UNIVERSITE D’ALGER 1 BENYOUCEF BENKHEDDA

FACULTE DE MEDECINE D’ALGER DEPARTEMENT DE PHARMACIE

Antibiotiques : inhibiteurs
chimiques de la traduction

 Professeur responsable : Pr. Yargui

 Résidente : Dr Yahia Cherif Amina

 Plan
Introduction
I - La traduction chez les procaryote
1) les acteurs impliqués dans la synthèse peptidique
2) mécanisme de la traduction

II-Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse des protéines

II-1- Antibiotiques inhibiteurs de la petite sous-unité ribosomique

1) Aminosides (ou aminoglycosides )
2) Tétracyclines

II-2- Antibiotiques inhibiteurs de la grande sous-unité ribosomique

1) Macrolides et apparentés
2) Phénicolés
3) Les oxazolidinones

Conclusion
Introduction
Les antibiotiques sont des molécules permettant d’attaquer spécifiquement les
bactéries, en bloquant leur croissance (antibiotiques bactériostatiques) ou en
les détruisant (antibiotiques bactéricides).
Ils agissent en inhibant une étape essentielle du développement bactérien :
fabrication de leur paroi, de leur ADN, de leur ARN, ou encore de leurs
protéines.

La synthèse protéique est indispensable pour le développement et le

fonctionnement d’une cellule bactérienne, et en tant que telle, elle
constitue la cible principale d’un grand nombre d’antibiotiques.

pratiquement chaque étape de cette synthèse protéique peut être inhiber de

façon spécifique par un antibiotique ou un autre.
 I - La traduction chez les procaryote
1- les acteurs impliqués dans la synthèse peptidique
 2- Le mécanisme
La traduction comporte 3 étapes majeures : l’initiation, l’élongation et la terminaison.

A-L’initiation
B-L’élongation
C-La terminaison
II-Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse des protéines :
Ces antibiotique peuvent interférer sur les différentes étapes du processus de
traduction

Action sur la sous-unité 30S du ribosome :

o Aminosides
o Tétracyclines

Action sur la sous-unité 50S du ribosome :

o Macrolides et apparentés
o Phénicolés
o Les oxazolidinones
Les étapes inhibées par les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse des protéines
 II-1- Antibiotiques inhibiteurs de la petite sous-unité ribosomique
A) Aminosides (ou aminoglycosides )
Mode d’action:
-Les aminosides (streptomycine, néomycine, nétilmicine, tobramycine, gentamicine,
amikacine, etc.) pénètrent dans le cytoplasme au travers de la membrane cytoplasmique
grâce aux enzymes qui constituent la chaîne respiratoire (en présence d'oxygène).
-Ces molécules se fixent ensuite sur leur cible qui est la sous unité 30S des ribosomes,
Cette fixation provoque l’inhibition des ribosomes de procaryotes.
Plus précisément, Les aminosides inhibent la croissance bactérienne via 2 voies :
 Interférer avec la traduction en provoquant une mauvaise lecture des codons le long de
l’ARNm :
La fixation des aminosides au niveau du site A; va induire un changement
conformationnel de l’ARNr 16S provoque une altération de l’étape de décodage de
l’ARNm, induisant la possibilité d’incorporation de « mauvais » AA dans le peptide en
cours de synthèse.
 Interférer avec la translocation de l’ARNt du site A au site P
conduit à une expression protéique incomplète ( non fonctionnelle)
Ex : La streptomycine : un antibiotiques de la famille des aminosides
o À faibles concentrations, la streptomycine provoque la lecture erronée de
l'ARNm par les ribosomes
L'induction d'erreurs de lecture a été attribuée à la fixation de l'antibiotique
sur la protéine Sl2 de la sous unité 30S, laquelle contrôle la fidélité
d'appariement codon-anticodon
Les cellules sensibles ont une croissance inhibée mais elles ne sont pas
tuées.

o Pour des concentrations plus élevées, la streptomycine empêche une

initiation correcte de la chaîne (se fixe à une protéine particulière de sous
unité 30S et empêche la fixation de fmet ARNt fmet sur le site P)
 il s'ensuit la mort de la cellule
 RESISTANCE BACTERIENNE

1- la production par les bactéries d'enzymes inactivant l'antibiotique :

des enzymes de phosphorylation, d'acétylation ou d'adénylation.

2-La diminution de l'affinité de l'aminoglycoside pour sa cible ribosomiale :

liée à la production d’une méthylase (responsable d’une méthylation du ribosome).
Ces enzymes sont portées par des plasmides, ce qui peut favoriser leur disséminaition
rapide.
2) Tétracyclines
Mode d’action:
Les cyclines pénètrent dans le cytoplasme et inhibent la sous unité 30S des ribosomes.
, les tétracyclines se fixent au niveau du site A de la sous-unité 30S .

Plus précisément les tétracyclines ( T) inhibent la liaison des aminoacyl-tRNA (1) au

site A , En fait, la liaison du complexe aminoacyl-ARN t.EF-Tu.GTP aux ribosomes
programmés , est inhibée par les tétracycline.
 Résistance aux tétracyclines:
 Un défaut de concentration intracellulaire. Celui-ci peut trouver son origine dans
deux mécanismes distincts:
- Le premier implique une diminution de l'activité du transporteur membranaire aux
tétracyclines.
- Le second, qui est certainement le plus courant, consiste dans l'excrétion de
l'antibiotique par des pompes .

 Un autre mécanisme consiste dans la protection de la cible ribosomiale. Il est médié

par la production de protéines cytoplasmiques Tet(M) auxquelles se lient les
tétracyclines, prévenant ainsi leur interaction avec leur cible au niveau du ribosome.
Efflux des tétracyclines

-Les tétracyclines diffusent librement à travers

la membrane extracellulaire des bactéries.
-Leur pénétration dans la bactérie est un
processus énergie-dépendant, fonction du
gradient de pH et de Mg2+ entre le milieu
extracellulaire des Gram (+) ou l’espace
périplasmique des Gram (-) et le milieu
intracellulaire.
-Seule la forme protonée est hautement
diffusible, de telle sorte que l’accumulation est
favorisée par une baisse du pH extracellulaire.
Une fois dans le cytosol, la molécule de
tétracycline forme un complexe non-diffusible
avec le Mg2+.
-Ce type de complexe avec un cation bivalent
est aussi le substrat des pompes à efflux
présentes dans la membrane des bactéries
résistantes.
la protection de la cible ribosomiale
II-2- Antibiotiques inhibiteurs de la grande sous-unité ribosomique
1) Macrolides et apparentés
Mode d’action:
Les macrolides et apparentés dits MLS (Macrolides-Lincosamides - Streptogramines), sont
apparentés par leur spectre d’activité, leur mécanisme d’action et les mécanismes de
résistance.
Ces molécules inhibent la synthèse protéique par fixation à la sous-unité 50S du
ribosome.
o Les macrolides se fixent au site P sur l’ARNr 23S au niveau du tunnel de sortie
peptidique (TSP) empêchant, par encombrement stérique, l’élongation peptidique
quand le peptide néo synthétisé devient trop grand .
Cela bloque le ribosome sur sa position et peut induire une dissociation prématurée du
peptide « atrophié » de l’ARNt
o les lincosamides peuvent fixer des sites supplémentaires au niveau du centre
de la peptidyl transférase (CPT) bloquant l’ajout d’AA sur le peptide en cours de
synthèse.
o Les streptogramines sont des associations de 2 composants A et B qui se fixent
à des sites différents au niveau de l’ARNr 23S .
-Les streptogramines A agissent préférentiellement au niveau du CPT .
-La fixation des streptogramines A permet un changement conformationnel
favorisant la fixation des streptogramines B .
-Les streptogramines B ont les mêmes sites de fixation que les macrolides et
obstruent donc le TSP
 Résistance aux MLS :

les résistances aux MLS peuvent être médiées par des mécanismes de modification
ou mutation de la cible, d’inactivation enzymatique ou d’efflux actif.

 Les résistances par modification de la cible ;

induisent potentiellement des résistances croisées dues à certains sites de
fixation communs entre les différentes molécules du groupe des MLS. Cette
résistance liée à la production d’une méthylase modifiant l’A 2058 de l’ARNr 23S
bloquant l’accès aux macrolides, lincosamides et streptogramines B

 Plusieurs types d’enzymes inactivatrices induisent une résistance isolée

selon la structure de l’antibiotique incriminé.
les enzymes retrouvées sont principalement :
- des nucléotidyl-transférases induisant une résistance aux lincosamides,
- des acétyl-transférases induisant une résistance aux streptogramines A,
2-Phénicolés : Le chloramphénicol et le thiamphénicol sont les deux seuls
représentants de cette classe thérapeutique.
Mode d'action:
Le chloramphénicol et le thiamphénicol se fixent préférentiellement sur le site A
au niveau de la sous-unité 50S (près du site d’action de antibiotiques macrolides)
Inhibant la réaction de transpeptidation.
3) Les oxazolidinones : Le linézolide est le seul représentant de cette classe
thérapeutique.

Mode d’action:
Le linézolide se fixe sur un site du ribosome 50S, dans la phase initiale de la traduction
protéique, empêchant l'assemblage ultérieur avec la sous unité 30S.
Plus précisément, l’antibiotique interagit avec l’ARNr 23S empêchant l’aaARNt de se
positionner au niveau du site A.
Ce mécanisme d'action étant unique, il n'existe pas de résistance croisée avec d'autres
familles d'antibiotiques.

Résistance bactérienne

Les mécanismes de résistance étaient principalement liés à des mutations de la cible

(ARNr 23S ou protéines ribosomales) ou une méthylation de la cible par la
méthyltransférase.
 Conclusion :
Les principales familles d'antibiotique impliquées dans inhibition de la synthèse des
protéines : les aminosides, les macrolides et apparentés (MLS, Macrolides-
Lincosamides-Streptogramines), les tétracyclines, les phénicolés et les oxazolidinones
(dont le linézolide).
Ces antibiotiques peuvent interférer sur les différentes étapes du processus de
traduction .

Malheureusement, l’usage intensif des antibiotiques a rapidement introduit une

pression de sélection aboutissant au développement inquiétant de populations de
micro-organismes antibiorésistants et à une baisse générale de l’efficacité
thérapeutique. L’émergence de ces résistances antimicrobiennes, couplées à la pauvreté
actuelle du nombre de nouvelles molécules antibiotiques en cours de développement,
font de ce problème l’un des principaux enjeux de santé de notre siècle. C’est pourquoi
la découverte de nouvelles cibles constitue un enjeu majeur de santé publique.