, phnothiazines, certains
antibiotiques (cyclines, quinolones), diurtiques thiazidique et furosmide, antidpresseurs tricycliques, amiodarone, certains anti-
inflammatoires (indomtacine, piroxicam, phnylbutazone), carbamazpine.
Un traitement inducteur enzymatique est susceptible dentraner une pousse de la maladie, en augmentant le catabolisme des
corticodes.
1123
L A R E V U E D U P R A T I C I E N ( P a r i s )
1 9 9 7 , 4 7
Cancrologie
Le but de la radiothrapie est dutiliser les radiations ionisantes vise thra-
peutique, afin de dtruire les cellules cancreuses. La radiobiologie tudie les
effets des radiations sur les cellules normales et tumorales. Son but ultime, en
clinique, est de permettre lamlioration de lefficacit des radiations sur les
tumeurs et de minimiser les effets secondaires sur les tissus sains traverss par
les radiations ionisantes.
Notions radiobiologiques
Mcanismes daction des radiations ionisantes
Les effets biologiques dune irradiation sur les tissus sont laboutissement dune
chane de phnomnes dclenchs par le passage du rayonnement. Les vne-
ments initiaux sont des ionisations (jection dun lectron) ou des excitations
(passage dun lectron sur une couche dnergie suprieure), provoques par
linteraction des radiations avec les atomes des molcules. Ces modifications
physiques entranent des effets physico-chimiques puis chimiques, avant dabou-
tir un effet biologique. Les diffrentes tapes de cette action biologique finale
ont des temps trs diffrents, trs courts pour les tapes physico-chimiques, plus
longs pour les effets biologiques, reprsents sur la figure 1.
Action sur la cellule
1. Diffrents sites daction
Les lsions cellulaires lmentaires se font 3 niveaux.
Au niveau du noyau, lADN reprsente la principable cible de laction des radia-
tions sur la cellule. La molcule dADN est lse directement par les lectrons
ou indirectement par les radicaux libres, forms partir de la radiolyse de leau
sous linfluence des photons (fig. 2). Il peut sagir de lsions des bases ou des
sucres, de pontages, ou surtout de ruptures de chanes, ruptures simples lorsquun
seul brin dADN est rompu, ou ruptures doubles, lorsque les deux brins sont rom-
pus. Classiquement, une dose dirradition de 1 Gy induit 40 lsions double brin,
de 500 1000 lsions simple brin, 1000 2000 lsions des bases et environ
200 pontages. Les lsions double brin sont souvent ltales pour la cellule.
Lirradiation agit au niveau de la membrane cellulaire sur la permabilit et en
induisant des chanes de ractions encore incompltement connues, par linter-
mdiaire de la dgradation des phospholipides (peroxydation lipidique).
Lirradiation agit au niveau du cytoplasme sur les ribosomes et les mitochon-
dries. Ce site daction semble peu important.
2. Mort cellulaire
Les lsions dues aux radiations, dites radiolsions, peuvent entraner la mort cel-
lulaire aussi bien pour les cellules normales que cancreuses. Cependant, les
radiolsions peuvent tre rpares, dans certaines conditions, par des enzymes
Radiothrapie
Notions radiobiologiques, principaux effets
secondaires
Pr Franoise MORNEX
1
, Dr ric LARTIGAU
2
, Pr Jean-Marc COSSET
3
1. Dpartement de radiothrapie et oncologie (Pr Grard), centre hospitalier Lyon-Sud,
69310 Pierre Bnite.
2. Dpartement de radiothrapie, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif.
3. Dpartement doncologie radiothrapique, institut Curie, 75005 Paris.
On utilise en radiothrapie
deux types principaux
de radiations :
les photons (X ou ),
qui agissent en profondeur
et permettent de traiter
des tumeurs profondes ;
les lectrons, qui pntrent
moins profondment les tissus,
et permettent de traiter
des tumeurs superficielles.
Laction des radiations
ionisantes est due une cascade
dvnements.
Les effets secondaires sont
prcocement observs pour
les tissus renouvellement
rapide, et tardivement observs
pour les tissus renouvellement
lent.
Points Forts
comprendre
G G G G G G G G G G G G G G G G
389
LADN nuclaire peut tre ls, soit directement, soit indirectement, par linterm-
diaire des produits de la radiolyse de leau cellulaire (cassure simple brin ou double brin).
(Daprs Mazeron JJ, Locoche T, Maugis T. Techniques dirradiation des cancers,
Vigot ed; 1994).
2
Squence des phnomnes induits par les radiations ionisantes. (Daprs
Mazeron JJ, Locoche T, Maugis T. Techniques dirradiation des cancers, Vigot ed; 1994).
1
1124
1 9 9 7 , 4 7
R ADI OT H R AP I E
Diffrents types
de rayonnements
Les radiations ionisantes comprennent :
les rayonnements lectromagntiques de
haute nergie, composs de photons, qui
comprennent les rayons X et les rayons ;
ces deux types de photons ont les mmes
proprits biologiques ; la diffrence repose
sur leur mode de production (cf. infra) ;
des particules charges (lectrons, protons,
atomes ioniss) ou non charges (neutrons),
animes dune vitesse leve, du mme
ordre de grandeur que celle de la lumire.
Les photons et les lectrons sont, de trs loin,
les plus utiliss en radiothrapie.
Les radiations ionisantes sont produites par
2 types de mcanismes :
la dsintgration des atomes radioactifs
naturels ou artificiels (lectrons et surtout
photons ) : Co
60
(cobalt) provenant des
appareils de cobalt, Ce
137
(csium) et Ir
192
(Iri-
dium) utiliss en curiethrapie ;
lacclration artificielle de particules
(neutrons, protons, ions lourds et surtout
photonx X et lectrons), obtenue grce aux
acclrateurs de particules, qui reprsentent
actuellement la majorit des quipements
des dpartements de radiothrapie.
Les radiations ionisantes utilisables en radio-
thrapie ont une nergie gnralement com-
prise entre quelques dizaines de KeV (kilo-
lectronvolt) et quelques dizaines de MeV
(mgalectronvolt).
Effet photo-lectrique,
effet Compton
Dans les niveaux dnergie utiliss en
radiothrapie, deux effets sont importants
connatre : leffet photo-lectrique et leffet
Compton, qui est largement prdominant en
radiothrapie de haute nergie.
Effet photo-lectrique : lintgralit de
lnergie du photon incident est transmise
un lectron arrach une couche interne
dun atome. Larrachement de llectron
entrane un rarrangement lectronique, qui
produit son tour soit un lectron Auger,
soit un photon de fluorescence.
Effet Compton: lnergie du photon inci-
dent est partage entre un lectron arrach
une couche priphrique de latome, et un
photon, dit photon diffus. La proportion
dnergie emporte par llectron est
dautant plus forte que lnergie initiale est
leve.
0
10-15 s
10-5 s
seconde
minute
heure
jour
semaine
mois
anne
descendance
RPARATION CELLULAIRE
IRRADIATION
IONISATIONS - EXCITATIONS
RADICAUX LIBRES
RACTIONS BIOCHIMIQUES
MORT DIFFRE
RPARATION TISSULAIRE
CANCRISATION
MUTATIONS
1125
1 9 9 7 , 4 7
Cancrologie
contenues dans la cellule, et empcher ainsi la mort cellulaire. Ces systmes
enzymatiques hautement performants dans les cellules saines le seraient moins
dans les cellules tumorales.
Effet diffrentiel : la diffrence de comportement entre une cellule normale,
qui rpare, et une cellule cancreuse, qui ne rpare pas ou rpare mal les radio-
lsions, permet dutiliser les radiations ionisantes de faon indirectement slec-
tive, en entranant la mort des cellules cancreuses et le maintien des cellules
normales. Ce phnomne est appel effet diffrentiel .
Lsions ltales, subltales, potentiellement ltales : les lsions sont dites ltales
si elles sont irrparables et touchent des fonctions vitales pour la cellule. Elles
sont dites subltales si elles ne sont pas individuellement ltales, et sont rpa-
rables. Ce nest que leur accumulation dans une cellule qui aboutit la mort de
celle-ci. Les lsions potentiellement ltales entranent la mort de la cellule aprs
une division rapide, mais peuvent se rparer si les conditions survenant aprs
irradiation sont favorables (pH).
Mort immdiate, mort diffre, apoptose : la mort immdiate est rare, elle se
produit aprs une irradiation trs haute dose (plusieurs centaines de Gy), ou si
les lsions de lADN sont ltales demble, ou par lintermdiaire du phnomne
dapoptose (cf. infra).
La plupart du temps, la cellule irradie cesse de se diviser aprs une ou plusieurs
mitoses : cest le phnomne de mort mitotique diffre ; la cellule continue
vivre jusqu la division suivante (cest une mort en mitose). Dans certains cas,
la cellule peut se diviser un certain nombre de fois, mais finalement le clone est
abortif, ce qui correspond une perte de la capacit dune cellule prolifrer de
faon infinie (cela explique le dlai observ entre lirradiation et la rgression
clinique du volume tumoral).
Lapoptose est une mort cellulaire programme, active, qui fait partie du pro-
cessus normal de dveloppement cellulaire. Lapoptose radio-induite est encore
mal connue ; un fonctionnement normal du gne p53 est indispensable au ph-
nomne dapoptose radio-induite. Les radiations ionisantes activeraient certains
gnes, dits radio-inductibles, qui entraneraient de faon inluctable la cellule
dans le cycle de lapoptose.
3. Facteurs influenant leffet des radiations
Radiosensibilit intrinsque : cest la capacit qua une cellule de rparer ou
non les radiolsions qui la rend radiosensible (si elle ne rpare pas les radiol-
sions), ou radiorsistante (si elle rpare les radiolsions).
On dfinit, aussi bien pour les tissus normaux que pour les tissus cancreux, dif-
frents degrs de radiosensibilit, connus des oncologues, radiothrapeutes et
utiliss en clinique.
Cycle cellulaire : le cycle cellulaire se dcompose en 4 phases : la phase G1,
qui suit la mitose et dont la dure est variable ; la phase S, pendant laquelle lADN
est rpliqu ; la phase G2 ; la phase de mitose M. Les cellules qui ne se divisent
pas sont dites hors cycle, ou en G0. La radiosensibilit est maximale durant les
phases G2 et M, et minimale en S. Lirradiation provoque un ralentissement de
la synthse de lADN, donc un allongement de la phase S, et un blocage tem-
poraire des cellules en G2, avec un retard la mitose et une synchronisation cel-
lulaire. On cherche actuellement des moyens dutiliser la variation de sensibi-
lit des cellules aux radiations au cours du cycle pour rendre lirradiation plus
efficace.
Effet oxygne : la prsence doxygne est indispensable laction biologique
des radiations ionisantes. Des radicaux libres dure de vie trs courte (de lordre
de 10
-5
s) sont forms par les particules charges traversant la matire. Ils entra-
nent des manifestations biochimiques au niveau des cellules-cibles, avec for-
mation, en prsence dO
2
, de peroxydes responsables de lsions de lADN (cas-
sures) qui ne peuvent tre toutes rpares. Lefficacit de ce processus est
maximale si loxygne est prsent au moment de lirradiation.
En labsence doxygne (hypoxie), les cellules sont moins sensibles aux radia-
tions. La dose ncessaire pour dtruire une cellule en hypoxie est 2,5 3 fois
Dfinition du gray
Les doses dlivres en radiothrapie
externe font appel au gray (Gy).
Le gray est lunit qui dfinit la dose absor-
be par leau ou un tissu; elle correspond
une absorption dnergie de 1 J/kg; 1 Gy=
1 J/kg
-1
.
Cette unit remplace le rad (1 Gy =
100 rads). Utilise en Europe, elle est plus
progressivement adopte aux tats-Unis, o
lon sexprime souvent en centigray (cGy),
qui correspond au rad, unit utilise depuis
1953. Cette unit dcrit la dose dune irra-
diation, dose totale, ou dose par sance dir-
radiation.
Radiothrapie
de conformation
Il sagit dun progrs technique, ncessi-
tant lacquisition dun quipement lourd, qui
associe un acclrateur linaire, porteur dun
systme de collimation permettant dobte-
nir un faisceau de forme complexe, grce
linterposition dans le faisceau primaire de
lames (collimateur multilames) ou de caches
personnaliss, qui bloquent la transmission
des radiations, et un systme informatique
sophistiqu permettant lacquisition des
images anatomiques en 3 dimensions.
Des moyens de contention (masques, mate-
las) et de vrification du repositionnement
du patient (imagerie portale) permettent
dassurer une reproductibilit parfaite de
linstallation dun jour lautre.
On peut alors mieux pargner les tissus
sains et, de ce fait, dlivrer une dose plus le-
ve dans le volume tumoral, afin daug-
menter les chances dobtenir la strilisation
de la lsion considre. Les rsultats obte-
nus sont en cours dvaluation.
Choix du rayonnement
en fonction
de la tumeur
On dispose de diffrentes nergies de pho-
tons et dlectrons, qui permettent de traiter
toutes les tumeurs quelle que soit leur pro-
fondeur. Les lsions superficielles (chanes
ganglionnaires spinales, tumeurs cuta-
nes) peuvent tre traites par des lec-
trons qui pntrent sur quelques centimtres.
Les lsions plus profondes sont traites par
des photons, dnergie variable de 5 25
MV: 6 MV pour un cancer du sein, cancer
de la sphre ORL, 10 18 MV pour un can-
cer bronchique, cancer abdominal ou pel-
vien.
1126
1 9 9 7 , 4 7
R ADI OT H R AP I E
plus importante que celle ncessaire pour dtruire la mme cellule bien oxyg-
ne. Ce phnomne, appel effet oxygne est trs important en radiothrapie.
On sait quune cellule situe plus de 200 microns dun vaisseau est hypoxique.
Or, si une cellule tumorale est hypoxique, elle est peu sensible aux radiations,
la dose ncessaire sa strilisation sera beaucoup plus leve que si cette cel-
lule tumorale tait bien oxygne. On utilise cette observation pour tenter de
roxygner les tumeurs, afin de les rendre plus radiosensibles.
Facteurs temps : ils comprennent le fractionnement et ltalement dune irra-
diation. Le fractionnement est le nombre de fractions (ou de sances) dune irra-
diation, le fractionnement conventionnel est dune fraction par jour de 2 Gy. Le
fractionnement permet la restauration, grce aux systmes enzymatiques de rpa-
ration, de lADN des cellules normales ; il est un lment important de la sur-
venue ou non des complications tardives. Le bifractionnement (2 sances par
jour) permet de dlivrer chaque sance une faible dose, non toxique pour les
cellules normales qui rparent, et plus toxique pour les cellules tumorales qui
rparent mal. On protge donc les tissus sains, tout en dlivrant une dose dir-
radiation efficace.
Ltalement est la dure totale du traitement. La plupart des tumeurs prolifrent
rapidement. En rduisant ltalement, on prend de vitesse la prolifration des
cellules tumorales, leur destruction est plus importante. Ainsi, il est possible de
modifier lefficacit biologique dune irradiation en agissant sur les facteurs
temps.
Effet dose : in vitro, les cellules tumorales ne sont pas entoures de tissu sain,
et de trs fortes doses dirradiation permettent dobtenir 100 % de strilisation.
En clinique, laugmentation des doses se heurte cependant la tolrance des tis-
sus sains, qui est limite, expliquant certains checs observs. Nanmoins, il a
t montr (cancers bronchiques, ORL, gyncologiques) que laugmentation de
la dose totale dirradiation, pour une mme tumeur, amliore ses chances de st-
rilisation. Cet effet dose est constamment recherch en clinique pour les tumeurs
radiorsistantes.
Doses de tolrance des tissus sains,
doses ncessaires la strilisation des tumeurs
Il est important de connatre les doses de tolrance de chaque organe ou tissu.
En effet, lorsquon veut irradier et dtruire une tumeur qui, le plus souvent, est
profonde et entoure de tissus sains, on irradie obligatoirement ces tissus sains.
Dans la technique dirradiation choisie, on respecte les doses de tolrance de
chaque organe sain. On peut dlivrer de fortes doses sur une partie dun organe,
et une dose beaucoup plus faible sur la totalit de cet organe. Ainsi la moelle
pinire tolre 45 Gy, le parenchyme pulmonaire 70 Gy sur un petit volume et
20 Gy sur un poumon entier.
On connat galement la dose ncessaire la strilisation dune tumeur, qui
dpend de la tumeur considre (radiosensibilit propre), et du volume de cette
tumeur.
Ainsi, schmatiquement, un sminome du testicule est dtruit par une dose de 30
Gy, une maladie de Hodgkin par 40 Gy, un cancer du sein par 50-60 Gy, un petit
cancer ORL par 60 Gy, un trs volumineux cancer ORL par 70-80 Gy. Il semble
quune dose de plus de 100 Gy serait ncessaire la destruction dun gliome.
Principaux effets secondaires
Les effets secondaires sont en fait souvent le prix payer de la gurison. Leur
gravit varie selon lorgane considr et leur frquence est de plus en plus faible
avec lamlioration des techniques dirradiation.
Le principal facteur considrer est la tolrance limite des organes sains situs
dans le volume irradier : la plupart des tissus sains sont lss pour une dose
Diffrents types
de radiothrapie
Radiothrapie externe
Cest de trs loin la forme dirradiation la
plus utilise. Elle fait appel un quipement
lourd, appareil de cobalthrapie qui tend
tre remplac par les acclrateurs de parti-
cules. La source dnergie est distance du
volume irradier.
Les radiations ionisantes traversent lair,
puis les tissus sains et dposent leur nergie
en profondeur, dtruisant ainsi les cellules
tumorales. La multiplication des faisceaux
dirradiation permet de concentrer lnergie
dans la tumeur et de ne pas irradier haute
dose les tissus sains traverss.
Une technique rcente est reprsente par
lirradiation peropratoire, qui consiste
dlivrer une dose unique dirradiation pen-
dant une intervention chirurgicale. Ainsi on
peut irradier, aprs rsection du pancras par
exemple, le lit tumoral si lon suspecte la
rsection de ntre pas complte. ventre
ouvert, lirradiation nintresse que la zone
risque de rcidive, et pargne au maximum
les tissus sains environnants.
Curiethrapie
Cette mthode dirradiation utilise des
sources radioactives mises en place lint-
rieur de lorganisme. On distingue la curie-
thrapie interstitielle (les sources sont pla-
ces lintrieur du tissu irradier) et la
curiethrapie endocavitaire ou intralumi-
nale, (o les sources sont introduites dans
une cavit naturelle, au contact ou faible
proximit du tissu irradier). Durant le
temps pendant lequel les sources sont lin-
trieur de lorganisme, lirradiation est
continue. Elle dure de quelques minutes
quelques jours, en fonction du dbit utilis
(haut dbit = quelques minutes), et de la dose
dlivrer. En France, on utilise comme
sources radioactives liridium (Ir
192
) et le
csium (Cs
137
). Lintrt de la curiethrapie
par rapport lirradiation externe est de dli-
vrer en un faible laps de temps une dose forte
dans un trs petit volume, car la dose chute
trs vite en priphrie du volume irradi.
Radio-immunothrapie
ou radiothrapie interne
De dveloppement rcent, elle utilise
comme vecteur dun agent irradiant un anti-
corps monoclonal dirig contre une struc-
ture spcifiquement porte par une cellule
tumorale. Le but est dirradier de faon
slective la cellule tumorale, grce un iso-
tope radioactif li lanticorps monoclonal.
Une fois lanticorps fix sur la cellule tumo-
rale, lisotope, choisi pour son rayonnement
puissant mais peu pntrant (quelques
microns) va irradier la cellule tumorale sans
endommager les tissus sains. Cette tech-
nique est en voie de dveloppement en
France.
1127
1 9 9 7 , 4 7
Cancrologie
Principaux effets secondaires des radiations ionisantes
Organe Cellules Effets histologiques Effets cliniques Traitement Effets histologiques Effets cliniques Traitement Diagnostic
en cause prcoces prcoces effets prcoces * tardifs tardifs effets tardifs * diffrentiel
Encphale Astrocytes dme hypertension macromolcules dmylinisation somnolence corticodes volution T
oligodendrocytes intracrnienne corticodes troubles cognitifs
vaisseaux majoration signes diurtiques troubles mmoire
neurologiques hydrocphalie drivation
prexistants dmence
radioncrose exrse zone
ncrotique
Moelle pinire olifodendrocytes dme signe de Lhermitte macromolcules dmylinisation mylite radique mtastase,
astrocytes Brown-Squard corticodes Brown-Squard atteinte
vaisseaux complet complet vasculaire
Nerfs Cellules de Schwann plexite radique corticodes compression
vaisseaux signes sensitifs vitamines B tumorale
et/ou moteurs (chirurgie)
Poumon pneumocytes dme alvolaire toux, fivre corticodes fibrose rtractile dyspne O
2
si besoin volution T
vaisseaux prolif. vasculaire dyspne oblitration vaisseaux surinfection
Tissu conjonctif
sophage muqueuse dnudation dysphagie anesthsiques locaux sclrose conjonctive dysphagie dilatation volution T
muscle, sreuse muqueuse, corticodes oblitration vaisseaux hmorragie
vaisseaux antifungiques ulcrations
Cur endocarde, myocarde troubles rythme et
pricarde pricardite aigu corticodes conduction, pricardite corticodes, volution T
coronaires constrictive chirurgie
stnose des coronaires dilatation, chirurgie
Pancras nauses strons, corticodes
vomissements mtoclopramide
(primpran)
Estomac muqueuse dme paroi nauses, strons, corticodes ulcrations hmorragie
muscle, sreuse vomissements mtoclopramide atrophie muqueuse
vaisseaux (primpran)
Foie hpatocytes veines cytolyse hpatomgalie thrombose veines malaladie veino-
centrolobulaires biologique centrolobulaires occlusive
Intestin muqueuse dme diarrhe, antidiarrhiques ulcrations hmorragies nutrition IV volution T
muscle, sreuse dnudation mtorisme rgime sans rsidus sclrose paroi fistules chirurgie
vaisseaux muqueuse douleurs et sans produits lacts stnose paroi occlusion
Rein nphron atrophie nphron insuffisance
vaisseaux fibrose rnale
rtropritoine rtropritonale hydronphrose
Vessie muqueuse dme cystite antiseptiques atrophie muqueuse hmaturie volution T
musculeuse dnudation sclrose atrophie vsicale
vaisseaux muqueuse oblitration vasculaire
Rectum muqueuse dme, faux besoins, preintes corticodes sclrose stnose volution T
musculeuse dnudation tnesme anesthsiques atrophie muqueuse rectorragies cautrisation
vaisseaux locaux tlangiectasies lavements
Peau piderme rythme rythme antiseptiques ulcrations atrophie dermo- corticodes
derme dme desquamation corps gras fibrose pidermique,
vaisseaux phlyctnes antibiotiques pigmentation ncrose
ORL Voir peau et muqueuse sophagienne larynx radique dysphonie, dyspne (trachotomie) volution T
atrophie glandes asialie salive
salivaires jabot, douleurs artificielle
fibrose cutane douleurs, trismus,
ostoradioncrose O
2
, chirurgie
fracture
Cristallin cataracte troubles visuels chirurgie
* Le traitement est prcis lorsquil est spcifique.
infrieure celle requise pour striliser la tumeur. Les doses dlivres peuvent
donc entraner des effets nfastes.
Les effets stochastiques (ou probabilistes) sont essentiellement des effets carci-
nognes, type de cancers secondaires (rares) chez les survivants long terme
(maladie de Hodgkin par exemple), dont le risque dapparition est li notam-
ment au volume dirradiation et aux thrapeutiques associes (chimiothrapie).
Les effets dterministes, apparaissent pour une dose seuil et leur svrit est
dose-dpendante. Il sagit des effets tissulaires, traduction clinique immdiate
ou diffre.
Parmi les effets dterministes, on doit diffrencier les effets prcoces (transi-
toires et rversibles, attendus et invitables, dont le patient sera prvenu, surve-
nant au cours du traitement et dans les 6 premiers mois qui suivent) et les effets
tardifs (dfinitifs, survenant aprs 6 mois, et pouvant tre observs aprs un dlai
TABLEAU
1 9 9 7 , 4 7
R ADI OT H R AP I E
parfois de 10 ans, quon cherche minimiser car ils peuvent handicaper le confort
de vie du patient). Il ny a pas de lien direct systmatique entre les effets aigus
et la gravit potentielle des squelles tardives.
Lintensit des effets des rayonnements ionisants est lie la proportion de cel-
lules saines dtruites. Cette mort cellulaire se traduit par une diminution de la
fonction de lorgane auquel ces cellules appartiennent. Les cellules survivantes
peuvent heureusement compenser ces effets, si les cellules souches ont survcu
et peuvent prolifrer.
Lintensit des ractions aigus est lie la dose totale dlivre pendant lirra-
diation, et non la dose dlivre par fraction, linverse des ractions tardives.
Pour une dose totale quivalente, les ractions aigus augmentent si la dure
totale du traitement est diminue. Leffet clinique napparat qu partir dune
dose seuil, correspondant un taux de dpeuplement cellulaire responsable dal-
trations de la fonction de lorgane irradi.
Le dlai dapparition des lsions dpend directement de la vitesse de prolifra-
tion dune cellule. Si le temps de division (ou de renouvellement) dune cellule
est de 2 jours, les lsions apparaissent trs prcocement. Si ce temps de division
est de 6 mois, les lsions sont tardives. Ainsi, lirradiation de la cavit buccale
donne-t-elle des ractions aigus (atteinte muqueuse dun tissu renouvellement
rapide) et des ractions tardives (atteinte du tissu conjonctif et des parois vas-
culaires, tissus renouvellement lent).
Les lsions tissulaires vont conjuguer des atteintes des tissus de soutien et des
atteintes des tissus fonctionnels, expliquant la diversit des types de ractions
observes en fonction des organes irradis, et la variabilit du dlai dapparition.
La sensibilit aux radiations peut varier dun individu lautre.
La sensibilit aux radiations est galement influence par les antcdents des
patients (brides intestinales, chirurgies dlabrantes) et dventuelles tares vis-
crales (diabte, athromatose svre, tabagisme), pouvant fragiliser les tis-
sus irradis. Les principaux effets secondaires, prcoces et tardifs, sont rsums
dans le tableau.
Conclusion
Les progrs technologiques ainsi que laugmentation des connaissances biolo-
giques permettent doptimiser lefficacit de la radiothrapie et de rduire les
effets secondaires, afin daugmenter le taux de gurison sans squelles du can-
cer. I
Les auteurs tiennent remercier Grald Raverot, interne des hpitaux de Lyon, pour son aide pr-
cieuse la rdaction du manuscrit.
Cosset JM. Radiothrapie, notions radiobiologiques, principaux effets secon-
daires. Impact Med 1996 ; 429-38.
Monographie, Rev Prat (Paris) 1994 ; 44 : 1001-50.
Monographie. Sem Hop Paris 1995 ; 19-20 : 557-610.
Mornex F, Mazeron JJ. Radiobiologie. In: Techniques dirradiation des cancers.
Mazeron JJ, Locoche T, Maugis A, eds. Paris : Vigot 1992 : 9-33.
POUR EN SAVOIR PLUS
De nombreux facteurs
influencent leffet
des radiations :
radiosensibilit intrinsque
(certains types cellulaires sont
radiosensibles, dautres
radiorsistants) ;
cycle cellulaire
(radiosensibilit maximale
en G2 et M) ;
effet oxygne (O
2
potentialise
leffet des radiations) ;
facteurs temps :
le fractionnement influence
surtout les tissus
renouvellement lent ;
ltalement influence surtout les
tissus renouvellement rapide ;
effet dose : lefficacit dune
irradiation augmente avec
la dose totale.
Un bon rapport dose utile
(fixe pour chaque
tumeur)/dose seuil (fixe pour
chaque type cellulaire)
est ncessaire pour obtenir
une efficacit thrapeutique
(destruction de la tumeur)
en limitant les effets secondaires
(toxicit des tissus sains).
Points Forts
retenir
G G G G G G G G G G G G G G G G
Mdecine interne
A 29
Les valeurs normales de la vitesse de sdimentation sont
plus basses chez lhomme que chez la femme (vitesse
de sdimentation infrieure 16 chez lhomme, et
25 chez la femme) et elles augmentent avec lge. La
correction de Miller donne les normes de la vitesse de
sdimentation en fonction de lge et du sexe : vitesse de
sdimentation < 0,5 x ge pour lhomme ; vitesse de
sdimentation < 0,5 x (ge + 10 ans) pour la femme.
Une vitesse de sdimentation suprieure 100 mm
conduit un diagnostic 9 fois sur 10. Les maladies
infectieuses reprsentent la moiti des cas, lautre moiti
tant le fait dune pathologie inflammatoire ou tumorale.
Llvation de la vitesse de sdimentation nest pas tou-
jours synonyme de syndrome inflammatoire. linverse,
certains facteurs diminuent cette vitesse et peuvent
masquer un syndrome inflammatoire (tableau I).
La vitesse de sdimentation est indpendante de la tem-
prature corporelle et de traitements par aspirine ou
anti-inflammatoires non strodiens.
Dfinition
Le syndrome inflammatoire biologique est dfini par
laugmentation des protines de linflammation dont les
plus utiles en pratique clinique sont le fibrinogne, la
protine C ractive (CRP), lhaptoglobine, et loroso-
mucode, qui peuvent (inconstamment) lever aussi la
vitesse de sdimentation des hmaties (VS). La connais-
sance incomplte du rle jou par ces diverses protines
rend difficile la prsentation dun schma global de
leurs activits. Des perturbations de lhmogramme
accompagnent souvent un syndrome inflammatoire bio-
logique persistant : anmie, thrombocytose. Le caractre
persistant est arbitrairement fix lorsque le syndrome
inflammatoire biologique dure plus de 3 semaines.
lvation de la vitesse de sdimentation
La mesure de la vitesse de sdimentation est un examen
simple et peu coteux (15 F). Seule la mesure la
premire heure exprime en millimtres a un intrt.
Syndrome inflammatoire
biologique persistant
DR Olivier LIDOVE,
1
PR Patrice CACOUB
2
1. Service de mdecine interne, hpital Foch, 92151 Suresnes.
2. Service de mdecine interne, groupe hospitalier La Piti-Salptrire, 75651 Paris Cedex 13.
La raction inflammatoire est une dfense
de lorganisme, non spcifique mais tmoignant
toujours dune pathologie organique, dirige
contre les infections, les traumatismes,
les tumeurs, les maladies inflammatoires
et ayant pour but de diminuer les effets
de lagression. Elle comprend un ensemble
de ractions locales et gnrales dans lesquelles
interviennent entre autres des hormones,
des lymphokines, le systme du complment
et les cellules phagocytaires.
Une inflammation importante ou trop prolonge
peut aboutir localement une destruction
articulaire ou avoir des rpercussions gnrales
telles quune dnutrition ou des thromboses.
Nous naborderons que les problmes
de syndrome inflammatoire chez ladulte.
Kge
KSexe fminin
KAnmie :
insuffisance rnale chronique,
grossesse ( partir du 2
e
trimestre et jusqu 3 mois
aprs laccouchement)
KHypergammaglobulinmies :
polyclonales, monoclonales
(taux lev)
KHyperlipoprotinmies :
obsit, syndrome nphrotique
Kstroprogestatifs
KHparine
KMacromolcules
K Polyglobulie
K Drpanocytose
K Cryoglobulinmies
K Hypolipoprotinmies :
cachexie, insuffisance hpato-
cellulaire
K Andrognes
K Coagulation intravasculaire
dissmine (CIVD)
K Corticothrapie forte dose
lvation de la vitesse
de sdimentation
Diminution de la vitesse
de sdimentation
Variation de la vitesse de sdimentation
en labsence de syndrome inflammatoire
TABLEAU I
Augmentation des protines
de linflammation
Les principales protines de linflammation utilises en
pratique courante sont prsentes ici (tableau II). Dautres
protines sont moins utilises, quelles soient en cours
dvaluation ou que leur dosage soit de pratique moins
courante : 1-antitrypsine, 1-antichymotrypsine,
protine SAA (serum amyloid A), cruloplasmine
Linterprtation des dosages doit tenir compte dun cer-
tain nombre de facteurs susceptibles dinterfrer : une
hmolyse saccompagne dune diminution de lhapto-
globine ; linsuffisance rnale chronique saccompagne
frquemment dune augmentation du fibrinogne ; une
corticothrapie abaisse le fibrinogne ; une coagulation
intravasculaire dissmine (CIVD) diminue le fibrino-
gne par consommation ; une insuffisance hpato-
cellulaire diminue toutes les protines de linflamma-
tion, par dfaut de synthse ; un syndrome nphrotique
augmente les protines de linflammation, lexception
de la protine C ractive, et cela en rponse la baisse
de pression oncotique.
La protine C ractive est trs intressante car de cin-
tique rapide. Elle augmente ds le dbut dune infection,
diminue 48 heures aprs la disparition de celle-ci, et se
normalise en 10 jours environ (contre 3 6 semaines pour
la vitesse de sdimentation). Son lvation est trs nette
dans les infections bactriennes et elle est galement utile
au cours des connectivites pour distinguer une pousse de
la maladie (protine C ractive normale) dune complica-
tion infectieuse (protine C ractive leve).
Le dosage de lhaptoglobine est surtout intressant
dans les maladies inflammatoires subaigus ou chro-
niques telles que la maladie de Horton, pour sassurer de
lvolution sous traitement.
Llectrophorse des protines (EPP) est un examen
simple qui permet de doser albumine, 1-, 2-, - et
-globulines. Elle permet dvaluer de faon globale
mais non spcifique laugmentation des protines de
linflammation.
Notons que le taux de certaines protines, loppos
des prcdentes, sabaisse parfois de faon importante
en cas dinflammation chronique : albumine, pralbumine,
transferrine.
Le profil protique , comprenant les 3 protines
prcdentes, lhaptoglobine, lorosomucode, la protine
C ractive, la fraction C3 du complment et 3 immuno-
globulines (IgA, IgG, IgM) peut tre propos pour
explorer linflammation.
En pratique courante, lassociation de 2 des 4
paramtres suivants permet daffirmer le syndrome
inflammatoire : protine C ractive > 15 mg/L ; hapto-
globine > 2,5 g/L ; orosomucode > 1,5 g/L ; fibrinog-
ne > 5 g/L.
Ne pas se tromper de cible
Une anmie, mme profonde, nlve que modr-
ment la vitesse de sdimentation. Donc, la constatation
dune vitesse de sdimentation suprieure 50 ncessite
de rechercher une autre cause associe lanmie pour
expliquer laugmentation de la vitesse de sdimentation.
Lexistence dun syndrome nphrotique rend ind-
finissable une lvation de la vitesse de sdimentation et
de la plupart des protines de linflammation, seule la
protine C ractive reste contributive dans un tel contexte.
Une maladie inflammatoire associe un taux nor-
mal ou bas dhaptoglobine doit faire rechercher une
hmolyse.
S Y NDR OME I NF L AMMAT OI R E B I OL OGI QUE P E R S I S T ANT
Protine C
ractive
Fibrinogne
Haptoglobine
Orosomucode
< 15 mg/ L
2-4 g/L
0,8-2 g/L
0,5-1 g/L
1
4-6
4
2-3
2
1
10-100
2-4
2-4
2-4
72 F
72 F
72 F
72 F
Normale Demi-vie
(jours)
Migration
llectrophorse
des protines
sriques
Taux
multiplicatif
en cas
dinflammation
Cot
dun dosage
journalier
(juillet 1999)
Caractristiques des principales protines de linflammation
TABLEAU II
* Mme les variations importantes ne sont pas visibles sur llectrophorse des protines sriques.
, hpatites B et C, cytomgalovirus (CMV), mononu-
close infectieuse (MNI), raction de Wright, maladie
de Lyme, Chlamydia, mycoplasme, lgionelle, rickett-
sie, amibiase, paludisme, hydatidose]. Dans ce sens,
la conservation dun tube de srum savre parfois utile.
Rechercher un cancer profond : bronchopulmonaire
(clich de thorax), intra-abdominal (chographie abdo-
mino-pelvienne), une hmopathie lymphode (cho-
graphie abdomino-pelvienne, augmentation des lactico-
dshydrognase). Le dosage de certains marqueurs
tumoraux nest ralis que sil existe un fort argument
clinique et en gardant lesprit quune lvation nest
pas synonyme de cancer. Le tabagisme augmente lanti-
gne carbohydrate 19-9 (CA 19-9) ; lantigne spci-
fique de la prostate (PSA) est lev en cas de prostatite
aigu ; lantigne CA 125 slve en cas dascite ou
dpanchement pleural
Sorienter vers une maladie inflammatoire : un fac-
teur rhumatode positif oriente vers une polyarthrite
rhumatode (il peut tre ngatif un stade prcoce mais
peut galement tre positif en prsence dune autre
affection telle une cryoglobulinmie). Des anticorps
anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles
(ANCA) peuvent orienter vers une polyangite micro-
scopique ou vers une maladie de Wegener. Une augmen-
tation des cratines phosphokinases oriente vers une
myosite. Des facteurs antinuclaires positifs, bien
quaspcifiques, peuvent guider la recherche dun lupus
(baisse associe du complment) ; enfin la constatation
dune inflammation persistante chez un sujet g de plus
de 60 ans doit faire envisager de principe une maladie
de Horton, mme en labsence des signes cliniques
classiques. En effet, dans ce dernier cas, un retard
linstauration dune corticothrapie peut entraner une
ccit souvent dfinitive.
Si au terme des examens prcdents le diagnostic na
pas pu tre tabli, et si ltat du patient le permet, il peut
tre propos une surveillance en ambulatoire (poids,
apparition dun lment clinique nouveau, volution des
marqueurs de linflammation). Cette attitude est justi-
fie dune part, par le fait que deux tiers des syndromes
inflammatoires biologiques persistants disparaissent en
quelques mois sans quaucun diagnostic nait t tabli
et, dautre part, par le fait que la probabilit didentifier
une affection un stade prcoce et den amliorer le
pronostic est faible.
Dans les cas o ltat gnral du patient oriente vers une
maladie volutive, il est licite de poursuivre les explo-
rations (voir : Pour approfondir 4). Certains examens
dj raliss prcdemment pourront ltre nouveau
(hmocultures garder 10 jours germes croissance
lente, srologies 2
e
prlvement, stigmates dauto-
immunit). Parmi les examens cits, certains mritent un
intrt particulier : les tubages gastriques la recherche
dune tuberculose ; le scanner abdominal et pelvien ; la
biopsie ostomdullaire ; la biopsie dartre temporale,
demble bilatrale pour certains auteurs
Interrogatoire et examen clinique
Cette tape ncessaire, mais pas toujours suffisante, est
la plus importante dans la dmarche pouvant conduire
au diagnostic. Linterrogatoire recherche des rensei-
gnements qui ne sont pas toujours mis en avant sponta-
nment par le patient (voir : Pour approfondir 1).
Parmi ces lments, les prises mdicamenteuses
mritent dtre dtailles. En effet, certains mdica-
ments peuvent tre responsables de syndromes inflam-
matoires chroniques : antiarythmiques (amiodarone,
quinidiniques), antipileptiques (carbamazpine,
diphnylhydantone), antibiotiques, -bloquants (lupus
induit), mthysergide (fibrose rtropritonale). Des
cas de vascularites ont t rapports la suite de prises
de benzylthio-uracile, dihydralazine, D-pnicillamine.
Des mdicaments rputs ( tort) anodins telle lhuile
de paraffine peuvent tre en cause (pneumopathie
huileuse ou paraffinome). Limputabilit repose sur
les arguments suivants : introduction rcente, fivre,
ruption cutane, hyperosinophilie. En cas de doute,
seul larrt du mdicament suspect permet de confir-
mer rtrospectivement sa responsabilit dans le syndro-
me inflammatoire.
Lexamen clinique doit tre trs complet (voir :
Pour approfondir 2), ventuellement renouvel rgu-
lirement la recherche dun signe rcent. Les signes
de pancarte sont colligs : poids, temprature,
pression artrielle aux deux bras, frquences cardiaque
et respiratoire.
Si au terme de la premire tape, aucune orientation
diagnostique na pu tre dgage, il semble logique de
proposer un certain nombre dexamens complmen-
taires de dbrouillage (voir : Pour approfondir 3).
Ces examens sont peu traumatiques, certains ncessitant
une coopration minimale du patient : radiographies,
examen ophtalmologique, panoramique dentaire (le
patient doit tre capable de tenir assis).
Ces examens ont plusieurs objectifs.
liminer un processus infectieux : foyer ORL,
dentaire, pulmonaire, urinaire, ou abdominal profond
(sigmodien, appendiculaire, prirnal), une tubercu-
lose, une endocardite. Ltude du couple oroso-
mucode-haptoglobine peut constituer une aide pour le
diagnostic dendocardite infectieuse, lorsque celle-ci
est suspecte, en rvlant et en quantifiant une hmoly-
se de diagnostic dlicat en prsence dun syndrome
inflammatoire (dissociation orosomucode leve et
haptoglobine normale ou basse). La ralisation syst-
matique de srologies est discutable et doit dpendre du
contexte [virus de limmunodficience humaine (VIH)
Mdecine interne
(sujets de plus de 60 ans, ou plus jeunes en prsence de
signes cliniques vocateurs) ; la biopsie hpatique nest
ralise quen cas de fivre et (ou) de perturbations des
tests hpatiques.
Ces examens de deuxime ligne devront tre
mrement rflchis avant dtre raliss. En effet, leur
ventuelle contribution au diagnostic doit toujours
tre mise en balance avec leur pnibilit pour le patient
et (ou) avec leur toxicit potentielle. Deux questions
illustrent, titre dexemple, ce dernier point : faut-il
raliser un scanner avec injection diode chez un patient
diabtique et insuffisant rnal ? Faut-il raliser une art-
riographie chez un patient ayant une athromatose
gnralise, avec le risque de voir apparatre une mala-
die des emboles de cholestrol aprs lartriographie ?
Les rponses ces questions et bien dautres devront
tre rflchies au cas par cas en tenant compte de lavis
du patient, de sa demande, et de son tat gnral.
Certains diagnostics difficiles mritent dtre connus
pour tre recherchs efficacement :
une pathologie vasculaire : embolie pulmonaire
(scintigraphie pulmonaire), dissection aortique (scanner
thoracique), anvrisme de laorte abdominale fissure
(scanner abdominal), infarctus du myocarde indolore du
sujet diabtique, de lhypothyrodien, ou du vieillard
(chographie cardiaque), maladie de Takayasu, vascula-
rite (artriographie clio-msentrique). Une phlbite
entrane inconstamment un syndrome inflammatoire, et
que lexistence dune phlbite doit faire rechercher une
cause favorisante responsable de linflammation ;
une pathologie cardiaque : syndrome de Dressler,
myxome auriculaire (chographie cardiaque) ;
une fibrose pulmonaire (scanner thoracique), rtro-
pritonale (scanner abdomino-pelvien) ;
la maladie de Whipple : fibroscopie sogastro-
duodnale avec biopsies, coloration au periodic acid
Schiff (PAS) ;
le syndrome de Mnchausen : pathomimie avec
injections, abcs ;
la scintigraphie au gallium peut tre utile lorsque le
diagnostic de sarcodose est voqu, la scintigraphie aux
polynuclaires marqus serait utile pour rechercher un
foyer inflammatoire profond mais est encore en cours
dvaluation.
Enfin, dans les cas les plus difficiles, les confrontations
anatomo-, bio-, et radiocliniques peuvent tre trs utiles.
Faut-il envisager un traitement
dpreuve ?
Dans certains cas, pendant ou au terme de la ralisation
des examens complmentaires, laltration progressive
de ltat gnral du patient peut faire discuter la mise en
route dun traitement dpreuve. Celui-ci doit toujours
tre discut au cas par cas, en gardant lesprit quil est
parfois moins agressif que certains examens, par
exemple chez des sujets gs.
Les principaux traitements discuter sont :
un traitement antituberculeux : il doit tre prolong au
minimum 3 mois pour juger de son ventuelle efficacit ;
une antibiothrapie : sa seule indication est peut-
tre la suspicion de foyer infectieux profond intra-
abdominal. Une association synergique (btalactamine
et aminoside) peut tre propose en sachant quun
prlvement bactriologique pralable doit toujours tre
prfr ;
une corticothrapie : elle nest envisage quaprs
avoir limin une pathologie infectieuse volutive. Dans
le doute, le traitement de linfection, et en particulier de
la tuberculose, doit toujours prcder cette alternative.
Une bonne indication retenir est la suspicion de mala-
die de Horton avec biopsie(s) dartre(s) temporale(s)
ngative(s). Linterprtation de leffet de ce traitement
est parfois difficile car un effet positif peut tre constat,
par exemple sur une pathologie tumorale. De plus, toute
corticothrapie abaisse les protines de linflammation,
sans toujours amliorer conjointement la maladie
responsable de son lvation. I
S Y NDR OME I NF L AMMAT OI R E B I OL OGI QUE P E R S I S T ANT
Dans la grande majorit des cas, la cause
est retrouve et lvolution du syndrome
inflammatoire constitue un lment
de surveillance permettant de sassurer
de la gurison de laffection sous traitement.
Dans les autres cas o le diagnostic de syndrome
inflammatoire nest pas convaincant, et aprs
reprise de lanamnse et de lexamen clinique
complet, il faut organiser les explorations
de faon viter les examens inutiles, invasifs,
avec risque de complications (terrain), et (ou)
coteux. En effet, les examens systmatiques
sont peu rentables et peuvent conduire des
erreurs diagnostiques (faux positifs).
La prise en compte de ltat du patient
est un lment essentiel dans la dmarche.
Elle peut justifier linstauration
dun traitement dpreuve dans certains cas,
alors que dans dautres une simple surveillance
peut tre propose.
Vital Durand D, Rousset H, Bienvenu J, Sibille M. Le syndrome
inflammatoire. In : Diagnostics difficiles en mdecine interne.
Paris : Maloine, 1998 : 913-32.
POUR EN SAVOIR PLUS
Mdecine interne
1 / lments dinterrogatoire rechercher
chez un patient prsentant un syndrome
inflammatoire persistant biologique inexpliqu
ge
origines ethnique et gographique
antcdents familiaux (arbre gnalogique)
antcdents personnels : rcuprer dossiers mdicaux antrieurs ; tuber-
culose ancienne (+++) ; cancer considr comme guri (+++) ; sondage,
infiltration, cathtrisme, extraction dentaire rcente ; chirurgie esthtique
(prothses)
habitus : tabagisme, alcoolisme, toxicomanie, habitudes sexuelles
animaux
alimentation : fruits de mer, lait de ferme, fromages, viande crue
prises mdicamenteuses
allergies connues
vaccinations (BCG, tests tuberculiniques)
profession
loisirs
voyages rcents
mode de dcouverte de linflammation (fortuite ou oriente par des
signes cliniques)
2 / lments cliniques rechercher chez un patient
prsentant un syndrome inflammatoire persistant
biologique inexpliqu
Adapt daprs Vital-Durand D et al., avec lautorisation des auteurs.
Tte et cou
palpation du crne et des sinus : tumfaction, sinusite chronique
palpation des artres temporales (+++) et occipitales : maladie de
Horton
examen des cartilages (oreilles, nez) : polychondrite atrophiante, maladie
de Wegener, plastie nasale
examen des conduits auditifs externes et des tympans : infection, coule-
ment, otite
examen de la cavit buccale : tat dentaire (+++), lsion ulcre suspec-
te, aphtes, hypertrophie gingivale (maladie de Wegener, mdicaments)
examen cutan : ruption des pommettes, alopcie (lupus),
tlangiectasies (sclrodermie), pigmentation pri-orbitaire (amylose, der-
matomyosite)
examen des yeux : uvite, kratite, syndrome sec
palpation des aires ganglionnaires : infection dentaire, ORL, cutane, sys-
tmique (cytomgalovirus, mononuclose infectieuse, toxoplasmose, virus
de limmunodficience humaine), tuberculose, mtastase
palpation des glandes salivaires : infection, cancer, syndrome de
Gougerot-Sjgren
examen de la thyrode : goitre, thrill, souffle, nodule(s)
Thorax, abdomen, pelvis
palpation des creux sus-claviculaires et des aires ganglionnaires,
y compris rtrocrurales : adnopathie inflammatoire, mtastase (ganglion
de Troisier sus-claviculaire gauche)
palpation des seins et des ctes : prothse, nodule, fracture pathologique
palpation du rachis et des masses musculaires : douleur dune pineuse,
dun interligne sacro-iliaque, hmatome
examen cutan : livedo (emboles de cholestrol), traces dinjection (toxi-
comanie), psoriasis, rash vespral (maladie de Still)
auscultation pulmonaire, cardiaque et vasculaire : crpitants des bases
(pneumopathie interstitielle), pricardite, insuffisance aortique, souffles
vasculaires cervicaux et abdominaux, recherche dun anvrisme de laorte
abdominale (+++)
palpation abdomino-lombaire : hpato et (ou) splnomgalie, contact
lombaire, hypersensibilit du ccum ou du sigmode (abcs, tumfaction,
colite inflammatoire ou ischmique)
palpation testiculaire et examen de la verge : pididymite, lsion muqueuse,
coulement, aphte
toucher rectal (+++) : anomalie prostatique (infection, tumeur), anomalie
anale (fistule) ou rectale (rectite, tumeur)
examen gyncologique et toucher vaginal (+++) : raction pritonale,
tumeur, prlvement gyncologique
examen des urines la bandelette (protines, sang, leucocytes, nitrites)
Membres
mobilit articulaire active et passive : arthrite, pseudopolyarthrite rhizo-
mlique, chondrocalcinose, goutte
palpation des masses musculaires : hmatome, phlbite, myosite
examen neuromusculaire : fasciculations, signe du tabouret, arflexie,
hypoesthsie
palpation et auscultation vasculaire : abolition dun pouls, asymtrie ten-
sionnelle, anvrisme artriel, inflammation variqueuse, phlbite superficiel-
le
examen des extrmits et des phanres : dme, syndrome de Raynaud,
sclrodactylie, livedo, rythme noueux, orteils pourpres (embolies de
cholestrol, panartrite noueuse), troubles trophiques, hippocratisme digi-
tal
3 / Examens complmentaires raliser
en premire intention
Examens biologiques
numration formule sanguine, plaquettes
vitesse de sdimentation, protine C ractive, haptoglobine, orosomucode
taux de prothrombine, temps de cphaline active, fibrinogne
lectrophorse des protides sriques
3 hmocultures srologies
examen cytobactriologique des urines, bandelette urinaire
protinurie sur chantillon
transaminases, phosphatase alcaline, gamma GT, bilirubine totale et conju-
gue
ionogramme sanguin, ure, cratinine, calcmie
cratine phosphokinase, lacticodshydrognase
facteurs antinuclaires, anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neu-
trophiles
facteur rhumatode (Latex, Waaler-Rose)
complment (C3, C4, CH50)
Examens morphologiques et autres
radiographie de thorax (face et profil)
chographie abdominale et pelvienne
radiographie des sinus
panoramique dentaire
examen ophtalmologique avec fond dil
intradermo-raction 10 U de tuberculine
lectrocardiogramme
4 / Examens complmentaires qui peuvent tre
utiles en deuxime intention
Les examens souligns semblent avoir la plus grande rentabilit diagnostique.
3 tubages gastriques la recherche de bacilles de Koch
scanner abdominal et pelvien (abcs, adnopathies, tumeur)
biopsie ostomdullaire (granulomatose, lymphome) myloculture
(tuberculose, leishmaniose)
frottis sanguin, mylogramme, caryotype mdullaire
biopsie(s) dartre(s) temporale(s) (maladie de Horton)
scanner thoracique (dissection aortique, noplasie pulmonaire, fibrose
pulmonaire)
chographie cardiaque transparitale, voire transsophagienne (endo-
cardite, infarctus du myocarde indolore)
fibroscopie bronchique (noplasie, sarcodose)
mammographie
cho-doppler veineux (thrombose)
scintigraphie pulmonaire (embolie)
fibroscopie sogastroduodnale, coloscopie (noplasie)
transit du grle (noplasie, colite inflammatoire)
biopsie des glandes salivaires accessoires (syndrome de Gougerot-
Sjgren)
lectromyogramme (recherche dune neuropathie infraclinique qui pour-
rait guider une biopsie musculaire
biopsie musculaire (vascularite)
biopsie hpatique (granulome)
artriographie clio-msentrique (vascularite, cancer profond)
scintigraphie au gallium (?)
scintigraphie aux polynuclaires marqus (?)
POUR APPROFONDIR
I

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