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Maladies inflammatoires B 377

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Principes et règles d’utilisation

Pr Bernard BANNWARTH

Service de rhumatologie, groupe hospitalier Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex. Laboratoire de thérapeutique, université Victor-Segalen, 33076 Bordeaux cedex.

Points Forts à comprendre

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une famille de médicaments symptomatiques, structurellement et pharmacologiquement distincts des glucocorticoïdes (ou anti-inflammatoires stéroïdiens).

• Par delà leur hétérogénéité chimique, les AINS partagent 3propriétés fondamentales:antipyrétique, antalgique et anti-inflammatoire, et leurs principaux effets indésirables, notamment digestifs, conséquence de leur mécanisme d’action commun, l’inhibition de la cyclo- oxygénase.

• Cette enzyme catalyse la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines qui, bien qu’exerçant une action purement locale, interviennent dans de nombreux processus physiopathologiques grâce à leur large distribution dans l’organisme (voir :pour approfondir /1)

Principes d’utilisation

(voir : pour approfondir /1 ) Principes d’utilisation Présentation 1. Classification chimique Les

Présentation

1. Classification chimique

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des acides faibles qui se scindent en 8 groupes selon leur noyau chimique de base (tableau). Cette classification a pour avan- tages :

– d’individualiser la phénylbultazone, qui a ses propres règles d’emploi ; – d’éviter la prescription d’une molécule de la même famil- le en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles. La structure d’un AINS ne préjuge en revanche ni de son efficacité, ni de sa toxicité.

2. Formulations galéniques

• Voies générales

- Voie orale : elle assure une absorption rapide et prati- quement complète du principe actif chez le malade à jeun. À côté des présentations classiques (comprimés, gélules, sachets…), il existe des formes à libération pro- longée (LP) qui étalent l’absorption du produit dans le temps en le libérant progressivement dans la lumière intestinale. Enfin, certaines spécialités (Bi-Profénid, Chrono-Indocid) combinent libération immédiate et dif- férée. Aucun de ces artifices galéniques n’a prouvé qu’il permettait de réduire les risques digestifs des AINS. - Voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irré- gulièrement que les formulations orales convention- nelles. – Voie parentérale : les préparations intramusculaires des diverses spécialités (Aspégic, Feldène, Profénid, Tilcotil, Voldal ou Voltarène) sont vite résorbées, du moins chez l’adulte jeune (bonnes trophicité et vascula- risation musculaires). L’Aspégic peut également s’ad- ministrer par voie intraveineuse. Les perfusions de Profénid sont réservées au traitement de douleurs post- opératoires en milieu hospitalier. – Vois locales : les collyres, les gels à usage externe, voire les pommades n’empêchent pas un certain passa- ge systémique de l’AINS, potentiellement responsable de réactions générales d’hypersensibilité.

responsable de réactions générales d’hypersensibilité. Caractéristiques pharmacocinétiques 1. Distribution Plus

Caractéristiques pharmacocinétiques

1. Distribution

Plus de 95 % de la forme circulante des AINS sont liés de manière réversible à l’albumine d’où la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments acides fixés sur les mêmes sites (antivitamines K, sulfamides hypo- glycémiants, phénytoïne…). La distribution des AINS tend à privilégier leurs tissus- cibles articulaires. Les AINS traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire, et ils passent dans le lait maternel.

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ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STÉROÏDIENS

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TABLEAU

 

AINS : principales formes orales destinées à l’adulte

 
 

Dénomination

Dénomination

   

Rythme

Posologie quotidienne

 

Famille chimique

commune

commerciale

Liste

Présentation

d’administration

moyenne

maximale

internationale

(exemples)

(par jour)

(entretien)

(attaque)

 

Ac. acétylsalicylique

Aspirine Bayer

Néant

Cp 500 mg Cp eff 1 g Sach 0,5-1 g

6

   

3

g(2g*)

Aspirine Upsa

Néant

 

2-3 g

6

g

Acétylsalicylate

Aspégic

Néant

3-4

2-3 g

6

g

SALICYLÉS

de lysine

   

Carbasalate calcique

Solupsan

Néant

Cp eff 0,5-1 g

3-4

2-3 g

 

6

g

Diflunisal

Dolobis

II

Cp 250 mg

2

0,5-1 g

1,5 g

 

Ibuprofène

Brufen Advil ou Nureflex Profénid ou Kétum Bi-Profénid Profénid LP ou Kétum LP Toprec Nalgésic Cébutid ou Antadys Cébutif LP Naprosyne Apranax Apranax Surgam Cinopal Minalfène

II

Cp 400 mg Cp 200 mg

3

1 200-1 600 mg

2

400

mg

Néant

6

1

200

mg

Kétoprofène

II

Cp 100 mg-Gél 50 mg

2-3

150

mg

300

mg

II

Cp 150 mg

2

150

mg

300

mg

II

Cp 200 mg

1

200

mg

 

II

Cp 25 mg

2-3

   

150

mg

Fénoprofène

II

Cp 300 mg

3-4

900

mg

1

500

mg

PROPIONIQUES

Flurbiprofène

II

Cp 100 mg

2-3

200

mg

300

mg

II

Gél 200 mg

1

200

mg

 

Naproxène

II

Cp 250-500 mg

1-2

500

mg

1

000

mg

II

Sach 250-500 mg

1-2

500

mg

1

000

mg

Naproxène sodique

II

Cp 275-550 mg

1-2

550

mg

1

100

mg

Acide tiaprofénique

II

Cp 100 mg

3

300-400 mg

600

mg

Fenbufène

I

Gél 300 mg

1-3

600-900 mg

900

mg

Alminoprofène

II

Cp 300 mg

3

300-600 mg

900

mg

FÉNAMATES

Acide niflumique

Nifluril

II

Gél 250 mg

2-3

750-1 000 mg

1

500

mg

Acide méfénamique

Ponstyl

II

Gél 250 mg

3

1 000 mg

1

500

mg

 

Diclofénac

Voldal ou Voltarène Voltarène LP Voldal LP

II

Cp 25-50 mg

2-3

75-100 mg

 

150

mg

ARYLACÉTATES

II

Cp 75-100 mg

1 (-2)

75-100 mg

150

mg

II

Cp 100 mg

100

mg

 
 

Indométacine

Indocid

I

Gél 25 mg

3

50-150 mg

150-200 mg

Chrono-Indocid

I

Gél 75 mg

1-2

75

mg

 

150

mg

Arthrocine

I

Cp 100-200 mg

1-2

200

mg

400

mg

INDOLES

Sulindac

Lodine

I

Cp 100-200-300 mg

2-3

400

mg

600

mg

Étodolac

Lodine LP

I

Cp 400 mg

1

400

mg

 
 

Méloxicam

Mobic Feldène** Brexin ou Cycladol

I

Cp 7,5-15 mg

1

7,5 mg

 

15

mg

Piroxicam

I

Gél 10-20 mg

1-2

10-20 mg

30-40 mg

OXICAMS

Piroxicam-bêta

I

Cp 20 mg

1-2

10-20 mg

30-40 mg

Cyclodextrine

 

Ténoxicam

Tilcotil

I

Cp 20 mg

1

10

mg

 

20

mg

PIRAZOLES

Phénylbutazone

Butazolidine

I

Cp 100 mg

2-3

100-300 mg

600

mg

SULFONANILIDE

Nimésulide

Nexen

I

Cp- 100 mg

2

200

mg

200

mg

Cp = comprimés ; Gél : gélules ; Sach : sachet poudre ; Cp eff : comprimés effervescents.

* posologie maximale chez le sujet âgé ** existe aussi sous forme dispersible

 

2. Métabolisme et élimination

Une biotransformation dans le foie est indispensable à l’ac- tivité de promédicaments tels que le fenbufène et le sulin- dac. De plus un catabolisme hépatique plus ou moins important précède et facilite l’excrétion des AINS – qui est principalement urinaire. Dans les reins, les AINS peuvent entrer en compétition avec des substances endogènes (acide urique) ou d’autres médicaments (lithium, métho- trexate…) au niveau des processus de sécrétion et de réab- sorption tubulaires.

3. Demi-vie d’élimination plasmatique

La demi-vie d’élimination plasmatique d’un AINS condi- tionne en partie son rythme d’administration. À cet égard, on

sépare les AINS en 3 catégories selon que leur demi-vie moyenne est :

– longue, de l’ordre de 1 à 4 jours (oxicams, phénylbuta-

zone) qui ne nécessitent en principe qu’une seule prise quotidienne ;

– moyenne, entre 10 et 18 heures (diflunisal, sulindac,

fenbufène et naproxène) ;

– courte, inférieure à 8 heures (autres AINS), imposant

a priori 2-3 administrations journalières.

En réalité, le fractionnement des doses est parfois sou- haitable pour améliorer la tolérance digestive des AINS

à demi-vie longue. Inversement, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte autorisent une prise quotidienne unique.

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Propriétés pharmacodynamiques1. Action antipyrétique Les AINS diminuent la fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique en entravant

1. Action antipyrétique

Les AINS diminuent la fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique en entravant la synthèse de prostaglandines pyrogènes (PGE 2 ), induite par des cytokines (interleukine-1) dans l’aire préoptique de l’hy- pothalamus, centre de la thermorégulation.

2. Action antalgique

Les AINS sont des antalgiques dont le site d’action prin- cipal est périphérique, au sein du foyer algogène. Cette propriété, qui s’exprime même aux faibles doses, se manifeste avec prédilection dans les affections de l’appa- reil locomoteur (ostéo-articulaires, tendino-ligamentaires, musculaires), les céphalées, les dysménorrhées, les dou- leurs dentaires et postopératoires, voire la colique hépa- tique ou néphrétique. En définitive, les AINS sont surtout efficaces dans les « douleurs par excès de nociception » quand les prostaglandines interviennent en sensibilisant les terminaisons nerveuses à leurs stimulus (bradykinine, sérotonine, ions H+, adénosine…). Pour mémoire, les AINS forment, avec le paracétamol, le premier niveau de la stratégie en 3 paliers préconisée par l’OMS pour le trai- tement des douleurs chroniques cancéreuses.

3. Action anti-inflammatoire

Souvent intriquée avec la précédente, l’action anti- inflammatoire requiert volontiers des posologies plus éle- vées. Cette caractéristique est à l’origine de la commer- cialisation d’AINS faiblement dosés comme antalgiques (ou antalgiques-antipyrétiques)[voir: pour approfondir / 2]. En contrariant la formation des prostaglandines, les AINS inhibent surtout la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade « œdème, douleur, rougeur, chaleur ». Mais ils ne modi- fient pas le cours évolutif des rhumatismes inflamma- toires chroniques.

4. Action antiagrégeante

Tous les AINS interfèrent avec l’agrégation plaquettaire, mais seule l’aspirine allonge nettement le temps de sai- gnement (50-100 % en moyenne). Cela tient à sa capaci- té d’inactiver définitivement la cyclo-oxygénase plaquet- taire, qui catalyse la formation de thromboxane A2 (TX A2), puissant agent agrégeant et vasoconstricteur. Cet effet qui est optimal dès les faibles doses d’aspirine ( 325 mg/j), se corrige en 1 semaine environ après l’arrêt du médicament, délai nécessaire au renouvelle- ment des plaquettes. Cette action a pour corollaire l’indi- cation de l’aspirine comme agent antithrombotique.

Effets indésirablescation de l’aspirine comme agent antithrombotique. Des effets indésirables surviennent chez le quart ou même

Des effets indésirables surviennent chez le quart ou même le tiers des patients, consistant pour moitié en des troubles

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digestifs banals. Les complications graves sont relative- ment rares et volontiers favorisées par un terrain prédis- posant ou certaines associations médicamenteuses qui constituent dès lors l’essentiel des contre-indications et précautions d’emploi des AINS.

1. Manifestations digestives

• Gastroduodénales

Les plaintes fonctionnelles (dyspepsie, gastralgies, ano- rexie, nausées, voire vomissements) sont fréquentes, témoignant très inconstamment d’une gastrite ou d’un ulcère gastroduodénal. Inversement, ces derniers peu- vent rester asymptomatiques jusqu’à être parfois révélés par une anémie de déperdition, une hémorragie ou une perforation digestives. L’incidence annuelle des compli- cations digestives graves sous AINS est globalement de 1 pour 1 000 ; de fait, elle varie de 0,4 pour 1 000 chez l’adulte jeune à 4 pour 1000 chez le sujet de plus de 65 ans. Parmi les facteurs favorisant ces accidents, on trou- ve, outre l’âge du patient, des antécédents ulcéreux, des posologies élevées d’AINS, l’association à un corticoï-

de ou à un autre AINS (voir: pour approfondir / 3). La durée du traitement joue un rôle, le risque relatif étant plus élevé au cours des 3 premiers mois. L’influence du type d’AINS et de la présence d’Helicobacter pylori reste à préciser. Enfin, aucune forme, ni voie d’adminis- tration systémiques ne mettent à l’abri de telles compli- cations.

• Autres manifestations digestives, plus rares :

– troubles du transit (diarrhées surtout) ;

– œsophagite, ulcérations du grêle, sigmoïdite ;

– hépatite, purement biologique en général ;

– anorectite (suppositoires).

2. Manifestations cutanées muqueuses, « intolé-

rance » aux AINS

Les manifestations d’ « intolérance » n’épargnent aucun AINS. Elles consistent en prurit, éruptions diverses, urti- cariennes ou non, stomatite, bronchospasme, rhinite ou, dans une bien moindre mesure, œdème de Quincke et réactions anaphylactiques. Elles traduisent une hyper- sensibilité soit authentiquement immuno-allergique, soit liée à un terrain particulier, caractérisé par une perturba- tion du métabolisme de l’acide arachidonique, d’où l’existence d’intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique. Le syndrome de Widal (asthme, poly- pose naso-sinusienne, hypersensibilité à l’aspirine et autres AINS) entre dans ce cadre. Mentionnons les exceptionnels érythèmes polymorphes pouvant aller jusqu’aux toxidermies bulleuses telles que syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell.

3. Complications rénales

L’insuffisance rénale aiguë d’origine hémodyna- mique est la plus commune. Elle s’exprime par une oli- gurie avec éventuellement une prise de poids et des

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œdèmes, d’installation rapide, en quelques jours. Elle se corrige en règle dès l’arrêt de l’AINS. Cette complica- tion dose-dépendante a pour circonstance favorisante une hypoperfusion rénale préalable (insuffisance car- diaque, hypovolémie efficace par déshydratation, prise de diurétiques, syndrome néphrotique, cirrhose décom- pensée…), les prostaglandines locales intervenant alors dans le maintien du débit de filtration glomérulaire. • Les néphrites interstitielles aiguës, exceptionnelles, se développent après quelques semaines ou mois de traite- ment et laissent volontiers des séquelles. • Les néphropathies interstitielles chroniques, clas- siques « néphropathies aux analgésiques » se rencon- trent avec une fréquence accrue après une utilisation prolongée d’AINS. • Des troubles hydroélectrolytiques peuvent résulter de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales :

– rétention hydrosodée, avec potentielle augmentation de la pression artérielle ; – hyperkaliémie par hypoaldostéronisme hyporéni- nique.

4. Manifestations hématologiques

Le plus souvent à point de départ médullaire, les com- plications hématologiques comprennent de rares neutro- pénies et thrombopénies, et d’exceptionnelles agranulo- cytoses, anémies érythroblastopéniques et pancytopé- nies. Elles sont surtout le fait de la phénylbutazone – qui n’en a toutefois par l’apanage. Les anémies consécutives à un saignement digestif occulte sont moins inhabituelles.

5. Manifestations neurosensorielles

Aux posologies usuelles, les AINS — en particulier l’indométacine — peuvent provoquer des céphalées, des vertiges, des acouphènes, qui sont aussi la marque d’un surdosage d’aspirine (« salicylisme »). On observe par- fois des perturbations du sommeil ou du comportement.

6. Complications gynéco-obstétricales

En inhibant la cyclo-oxygénase, les AINS exercent une activité tocolytique d’où une possible augmentation de la durée de gestation et un ralentissement du travail. Par ce même mécanisme, ils exposent le fœtus à une ferme- ture prématurée du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ils sont donc formellement contre-indiqués à ce stade d’autant qu’ils favoriseraient en outre les hémorragies puerpérales ou néonatales. En revanche, la moindre efficacité des dispositifs intra- utérins sous AINS est discutée.

7. Risque infectieux

Les monographies de certains AINS signalent qu’ils pourraient faciliter l’extension d’un processus septique,

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notamment ORL ou stomatologique. Cela tiendrait davantage aux propriétés des AINS, susceptibles de masquer les symptômes d’une infection et de retarder le diagnostic qu’à une improbable diminution des défenses immunitaires sous AINS. Il reste que les injections intramusculaires d’AINS com- portent un réel risque de nécrose tissulaire, voire de fas- ciite nécrosante et d’abcès.

Règles d’utilisation

ciite nécrosante et d’abcès. Règles d’utilisation Indications Bien qu’ils aient le même profil

Indications

Bien qu’ils aient le même profil pharmacologique, les AINS ne partagent pas les mêmes indications thérapeu- tiques en raison de différences :

– de rapport bénéfice/risque, avérées (médicaments anciens) ou présumées (médicaments récents), diffé- rences que reflètent leur inscription sur la liste I ou la

liste II ou leur exonération (« hors liste ») des substances vénéneuses ;

– d’essais cliniques menés en vue de l’obtention de l’au- torisation de mise sur le marché (AMM) ;

– de stratégies marketing entre laboratoires pharmaceu-

tiques. En pratique, il est nécessaire de consulter le dictionnai- re Vidal pour connaître le libellé exact des indications

reconnues à chaque spécialité. Toutefois, le champ des indications tend à s’élargir progressivement de la phé- nylbutazone à l’aspirine, amenant schématiquement à considérer 4 catégories d’AINS.

1. Phénylbutazone (liste I). Elle est réservée aux

arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves, infé- rieures à 7 jours) et aux rhumatismes inflammatoires chroniques, après échec d’autres AINS réputés moins nocifs.

2. Autres AINS de la liste I. Ils sont susceptibles

d’étendre leur domaine à la quasi-totalité des affections rhumatologiques douloureuses, soit au long cours (rhu- matismes inflammatoires chroniques, arthroses invali- dantes), soit pour de courtes durées (arthroses, radicu- lalgies aiguës, pathologie abarticulaire dont tendinites et bursites…).

3. AINS de la liste II. Ils peuvent revendiquer, en plus des précédentes, des indications dans diverses affections douloureuses ou inflammatoires d’ordre trau- matologique (entorse…), gynécologique (dysménor- rhées primitives, ménorragies fonctionnelles…), ORL et stomatologiques (pathologies inflammatoires, douleurs dentaires…) et dans les états fébriles.

4. Aspirine et Ibuprofène 200 mg. Ils méritent une

place particulière parce qu’ils sont délivrés sans ordon- nance, destinés surtout au « traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles ». Dans cette

indication, la posologie quotidienne d’aspirine ne doit pas dépasser 3g chez l’adulte et 2g chez le sujet âgé (voir : pour approfondir /2). De plus, l’aspirine est un antiagrégeant dévolu à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde (Kardégic 160 mg, Solupsan 160 mg) ou à la prévention secondaire des accidents ischémiques céré- braux ou myocardiques liés à l’athérosclérose (Kardégic 300 mg, Aspirine Upsa 325 mg).

Contre-indications(Kardégic 300 mg, Aspirine Upsa 325 mg). Les AINS sont contre-indiqués dans l’ulcère gastroduo-

Les AINS sont contre-indiqués dans l’ulcère gastroduo- dénal en évolution, l’insuffisance hépatique ou rénale sévère, et pendant la grossesse (dernier trimestre sur- tout) ou l’allaitement. Des antécédents d’hypersensibili- té à un AINS interdisent son emploi ultérieur et, par pru- dence, celui d’une molécule de la même famille chi- mique, voire de l’ensemble des AINS si cette réaction entre dans le cadre d’un syndrome de Widal. Des troubles de la coagulation proscrivent les injections intramusculaires, et un passé de rectorragies ou de recti- te, l’utilisation des suppositoires. Enfin, il est des contre-indications liées à des interactions médicamen- teuses (voir : pour approfondir /3).

Interactions médicamenteusesmédicamen- teuses (voir : pour approfondir /3) . 1. Interactions majeures • Communes aux AINS, elles

1. Interactions majeures

• Communes aux AINS, elles contre-indiquent de façon

absolue ou relative l’association d’un AINS aux produits suivants :

– anticoagulants oraux, héparines et ticlopidine (Ticlid) : susceptibles d’aggraver le saignement d’éven- tuelles lésions digestives induites par les AINS d’autant que ceux-ci pourraient majorer leur action sur l’hémo-

stase (en inhibant les fonctions plaquettaires, voire, dans le cas des antivitamines K, en les déplaçant de leur site de fixation protéique);

– méthotrexate : dont les AINS (aspirine, kétoprofène et

phénylbutazone, surtout) diminuent la clairance rénale. L’interaction avec les AINS – phénylbutazone et salicy- lés exceptés – est toutefois considérée comme « mineu-

re » aux doses de méthotrexate préconisées dans la poly- arthrite rhumatoïde ( 15 mg/semaine);

– lithium : dont les AINS ( mis à part l’aspirine) qui

réduisent l’élimination urinaire justifiant un contrôle de la lithiémie pour adapter la posologie au besoin.

– autres AINS, y compris les AINS proposés comme

antalgiques, vu l’augmentation du risque ulcérogène et hémorragique gastroduodénal. Il en va de même de l’as- sociation AINS-corticoïde.

• Particulières

– la phénylbultazone est fortement déconseillée chez les

malades traités par un médicament réputé myélotoxique tel que les sels d’or (Allochrysine), mais aussi par la phé-

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nytoïne (Di-Hydan) ou un sulfamide hypoglycémiant (risque de surdosage par augmentation de leur concen- tration plasmatique libre, pharmacologiquement active); - l’aspirine à faible dose ( 2 g/j) entre en compétition avec la sécrétion tubulaire d’acide urique et antagonise l’activité de la benzbromarone (Désuric). Aux doses supérieures à 4 g/j, cet AINS a des propriétés uricosu- riques, son effet inhibiteur de la réabsorption tubulaire d’acide urique étant alors prédominant. L’aspirine, aux posologies 3 g/j essentiellement, est susceptible de majorer l’action des antidiabétiques (sulfamides, voire insuline).

3. Interactions mineures

Elles impliquent un renforcement de la surveillance et le cas échéant, des dispositions particulières.

• Antihypertenseurs (β−bloquants, inhibiteurs de l’en-

zyme de conversion, diurétiques) : les AINS diminuent

parfois leur effet, obligeant à un réajustement thérapeu- tique.

• Diurétiques : ils potentialisent en outre la néphrotoxi- cité des AINS. Cette association se conçoit seulement chez un malade correctement hydraté, averti de devoir surveiller son volume de diurèse.

averti de devoir surveiller son volume de diurèse. Règles de prescription 1. Place des AINS Si

Règles de prescription

1. Place des AINS

Si les AINS occupent une place de choix dans les rhu- matismes inflammatoires, les spondylarthropathies sur- tout, leur prescription à visée analgésique ne doit s’envi- sager qu’après l’échec de médicaments mieux tolérés. La paracétamol reste à cet égard l’antalgique de première intention dans l’arthrose des membres ou la pathologie mécanique du rachis. C’est aussi l’occasion de rappeler que les affections rhumatologiques chroniques réclament une stratégie thérapeutique globale qui fait notamment appel aux mesures d’économie articulaire, aux soins physiques et locaux, aux moyens orthopédiques et à d’autres médicaments symptomatiques dévolus à la maladie en question, tous concourant à conforter l’effi- cacité des AINS, voire à en éviter l’usage.

2. Prévention des effets indésirables

Les effets indésirables des AINS sont au mieux prévenus par le respect de leurs indications, contre-indications et précautions d’emploi et par la limitation de leur posolo- gie et durée d’utilisation au minimum nécessaire. L’adjonction de misoprostol (Cytotec) ou d’oméprazole (Mopral, Zoltum) chez les malades à risque digestif (sujet âgé, antécédents ulcéreux…) permet par ailleurs de diminuer leur gastrotoxicité, sans néanmoins la sup- primer.

3. Modalités pratiques

• Choix de l’AINS : le domaine des indications propres

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à chaque spécialité opère une première sélection. Le

choix de l’AINS se fonde ensuite sur les expériences antérieures éventuelles du patient sachant qu’il existe une grande variabilité individuelle de réponse et de tolérance à une molécule donnée.

Chez l’enfant, il faut se contenter des principes actifs agréés :

- aspirine à la dose maximale de 50 mg/kg/j ; - ibuprofène (Nureflex enfant et nourrisson) : 20 à 30 mg/kg/j ; - acide tiaprofénique : 10 mg/kg/j au-delà de 3 ans ; - morniflumate (acide niflumique suppositoire) :

400 mg/j de 6 à 30 mois et à 40 mg/kg/j de 30 mois

à 12 ans.

• Voie d’administration : la voie orale est la plus com- mode, qui permet des traitements prolongés. Il est alors recommandé d’absorber le médicament avec un verre d’eau et en position debout pour réduire son temps de contact avec la muqueuse œsophagienne. La prise au cours du repas retarde la résorption de l’AINS sans affecter significativement sa biodisponibilité ; elle a pour intérêt de faciliter l’observance et de diminuer les troubles fonctionnels digestifs – mais non l’ulcérogéni- cité des AINS. Ce dernier avantage s’applique égale- ment aux suppositoires. Les injections intramusculaires doivent en partie leur succès à l’important effet placebo attaché à cette voie parentérale ; elles s’adressent en priorité aux tout premiers jours de traitement d’une affection aiguë. Quand aux topiques cutanés, ils peu- vent rendre service dans certaines pathologies sportives ou post-traumatiques bénignes.

• Associations utiles : il est possible de limiter la poso- logie des AINS, et par là même leur toxicité ou, au besoin, de conforter leur efficacité en leur ajoutant du paracétamol ou un opioïde.

Information des malades.: il faut énoncer aux patients

les principales complications des AINS pour qu’ils arrêtent le traitement ou sollicitent un avis médical devant certains signes d’alerte, en particulier cutanéo- muqueux et digestifs. Comme l’automédication est fré- quente dans les syndromes douloureux, il convient de mentionner l’incompatibilité entre le médicament pres- crit et les AINS vendus comme antalgiques-antipyré- tiques.

Surveillance : l’administration prolongée d’un AINS

justifie une évaluation régulière de son efficacité et de sa tolérance en tenant compte du terrain physiopatholo- gique du malade et des médicaments associés.

1016

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

Points Forts à retenir

• Les effets indésirables des AINS, notamment

digestifs et rénaux, sont indissociables de leurs propriétés. Mais les plus graves sont en partie évitables pour peu qu’on applique quelques règles simples : prescription raisonnée en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre,

à la posologie minimale requise, après prise en

compte des antécédents, du terrain physiopathologique et des médicaments en cours, en considérant

de principe toute personne âgée comme un sujet

à risque

POUR APPROFONDIR

1/ Iso-enzymes de la cyclo-oxygénase

Deux iso-enzymes de la cyclo-oxygénase ont été identifiées à ce jour. La première (COX-1) est une enzyme constitutionnelle et ubi- quitaire qui participe à l’homéostasie. Elle catalyse notamment la synthèse de prostaglandines intervenant dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique, la préservation des fonctions rénales, l’agréga- tion plaquettaire. La seconde (COX-2) est une enzyme d’adaptation. Quasi virtuelle à l’état basal, sa production augmente considérable- ment sous l’influence de divers stimulus. Ainsi des cytokines pro- inflammatoires induisent sa synthèse dans les monocytes – macro- phages – qui libèrent alors des prostaglandines concourant à la réac- tion inflammatoire. Cette découverte fit entrevoir la possibilité d’inventer des médica- ments moins ulcérogènes et moins néphrotoxiques que les AINS actuels – qui tous interfèrent peu ou prou avec les 2 iso-enzymes de la cyclo-oxygénase. De tels AINS inhibiteurs spécifiques de COX-2 sont en cours d’étude ; leurs avantages potentiels sont incertains dans la mesure où quelques tissus, dont le cerveau, expriment phy- siologiquement COX-2 et que la gastrotoxicité des AINS relève de facteurs indépendants des prostaglandines

2/ AINS commercialisés comme antalgiques

Plusieurs AINS sont commercialisés comme antalgiques (ou antal- giques-antipyrétiques) : certaines spécialités d’aspirine, l’ibuprofè- ne 200 mg, le kétoprofène 25 mg, le fénoprofène, l’acide méféna- mique (voir tableau). Chacun a pour indications un éventail plus ou moins large de syndromes algiques. Leur caractéristique commune est une restriction des doses unitaires et quotidiennes qui, en principe, ne leur permet pas de diminuer la composante œdémateuse de la réaction inflammatoire tout en étant efficaces sur la douleur (et la fièvre). La limitation posologique a pour conséquence une réduction du risque notamment digestif et rénal. Pour autant, ces médicaments restent des AINS et ils partagent les effets indésirables, les interac- tions et contre-indications de leur classe. De plus, la variabilité interindividuelle de réponse aux AINS fait qu’ils peuvent convenir à des malades souffrant de rhumatismes inflammatoires.

3 / Références médicales opposables 1997 concernant les AINS

• Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS lors des rémissions complètes des rhumatismes inflammatoires chroniques

et en dehors des périodes douloureuses dans les rhumatismes dégéné- ratifs.

• Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS au-delà

d’une période d’une à deux semaines et sans réévaluation clinique

dans les lombalgies aiguës et (ou) lombosciatalgies aiguës et dans les rhumatismes abarticulaires en poussée.

• Il n’y a pas lieu d’associer un antiulcéreux [microprostol (Cytotec) ou oméprazole (Mopral, Zoltum)] au traitement par un AINS sauf chez

les sujets à risque digestif pour lesquels cette association constitue l’une des précautions possibles.

• Il n’y a pas lieu de prescrire un AINS à des doses supérieures aux

doses recommandées.

• Il n’y a pas lieu de prescrire un AINS par voie intramusculaire au-

delà des tout premiers jours de traitement, la voie orale prenant le relais (la voie parentérale ne diminue pas le risque digestif, comporte

des risques spécifiques et n’est pas plus efficace au-delà de ce délai).

• Il n’y a pas lieu d’associer un AINS par voie générale à l’aspirine

prise à doses supérieures à 500 mg/j ou de l’associer à un autre AINS, même à doses antalgiques.

• Il n’y a pas lieu, car généralement déconseillé en raison du risque

hémorragique, de prescrire un AINS chez un patient sous antivitami- ne K, ou sous héparine ou ticlopidine (Ticlid).

• Il n’y a pas lieu, particulièrement chez le sujet âgé, en raison du risque d’insuffisance rénale aiguë, de prescrire un AINS chez un

patient recevant un traitement conjoint IEC-diurétiques, sans prendre les précautions nécessaires.

• Il n’y a pas lieu d’associer un traitement AINS à la corticothérapie, sauf dans certaines maladies inflammatoires systémiques évolutives (cas résistants de polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux dissé- miné, angéites nécrosantes…).

POUR EN SAVOIR PLUS

ANDEM. Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Concours Med

1996 ; 118 (suppl 42) : 41-56.

Bannwarth B, Netter P. Anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Principes et règles d’utilisation. Rev Prat (Paris) 1992 ; 42 : 1165-

70.

Bannwarth B, Schaeverbeke T, Dehais J. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens commercialisés comme antalgiques. Presse Med

1992 ; 21 : 1268-70.

Pawlotsky P. Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Rev Prat (Paris) 1995 ; 45 : 1019-27. Terlain B, Jouzeau JY, Abid A. et al. Isoenzymes de la cyclo- oxygénase et anti-inflammatoires non stéroïdiens. Lettre Pharmacol 1996 ; 10 : 136-43.

Maladies inflammatoires

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

1017

Cancérologie B 388

Chimiothérapies anticancéreuses (hormonothérapie incluse)

Classification, principaux effets secondaires

Dr Bernard BRUN 1 , Pr Pascal PIEDBOIS 2

1. Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris cedex 13

2. Service de cancérologie, hôpital Henri-Mondor, 94010 Créteil cedex

Points Forts à comprendre

• La spécificité de la plupart des médicaments

anticancéreux est faible. Cela explique :

– leur toxicité importante comparée à celle des

autres médicaments ;

– leur maniement délicat et dangereux, la marge

entre dose efficace et dose toxique étant souvent étroite.

• Les effets toxiques aigus de la chimiothérapie

sont les plus spectaculaires et sont généralement bien connus, mais les effets toxiques chroniques doivent également être considérés dans le choix d’une chimiothérapie, et dans ses modalités d’administration dès lors qu’une guérison est possible ou probable.

L es médicaments anticancéreux groupés sous le terme de chimiothérapie constituent un groupe hété-

rogène aux modes d’action complexes. Ils n’interagis- sent pas avec un système physiologique de l’organisme mais sont des poisons cellulaires. Cette action toxique s’exerce par interaction avec des protéines intracellu- laires, ou avec les acides nucléiques composants du sys- tème génétique acide désoxyribonucléique (ADN) et acide ribonucléique (ARN). Leur mode d’action est sou- vent complexe avec plusieurs sites d’interaction.(voir :

pour approfondir 1)

Classification selon le mécanisme d’action

1 ) Classification selon le mécanisme d’action Médicaments ayant pour cible unique une enzyme Certains

Médicaments ayant pour cible unique une enzyme

Certains médicaments (antimétabolites) ont pour cible unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impli-

quées dans la synthèse des bases nucléiques ou dans le fonctionnement de la machinerie génétique. Ces médi- caments agissent par inhibition du site enzymatique ; ils n’agissent sur l’enzyme que pendant la durée de leur présence et ne laissent à distance que les conséquences du dysfonctionnement temporaire de l’enzyme. Ils n’in- terviennent pas directement sur la structure du génome. On peut concevoir selon l’analyse biochimique des réac- tions impliquées des potentialisations ou des détoxica- tions en modifiant la nature ou la concentration des sub- strats ou cosubstrats impliqués. Les enzymes inhibées peuvent être nécessaires à la synthèse des bases (une seule ou une famille), mais peuvent aussi interargir avec des enzymes impliquées dans les modifications structu- relles de l’ADN au moment de la duplication (topo-iso- mérases I et II).

au moment de la duplication (topo-iso- mérases I et II). Médicaments ayant pour cible le génome

Médicaments ayant pour cible le génome

D’autres médicaments appartenant à plusieurs classes ont pour cible la machinerie génétique elle-même. Ils réagissent avec l’ADN, par des réactions covalentes (alkylants), avec parfois des réactions biphasiques (liens chimiques covalents réalisant un pont entre les deux brins de l’ADN : alkylants biphasiques) ; ou bien ils introduisent des liaisons covalentes multiples avec plu- sieurs motifs de la double hélice introduisant une modi- fication structurale (une coudure) dans l’édifice macro- moléculaire (intercalants). D’autres médicaments provoquent des ruptures des brins d’ADN semblables à celles provoquées par la radiothérapie, peut-être par génération de radicaux libres lors des réactions intracel- lulaires provoquées par ces médicaments. Toutes les réactions décrites sont des modifications biochimiques covalentes de l’ADN et peuvent être définitives si elles ne sont pas supprimées par les systèmes de réparation de l’ADN. On conçoit qu’elles comportent un risque de

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

mutation beaucoup plus grand (modifications définitives de l’ADN).

beaucoup plus grand (modifications définitives de l’ADN). Médicaments agissant sur l’appareil microtubulaire de la

Médicaments agissant sur l’appareil microtubulaire de la mitose

Certains médicaments exercent un effet antimitotique par empoisonnement de l’appareil microtubulaire de la mitose ; ils sont classés en 3 familles (poisons du fuseau, épipodophyllotoxines, taxanes).

Beaucoup d’entre eux exercent cependant plusieurs types d’effets distincts, tous capables d’exercer un effet antimitotique ou cytotoxique. Par exemple les anthracy- clines sont des médicaments intercalants, provoquent la génération de radicaux libres et sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II, enzyme nécessaire aux modifica- tions structurales de l’ADN pendant la réplication. Dans ces cas le site d’action assigné dans le Tableau I a été choisi arbitrairement, alors qu’on ignore quel est le mode d’action le plus important.

TABLEAU I

Points d’impacts des agents anticancéreux sur l’appareil génétique

SYNTHÈSES

SYNTHÈSES HYDROXYURÉE 6MP ARAC BASES PURIQUES BASES PYRIMIDIQUES ADN Dépolymérisation (procarbazine) Cassures ADN

HYDROXYURÉE

SYNTHÈSES HYDROXYURÉE 6MP ARAC BASES PURIQUES BASES PYRIMIDIQUES ADN Dépolymérisation (procarbazine) Cassures ADN

6MP

ARAC

BASES PURIQUES

BASES PYRIMIDIQUES

ADN
ADN

Dépolymérisation (procarbazine)

Cassures ADN (bléomycine)

Alkylation, interaction directe avec l'ADN

Actinomycine D

Antimétabolites

DUPLICATION ADN

l'ADN Actinomycine D Antimétabolites DUPLICATION ADN TRANSCRIPTION ARN Inhibiteur de la mitose L-asparaginase

TRANSCRIPTION ARN

Inhibiteur de la mitose

L-asparaginaseDUPLICATION ADN TRANSCRIPTION ARN Inhibiteur de la mitose MITOSE SYNTHÈSE PROTÉIQUE Abréviations : 6MP :

MITOSE

SYNTHÈSE PROTÉIQUE

Abréviations : 6MP : 6-mercaptopurine 6TG : 6-thioguanine ARAC : aracytine MTX : méthotrexate

5FU : 5-fluorouracile ADN : acide désoxyribonucléique ARN : acide ribonucléique

6TG

6TG MTX 5FU
6TG MTX 5FU

MTX

6TG MTX 5FU

5FU6TG MTX

Classification cinétique

Les médicaments anticancéreux ont été classés en 3 groupes selon leurs effets différentiels sur la moelle hématopoïétique et sur un lymphome de la souris.

moelle hématopoïétique et sur un lymphome de la souris. Médicaments cycles-indépendants Ces médicaments sont

Médicaments cycles-indépendants

Ces médicaments sont toxiques, que la cellule soit ou non en cours de prolifération (nitrosourées, méchlorétamine).

Médicaments cycles-dépendantscours de prolifération (nitrosourées, méchlorétamine). Ces médicaments ne sont actifs que sur les cellules en

Ces médicaments ne sont actifs que sur les cellules en division, indépendamment de la phase du cycle cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent. Les médicaments de chimiothérapie des deux classes pré- cédentes ont une courbe effet-dose linéaire : la proportion de cellules tuées s’accroît de façon linéaire avec la dose délivrée.

s’accroît de façon linéaire avec la dose délivrée. Médicaments phases-dépendants Ces médicaments, parce

Médicaments phases-dépendants

Ces médicaments, parce qu’ils agissent sur une enzyme ou un système enzymatique précis, ne sont actifs qu’à cer- taines phases du cycle cellulaire. Ce sont les antimétabo- lites et les poisons du fuseau. Ils ont une courbe effet-dose particulière : lors d’une administration en flash, l’effet augmente de façon linéaire avec la dose au début puis au- delà d’une certaine concentration un plateau est atteint. Tous les sites enzymatiques sont alors occupés, et un effet supplémentaire ne peut pas être obtenu par un accroisse- ment de la dose administrée. Pour augmenter l’effet, il faut prolonger l’administration dans le temps : d’autres cellules entrent alors dans la phase du cycle sensible. Cette prolongation de la durée d’administration du médi- cament entraîne une augmentation de leur efficacité et de leur toxicité.

Loi de la cinétique du premier ordre

L’interaction entre le médicament anticancéreux et les cellules tumorales cibles est liée au hasard des interac- tions biochimiques. La loi qui relie le pourcentage de cel- lules survivantes en fonction de la concentration est donc une exponentielle descendante. Une certaine concentra- tion de médicaments ne peut tuer qu’une certaine propor- tion de cellules. Il existe obligatoirement une proportion de cellules échappant à l’action du médicament et la chi- miothérapie ne peut jamais détruire la totalité des cellules. Lorsqu’un cancer est guéri par chimiothérapie seule il est donc nécessaire de postuler l’existence d’un mécanisme supplémentaire (intervention de cellules tueuses ?).

Médicaments anticancéreux

Le catalogue présenté est basé uniquement sur les modes d’action. Contrairement à d’autres classifications, il ne considère pas à part les antibiotiques (substances d’ori- gine naturelle), puisque ces substances sont représentées dans plusieurs classes de mécanismes d’action différents. La distinction substances naturelles-substances synthé-

Cancérologie

tiques tend à devenir artificielle, et certains dérivés sont semi-synthétiques.

artificielle, et certains dérivés sont semi-synthétiques. Antimétabolites Les antimétabolites sont des analogues

Antimétabolites

Les antimétabolites sont des analogues structuraux de composés ayant un rôle clé dans le métabolisme cellu- laire. Se substituant aux composants normaux, ils interfè- rent avec la synthèse des bases nucléiques ou avec la syn- thèse protéique. Certains sont utilisés en clinique depuis plus de 40 ans.

1. Méthotrexate

Le méthotrexate (Méthotrexate, Ledertrexate) inhibe la dihydrofolate réductase qui a pour rôle essentiel de main- tenir le pool des folates intracellulaires sous la forme réduite de tétrahydrofolates, ces dernières servant au transport de groupements carbonés dans la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. Finalement, le méthotrexate inhibe donc la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. À ce titre, son action est, comme celle de tous les antimétabolites, phase-dépen- dante, maximale en phase S, et il existe une relation dose- effet. Le méthotrexate a la particularité de posséder un antidote, l’acide folinique, qui prévient la toxicité héma- tologique et digestive du méthotrexate en venant grossir le pool intracellulaire des folates réduits. Le méthotrexate est généralement administré par voie intraveineuse, mais peut également être administré par voie intrathécale dans le traitement de certaines hémopathies malignes.

2. Fluoropyrimidines

Les fluoropyrimidines sont des analogues structuraux de l’uracile. Le 5-fluorouracile (5FU), est le plus utilisé. Le 5-fluoro-2’-déoxyuridine a un métabolisme hépatique prépondérant qui le rend intéressant en injection intra- artérielle hépatique, mais il n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Le 5FU est utilisé en perfusion intraveineuse. Dans la cellule, le 5FU peut suivre 3 voies métaboliques différentes, expliquant que les fluoropyrimidines agissent à la fois sur l’ARN et sur l’ADN.

3. Cytarabine

La cytarabine (Aracytine, Cytarbel) est un analogue de la déoxycytidine qui inhibe la DNA-polymérase-a, et donc la réplication de l’ADN. Comme les autres antimétabo- lites, c’est un agent phase-dépendant.

4. 6-mercaptopurine et 6-thioguanine

Ces deux antimétabolites, analogues des bases puriques, sont surtout utilisés en hématologie. La 6-mercaptopurine (6-MP) est un analogue de l’hypoxanthine, et la 6-thioguanine (6-TG) un analogue de la guanine. Tous deux inhibent la synthèse de novo des bases puriques.

5. Hydroxyurée

L’hydroxyurée (ou hydroxycarbamine, Hydréa) est sur- tout utilisée dans le traitement des syndromes myélo-

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

prolifératifs, principalement la leucémie myéloïde chro- nique. Elle est également parfois utilisée en tant que radiosensibilisant dans le traitement de certaines tumeurs solides. La ribonucléotide réductase est l’enzyme cible de l’hy- droxyurée, responsable de la conversion des ribonu- cléotides diphosphates dans la forme déoxyribose cor- respondante. L’hydroxyurée est donc surtout active sur les cellules en phase S, et la résistance à ce médicament est liée à une surexpression de la ribonucléotide réduc- tase, résultant d’une amplification génique ou d’une anomalie post-transcriptionnelle. L’hydroxyurée est administrée oralement, à une dose de l’ordre de 20 à 30 mg/kg par jour, et est principalement éliminée par voie rénale. Certaines interactions médicamenteuses peuvent être dangereuses, l’hydroxyurée augmentant l’anabolisme de la cytarabine et des fluoropyrimidines. L’hydroxyurée est tératogène, hématotoxique, peut être responsable de rashs cutanés, d’une hyperpigmentation, de nausées, vomissements, d’une anorexie, d’une éléva- tion des transaminases et de la bilirubinémie.

6. Raltitrexed

Le raltitrexed (Tomudex) est un antifolate inhibiteur spécifique de la tymidylate synthase. Cette inhibition provoque une déplétion en dTTP, nécessaire à la répara- tion et à la synthèse de l’ADN. Les mécanismes de résistance au Tomudex comprennent une diminution du transport cellulaire, une diminution de la polyglutama- tion, et une surexpression de la thymidylate synthase. Le Tomudex est utilisé en monothérapie dans le traite- ment des cancers colo-rectaux métastatiques à la dose de 3 mg/m 2 toutes les 3 semaines, en perfusion intravei- neuse de 15 minutes. L’élimination du Tomudex est rénale. Son efficacité est voisine de celle de l’associa- tion 5FU/acide folinique, du moins en termes de réponses tumorales. Les toxicités principales du Tomu- dex sont la fatigue, l’anorexie, la diarrhée, la toxicité hématologique, et une élévation transitoire des trans- aminases.

7. Gemcitabine

La gemcitabine (2’, 2’-difluorodéoxycytidine, Gemzar) est un analogue de la déoxycytidine. Elle inhibe la syn- thèse de l’ADN. Par rapport à la cytarabine, la gemcita- bine a un spectre d’activité plus large. Elle est utilisée dans le traitement des cancers bronchiques, et des can- cers du pancréas, mais semble également prometteuse pour d’autres types de tumeur. Elle est généralement utilisée en perfusions intraveineuses de 30 minutes une fois par semaine, 3 semaines sur 4, à la dose de 1 000 mg/m 2 . Ce médicament doit être d’abord phosphorylé par la déoxycytidine kinase. Une délétion de cette enzyme a donc pour conséquence une résistance à la gemcitabine. La principale toxicité dose-limitante de la gemcitabine est hématologique. Les autres toxicités sont une éléva- tion des transaminases, des nausées et vomissements, une protéinurie modérée, une hématurie, des éruptions

cutanées, un syndrome pseudo-grippal, et un œdème périphérique. Dyspnée, alopécie, somnolence, diarrhée, constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des bronchospasmes ont été rapportés.

plus rares. Des bronchospasmes ont été rapportés. Agents alkylants Les agents alkylants interagissent

Agents alkylants

Les agents alkylants interagissent directement avec l’ADN, par l’intermédiaire de réactions covalentes, avec parfois des réactions biphasiques. Même s’ils constituent une classe assez hétérogène, tous sont des composés élec- trophiles, introduisant dans les molécules avec lesquelles ils interagissent une molécule alkyle. Ils sont cycle-dépen- dants.

1. Moutardes

• Méchlorétamine (ou chlorméthine, Caryolysine) : elle

appartient à la famille des moutardes azotées. C’est le « M »

du MOPP (méchlorétamine, oncovin, procarbazine, pred- nisone), la classique chimiothérapie de la maladie de Hodgkin.

• Busulfan (Misulban) : c’est un agent alkylant bifonc-

tionnel qui a la particularité d’être bien absorbé après

administration per os.

• Chlorambucil : ce composé (Chloraminophène) est lui

aussi très bien absorbé par le tube digestif. C’est le médi- cament le plus utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, mais il est également souvent uti- lisé dans le traitement du cancer du sein.

• Melphalan (ou L-phénylalanine, Alkéran) : dérivé de la

phénylalanine. Il a été initialement mis au point pour être capté préférentiellement par les tumeurs produisant de la mélanine, et qui utilisent donc activement la phénylala- nine ou la tyrosine.

• Cyclophosphamide (Endoxan) : il doit être activé par le

foie pour acquérir son pouvoir antitumoral. Cette première étape conduit à la formation de la 4-hydroxycyclophos- phamide. Ce produit doit subir une deuxième transforma-

tion après passage transmembranaire, aboutissant à deux composés : le radical phosphoramide et l’acroléine, tous deux actifs. L’acroléine sera éliminée par voie urinaire. Le cyclophosphamide est un des éléments majeurs du traite- ment du cancer du sein, également largement utilisé en hématologie.

• Ifosfamide (Holoxan) : c’est un agent très proche du cyclophosphamide, et qui doit subir le même type de

transformation avant d’être actif. Il est beaucoup utilisé dans le traitement des sarcomes des tissus mous. Il semble moins hématotoxique que le cyclophosphamide, mais peut être responsable d’encéphalites.

• Dacarbazine (ou DTIC, Déticène) : elle a été synthétisée

dans le but de mettre au point un nouvel antimétabolite, mais possède essentiellement des propriétés alkylantes. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodg-

kin, du mélanome malin et des sarcomes des tissus mous.

• Hexaméthylène mélamine : ce composé (Hexastat), de

structure originale, est habituellement rattaché au groupe des agents alkylants. Il est en particulier souvent utilisé dans le traitement du cancer de l’ovaire, et est administré per os.

• Thiotépa (Thiotépa) : puissant agent alkylant bipha- sique.

2. Nitrosourées

Les nitrosourées ont en commun la même structure (ce sont des chloroéthylnitrosourées). Ils sont cycle-indépen- dants. Le chef de file en est le CCNU. D’autres composés ont récemment été synthétisés, dans le but de diminuer la toxicité hématologique du CCNU ou d’en augmenter l’ef- ficacité. Les nitrosourées entraînent une déplétion en glutathion,

inhibent la réparation de l’ADN, et altèrent la maturation de l’ARN. Leurs propriétés alkylantes sont les plus importantes. Elles expliquent également leur haut pouvoir mutagène. Du fait de leur grande liposolubilité, les nitro- sourées passent la barrière hémato-méningée, et peuvent être utilisées dans le traitement des tumeurs cérébrales. Elles ont une certaine activité contre le mélanome, mais aussi les tumeurs digestives, le cancer bronchique et cer- taines hémopathies malignes. La toxicité hématologique des nitrosourées est particu- lière car elle survient après une latence relativement longue.

• CCNU (ou lomustine, Bélustine) : surtout utilisé dans le

traitement des tumeurs cérébrales (primitives ou métasta-

tiques), et dans le traitement des formes évoluées de la maladie de Hodgkin. Il est donné par voie orale. Sa prin- cipale toxicité est hématologique. Elle peut être prolon- gée, et dépend de la dose cumulée administrée. Une néphrotoxicité est également possible.

• BCNU (ou carmustine, BICNU) : composé très voisin,

mais qui ne peut être administré qu’en perfusion intravei- neuse. Il est utilisé en particulier en hématologie. Une

toxicité pulmonaire (fibrose) est parfois rencontrée lors d’administrations prolongées, et une maladie veino-occlu- sive du foie après administration à très forte dose.

• Fotémustine (Muphoran) : elle semble intéressante pour le traitement des mélanomes malins évolués. Elle peut

être administrée par voie intraveineuse ou intra-artérielle.

• Streptozotocine (Zanosar) : elle est plus hydrophile que

les autres nitrosourées. Elle peut interférer avec la néoglu-

cogenèse, et induire un diabète. La streptozotocine a une activité en clinique à l’encontre des tumeurs endocrines et carcinoïdes du pancréas. Elle doit être administrée par voie veineuse. Sa principale toxicité dose-limitante est rénale, et non hématologique.

3. Sels de platine

Les sels de platine ont une place majeure en clinique (can-

cers du testicule, cancers de l’ovaire, cancers bronchiques, cancers de la tête et du cou, etc.). Comme les autres agents alkylants, les sels de platine for- ment des liaisons covalentes au niveau de l’ADN. Ils interagissent également avec l’ARN. Ils sont cycle-dépen- dants.

• Cisplatine (Cisplatyl, Cisplatine) : chef de file de cette

classe médicamenteuse. Il est administré par voie intra- veineuse, ou par instillations locales (intrapéritonéales par

Cancérologie

exemple). Il est fréquemment utilisé en tant que radio-

sensibilisant. Ses toxicités, en particulier sa toxicité rénale en font un produit difficile à manier, et ont conduit au développement de nouveaux composés.

• Carboplatine (Paraplatine) : nouveau dérivé du platine,

qui présente l’avantage d’être moins néphrotoxique. • Dérivé 1.2-Diaminocyclohexane (DACH) : l’oxaliplatine possède une activité antitumorale sur des tumeurs habi- tuellement résistantes au cisplatine. Ce composé semble en fait appartenir à une famille distincte des autres sels de pla- tines. L’oxaliplatine est utilisé dans le traitement des can- cers colo-rectaux métastasiques, le plus souvent en asso- ciation avec le 5FU modulé par l’acide folinique, et à raison d’une injection intraveineuse toutes les 3 semaines. Il est beaucoup moins néphrotoxique que le cisplatine. Sa prin- cipale toxicité dose-limitante est la neurotoxicité qui peut prendre 2 formes : dysesthésies des extrémités, débutant rapidement après la perfusion, et résolutives en quelques jours,et neuropathie périphérique,apparaissant avec la répé- tition des injections. À noter également une certaine toxi- cité digestive (nausées, vomissements), alors que la toxicité hématologique est faible.

4. Mitomycine C

Bien que la mitomycine (Amétycine) soit souvent rangée dans la classe des antibiotiques, ses propriétés alkylantes sont dominantes. La mitomycine C provoque en effet une alkylation et des ponts au niveau de l’ADN, et une inhibi- tion de sa synthèse. Elle est surtout utilisée dans le traite- ment des tumeurs digestives. Sa principale toxicité est hématologique.

digestives. Sa principale toxicité est hématologique. Médicaments agissant directement sur l’ADN 1. Analogues

Médicaments agissant directement sur l’ADN

1. Analogues de la camptothécine

Ces médicaments inhibent la topo-isomérase I, enzyme nécessaire aux modifications structurales de l’ADN pen- dant la réplication. L’effet inhibiteur sur l’enzyme est transitoire. Il s’agit donc de médicaments phase-dépen- dants. Deux médicaments ont été récemment commercia-

lisés et sont entrés dans la pratique clinique : l’irinotécan et le toporécan.

• Irinotécan (CPT11, Campto) : il est utilisé dans le traite- ment des cancers colo-rectaux métastatiques résistant au 5FU, à raison d’une perfusion intraveineuse toutes les 3

semaines. D’autres schémas d’administration en associa- tion avec le 5FU et l’acide folinique sont à l’étude, per- mettant d’augmenter son efficacité et de réduire sa toxicité digestive. En effet, si Campto possède une certaine héma- toxicité, la diarrhée est la principale toxicité dose-limi- tante. Elle est de 2 types : immédiate, durant la perfusion ou immédiatement après (et dans ce cas souvent accompa- gnée de signes cholinergiques), ou retardée, de l’ordre de 5 jours après la perfusion. Les autres toxicités de Campto sont les nausées et vomissements, et l’alopécie.

• Topotécan (Hycamtin) : il est utilisé dans le traitement des cancers de l’ovaire.

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

L’hématotoxicité est la toxicité dose-limitante. Les autres toxicités sont l’alopécie, la toxicité digestive (diarrhée, nausées, vomissements), et la mucite.

2. Intercalants

Il s’agit d’une famille de médicaments qui ont en com- mun d’établir des liaisons covalentes multiples avec deux spires voisines de l’hélice de l’ADN, ce qui intro-

duit une coudure dans la molécule. Ces médicaments sont aussi des inhibiteurs de la topo-isomérase II, et par ailleurs ils sont capables de générer des radicaux libres, dérivés chimiquement très actifs qui provoquent des cassures de l’ADN. Ce mécanisme d’action est voisin de certains de ceux de la radiothérapie, et ces médica- ments sont de puissants radiosensibilisants.

• Anthracyclines : elles constituent la famille la plus

importante et la plus utilisée. La rubidomycine (ou dau- norubicine, Cérubidine), la zorubicine (Rubidazone) et l’adriamycine (Adriblastine, Doxorubicine) sont des

dérivés anciens, tous très hématotoxiques, et capables, à partir d’une dose cumulée importante de déclencher une cardiomyopathie. Des dérivés plus récents, comme l’épiadriamycine (Farmorubicine), ou la THP-adriamy- cine (ou pirarubicine, Théprubicine) ont une toxicité cardiaque moindre.

• Mitoxantrone (Novantrone) : anthracènedione, dérivé voisin des anthracyclines, mais moins toxique.

• Ellipticine (Céliptium) : médicament intercalant de

classe chimique et de mécanisme particulier. Il n’est pas hématotoxique, mais présente une toxicité rénale à

fortes doses cumulées.

• Actinomycine D (ou dactinomycine, Cosmégen-Lyo-

vac) : intercalant et inhibiteur de la transcription utilisé dans le traitement de certains sarcomes et des tumeurs de l’enfant. Il s’agit d’un très puissant radiosensibili-

sant.

3. Bléomycine

La bléomycine (Bléomycine) est un radiomimétique. Elle provoque comme la radiothérapie des cassures de l’ADN.

4. Procarbazine

La procarbazine (Natulan) dépolymérise les brins d’ADN.

La procarbazine (Natulan) dépolymérise les brins d’ADN. Inhibiteurs de la mitose 1. Poisons du fuseau Ce

Inhibiteurs de la mitose

1. Poisons du fuseau

Ce sont les plus anciennement connus. Ils ont pour effet de dépolymériser la tubuline du fuseau de la mitose, la

rendant ainsi impossible. C’est par un effet sur la tubu- line des structures nerveuses que ces médicaments pré- sentent tous une neurotoxicité.

• Vincristine (Oncovin) : elle n’est pas hématotoxique,

mais est le poison du fuseau le plus neurotoxique.

• Vincaleucoblastine, vindésine et vinorelbine : la vin-

caleucoblastine (ou vinblastine, Velbé, Vinblastine) et la vindésine (Eldisine) sont moins neurotoxiques que la vincristine, mais plus myélotoxiques.

C’est aussi le cas du dérivé le plus récent, la vinorelbine (Navelbine), qui possède une faible neurotoxicité. Ces médicaments sont phase-dépendants.

2. Épipodophyllotoxines

Ces médicaments provoquent un arrêt de la mitose sans interagir directement sur la tubuline. Ils agissent proba- blement au niveau de l’ADN ou de la transcription et sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II. Les médi- caments utilisés sont l’étoposide (ou VP 16, Vépéside, Celltop, Etoposide), qui peut être administré per os, et le téniposide (ou VM 26, Véhem 26), qui est administré en perfusion intraveineuse.

3. Taxanes

Les taxanes sont aussi des inhibiteurs de la mitose. Leur mécanisme d’action est cependant différent : ils agis- sent sur la tubuline qu’ils stabilisent excessivement, ce qui empêche le déroulement de la mitose. Les deux médicaments introduits dans la pratique sont le pacli- taxel (Taxol) et le docétaxel (Taxotère) très largement utilisés dans les cancers du sein et de l’ovaire.

Inhibiteurs de la synthèse protéiqueutilisés dans les cancers du sein et de l’ovaire. Un seul médicament est utilisé en pratique,

Un seul médicament est utilisé en pratique, la L-aspara- ginase (Kidrolase) : la carence en asparagine empêche l'assemblage des protéines sur le ribosome. Ce médicament est utilisé dans le traitement des leucé- mies.

Toxicité des médicaments anticancéreux

Toxicité aiguë hématologiquedes leucé- mies. Toxicité des médicaments anticancéreux La toxicité aiguë hématologique est un des obstacles

La toxicité aiguë hématologique est un des obstacles majeurs à l’administration de la chimiothérapie. Elle est due à un manque de sélectivité des médicaments admi- nistrés, et à une grande sensibilité des cellules médul- laires, qui constituent un tissu à renouvellement rapide. Or, le risque de toxicité hématologique aiguë n’est pas toujours évaluable. Ce risque est en effet multifacto- riel : médicament administré, association de médica- ments, variabilités individuelles des métabolismes de transformation et d’élimination, antécédents de chimio- thérapie ou de radiothérapie intéressant de grands terri- toires médullaires… Il est important de souligner le risque de toxicité hématologique lié à une perfusion continue d’un agent phase-dépendant : les cellules sont alors détruites au fur et à mesure de leur arrivée dans la phase critique du cycle cellulaire. L’exemple type en est l’administration continue de cytarabine. Dans la plupart des cas, la toxicité hématologique est maximale (nadir) entre le 10 e et le 14 e jour après l’ad- ministration, et l’hémogramme revient à la normale en une à deux semaines. Cependant, certains médicaments, comme la procarbazine, le busulfan, la L-phénylala- nine, la méchlorétamine, la dacarbazine, la lomustine,

la mitomycine C, présentent une toxicité hématologique retardée (21 e jour, voire plus tardive). D’autres médica- ments, au contraire, ont une très faible toxicité hémato- logique : la bléomycine, la vincristine, le cisplatine, la L-asparaginase (tableau II).

vincristine, le cisplatine, la L-asparaginase (tableau II). Toxicités aiguës non hématologiques Les toxicités

Toxicités aiguës non hématologiques

Les toxicités aiguës non hématologiques sont nom- breuses, mais heureusement ne mettent généralement pas en jeu le pronostic vital.

1. Nausées et vomissements

Les nausées et vomissements en cours de chimiothéra- pie regroupent en fait trois problèmes différents. Les vomissements survenant pendant l’administration de la chimiothérapie sont liés au médicament utilisé, et à sa dose. Parmi les agents les plus émétisants, il faut citer le cisplatine, le déticène (DTIC) et le cyclophos- phamide . Alors que chez la plupart des patients les nau- sées et les vomissements débutent pendant l’administra- tion de la chimiothérapie et cessent après quelques heures, chez certains malades les symptômes débutent 24 heures ou plus après la chimiothérapie. Ce phéno- mène est surtout connu avec le cisplatine à forte dose. L’intensité des symptômes est généralement moins grande que pour les vomissements immédiats. Les vomissements survenant par anticipation sont observés avec prédilection chez les patients qui ont souffert pré- cédemment de vomissements immédiats mal calmés par les antiémétiques.

2. Toxicité cardiovasculaire aiguë

Les thromboses veineuses sont rares, mais peuvent se voir après administration de vindésine ou de cisplatine. Le 5FU peut provoquer des spasmes coronaires, pou- vant aller jusqu’à l’infarctus myocardique. Des insuffi- sances cardiaques et des péricardites peuvent se voir après administration de cyclophosphamide à forte dose, ou d’anthracyclines, mais la toxicité cardiaque de cette classe médicamenteuse est surtout une toxicité chro- nique cumulative.

3. Toxicité pulmonaire aiguë

Le méthotrexate, la méchlorétamine, la bléomycine peuvent être responsables d’une pneumopathie aiguë, mais il s’agit là encore plutôt d’une toxicité chronique.

4. Toxicité aiguë neurologique

La toxicité neurologique de la chimiothérapie est bien plus souvent chronique qu’immédiate. Toutefois, on peut observer une toxicité neurologique immédiate après administration de méthotrexate par voie intrathécale, ou par voie intraveineuse à très forte dose (encéphalopathie). Alors que le cyclophosphamide n’est pas neurotoxique, l’ifosfamide peut être responsable d’encéphalopathies. Les symptômes (hallucinations, confusion mentale, syn- drome cérébelleux, troubles de la conscience…) débutent 2 à 5 jours après le traitement et sont habituellement réso- lutifs en quelques jours.

Cancérologie

L’asparaginase ou la cytarabine peuvent être responsables d’encéphalites aiguës. Le 5FU peut provoquer un syndrome cérébelleux, ou une confusion mentale, de début soudain non lié à un traite- ment au long cours. Cette toxicité est parfois en relation avec un déficit enzymatique dans la voie du catabolisme du 5FU (dihydropyrimidine déhydrogéase). Elle est géné- ralement réversible à l’arrêt du 5FU.

5. Toxicité aiguë rénale et urinaire

L’administration du cisplatine impose une hyperhydrata- tion préalable, et une diurèse forcée, sous peine d’entraî- ner une insuffisance rénale aiguë par tubulopathie. Cette toxicité est liée à la dose délivrée, mais n’est pas seule- ment due aux dépôts de platine, puisque l’isomère trans- du platine n’est pas néphrotoxique. Il semble qu’en fait le cisplatine exerce une toxicité directe sur l’ADN des cel- lules tubulaires. La mitomycine C peut entraîner une insuffisance rénale aiguë par microangiopathie.

forte dose, le méthotrexate peut également être respon-

sable d’une insuffisance rénale aiguë. Il est en effet rapi- dement éliminé par le rein.

À

les tubules rénaux, provoquant une insuffisance rénale aiguë. Parmi les nitrosourées, la streptozotocine est l’agent le plus néphrotoxique. L’atteinte, de mécanisme incomplète- ment connu, est à la fois tubulaire et glomérulaire. Comme nous l’avons vu, le cyclophosphamide ou l’ifos- famide sont transformés en deux composés : le radical phosphoramide et l'acroléine. L’acroléine est éliminée par voie urinaire et peut, lors de l’administration de fortes doses, provoquer des cystites hémorragiques. La répéti- tion de ces cystites peut elle-même être responsable de la survenue de cancers de la vessie. Leur prévention passe par une diurèse abondante et l’administration par voie intraveineuse de MESNA (Uromitexan). Alors que le cyclophosphamide n’a pas de toxicité rénale, l’ifosfa- mide, elle, peut être responsable d’insuffisance rénale par nécrose tubulaire aiguë. Ce risque serait diminué par le fractionnement de la dose sur plusieurs jours.

6. Toxicité hépatique aiguë

pH acide, il est peu ionisé et capable de précipiter dans

À

Elle peut revêtir deux aspects. Le dysfonctionnement hépatique est dû à une toxicité hépatique directe de la chimiothérapie. Biologiquement, on observe d’abord des signes de cytolyse, puis si l’at- teinte persiste des signes de cholestase. La L-asparagi- nase, la cytarabine, le DTIC, le VP 16, le 6-MP, le métho- trexate à fortes doses, la streptozotocine, et la vincristine sont parmi les médicaments les plus souvent respon- sables. Ces toxicités sont habituellement résolutives en quelques semaines à quelques mois. La maladie veino-occlusive du foie peut survenir après administration de 6-MP, cytarabine, DTIC, 6 TG, busul- fan à fortes doses, cyclophosphamide à fortes doses, et mitomycine C à fortes doses. Le début est le plus souvent très brutal. Le pronostic vital est souvent mis en jeu.

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

TABLEAU II

 

Toxicité des principaux médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse

Médicament

Toxicité

Nausées

Principales autres toxicités

hématologique

vomissements

Extraits de plantes paclitaxel docetaxel vincristine

++

+

allergie, neuropathie, alopécie

++

+

neuropathie, œdèmes

+

+

neuropathie, sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique

vinblastine

+++

+

mucite, toxicité pulmonaire

vindésine

++

+

neuropathie, thromboses veineuses, toxicité pulmonaire

vinorelbine

++

+

parésie intestinale

VP-16

++

+

neuropathie

Antibiotiques

adriamycie

+++

++

alopécie, mucite, cardiomyopathie toxicité rénale, toxicité pulmonaire

mitomycine C

+++

++

bléomycine

non

+

cutanée, fibrose pulmonaire, fièvre, allergie

Antimétabolites

méthotrexate

+ à +++ selon dose + à ++ ++ ++ +++ +++

++

toxicité hépatique, insuffisance rénale, neuropathie, toxicité pulmonaire

5FU

+

mucite, diarrhée, syndrome paume-plante

6-MP

+

cholestase

6-TG

+

cholestase cholestase, mucite, toxicité pulmonaire

cytarabine

++

hydroxyurée

++

 

raltitrexed

+

+

diarrhée

gemcitabine

+

+

protéinurie, hématurie, éruptions, syndrome pseudo-grippal, œdème, dyspnée, diarrhée, constipation, mucites

Agents alkylants

cyclophosphamide

+++

++

cystite, alopécie, atteinte pulmonaire, stérilité

ifosfamide

++

+

neurotoxicité, cystite

melphalan

++

+

leucémie, toxicité pulmonaire

busulfan

+++

+

fibrose pulmonaire, stérilité leucémie, fibrose pulmonaire, insuffisance rénale, stérilité

CCNU

+++

++

streptozotocine

+

++

hépatique, insuffisance rénale, hyperglycémie

chlorambucil

++

+

leucémie, toxicité pulmonaire

cisplatine

++

+++

insuffisance. rénale, perte de Mg ++ , neuropathie

carboplatine

+++

+

oxaliplatine

+

+

neuropathie

Autres agents

DTIC

+

+++

syndrome grippal, thromboses veineuses

procarbazine

++

+

toxicité pulmonaire, stérilité

hexastat

+

++

neurotoxicité

mitoxantrone

++

+

cholestase, toxicité cardiaque

irinotécan

++

+

diarrhée

topotécan

+++

+

Après administration de chimiothérapie par l’artère hépatique, une cholangite sclérosante n’est pas rare.

7. Toxicité aiguë cutanée et muqueuse

Certains médicaments peuvent être responsables d’éruptions cutanées (cytarabine, bléomycine), voire d’un véritable syndrome de Lyell (méthotrexate). Les mucites sont fréquentes, parfois graves, au cours des

traitements par 5FU. Elles gênent l’alimentation, et sont également responsables de diarrhées. Elles sont nettement aggravées par une irradiation concomitante. Beaucoup de médicaments utilisés en chimiothérapie anti- cancéreuse (comme les anthracyclines par exemple) doi- vent être administrés par voie intraveineuse stricte, et peu- vent occasionner de graves lésions cutanées en cas d’extravasation.

L’alopécie peut être considérée comme un problème mineur compte tenu de l’absence de retentissement sur les fonctions vitales du malade, mais elle constitue en pratique un problème important du fait de son retentissement psy- chologique.

8. Réactions allergiques

Des réactions allergiques peuvent se voir, traduites par des signes cutanés, une fièvre, voire des signes respiratoire et hémodynamiques. Ces réactions sont fréquentes avec la bléomycine et le paclitaxel.

sont fréquentes avec la bléomycine et le paclitaxel. Toxicités chroniques Une toxicité chronique correspond à

Toxicités chroniques

Une toxicité chronique correspond à un phénomène cumu- latif. Cette toxicité ne survient pas lors de la première cure de chimiothérapie, mais après plusieurs mois de traitement. Dans certains cas, on a mis en évidence une dose maximale cumulée au-delà de laquelle le risque de toxicité chronique devient important. Dans la plupart des cas, cependant, cette dose varie trop d’un individu à l’autre pour pouvoir être connue à l’avance.

1. Toxicité hématologique chronique,

leucémies secondaires

La répétition des chimiothérapies altère peu à peu quantita- tivement et qualitativement les réserves médullaires. Le risque de second cancer se pose essentiellement pour les tumeurs les plus accessibles à la chimiothérapie, et pour lesquelles les traitements font appel à des médicaments mutagènes. Il s’agit surtout de la maladie de Hodgkin, des cancers de l’enfant et du cancer du sein. Les principaux seconds cancers après chimiothérapie sont représentés par les leucémies myéloïdes , qui surviennent principalement après une chimiothérapie comportant des agents alkylants ou une nitrosourée. Le risque augmente avec la dose cumulée d’agents alkylants. Ces leucémies ont un pronostic particulièrement mauvais.

2. Toxicité cardiovasculaire chronique

Les cardiomyopathies après traitement par les anthracy- clines sont connues depuis plus de 20 ans. Pour la doxoru- bicine, la dose cumulée maximale recommandée ne doit pas dépasser 500 mg/m 2 . Toutefois, en raison de variations individuelles, on recom-

mande d’effectuer chez les patients recevant des anthracy- clines des échocardiographies répétées, afin de dépister des signes précoces de toxicité. En cas d’irradiation médiasti- nale, ou d’association à un autre anticancéreux cardio- toxique, il est recommandé de ne pas dépasser

300 mg/m 2 .

3. Toxicité pulmonaire chronique

Les mécanismes en cause et les lésions histologiques sont nombreux. Les lésions concernent aussi bien les cel- lules endothéliales que les cellules épithéliales. Une vingtaine de médicaments peuvent être en cause (tableau I), mais le plus connu est la bléomycine. La dose maxi- male cumulative au-delà de laquelle le risque de fibrose

Cancérologie

pulmonaire est important est de 200 mg/m 2 . Cette dose cumulée ne doit donc jamais être dépassée. Certains fac- teurs favorisent cette toxicité : l’âge supérieur à 60 ans, une radiothérapie thoracique, une oxygénothérapie, et une altération de la fonction rénale pendant l’administra- tion de la bléomycine. Cela a des incidences pratiques. Il faut éviter chez ces patients une oxygénothérapie (en par- ticulier pendant une anesthésie), et l’administration concomitante ou préalable de cisplatine.

4. Toxicité neurologique chronique

Les principaux médicaments en cause sont les alcaloïdes de la pervenche et le cisplatine. La toxicité neurologique de la vincristine est une toxicité dose-limitante : elle interdit d’utiliser des doses fortes. Il peut s’agir d’une neuropathie périphérique (la plus fré- quente), ou touchant le système nerveux central, voire le système nerveux autonome. À l’arrêt du traitement, la récu- pération peut demander des mois. La neurotoxicité du cisplatine est dose-limitante à la fois en ce qui concerne la dose par injection et la dose cumulée. Cette toxicité peut prendre l’aspect d’une neuropathie péri- phérique, d’un signe de Lhermitte, d’une atteinte du sys- tème nerveux autonome, de crises d’épilepsie, d’encépha- lopathies, de cécités transitoires, d’une névrite rétrobulbaire, ou d’une atteinte rétinienne, mais les neuro- pathies périphériques sont les plus fréquentes. Au-dessus de 300 à 500 mg/m 2 , le risque devient important.

5. Toxicité rénale chronique

La répétition de traitements potentiellement néphro- toxiques, comme l’administration de cisplatine ou d’ellipti- cine, est susceptible de provoquer une toxicité rénale chro- nique, même si chaque cure s’est déroulée selon des règles strictes d’administration.

6. Toxicité hépatique chronique

La fibrose hépatique chronique est rare chez les patients recevant une chimiothérapie anticancéreuse. Par contre, elle peut se rencontrer après traitement au long cours par méthotrexate pour des affections non tumorales telles que le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde.

7. Toxicité cutanée chronique

La plupart des effets secondaires cutanés de la chimiothéra- pie surviennent d’emblée. Certains sont liés à des phéno- mènes allergiques. Le 5FU peut également être responsable de toxicités chroniques : hyperpigmentation, syndrome mains-pieds, et atrophie cutanée. Le syndrome mains- pieds, caractérisé par une dysesthésie, des sueurs et un éry- thème localisé aux pieds et aux mains, est plus fréquem- ment observé en cas de perfusion continue.

8. Fonction reproductrice

Beaucoup des médicaments utilisés en chimiothérapie ont des effets délétères sur les gonades, que ce soit au niveau de leur fonction endocrine ou au niveau de leur fonction repro- ductrice. Cette toxicité varie selon la nature du produit uti- lisé, sa dose, l’âge du patient et son sexe.

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

Chez l’homme adulte, la chimiothérapie provoque une oligospermie ou une azoospermie, et une stérilité. Les médicaments les plus dangereux pour la fonction de reproduction sont le chlorambucil, le cyclophosphamide, la méchlorétamine, le busulfan, la procarbazine, et les nitrosourées. Les prélèvements de sperme avant chimio- thérapie sont couramment utilisés. Chez la femme adulte, les principales données dont on dispose sont la reprise des menstruations et la survenue de grossesses. Les médicaments les plus toxiques pour la fonction reproductrice de l’ovaire sont le cyclophospha- mide, la L-phénylalanine, le busulfan et la méchloréta- mine. La toxicité de la chimiothérapie sur la fonction reproduc- trice semble moins importante avant la puberté.

9. Tératogénicité

Le risque de tératogenèse doit être expliqué au patient en âge de procréer. Ce risque est majeur pour certains produits, comme le méthotrexate, la 6-MP, les agents alkylants, les poisons du fuseau et la procarbazine. Le risque persite très longtemps après l’arrêt de la chimiothérapie.

Obstacles à l’efficacité et moyens de les contourner

Obstacles à l’efficacité et moyens de les contourner Limitations naturelles 1. Résistance naturelle liée à une

Limitations naturelles

1. Résistance naturelle liée à une capacité accrue

de réparation de l’ADN

Ce type de résistance bien démontré notamment pour les alkylants et le cisplatine, peut réaliser une résistance à toutes les chimiothérapies, puisqu’une anomalie de l’ADN est le terme ultime du mode d’action de la plupart des médicaments. Pour surmonter cette résistance plusieurs méthodes ont été proposées.

• Association : plusieurs médicaments différents multi-

plient des inhibitions de types différents. On peut donc espérer une augmentation des effets antitumoraux en asso- ciant plusieurs médicaments de mécanisme d’action diffé-

rent. Si les toxicités des médicaments sont distinctes, on obtient un accroissement de l’activité tout en maintenant la toxicité à un niveau acceptable. C’est le principe des poly- chimiothérapies. On choisit souvent d’associer une anthra- cycline, un alkylant, un antimétabolite, avec ou sans addi- tion d’un inhibiteur de la mitose.

• Recrutement : il a été montré qu’un alkylant donné à dose

faible (comme la radiothérapie dans sa phase initiale), pro- voque une augmentation de la proportion de cellules en division dans une tumeur (augmentation de la fraction de croissance). L’adjonction d’un médicament cycle dépen- dant à forte dose a alors des chances d’être plus efficace. Un tel effet a été démontré dans certaines tumeurs (myé- lome).

• Synchronisation : l’administration répétée de médica-

ments phase-dépendants, en particulier d’inhibiteurs de la mitose, bloque toutes les cellules à une même phase du

cycle. Un médicament « exécuteur » approprié, donné juste au moment du redémarrage des cellules a alors des chances

accrues d’efficacité. Cet effet peu contrôlable en pratique n’a jamais été démontré en clinique.

• Dose : les médicaments cycles-dépendants et cycles-

indépendants ont une courbe effet-dose linéaire. Théorique- ment, tout accroissement de dose entraîne une augmenta-

tion de l’efficacité. Cela nécessite de pouvoir surmonter la toxicité des médicaments.

• Potentialisation : certaines associations de médicaments

(anthracyclines-alkylants, alkylants-cisplatine), ont un effet supérieur à la somme des effets des deux médicaments uti-

lisés seuls.

• Voie d’administration : certaines tumeurs irriguées par un

vaisseau bien précis qui peut être identifié par artériogra- phie, peuvent être traitées par instillation intra-artérielle. Certaines lésions cantonnées à une cavité séreuse (plèvre ou péritoine) peuvent être traitées par instillations locales. Dans ces deux cas l’augmentation de la concentration de médicament au niveau de la lésion et une diffusion moindre ou ralentie dans le reste de l’organisme permettent d’espé- rer une meilleure efficacité et une toxicité moindre. Le recul sur ces modes de traitement est cependant encore limité.

• Chronomodulation : elle comporte deux variantes dis-

tinctes :

– l’administration de médicaments en perfusion continue

devrait logiquement aboutir avec les médicaments phase- dépendants à une plus grande efficacité et une meilleure tolérance ;

– les variations nycthémérales des mitoses dans les tissus

tumoraux et les tissus normaux ont permis de construire des régimes dans lesquels les médicaments sont administrés à des heures précises souvent différentes pour chaque médi- cament (chronothérapie). Un tel régime peut être adminis- tré par une pompe portable mue par un micro-ordinateur. Certains essais publiés montrent une efficacité satisfaisante et une tolérance accrue.

2. Exemple de la modulation du 5-fluorouracile

par l’acide folinique

Le 5-fluorouracile (5FU) est un des médicaments les plus utilisés. Dans le traitement des cancers colo-rectaux méta- stasés, c’est le médicament de base. Pourtant, son efficacité est modeste. Il existe plusieurs possibilités de moduler l’ac- tion du 5FU. La plus connue est la modulation biochimique par l’acide folinique.

est la modulation biochimique par l’acide folinique. Résistances à la chimiothérapie 1. Résistances

Résistances à la chimiothérapie

1. Résistances multidrogues

• Résistance multidrogue de type multidrug resistance I

(MDR I) : le gène MDR I commande la synthèse de la gly- coprotéine p170 dont la fonction est d’expulser hors des cellules un groupe hétérogène de molécules (tableau III). Ce gène est actif constitutionnellement dans certains tis- sus (rein, foie, tube digestif). Les tumeurs dérivées de ces organes sont naturellement pourvues de ce type de résis-

tance. Les tumeurs dérivées d’autres tissus (sein, ovaire, hémopathies) en sont habituellement dépourvues. Cependant elles acquièrent à un rythme variable ce type

de résistance après un premier traitement, ce qui est bien conforme au phénomène couramment observé de sensibi- lité initiale suivie d’échappement. La glycoprotéine p170, agissant en expulsant les médicaments hors de la cellule, de nombreuses tentatives d’inhibition de ce mécanisme ont été étudiées, mais aucune ne s’est malheureusement révélée suffisamment efficace.

• Résistance multidrogue de type topo-isomérase II : un

groupe de médicaments (tableau II), qui chevauche par- tiellement la résistance de type MDR I, est impliqué dans ce type de résistance. Celle-ci apparaît par modification

qualitative ou quantitative de cette enzyme.

• Résistance multidrogue liée à un accroissement de la

glutathion S transférase : cette enzyme est impliquée dans la détoxication d’un certain nombre de médicaments Ce mécanisme demeure discuté.

Résistances spécifiques à un médicament Elles sont liées à une modification quantitative ou qualita- tive d’une enzyme spécifiquement impliquée dans le métabolisme d’un médicament précis. D’innombrables phénomènes de ce type ont été démontrés( voir : pour approfondir 2)

ce type ont été démontrés( voir : pour approfondir 2 ) Toxicités limitantes La toxicité d’une

Toxicités limitantes

La toxicité d’une chimiothérapie peut être responsable de son manque d’efficacité, obligeant à diminuer les doses, à espacer les cures, voire à arrêter un traitement.

1. Hématotoxicité

La toxicité hématologique est la principale toxicité limi- tante. Plusieurs procédés ont été essayés pour contour- ner cette difficulté.

• Détoxication : elle suppose un antidote parfait et faci-

lement manipulable. Cela ne se produit qu’avec le méthotrexate et l’acide folinique. On peut ainsi selon des procédures complexes et précises délivrer des doses très fortes (20 à 100 fois les doses habituelles) en effec- tuant immédiatement après une détoxication par l’anti- dote. La toxicité hématologique du méthotrexate est alors annulée. Cette procédure permet de contourner une résistance liée à un trouble de pénétration intracel- lulaire du médicament ou à une amplification géné- tique. Cette procédure est couramment utilisée en hématologie et dans le traitement des ostéosarcomes.

• Cytokines : l’introduction en thérapeutique des fac-

teurs de croissance hématopoïétiques (Granulocyte Colony Stimulating Factor ou G-CSF et Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor ou GMCSF) permet de minimiser les accidents hématologiques des chimiothérapies. Des études randomisées nombreuses ont démontré un raccourcissement de la durée des neu- tropénies, ce qui autorise à ne pas retarder les cycles et à conserver une intensité de dose importante. En

revanche, une diminution des accidents infectieux n’a

Cancérologie

TABLEAU II

Résistances « multidrogues » en chimiothérapie anticancéreuse

Agents sous la dépendance du gène MDR I

Inhibiteur de la topo- isomérase II

Agents

détoxifiés par

la glutathion-

transférase

Anthracyclines

Anthracyclines

Chlorambucil

Actinomycine

Actinomycine

Melphalan

Poisons du fuseau

Cyclophosphamide

Mitomycine

Nitrosourées

Épidophyllotoxines

Ellipticine

Cisplatine ?

pas été démontrée de façon convaincante. Le champ d’application de ces traitements coûteux est encore incomplètement défini. Par ailleurs, la capacité des cytokines granulocytaires à faciliter les recueils de cel- lules souches et à raccourcir des aplasies des auto- greffes est certaine. • Autogreffe : la propre moelle du patient supposée dépourvue de cellules tumorales ayant été prélevée au préalable, le malade peut recevoir une chimiothérapie à très forte dose. Celle-ci provoquerait en l’absence de protection une aplasie très profonde et prolongée. Mais après l’élimination des médicaments, le malade reçoit un greffon de sa propre moelle. La prise du greffon assure une récupération dans un délai modéré (10 à 12 jours) qui rend supportable une chimiothérapie sans cela impossible. Cette technique de base a connu depuis quelques années un développement remarquable : le recueil des cellules souches est accessible par cytaphérèse sanguine. La richesse en cellules souches est accrue par utilisation d’une cytokine granulocytaire. L’efficacité de l’auto- greffe ainsi réalisée est plus satisfaisante que celle de l’autogreffe. Le greffon en place, les mêmes cytokines favorisent une repopulation rapide. Il en résulte une extraordinaire facilitation des chimiothérapies à forte dose dont certaines peuvent être réalisées en ambula- toire. De nombreuses études sont en cours pour étudier l’impact des chimiothérapies à forte dose. Là encore, le champ d’application de ces nouvelles techniques est encore incomplètement défini, mises à part certaines tumeurs hautement sensibles (hémopathies malignes, tumeurs pédiatriques).

2. Toxicité rénale

La toxicité rénale est une toxicité limitante pour cer- tains produits comme le cisplatine. Les efforts pour sur- monter cette limite ont été menés dans deux directions. • Modes d’administration : le respect strict des règles d’administration permet de limiter le risque de toxicité rénale. Par ailleurs, les instillations locales permettent d’obtenir des concentrations tumorales élevées de cis- platine en gardant les concentrations sériques dans des limites acceptables.

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

• Développement d’autres médicaments : le carboplatine

(Paraplatine) est moins néphrotoxique. Il présente mal- heureusement une certaine toxicité hématologique qui en limite l’intérêt.

3. Toxicité cardiaque

La cardiotoxicité de la chimiothérapie est souvent cumula-

tive. Elle est parfois très gênante dans la mesure où elle oblige à arrêter un traitement par ailleurs efficace. Plusieurs moyens ont progressivement été mis au point pour contourner cette difficulté.

• Surveillance des traitements : grâce à une surveillance

étroite de la fonction myocardique, l’administration de pro- duits potentiellement très cardiotoxiques,comme les anthra- cyclines, est devenue de maniement plus aisé.

• Mode d’administration : il a été suggéré récemment que

l’administration des anthracyclines en perfusion continue plutôt qu’en perfusion rapide permet de protéger le myo- carde. Les perfusions continues posent cependant certains problèmes pour un médicament hautement toxique en cas

d’extravasation.

• Autres médicaments : depuis peu, certains produits sont

disponibles, qui ont une efficacité proche de celle de l’adria- mycine, mais une toxicité cardiaque bien moindre (épia- driamycine, THP-adriamycine).

• Agents protecteurs : certains agents chélateurs du fer,

comme le Cardioxane permettent de réduire la toxicité car-

diaque des anthracyclines.

4. Toxicité neurologique

La neurotoxicité est un facteur qui interdit d’augmenter les doses de certains médicaments. Les moyens de surmonter cet obstacle sont de deux ordres :développement d’analogues et protecteurs. Ce deuxième moyen semble constituer une voie de recherche prometteuse, 2 produits (le WR 2721 et l’Org 2766) étant en cours d’étude pour prévenir la neuro- toxicité du cisplatine.

5. Développement de protecteurs ubiquitaires

L’amifostine (WR-2721) est un dérivé thiol qui protège les cellules en évacuant les radicaux libres. Les études précli- niques ont montré que ce médicament est capable de proté- ger sélectivement un large éventail de cellules normales des effets cytotoxiques de la radiothérapie et de la chimiothéra- pie. L’effet différentiel entre tissu normal et tissu tumoral résulte d’une plus grande capacité des cellules normales à capter de fortes concentrations de thiol libre. Les agents alky- lants, les dérivés du platine et les radiations ionisantes sont, compte tenu de leurs mécanismes d’action cytotoxique, les agents contre lesquels l’amifostine a le plus d’effets inhibi- teurs. Cependant, l’amifostine est surtout utilisée pour limiter le risque de néphrotoxocité du cisplatine. Elle peut être res- ponsable d’hypotension,et son utilisation nécessite donc une surveillance étroite.

Hormonothérapie

Certains cancers sont dits « hormonodépendants » car une hormone ou un groupe d’hormones stimule la proli- fération tumorale. En pratique deux cancers – le cancer

du sein et le cancer de la prostate – peuvent bénéficier de ce type de traitement.

prostate – peuvent bénéficier de ce type de traitement. Cancer du sein Les tumeurs du sein

Cancer du sein

Les tumeurs du sein sont souvent stimulées par les œstrogènes. Cela est lié à la présence dans une certaine proportion de cellules d’un récepteur à l’œstradiol (le plus souvent il y a aussi un récepteur à la progestérone). Ces récepteurs, qui sont présents chez environ 30 % des patientes, sont détectables en routine par analyse biochi- mique ou étude immunohistochimique. L’hormonothé- rapie du cancer du sein consiste donc à provoquer une privation œstrogénique (ou à masquer la présence d’œs- trogène au tissu tumoral). Récemment on a insisté sur l’existence d’une synthèse de dérivés œstrogéniques par la cellule tumorale elle-même, grâce à la présence d’une aromatase intratumorale. L’hormonothérapie peut être prescrite en situation adju- vante pour prévenir la survenue d’une récidive après le traitement de la tumeur primitive ou en situation méta- statique.

1. Modalités thérapeutiques

Les principales modalités employées sont de quatre types : l’ovariectomie chirurgicale, la radiothérapie ova- rienne, l’ovariectomie chimique, et la prescription d’un progestatif à fortes doses. L’ovariectomie chimique est réalisée en utilisant un agoniste de la luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) qui fait cesser la production ovarienne d’œs- trogènes. L’agoniste de la LH-RH provoque une sécrétion brusque et très importante de LH et de follicule stimu- ling hormone (FSH), suivie d’un épuisement complet des cellules de l’antéhypophyse, avec effondrement de la LH et de la FSH, et donc des hormones sexuelles sous leur dépendance. L’administration de progestérone à fortes doses met au repos l’hypophyse et provoque une baisse de la concentration sérique en œstrogènes. Ces quatre procédures entraînent des ménopauses artifi- cielles définitives (ovariolyse chirurgicale ou radiothé- rapie ovarienne) ou provisoire (agonistes de la LH-RH, progestérone). Elles suppriment plus ou moins complè- tement la production ovarienne d’œstrogènes, mais lais- sent persister une production surrénale qui peut être importante. Elles n’évitent pas non plus la production directe des œstrogènes par la cellule tumorale. Deux autres types de procédures sont très souvent utili- sés, faisant appel à un inhibiteur compétitif des œstro- gènes, ou à un inhibiteur de l’aromatase. Le tamoxifène est un inhibiteur compétitif des œstro- gènes au niveau du récepteur à l’œstradiol. Il s’oppose ainsi à l’action des œstrogènes d’origine ovarienne ou surrénalienne. Très bien toléré, il donne toutefois lieu à certaines com- plications peu fréquentes (hyperplasie endométriale, thromboses) et semble favoriser l’apparition de cancers endométriaux, mais avec une grande rareté qui ne fait pas obstacle à sa prescription. En revanche, le tamoxi-

fène semble protéger contre une tumeur du sein contro- latéral, et exerce une protection contre l’ostéoporose de la ménopause. L’aromatase est une enzyme responsable de la synthèse de toutes les hormones stéroïdiennes. Un dérivé déjà ancien, l’aminogluthétimide (Orimetène) provoque une inhibition de l’aromatase dans tous ses sites tissulaires, provoquant une « surrénalectomie médicale ». Ce médi- cament doit donc être escorté d’une corticothérapie de substitution, et comporte un nombre notable de toxici- tés fonctionnelles. Trois médicaments plus spécifiques ont été récemment introduits en clinique : le formestane (Lantaron), le létrozole (Femara), et l’anatrozole (Ari- medex). L’agent le plus souvent utilisé de première intention est le tamoxifène donné seul chez les patientes ménopau- sées, et généralement associé à une ménopause artifi- cielle dans le cas contraire (car chez une patiente non ménopausée le tamoxifène peut favoriser des intolé- rances gynécologiques liées à une élévation des œstro- gènes sériques).

2. Réponses observées

en situations métastatiques

Les réponses provoquées par l’hormonothérapie ont deux propriétés singulières. La durée moyenne de la réponse est modeste (environ 8 mois), il n’est pas rare d’observer des réponses de longue durée (plusieurs années). Lorsque l’effet de l’hormonothérapie s’épuise, cela ne correspond pas obligatoirement à une perte de l’hormo- nodépendance, mais parfois à une accoutumance à la médication employée. Il est donc possible d’obtenir une nouvelle réponse significative dans une proportion notable de cas. Il faut pour cela changer de classe de médicaments. Lorsque, après une réponse à la nouvelle classe de médicaments, un échappement se manifeste, il est pos- sible d’observer à nouveau une efficacité par reprise de médicaments antérieurement actifs : séquence tamoxi- fène, aminogluthétimide, progestatifs, tamoxifène par exemple.

aminogluthétimide, progestatifs, tamoxifène par exemple. Cancer de la prostate Certaines cellules prostatiques

Cancer de la prostate

Certaines cellules prostatiques normales et tumorales voient leur survie ou leur croissance stimulées par la 5-dihydrotestostérone. Ce dérivé hormonal peut être produit par de nombreux tissus, dont la prostate elle- même à partir de la testostérone plasmatique ou à partir de dérivés androgéniques d’origine surrénale.

1. Modalités thérapeutiques

Le principe de l’hormonothérapie du cancer de la pros- tate est la privation en 5-dihydrotestostérone. Les modalités sont :

– la castration (pulpectomie) ;

– la prescription d’œstrogènes, qui n’est plus guère uti- lisée en dehors d’une urgence (obstruction urinaire)

Cancérologie

parce qu’elle exposait à des complications vasculaires importantes ; – l’administration d’agonistes de la LH-RH, réalisant un blocage hypophysaire. Ces trois procédures, équivalentes sur le plan des effets, n’inhibent que la production testiculaire de testosté- rone, et ne suppriment pas les androgènes surrénaux à partir desquels peut s’effectuer une production de

5-dihydrotestérone.

Les anti-androgènes ont pour objectif d’annuler l’inter- action de la 5-dihydrotestostérone et des récepteurs prostatiques. Ce sont les anti-androgènes stéroïdiens (cyprotérone), et les anti-androgènes non stéroïdiens (flutamide). Administrés seuls, ils peuvent provoquer un accroisse- ment de la LH et une augmentation des androgènes qui peut circonvenir le blocage compétitif par les anti- androgènes. Pour cette raison, la prescription de base est l’association d’une technique de castration et d’un anti-androgène.

2. Réponses observées en situations métastatiques

La réponse tumorale d’un cancer prostatique localisé ou métastatique à l’hormonothérapie est fréquente, sou- vent impressionnante. Sa durée moyenne est cependant modeste, souvent inférieure à 1 an. Les réponses de longue durée sont rares. Après échappement à l’hormonothérapie, le relais par

une autre hormonothérapie est peu souvent efficace et si une seconde réponse est observée, elle est habituelle- ment de très courte durée. Ces deuxièmes tentatives sont effectuées par le choix d’un agent non encore uti-

lisé.

n

POUR APPROFONDIR

1 / Mode d’action des médicaments anticancéreux

Effets antimitotique et cytotoxique

Les médicaments de chimiothérapie entraînent la diminution du nombre des cellules tumorales de deux façons distinctes souvent associées. L’effet antimitotique est une inhibition des divisions cellu- laires : le nombre des cellules produites étant diminué, la mort natu- relle des cellules tumorales aboutit à une diminution de la masse (inhibiteurs de la mitose). L’effet cytotoxique est une accélération du décès des cellules tumorales (phénomènes de lyse au cours des hémo- pathies).

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

1599

CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES

Spécificité

Les effets antimitotique et cytotoxique sont susceptibles de s’exercer aussi bien contre les cellules tumorales qu’on souhaite éliminer que contre les cellules normales que l’on veut conserver. Une certaine spé- cificité antitumorale peut s’exercer par une captation privilégiée par les cellules tumorales, ou par le fait que la capacité de récupération des cellules normales est supérieure à celles des cellules tumorales. Cette spécificité est cependant faible pour la plupart des médicaments et le rapport efficacité/toxicité est très bas ; cette gamme de médica- ments est par conséquent d’un maniement délicat et dangereux.

2 /Résistances spécifiques à un médica- ment

– la cytosine arabinoside (Aracytine) peut être détruite par un excès de cytidine déaminase plasmatique ou intracellulaire ; il peut être rendu

inefficace par carence d’une enzyme intracellulaire nécessaire à son acti- vation, la cytidine kinase ;

– le méthotrexate agit en inhibant la dihydrofolate réductase, enzyme

impliquée dans la synthèse de la thymidine. Cette enzyme peut être considérablement accrue, rendant le méthotrexate incapable de l’inhiber en totalité. Cet accroissement qui suit généralement une prescription antérieure de méthotrexate, est lié à une amplification génétique ou à une hyperactivité transcriptionnelle.

Points Forts à retenir

• La classification des anticancéreux selon leur mécanisme d’action principal permet de distinguer les médicaments ayant pour cible unique une enzyme, les médicaments ayant pour cible le génome, et les médicaments agissant sur l’appareil microtubulaire de la mitose.

• La classification cinétique des anticancéreux permet de distinguer les médicaments selon leur dépendance vis-à-vis du cycle cellulaire et de la phase du cycle cellulaire. Il en découle en particulier des modalités d’administration différentes, des relations dose-effet différentes, et des possibilités de combinaisons entre plusieurs médicaments.

• Le cancer du sein et le cancer de la prostate sont très souvent sous la dépendance de facteurs de croissance hormonaux, et donc sensibles à une hormonothérapie.

Douleur thoracique A 6

Douleur thoracique

Orientation diagnostique

Pr Michel KREMPF, Dr Jean-Marie MERAULT

Service de pneumologie, CHU Purpan, 31059 Toulouse cedex.

Points Forts à comprendre

• La complexité des constituants anatomiques

du thorax explique le grand nombre d’affections pouvant être à l’origine d’une douleur thoracique.

• Les tableaux suraigus posent un problème

d’urgence : il faut très rapidement éliminer

les affections cardiovasculaires ou respiratoires qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital immédiat.

• Les autres tableaux posent un problème

de consultation parfois difficile, car les causes sont multiples et la gravité de la maladie très variable. De plus, une pathologie abdominale peut se traduire par une douleur thoracique.

• Habituellement, le bilan clinique et paraclinique bien conduit permet de résoudre le problème. Le cas le plus difficile reste celui des douleurs de type coronaire à bilan cardiaque normal.

L a douleur thoracique est un problème fréquent et difficile. Les éventualités étiologiques sont nom-

breuses, mais les affections graves ont souvent une tra- duction clinique évocatrice. Le cœur, la plèvre, le médiastin, la paroi thoracique, le rachis, peuvent être à l’origine d’une douleur thoracique. Le poumon, quant à lui, est un organe insensible, mais son atteinte peut entraîner une douleur par le biais de la compression

d’organes de voisinage. Enfin, la souffrance d’organes sous-phréniques peut avoir une traduction clinique tho- racique : c’est dire que le problème est complexe et que les tableaux sont souvent trompeurs. Nous envisagerons donc:

- le bilan systématique à effectuer devant toute douleur

thoracique ;

- la conduite à tenir devant une douleur suraiguë : c’est

un problème d’urgence car le pronostic vital est souvent

en jeu à court terme ;

- la conduite diagnostique devant une douleur chro- nique : problème de consultation.

Bilan à effectuer devant toute douleur thoracique

Bilan à effectuer devant toute douleur thoracique Interrogatoire Il porte sur les caractères de la douleur

Interrogatoire

Il porte sur les caractères de la douleur et les antécé- dents. Sa valeur est capitale pour l’orientation diagnos- tique et l’indication des examens paracliniques.

1. Caractères de la douleur

Il importe de préciser :

• le siège, précordial ou non ; l’étendue, localisée punc- tiforme ou au contraire diffuse rétrosternale ;

• le type, superficiel ou profond en recherchant surtout

un caractère constrictif ;

• les irradiations : vers le dos, les épaules, les poignets, la mâchoire, elles évoquent une pathologie coronaire ;

• l’ancienneté, la durée, l’allure évolutive ;

• les circonstances d’apparition : spontanée, lors d’un

effort, ou au contraire dans certaines positions (procubi- tus) ou lors de certains mouvements (rotation du tronc) ;

• les facteurs atténuants : positionnels (genu-pectora-

le) orientant sur le péricarde, ou médicamenteux (trini-

trine) qui évoquent une angine de poitrine ;

• les signes d’accompagnement :

– signes fonctionnels : respiratoires (dyspnée, toux, expectoration, hémoptysie), cardio-vasculaires (palpita- tions, lipothymies), digestifs (nausées, vomissements, hoquet, pyrosis), – signes généraux : fièvre, anorexie, amaigrissement ;

• l’intensité n’a de valeur que si la douleur est très inten- se : elle oriente alors vers une origine cardiovasculaire.

2. Antécédents

On tient bien sûr compte :

• du contexte : traumatisme, alitement, chirurgie ou

accouchement récent, pathologie générale évolutive (cancer, connectivite) ;

• des facteurs de risque : tabagisme, exposition profession-

nelle (amiante), maladie athéromateuse, hypertension arté- rielle, hypercholestérolémie, diabète, antécédents familiaux.

DOULEUR THORACIQUE : ORIENTATION DIAGNOSTIQUE

On recherchera principalement :

• des antécédents thromboemboliques, même peu évo-

cateurs comme une phlébite superficielle, des épisodes

dyspnéiques ou douloureux paroxystiques atypiques ;

• des antécédents coronaires qui peuvent être typiques,

mais aussi prendre le masque d’une blockpnée d’effort, d’une brûlure, d’un écrasement de la cage thoracique.

d’une brûlure, d’un écrasement de la cage thoracique. Examen physique Il doit être complet : •

Examen physique

Il doit être complet :

• l’inspection portera, en particulier, sur le thorax (ven-

tilation paradoxale, circulation collatérale), sur le visage

(syndrome de Claude Bernard-Horner), sur les mains (cyanose, hippocratisme digital) ;

• la palpation est un temps capital : le réveil d’une dou-

leur localisée signe son origine pariétale ; une apophyse

épineuse douloureuse oriente vers une cause rhumatolo- gique ou neurologique ; un mollet douloureux peut être l’indice d’une maladie thromboembolique ; la mesure

de la tension artérielle est systématique aux deux bras ainsi que la palpation des pouls périphériques ;

• la percussion et l’auscultation pourront apporter des éléments en faveur d’une origine cardiovasculaire ou respiratoire.

Examens paracliniquesen faveur d’une origine cardiovasculaire ou respiratoire. Dans la mesure des possibilités, on demande toujours :

Dans la mesure des possibilités, on demande toujours :

– une radiographie thoracique de face et de profil (RT) ;

– un électrocardiogramme (ECG) ;

– une gazométrie artérielle ;

– une étude des enzymes : transaminases, créatine phos- phokinase (CPK), amylase, lipase. Au terme de ces examens, il existe souvent une forte orientation diagnostique ; d’autres examens paracli- niques pourront être demandés pour confirmer cette orientation.

Douleur aiguë ou suraiguë

confirmer cette orientation. Douleur aiguë ou suraiguë Signes de gravité immédiate Leur existence commande

Signes de gravité immédiate

Leur existence commande l’hospitalisation en milieu de soins intensifs ; elle peut imposer des gestes de réani- mation et la réalisation d’examens paracliniques parti- culiers avant toute autre démarche diagnostique.

1. Signes cardiovasculaires

On recherche :

– collapsus, état de choc, poussée hypertensive ;

– signes d’insuffisance cardiaque gauche : galop, râles

crépitants aux bases pulmonaires, opacités radiolo- giques périhilaires bilatérales, « en ailes de papillon » ;

– signes d’insuffisance cardiaque droite aiguë : tachy-

cardie, hépatomégalie douloureuse, reflux hépato-jugu- laire.

2. Signes respiratoires

On recherche :

– polypnée sévère ;

– encombrement bronchique avec épuisement respira-

toire (tachypnée, tirage) ;

– hypoxie sévère : cyanose, troubles de la conscience ;

– hypercapnie aiguë : sueurs, agitation, hypertension artérielle.

aiguë : sueurs, agitation, hypertension artérielle. Cinq diagnostics à évoquer en priorité Ils sont à

Cinq diagnostics à évoquer en priorité

Ils sont à rechercher après avoir rapidement éliminé une cause pariétale par la palpation.

1. Infarctus du myocarde

• Le diagnostic est facile quand :

– il s’agit d’un coronarien connu ayant présenté

quelques heures ou quelques jours auparavant des crises angineuses plus ou moins prolongées ;

– la douleur est intense, rétrosternale, constrictive, éten- due, irradiant largement au cou, à la mâchoire, au bras, indépendante de l’effort, résistant aux dérivés nitrés ;

– l’ECG affirme le diagnostic en montrant des troubles

de la repolarisation (ischémie-lésion) et parfois des

ondes Q de nécrose dans le territoire concerné.

• Le diagnostic est parfois moins évident quand :

– la douleur est moins intense, associée à un hoquet ou des nausées ;

– il existe des troubles du rythme cardiaque et que

l’ECG ne montre pas d’onde Q. Le dosage de la myoglobinémie et de la troponine san- guine a un intérêt essentiel, surtout la troponine qui s’élè- ve 2 heures après la douleur initiale. La myoglobinémie s’élève plus tôt. Enfin, la troponine reste élevée plusieurs jours. L’absence d’élévation plusieurs heures après une douleur élimine l’infarctus. Les CPK plasmatiques et en particulier leur fraction MB s’élèvent plus tardivement. Il faut toujours rechercher d’éventuelles complications :

insuffisance cardiaque gauche ; troubles du rythme ou de la conduction ; souffle cardiaque traduisant la rupture d’un pilier ou une perforation septale ; tamponnade.

2. Dissection aortique

C’est une douleur spontanée, brutale, intense à type de déchirement ; elle est migratrice, d’abord antérieure puis scapulaire, dorsale, lombaire. Le diagnostic est évoqué sur :

– le terrain : hypertension artérielle ou dystrophie du

tissu élastique ;

– la clinique : perception d’un souffle diastolique d’in- suffisance aortique avec diminution ou abolition des

pouls périphériques ; il peut exister un frottement péri- cardique, des signes neurologiques en foyer ;

– la radiographie thoracique qui montre un élargisse-

ment du médiastin supérieur avec, parfois, un aspect en double contour de l’aorte ;

– l’ECG peut être paradoxalement normal devant ce

tableau clinique d’infarctus, ou montre des anomalies non spécifiques de la repolarisation ;

– le diagnostic est affirmé par l’échographie transœso-

phagienne pour les dissections de l’aorte ascendante, la tomodensitométrie thoracique pour les autres segments.

3. Péricardite aiguë

La douleur est précordiale, constrictive et surtout durable ;

– elle est exagérée par la toux, l’inspiration profonde, le décubitus dorsal ;

– elle est diminuée par la position genu-pectorale ;

– elle s’accompagne souvent de fièvre, toux, dyspnée,

dysphagie. À l’examen, le frottement péricardique est inconstant. La radiographie thoracique montre typiquement un élar- gissement de l’ombre cardiaque qui prend une forme tri- angulaire, mais elle peut être normale. L’ECG peut montrer un sous-décalage de PQ mais sur- tout des troubles diffus de la repolarisation de type « concordant » (pas d’image en miroir). C’est, en fait, l’échocardiographie qui confirme le dia- gnostic en montrant un espace vide d’écho entre l’épi- carde ventriculaire et le péricarde pariétal. La tamponnade, conséquence d’un épanchement massif, entraîne des signes d’insuffisance cardiaque droite. Elle relève de la ponction évacuatrice et souvent de la fenes- tration chirurgicale. L’analyse du liquide de ponction et la biopsie permettront souvent le diagnostic étiologique.

4. Embolie pulmonaire

La douleur est brutale, associée à une polypnée et à une angoisse. Le diagnostic est évoqué sur un faisceau d’arguments :

– le contexte ou les antécédents évocateurs ;

– la clinique : tachycardie anormalement élevée par

rapport à la fébricule (38˚ C) ; signes de phlébite qui affirment la maladie thromboembolique ; signes d’insuf-

fisance cardiaque droite ; signes d’insuffisance respi- ratoire aiguë. Les examens paracliniques montrent le retentissement fonctionnel de l’embolie :

– la radiographie thoracique peut mettre en évidence

une hyperclarté parenchymateuse localisée avec dilata-

tion correspondante de l’artère pulmonaire ;

– l’ECG peut montrer des signes de coeur pulmonaire

aigu avec dextrorotation (S1Q3), déviation axiale droite, bloc de branche droit et inversion de l’onde T dans les

précordiales droites ;

– la gazométrie artérielle peut objectiver un « effet

shunt » avec hypoxie-hypocapnie. En fait, la présentation clinique est très polymorphe, les

Douleur thoracique

examens paracliniques habituels ne permettent pas un diagnostic de certitude et sont souvent en défaut. Le diagnostic ne sera finalement affirmé que par l’écho- graphie-doppler veineux des membres inférieurs qui confirme la maladie thrombo-embolique, la scintigra- phie pulmonaire de perfusion, la tomodensitométrie à balayage spiralé volumique, qui ont remplacé la phlé- bographie et l’angiopneumographie. Dans les formes graves, l’échocardiographie signe le caractère massif de l’embolie quand elle montre une dilatation des cavités droites avec septum paradoxal. Dans les formes atypiques, en particulier chez l’insuffi- sant respiratoire, le problème est surtout d’éliminer le diagnostic. Le dosage des D-dimères (technique ELISA) a une forte valeur prédictive négative s’il est inférieur à 250 unités.

5. Pneumothorax

La douleur est brutale, à type de point de côté en « coup de poignard ». Elle peut s’associer à une toux, une dyspnée, une tachy- cardie, des signes d’insuffisance respiratoire aiguë. L’examen physique retrouve une distension hémithora- cique, un silence ventilatoire, une abolition des vibra- tions vocales, un tympanisme. C’est la radiographie thoracique qui fait le diagnostic en montrant : une distension thoracique avec hyperclarté périphérique et absence de trame vasculaire ; un pou- mon rétracté au hile et dont on peut suivre les contours ; dans ce tableau un refoulement du médiastin du coté sain est fréquent et le drainage s’impose en urgence.

sain est fréquent et le drainage s’impose en urgence. Autres causes 1. Pathologie coronarienne • Angor

Autres causes

1. Pathologie coronarienne

• Angor de Prinzmetal : c’est un angor spastique, de repos. L’ECG peut montrer un courant de lésion sous- épicardique ; la coronarographie s’impose et un test au Méthergin peut être nécessaire pour mettre en évidence le spasme. • Angor instable : angor « de novo » d’effort et (ou) de repos ou aggravation d’un angor préexistant. Dans les deux cas, l’hospitalisation en centre de soins intensifs s’impose.

2. Pathologie respiratoire

• Pneumopathie aiguë : le diagnostic est facile devant un tableau de pneumopathie franche lobaire aiguë ; la douleur brutale à type de point de côté, survient dans un contexte de frissons et d’hyperther- mie ; l’examen retrouve un syndrome de condensa- tion localisé avec une abolition du murmure vésicu- laire, souffle tubaire entouré par une couronne de râles crépitants ; la radiographie thoracique montre

DOULEUR THORACIQUE : ORIENTATION DIAGNOSTIQUE

une opacité systématisée de type alvéolaire. Les pneumopathies atypiques réalisent un tableau moins évocateur, associant parfois des signes extra-

respiratoires, mais la radiographie thoracique permet en règle de faire le diagnostic.

• Les pleurésies peuvent également se traduire par un

point de côté très brutal et intense, quelle que soit leur nature et leur origine. Le diagnostic repose sur : la cli-

nique avec une douleur augmentée par l’inspiration pro- fonde, accompagnée par une toux sèche et quinteuse, une dyspnée parfois sévère, une matité avec abolition des vibrations vocales et parfois frottement pleural ; la radiographie thoracique montre une opacité homogène, non systématisée, comblant le sinus costo-diaphragma- tique et dont la limite supérieure dessine la « courbe de Damoiseau » concave en haut et en dedans. Quand la dyspnée est intense, la ponction évacuatrice voire le drainage s’imposent. Le diagnostic étiologique repose sur les antécédents, la ponction pleurale et surtout la biopsie de plèvre éven- tuellement guidée par la thoracoscopie.

3. Pathologie abdominale

Beaucoup plus rarement, c’est une pathologie abdomi- nale qui est à l’origine de la douleur :

• Rupture de l’œsophage qui s’accompagne d’une dys-

pnée, d’un emphysème sous-cutané précordial et sus-

sternal.

• Pancréatite aiguë qui peut simuler un infarctus du

myocarde, mais le dosage de l’amylasémie et de la lipa- sémie permet de redresser le diagnostic. Citons : l’étranglement d’une hernie hiatale, l’ulcère juxtacardial, le syndrome de Mallory-Weiss qui repré- sentent des éventualités rares.

Douleur chronique

Il s’agit de douleurs prolongées, répétées dans le temps. C’est un problème de consultation, peut-être le cas le plus difficile car les causes sont multiples, et la gravité du pronostic n’est pas toujours parallèle à l’intensité de la douleur ; la hantise reste la douleur coronaire.

de la douleur ; la hantise reste la douleur coronaire. Causes cardiovasculaires 1. Angine de poitrine

Causes cardiovasculaires

1. Angine de poitrine (angor)

Elle est de diagnostic facile si :

– la douleur est rétrosternale, brève, constrictive « en

griffe », irradiant vers le bras gauche et le territoire

cubital ;

– survenant à l’effort, en montée, par temps froid, elle impose l’arrêt de l’effort ;

– elle cède rapidement à l’arrêt de l’effort ou après administration de trinitrine ;

– elle s’accompagne de troubles de la repolarisation à l’ECG qui peut montrer une surélévation du point J. Le diagnostic peut être plus difficile si :

– l’angor survient au repos, au primo-décubitus ;

– l’ECG est normal entre les crises.

C’est l’ECG d’effort et (ou) la coronarographie qui confirment le diagnostic et précisent les indications thé- rapeutiques.

2. Péricardite chronique constrictive

Elle entraîne une douleur rétrosternale associée à un frottement péricardique et des signes d’insuffisance car- diaque droite. Le diagnostic est évoqué sur des antécé- dents de péricardite aiguë, de tuberculose, d’irradiation thoracique. Il est confirmé par la radiographie thora- cique qui peut montrer des calcifications péricardiques, l’échocardiographie, enfin le cathétérisme droit (dip pla- teau).

3. Cardiomyopathie hypertrophique,

rétrécissement aortique, prolapsus mitral

Ils peuvent se révéler par des douleurs de type angi- neux ; l’échographie cardiaque et (ou) le cathétérisme gauche confirment le diagnostic.

et (ou) le cathétérisme gauche confirment le diagnostic. Causes pleuro-pulmonaires 1. Causes pleurales En dehors des

Causes pleuro-pulmonaires

1. Causes pleurales

En dehors des pleurésies qui peuvent se traduire par une douleur chronique, il faut penser au mésothéliome : c’est une tumeur pleurale qui réalise à la radiographie thora- cique une opacité périphérique mamelonnée et peut s’associer à un épanchement pleural liquidien. La notion d’exposition à l’amiante a une forte valeur d’orientation et le diagnostic sera finalement affirmé par l’examen cytologique du liquide pleural et surtout la biopsie de plèvre.

2. Causes pulmonaires

En dehors de l’embolie pulmonaire, il faut penser au cancer bronchique qui peut se révéler par une douleur lorsqu’il existe une compression nerveuse, une pleurésie associée ou un envahissement pariétal. Le diagnostic est évoqué par l’opacité radiographique chez un sujet taba- gique ; la fibroscopie bronchique s’impose et la biopsie de la tumeur affirme le diagnostic. Les tumeurs apicales peuvent entraîner un syndrome de Pancoast Tobias avec névralgie cervico-thoracique et syndrome de Claude Bernard Horner. Beaucoup plus rarement, des douleurs thoraciques, par- fois d’effort, peuvent révéler une hypertension artérielle pulmonaire primitive. Enfin, des douleurs peuvent s’observer dans les semaines suivant une pneumopathie aiguë : il faut alors penser à la possibilité d’une pleurésie ou d’une

abcédation. Au moindre doute, une fibroscopie sera pratiquée afin d’éliminer une néoplasie associée.

Causes pariétalessera pratiquée afin d’éliminer une néoplasie associée. La douleur est réveillée par la palpation. Très souvent,

La douleur est réveillée par la palpation. Très souvent, il s’agit d’une arthrite chondrocostale qui réalise une douleur localisée latéro-sternale avec point douloureux précis à la palpation. Il s’y associe parfois un gonflement localisé réalisant le syndrome de Tietze. Cette affection parfois très douloureuse guérit par infil- tration de Xylocaïne et de corticoïdes. Plus rarement, il peut s’agir d’une fracture costale post- traumatique ou tumorale confirmée par la radiographie du gril costal. Une cellulite est toujours possible mais, surtout, le zona, avec sa douleur en hémi-ceinture précé- dant l’éruption, peut simuler une compression radiculaire. La radiographie, la tomodensitométrie, l’imagerie par résonance magnétique (IRM), révèlent parfois une tumeur vertébrale, une spondylodiscite infectieuse, voire un neurinome.

Causes digestivesune spondylodiscite infectieuse, voire un neurinome. Le spasme de l’œsophage peut entraîner une douleur

Le spasme de l’œsophage peut entraîner une douleur rétrosternale constrictive qui peut en imposer pour un angor. Le diagnostic est évoqué devant une symptoma- tologie de dysphagie aux liquides glacés, calmée par les antispasmodiques et les inhibiteurs calciques, affirmé par la manométrie œsophagienne. Citons également la hernie hiatale, le reflux gastro-œso- phagien (pyrosis postural, confirmé par la pH-métrie), le cancer de l’œsophage. C’est l’existence des signes asso- ciés (hypersialorrhée, hoquet, dysphagie douloureuse) qui orientent vers l’appareil digestif haut. Enfin, un ulcère de l’estomac, un cancer du pancréas, une colique hépatique, une colite, peuvent également en imposer pour une douleur d’origine thoracique. C’est souligner l’importance d’un examen clinique complet. Au total, les causes possibles d’une douleur thoracique sont très nombreuses mais, en pratique, le problème essentiel est représenté par les douleurs de type angi- neux à coronarographie normale. Plusieurs voies diagnostiques paraissent intéressantes à explorer :

Douleur thoracique

– l’hypothèse digestive : certains patients présentent une hyper-irritabilité œsophagienne pouvant être à l’origine du syndrome douloureux (des tests de perfusion d’acide dilué, de manométrie œsophagienne permettront de confirmer le diagnostic et de rassurer le malade) ; – l’hypothèse cardiaque : chez certains patients, en par- ticulier les femmes âgées, il existerait une anomalie de

la microcirculation coronaire à l’origine d’un angor micro-vasculaire ou syndrome X (en pratique, si la coronarographie, la scintigraphie myocardique, le test au Méthergin sont normaux, on écarte le diagnostic de maladie coronarienne) ; – reste l’hypothèse psychique : on retrouve souvent chez ces patients un terrain particulier (anxiété, panique, somatisation), un « cœur hypersensible » (au cathétéris- me, au produit de contraste) mais c’est, bien sûr, un dia-

gnostic d’élimination.

Points Forts à retenir

• Une douleur thoracique qui s’accompagne

de signes de gravité met en jeu le pronostic vital

et impose le transfert en milieu de soins intensifs pour la réalisation en urgence d’examens paracliniques spécialisés.

• Une douleur chronique, une fois éliminée

une origine pariétale, peut traduire une maladie pleuro-pulmonaire ; dans ce cas, clinique et radiographie thoracique permettent de cerner le problème et de demander les examens paracliniques décisifs.

• Certains tableaux d’embolie pulmonaire

peuvent être très trompeurs : l’échographie doppler veineux des membres inférieurs est,

ici, d’un intérêt capital, quand elle montre une thrombose veineuse.

• Il peut s’agir, aussi, d’une pathologie

abdominale à traduction thoracique.

• Mais le problème essentiel est celui de la maladie coronaire et de la conduite thérapeutique à adopter quand le tableau clinique est atypique.

La difficulté est maximale quand le bilan cardiaque habituel est normal. En fin de compte, coronarographie, scintigraphie myocardique et test au Méthergin restent les éléments clés du diagnostic.

Anatomie pathologique

B 323

Formes anatomo-cliniques de l’inflammation

Les cellules de l’inflammation, principaux médiateurs de l’inflammation; le granulome inflammatoire

Pr Frédérique CAPRON

Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital Antoine-Béclère, 92140 Clamart cedex

Points Forts à comprendre

• L’inflammation est la mise en jeu par un

organisme vivant de moyens de défense pour

préserver, en réponse à une agression, son intégrité et son homéostasie.

• Le même type de réaction peut être provoqué par

des agressions différentes. La réaction peut être non adaptée ou, au contraire, adaptée à une

agression particulière et mettre en jeu le système immunitaire complexe.

• La chronologie du processus est classiquement

décrite en trois phases : aiguë ou vasculo-sanguine,

cellulaire, puis de cicatrisation. Une inflammation peut être considérée comme plutôt « aiguë » ou plutôt « chronique ».

L’organisme est constamment exposé à des agresseurs au premier rang desquels viennent les agents pathogènes (bac- tériens, viraux et parasitaires) ; les agents physiques (rayons ultraviolets, radioactivité, rayons X, chaleur et agents chi- miques). Certaines agressions sont plus sophistiquées, de source interne, provenant d’une dérégulation de l’orga- nisme lui-même. Les phénomènes de défense prennent place dans le tissu conjonctif commun. Les capillaires (microcirculation) véhiculent les cellules (polynucléaires, lymphocytes, monocytes, plaquettes) et les facteurs humoraux non figu- rés (amines, système du complément, facteurs de la coa- gulation). Les lymphatiques permettent un pompage pas- sif des fluides (lymphe) et en partie la recirculation de certaines cellules (lymphocytes, macrophages, et cellules accessoires comme les cellules dendritiques). L’organisme est naturellement protégé des agressions usuelles au niveau de la peau (acide lactique, acides gras, sueur), des voies aériennes respiratoires supérieures et infé- rieures (cils, battement ciliaires, mucus, sécrétions), des voies digestives supérieures (salive, suc gastrique, flore saprophyte), des organes génitaux externes (flore sapro- phyte), et des yeux (larmes).

Cellules de l’inflammation

Polynucléaires neutrophilesphyte), et des yeux (larmes). Cellules de l’inflammation Sur le site de l’inflammation ils libèrent :

Sur le site de l’inflammation ils libèrent : des myélope- roxydases, lysozymes, élastases, hydrolases, collagénases, et protéines cationiques. Ils présentent des récepteurs mem- branaires responsables de leurs propriétés d’adhérence, de chémotactisme, de migration, endocytose, et phagocytose. Ils meurent sur le site et sont phagocytés par les macro- phages.

Phagocytes mononuclééssur le site et sont phagocytés par les macro- phages. Les monocytes (circulants) proviennent de la

Les monocytes (circulants) proviennent de la moelle osseuse. Dans le secteur extravasculaire, ils deviennent des histiocytes. Certains sont dits résidents (présents en dehors de l’inflammation, constituants normaux des tissus) : cel- lules de la microglie dans le cerveau, cellules de Kupffer des sinusoïdes hépatiques, histiocytes des cordons de la rate, des sinus médullaires, et macrophages alvéolaires. L’inflammation recrute les deux types de cellules histio- cytaires. Leurs fonctions sont adsorption et lyse d’agent pathogènes, présentation des antigènes aux lymphocytes T, résorption de substances étrangères et de débris. Ils sécrètent des cytokines, interleukine-1, tumor necrosis factor (TNFα)… Ils participent à l’agression tissulaire par la libération de métabolites de l’oxygène, de protéases, de chémoattractants pour les neutrophiles ; ils activent les fac- teurs de la coagulation, apportent des métabolites de l’acide arachidonique et du monoxyde d’azote. Ils participent à la fibrogenèse et l’angiogenèse par le biais de facteurs de croissance : platelet derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), transforming growth factor (TGFβ) ; au remodelage cellulaire par l’ap- port de collagénases. Ils présentent l’antigène par le com- plexe majeur d’histocompatibilité (CMH II). Dans certaines situations, ils ont la capacité de se trans- former en cellules de morphologie particulière, reconnais- sable en histologie standard, dite cellule épithélioïde, et en cellule géante de type Langhans ou encore en cellule géante de réaction à corps étranger (cf. « Granulome inflamma- toire »).

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FORMES ANATOMO-CLINIQUES DE L’INFLAMMATION

2 2 7 4 FORMES ANATOMO-CLINIQUES DE L’INFLAMMATION Lymphocytes et mécanismes immunitaires Les lymphocytes naissent

Lymphocytes et mécanismes immunitaires

Les lymphocytes naissent dans la moelle osseuse et vont

dans le sang et les tissus lymphoïdes. Ils sont de deux types,

B et T. Les lymphocytes B donnent par différenciation les

plasmocytes producteurs d’immunoglobulines. L’immu- nité cellulaire (réaction cellulaire) répond à l’intrusion d’antigènes absorbés et présentés par les macrophages, à l’abri de l’action des anticorps. Les réactions inflamma- toires à médiation cellulaire caractérisent la réaction d’hy- persensibilité (exemple : tuberculose, sarcoïdose).

Autres facteurs cellulairespersensibilité (exemple : tuberculose, sarcoïdose). Ce sont les polynucléaires éosinophiles (phénomènes

Ce sont les polynucléaires éosinophiles (phénomènes aller-

giques, parasitaires) ; les mastocytes (contiennent de l’his- tamine, réaction immédiate) ; les cellules du tissu conjonc-

tif : cellules endothéliales (présentent aux acteurs cellulaires

circulants les molécules d’adhésion ; sécrètent des cyto- kines ; leur multiplication et leur migration sont indispen- sables à l’angiogenèse, facteur clé de la réparation tissu- laire) et les fibroblastes (sécrètent les composants de la matrice extracellulaire et la collagénase ; peuvent devenir des myofibroblastes contractiles).

Principaux médiateurs de l’inflammation

Bien que non visibles sur le site inflammatoire, les média- teurs humoraux interviennent activement dans le déclen- chement et le développement de la réaction (biochimie et biologie moléculaire de la réaction inflammatoire).

et biologie moléculaire de la réaction inflammatoire). Système du complément Il intervient dans le phénomène

Système du complément

Il intervient dans le phénomène inflammatoire comme dans

l’immunité. Il s’agit de l’activation en cascade de molé- cules par la voie classique (Antigène-Anticorps) ou par la voie alterne (bactéries) C1, C9, C3, C5. Il y a un effet vas- culotrope de C3a et C5a ; chémotactique de C5 (pour les polynucléaires et les macrophages), d’activateur de la pha- gocytose des bactéries pour les polynucléaires.

de la pha- gocytose des bactéries pour les polynucléaires. Facteurs de la coagulation La fibrine qui

Facteurs de la coagulation

La fibrine qui sédimente dans le site de l’inflammation à

la phase aiguë est le résultat de l’activation de la fibrino-

genèse.

est le résultat de l’activation de la fibrino- genèse. Dérivés de l’acide arachidonique Les dérivés de

Dérivés de l’acide arachidonique

Les dérivés de l’acide arachidonique sont les leucotriènes,

la prostacycline, le thromboxane A et les prostaglandines.

Les cytokines sont apportées par les différents acteurs cel- lulaires mobiles sur le site ou résidants.

acteurs cel- lulaires mobiles sur le site ou résidants. Amines vasoactives Il s’agit de l’histamine sécrétée

Amines vasoactives

Il s’agit de l’histamine sécrétée par les mastocytes, de la

sérotonine des plaquettes, du système des kinines et de cer- taines fractions du complément et de la coagulation. Par exemple l’histamine qui entraîne une vasodilatation courte inactivée par l’histaminase, peut être sécrétée soit par une action physique, soit par l’activation d’un antigène sur les

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mastocytes, soit par activation d’une fraction du complé- ment, soit par l’effet de protéine cationique des poly- nucléaires ou par libération de neuropeptides.

des poly- nucléaires ou par libération de neuropeptides. Cytokines Les cytokines (monokines, lymphokines) forment un

Cytokines

Les cytokines (monokines, lymphokines) forment un groupe de protéines multifonctions jouant un rôle essen- tiel dans les communications intercellulaires, et notamment entre les acteurs du processus inflammatoire. Elles agis- sent sur les cellules cibles par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Elles sont sécrétées par différents types cellu- laires dont les lymphocytes, macrophages, fibroblastes, cel- lules endothéliales, plaquettes, et quelques autres cellules (dont des cellules épithéliales). Elles forment un réseau complexe de régulation et d’activation. Elles ont des pro- priétés d’activation et d’induction de la production et de maturation de certains éléments cellulaires. L’interleukine (IL)-1 est sécrétée par les monocytes et macrophages et agit essentiellement sur le lymphocyte T, mais aussi sur les macrophages et polynucléaires neutrophiles. L’action majeure de IL-1 est de promouvoir la sécrétion de IL-2 par les lymphocytes T helper et d’accroître l’expression des récepteurs à IL-2. Elle a un effet chémotactique pour les polynucléaires et monocytes. IL-2 est essentiellement un facteur de croissance pour les lymphocytes T et B. L’in- terféron (IFNγ) active l’expression des récepteurs des cel- lules présentatrices d’antigène, il augmente l’expression des récepteurs à l’IL-2, l’activité des lymphocytes T cyto- toxiques, la production de TNF, et l’activité macrophagique des macrophages. Le TNF est produit par les macrophages et lymphocytes. Il agit en synergie avec IL-1 et induit l’ex- pression des molécules d’adhésion sur les cellules endo- théliales et les polynucléaires et active ces derniers.

Granulome inflammatoire

Ce terme décrit en français le moment de l’inflammation où sont présents les acteurs cellulaires essentiels. C’est à cette phase que le pathologiste peut au mieux analyser les lésions pour y trouver des indices étiologiques, et des cel- lules histiocytaires de morphologie particulière. En effet, dans certaines conditions les histiocytes macrophages sont capables de se transformer en cellules épithélioïdes. Le cytoplasme est pâle, le noyau allongé, la chromatine est fine et marginée et le nucléole proéminent. Ces cellules peuvent fusionner, former des plasmodes reconnaissables (cellules de très grande taille, multiples noyaux disposés en périphérie du cytoplasme, en couronne), ou cellules géantes de Langhans. Les cellules épithélioïdes et géantes de Langhans se forment au cours de réactions cellulaires immunes de type hypersensibilité retardée. Elles forment avec des lymphocytes des petits groupes cellulaires dénom- més follicules, ou granulomes épithélioïdes et gigantocel- lulaires, ou tuberculoïdes. Ils témoignent de la mise en jeu de réaction de défense adaptée, immune de type cellulaire. Granuloma en anglais se rapporte aux lésions comportant des cellules épithélioïdes et géantes de type Langhans. Il est prudent de dire en français, granulome épithélioïde et gigantocellulaire, ou granulome tuberculoïde. La consta-

tation de lésions de ce type dans un tissu est importante pour la démarche diagnostique anatomopathologique : cela permet de passer en revue toute une liste étiologique et d’affiner l’étude histologique (colorations spéciale à la recherche d’agents pathogènes bactériens), biologique et clinique.

Les macrophages peuvent au cours d’une réaction de contact provoquée par l’intrusion de structures non anti- géniques, « corps étrangers », se regrouper autour des struc- tures, et fusionner dans une réaction plus ou moins efficace d’englobement. Cette réaction peu ou pas immune est dite « réaction à corps étranger ». Les macrophages fusionnés sont des cellules géantes qui contiennent parfois des parti- cules résorbées (fragment de corps étranger, lipides…).

1 Prélèvement de poumon : présence de granulomes épithé-
1
Prélèvement de poumon : présence de granulomes épithé-

lioïdes et gigantocellulaires dans le tissu ; ils sont particuliers par la bonne limitation, il n’y a pas de nécrose, les lésions sont monomorphes ; on pense avant tout au diagnostic de sarcoï- dose.

2 Prélèvement ganglionnaire : inflammation avec cellules
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Prélèvement ganglionnaire : inflammation avec cellules

géantes et épithélioïdes. On pense à rechercher une infection à mycobactéries ; la coloration de Ziehl met en évidence des bacilles acido- et alcoolo-résistants, la spécificité des lésions est complète.

Anatomie pathologique

3 Prélèvement pulmonaire : signes d’inflammation aiguë du
3
Prélèvement pulmonaire : signes d’inflammation aiguë du

revêtement d’une petite voie aérienne. Dans le revêtement :

signes très évocateurs d’infection par virus herpès (cellules mul- tinuclées dont les noyaux ont des inclusions).

4 Prélèvement pulmonaire avec des lésions inflammatoires
4
Prélèvement pulmonaire avec des lésions inflammatoires

surtout chroniques. En l’absence de « piste » pour qualifier plus « spécifiquement ou particulièrement » l’inflammation, le pathologiste pourra tout de même être utile en faisant un état des lieux, par exemple ici : fibrose (la lésion évolue depuis un certain temps) récente, jeune et cellulaire.

Types et formes de l’inflammation commune et spécifique

Pour le pathologiste, « aigu » est caractérisé par la présence des signes de la phase aiguë de l’inflammation ; la notion de chronicité est retenue devant un infiltrat cellulaire à lym- phocytes, plasmocytes ou macrophages, ou la présence d’une réaction de réparation conjonctive. Dans un site peu- vent cohabiter les différents aspects, les signes histolo- giques de chronicité témoignant a priori de la durée des lésions, les signes aigus de la persistance de l'agression.

L’inflammation aiguë peut être à prédominance congestive (causan tun érythème muqueux ou cutané), œdémateuse,

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FORMES ANATOMO-CLINIQUES DE L’INFLAMMATION

hémorragique, fibrineuse, nécrosante, ou gangreneuse (phénomènes ischémiques associés). L’inflammation puru- lente (ou suppurée) est caractérisée par un afflux massif de polynucléaires qui très vite s’altèrent (pus). La nécrose tis- sulaire accompagne très souvent l’afflux important de poly- nucléaires, créant un abcès. Un empyème est l’accumula- tion de pus dans une cavité naturelle (plèvre, trompe par exemple). L’inflammation suppurée entourée d’une réac- tion de réparation conjonctive (déjà, il y a notion de per- sistance de l’agression) est dite organisée ou collectée. Une inflammation phlegmoneuse n’est pas collectée (phlegmon appendiculaire par exemple). D’autres inflammations sont dites fibrosantes par la pré- sence d’une fibrose dont on peut préciser le caractère récent (jeune, cellulaire, vascularisée) ou au contraire très fibril- laire, collagène et vraisemblablement peu détergeable, res- ponsable de mutilations et perturbations des fonctions de l’organe (voir : pour approfondir). La notion de réaction inflammatoire spécifique est plus vague que le terme ne le voudrait. Le particularisme de la réaction inflammatoire peut orienter vers un groupe de maladies. L’utilisation de colorations spéciales, en mettant en évidence des agents pathogènes, permet d’être plus pré- cis si la maladie est infectieuse et l’agent pathogène acces- sible aux techniques morphologiques. La recherche est facile en cas de réaction à un corps étranger par exemple, ou lorsque existent des lésions très particulières comme des inclusions virales (herpès, cytomégalovirus). Le plus souvent, c’est le particularisme de la morphologie du gra- nulome inflammatoire qui oriente.

Points Forts à retenir

• Les principales cellules de l’inflammation sont les polynucléaires neutrophiles, les phagocytes mononucléés et les lymphocytes.

• Les médiateurs humoraux de l’inflammation

sont le système de complément, les facteurs de la coagulation, les dérivés de l’acide arachidonique, les amines vasoactives, et les cytokines.

• Le granulome inflammatoire se caractérise par

la présence des différents acteurs cellulaires de l’inflammation. On y recherche des indices étiologiques, et la présence de cellules épithélioïdes et de cellules géantes qui caractérisent le granulome épithélioïde et gigantocellulaire.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

POUR APPROFONDIR

Chronologie de l’inflammation

La réaction précoce constitue l’inflammation aiguë, suivie de l’afflux de cellules immunocompétentes puis de phénomènes de réparation et de régénération. L’inflammation peut suivre un cours plus complexe si la réparation est inadéquate ou anormale. Ce schéma théorique n’est pas toujours facile à décortiquer sur les coupes histologiques. La réaction inflammatoire in vivo est active et changeante d’un instant à l’autre ; la plupart des acteurs cellulaires sont plus ou moins mobiles. La vision his- tologique des événements sur une coupe est un cliché saisi à un instant donné. Néanmoins certaines phases se prolongeant vont imposer un aspect histologique donné. On peut dire à la lecture de coupes tissulaires que telle affection est de nature inflammatoire et qu’elle est plutôt de type aigu ou chronique, ou telle maladie est à tel stade d’évolution.

Phénomènes développés en première ligne, phase aiguë de l’inflammation

C’est à la phase aiguë que les phénomènes de destruction du tissu conjonc- tif et des cellules épithéliales interviennent : ulcération d’un épithélium par destruction des cellules épithéliales (perte de substance), ou nécrose d’un organe plein.

Régénération, réparation et cicatrisation

La cicatrisation dépend de l’importance de la perte de substance surve- nue à la phase aiguë. Elle dépend aussi de conditions locales et générales :

détersion locale, vascularisation, stabilité mécanique du site, et facteurs métaboliques et hormonaux. Un défaut de détersion peut entraîner une persistance des phénomènes (chronicité). Le tissu conjonctif est reconstruit de novo (réparation) et les composants épithéliaux spécifiques (cellules de l’épiderme, cellules cylindriques muqueuses, hépatocytes) sont remplacés (régénération). La réparation conjonctive comporte une synthèse de collagène, une multiplication cel- lulaire (fibroblastes, myofibroblastes) et une néogenèse capillaire. La néogenèse vasculaire naît à partir des capillaires persistants ou loca- lisés en périphérie du site (connectés avec la circulation native). La surproduction de tissu conjonctif lors de la cicatrisation aboutit à la formation de cicatrices hypertrophiques et de chéloïdes. La fibrose (augmentation anormale de la teneur en fibres collagènes d’un organe ou tissu) est parfois une conséquence inappropriée des phéno- mènes de réparation (pneumopathies interstitielles fibrosantes, cirrhose hépatique).

Médecine interne A 71

Hyperéosinophilie

Orientation diagnostique

PR Lionel PRIN, DR Sylvain DUBUCQUOI, DR Anne-Sophie ROUMIER

Service d’immunologie, CHRU de Lille, 59037 Lille Cedex.

Points Forts à comprendre

• Une hyperéosinophilie sanguine est définie par un nombre de polynucléaires éosinophiles circulants excédant le chiffre de 0,5 x 10 9 /L. Elle peut être associée à un afflux d’éosinophiles dans les tissus. Il est important d’en apprécier l’ancienneté et la courbe évolutive dans le temps. C’est un signe biologique fréquent, souvent précieux pour guider l’enquête étiologique qui bénéficie ainsi de l’étroite collaboration entre le clinicien et le biologiste. L’anamnèse et les premiers examens cliniques et paracliniques permettent le plus souvent d’établir le diagnostic et de traiter la cause de l’hyperéosinophilie. Celle-ci est souvent d’origine parasitaire, allergique ou médicamenteuse.

• L’hyperéosinophilie est aussi associée

à de très nombreuses autres affections,

et son exploration est parfois longue et difficile. Elle peut apparaître au premier plan comme un élément caractéristique de la maladie (manifestations cliniques associées

à une hyperéosinophilie tissulaire, syndrome

d’hyperéosinophilie essentielle), ou au contraire n’être qu’un épiphénomène associé

à des affections variées (hyperéosinophilie

contingentes).

• L’origine de l’hyperéosinophilie reste parfois indéterminée, et son caractère persistant devient alors préoccupant (risques de lésions cardiaques par exemple).

Hyperéosinophilies parasitaires

Une infection parasitaire, surtout liée aux helminthes, est la première cause à évoquer devant une hyperéosino- philie. 1 Celle-ci peut être associée à une hyperleucocytose et surtout à une augmentation des IgE sériques. L’hyper- éosinophilie est souvent importante (> 1 x 10 9 /L), notamment lorsqu’il s’agit d’une impasse parasitaire (infestation accidentelle de l’homme par des parasites d’animaux qui restent à l’état larvaire, exemple de Toxocara canis). Ces larves d’helminthes « égarées »,

immatures et à migration erratique, peuvent induire des réactions inflammatoires locales, diffuses et sévères, et provoquer des hyperéosinophilies massives (syndrome de larva migrans viscérale). L’hyperéosinophilie est également très élevée lors de la phase invasive des hel- minthiases. Elle est alors liée aux effets des médiateurs de la réponse inflammatoire consécutive à la phase de migration larvaire dans les tissus (rôle des cytokines, voir : Pour approfondir 1). En revanche, cette hyperéosi- nophilie peut être modérée (0,5 à 1 x 10 9 /L), voire absente, à la phase d’état puis à la phase chronique de l’infection ou encore lorsqu’un organe creux (tube digestif) constitue la niche écologique du parasite. En dehors des parasitoses et hormis l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA), les autres cas d’hyperéosinophilie postinfectieuses sont rares, souvent modérées, et transitoires. Une hyperéosinophilie asso- ciée à une infection doit faire rechercher un éventuel déficit immunitaire ou une réaction d’hypersensibilité faisant suite à un traitement antibiotique.

faisant suite à un traitement antibiotique. Éléments d’orientation 1. Aspect de

Éléments d’orientation

1. Aspect de l’hyperéosinophilie sanguine

Elle peut être fluctuante (classique « courbe en archet » de Lavier) avec une ascension majeure (distomatose hépatique, ascaridiose, ankylostomose, filarioses, bilharzioses) ou plus modérée (oxyurose), suivie d’une décroissance plus ou moins rapide de l’hyperéosinophilie avec ou sans normalisation du taux d’éosinophiles san- guins. Elle peut être persistante (réinfestation) et massive (trichinose, toxocarose, poumon éosinophile tropical ou syndrome de Weingarten), ou cyclique et oscillante (anguillulose : cycle interne d’auto-infestation).

2. Données ethno-géographiques

Les notions de sites à risque pour les autochtones et de séjours à l’étranger, brefs ou anciens, doivent être prises en considération. Si le sujet a séjourné en pays tropical, 4 affections principales doivent être évoquées : bil- harzioses, filarioses, ankylostomose et anguillulose (tableau I). Si le sujet n’a pas quitté la France métropoli- taine, on doit rechercher en priorité devant une hyper- éosinophilie élevée : une distomatose hépatique à Fasciola hepatica, une ascaridiose, une toxocarose, une trichinose (tableau II).

HYPERÉOSINOPHILIE

TABLEAU I

Invasion Phase d’état Tests biologiques à réaliser dans le cadre des principales parasitoses tropicales Filarioses

Invasion

Invasion Phase d’état Tests biologiques à réaliser dans le cadre des principales parasitoses tropicales Filarioses

Phase d’état

Tests biologiques à réaliser dans le cadre des principales parasitoses tropicales

Filarioses Hyperéosinophilie +++ Sérologie ++ Sérologie ++ Recherche de microfilaires +++ – microfilaires
Filarioses
Hyperéosinophilie +++
Sérologie ++
Sérologie ++
Recherche
de microfilaires +++
– microfilaires sanguicoles
à midi : Loa loa
– microfilaires sanguicoles à
minuit : filariose lymphatique
– microfilaires d’Onchocerca
olvulus : biopsie cutanée
exsangue
Bilharzioses
Hyperéosinophilie +++
Sérologie +++
Sérologie ++
Urines +++ et biopsie rectale :
œufs de Schistosoma
hæmatobium
Selles et biopsie rectale :
œufs de Schistosoma mansoni
Anguillulose
Hyperéosinophilie +++
Sérologie ±
Hyperéosinophilie fluctuante
Selles +++ (larves, méthode
de Baermann)
Ankylostomose
Hyperéosinophilie +++
sérologie ±
Selles +++ (œufs et larves)
Poumon éosinophile tropical
Hyperéosinophilie ++
Sérologie filarienne ++
Cysticercose
Hyperéosinophilie ±
Sérologie +
Sérologie +++
Biopsie musculaire
(larves enkystées)
Distomatoses exotiques
Hyperéosinophilie ±
Selles +++ (œufs)
Sérologie ±

3. Mode de vie

Il permet également d’orienter le diagnostic. On doit s’intéresser en particulier aux conditions d’hygiène comme le contact avec des animaux (notion de géopha- gie chez l’enfant avec l’exemple de la toxocarose ; la parasitose liée au péril fécal avec l’exemple de la tricho- céphalose) ou les bains en eaux douces (bilharzioses) ; aux habitudes alimentaires comme l’ingestion de végétaux contaminants (tels le cresson, avec l’exemple de la disto- matose hépatique) ; l’ingestion d’aliments ou d’eaux souillés (exemples de l’ascaridiose et de l’hydatidose) ; la consommation de viande peu cuite ou crue de porc ou de cheval (trichinose), de viande peu cuite de bœuf (tæniase à Tænia saginata), ou de harengs crus (anisakiase).

TABLEAU II

Invasion Phase d’état Tests biologiques à réaliser dans le cadre des parasitoses autochtones Distomatose à

Invasion

Invasion Phase d’état Tests biologiques à réaliser dans le cadre des parasitoses autochtones Distomatose à Fasciola

Phase d’état

Tests biologiques à réaliser dans le cadre des parasitoses autochtones

Distomatose à Fasciola hepatica

Hyperéosinophilie +++ Sérologie +++

Toxocarose

Hyperéosinophilie +++ Sérologie +++

Trichinose (épidémies)

Hyperéosinophilie +++ Sérologie +++

Ascaridiose

Hyperéosinophilie +++ Sérologie ±

Tæniase à Tænia saginata

 
 

Sérologie ++ Examen des selles ± (œufs, détectées après le 3 e mois)

Hyperéosinophilie +++ Sérologie +++

Hyperéosinophilie +++ Sérologie +++ Dosage des CPK Biopsie musculaire (larves détectées après la 3 e semaine)

Examen des selles (œufs – vers adultes détectés après le 2 e mois) +++

Examen des selles Examen des anneaux +++

Sérologie ++

Examen des selles (œufs)

Selles (vers adultes) Scotch test (œufs) +++

Diagnostic endoscopique et histopathologique (larves)

Sérologie +++

 
 
 

Trichocéphalose (rare en France)

   
 
 

Échinococcose alvéolaire (Est de la France)

   

4. Manifestations respiratoires

Elles peuvent être évocatrices, tel le syndrome de Löffler (migration de larves à travers le parenchyme pul- monaire à l’origine d’infiltrats labiles sur les clichés radiologiques : exemples de la toxocarose, de l’ascari- diose, de l’ankylostomose). Un tableau de fièvre avec altération de l’état général, précédant un syndrome bronchique, voire le développement d’une fibrose endo- myocardique, évoquent un poumon éosinophile tropical

ou syndrome de Weingarten. Celui-ci serait lié à un état d’hypersensibilité vis-à-vis de microfilaires. La surve- nue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration « rouillée » liée à la présence de sang et d’œufs rou- geâtres, est très évocatrice de la distomatose pulmonaire ou paragonimose.

5. Manifestations cutanées ou musculaires

Les signes sont évocateurs devant un prurit anal vespéral (oxyurose), des signes de larva currens cutanée (anguillulose), de « gale » filarienne avec nodules (onchocercose), de prurit avec œdèmes migratoires (œdème fugace de Calabar dans la loase), de myalgies isolées (cysticercose) ou associées à un œdème (trichi- nose), de tuméfaction sous-cutanée avec extériorisation à la peau d’une larve (myiase), de lymphangite avec éléphantiasis (filariose lymphatique).

6. Signes hépatodigestifs

Ils peuvent évoquer une tumeur hépatique (hépatomégalie de l’hydatidose, avec le risque d’infection ou de rupture de kyste), une angiocholite (distomatose hépatique), une duodénite (anguillulose, ankylostomose), ou des signes intestinaux variés (tæniase, bilharziose intestinale, distomatose intestinale, trichocéphalose), voire un granulome éosinophile intestinal (anisakiase).

7. Signes neuroméningés ou oculaires

Il s’agit de signes d’atteinte cérébrale (hydatidose), d’épilepsie (cysticercose), de méningite à éosinophiles (angiostrongylose à Angiostrongylus cantonensis), d’atteintes oculaires (filarioses). Devant de telles mani- festations, d’autres parasitoses doivent également être recherchées, notamment la toxocarose, la myiase.

8. Signes urogénitaux

Devant une hématurie, une hydronéphrose, on évoque la bilharziose urinaire. Ces signes peuvent être associés à une atteinte génitale dans la filariose lymphatique.

à une atteinte génitale dans la filariose lymphatique. Examens complémentaires En l’absence d’éléments

Examens complémentaires

En l’absence d’éléments évocateurs ou pour confirmer le diagnostic, les examens paracliniques suivants sont pratiqués. Le sérodiagnostic parasitaire est souvent très utile, notamment à la phase précoce de l’invasion tissu- laire (réponse anticorps, réponse éosinophile) surtout quand il s’agit d’une impasse parasitaire. Dans des délais retardés, souvent de plusieurs semaines, les examens répétés des selles, réalisés à la phase d’état, permettent la mise en évidence d’œufs ou de larves (diagnostic rétrospectif). Certaines explorations plus spécifiques sont parfois indispensables (tableaux I et II). Si l’enquête parasitologique demeure infructueuse, un traitement antihelminthique d’épreuve, réalisé sous sur- veillance (suivi de l’hyperéosinophilie) peut être proposé. En revanche, toute corticothérapie aveugle est à proscrire (risque de syndrome d’hyperinfection parasitaire).

Médecine interne

Hyperéosinophilie et allergie

Il s’agit d’une hyperéosinophilie liée à une réaction d’hypersensibilité dépendant des IgE vis-à-vis de diffé- rents allergènes (aéroallergènes, allergènes alimentaires, venins d’hyménoptères, mais aussi certains médica- ments).

Éléments d’orientationd’hyménoptères, mais aussi certains médica- ments). Au cours des processus allergiques, l’hyperéosinophilie

Au cours des processus allergiques, l’hyperéosinophilie est souvent modérée (0,5 à 1 x 10 9 /L), voire absente (disparition lors des infections bactériennes inter- currentes). Elle peut être associée à une élévation, inconstante et rarement importante, des taux sériques des IgE totales. Les données de l’anamnèse (antécédents d’atopie) et le contexte clinique (asthme, rhinite, conjonctivite, dermatite atopique, urticaire) sont souvent très évocateurs.

Examens complémentairesatopique, urticaire) sont souvent très évocateurs. Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente la

Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente la conduite à tenir. L’interrogatoire guide les choix pour la réalisation des tests cutanés vis-à-vis de différents allergènes (pollens, acariens, moisissures, phanères d’animaux). Ces tests cutanés (prick tests) demeurent l’examen clé de l’enquête étiologique. Si nécessaire, les dosages des IgE sériques totales et surtout des IgE sériques spécifiques sont demandés en tenant compte des éléments d’orientation diagnostique antérieurs. L’intérêt de tests complémentaires évaluant la libération de médiateurs (histaminémie, tests d’histamino-libération) est discuté.

Hyperéosinophilie iatrogénique

De nombreux médicaments peuvent induire une hyper- éosinophilie (tableau III) : héparine sous-cutanée, sulfa- mides, sels d’or, mais aussi psychotropes, hypo- glycémiants oraux, cytolytiques et cytostatiques, antibiotiques et antifungiques, antalgiques et anti- inflammatoires. L’hyperéosinophilie est de niveau variable, souvent retardée par rapport à la prise du médi- cament. Elle peut être d’origine allergique (pénicillines, sulfamides), comme nous l’avons précédemment évoqué. Elle peut aussi dépendre de réactions « pseudo- allergiques » liées à une histamino-libération non dépendante des IgE (anesthésiques généraux, vancomy- cine) ou à une activation du complément (produits de contraste iodés utilisés en radiologie). Certains facteurs favorisants ont été incriminés (acétyleur lent ou rapide, insuffisance hépatique ou rénale…). Des facteurs de croissance (GM-CSF pour granulocyte macrophage colony stimulating factor) ou des cytokines (IL-2 pour interleukine 2), utilisés en thérapeutique, peuvent induire des hyperéosinophilies massives avec activation des éosinophiles, aux conséquences parfois sévères (cardio- pathies, voir : Pour approfondir 2). Une hyperéosinophilie

HYPERÉOSINOPHILIE

TABLEAU III

 

Liste non exhaustive des principaux médicaments inducteurs d’hyperéosinophilie

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Antibiotiques

pénicillines

céphalosporines

cyclines

fluoroquinolones

Antimycotiques

Fungizone

Antiviraux

Cymévan

Inhibiteurs de protéases

Norvir

Anticoagulants

Calciparine

Sulfamides hypoglycémiants

Diabtyl

Hypolipémiants

Zocor

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion