Introduction

Les antibiotiques
Au début XXème siècle, les infections bactériennes étaient la 1ère cause de décès
La pénicilline :
- 1928 : découverte par Fleming de l’effet antibiotique à partir de substances produite par un champignon le
pénicillium (la majorité des antibiotiques proviennent des champignons)
- 1941 : premier usage thérapeutique (armée US)
- 1943 : AMM (autorisation de mise sur le marché) aux Etats-Unis

I. Pharmacologie des antibiotiques

2 types d’action :
- Action sur la bactérie : soit bactériostatique
(bloque la croissance de la bactérie) soit bactéricide
(détruit la bactérie)

- Interagissent aussi avec l’organisme par le biais

des défenses immunitaires

II. Mode d’action des antibiotiques

Il existe 4 modes d’action des antibiotiques :

1.Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi

2 classes d’antibiotiques sont concernées par ce mode d’action :

- β-lactamines : leur cible est la PLP (protéine liant les
pénicillines). C’est une enzyme impliquée dans la synthèse du
peptidoglycane qui forme la paroi de la bactérie. Les β-
lactamines empêchent donc les bactéries de se multiplier.

La Structure de la paroi est différente selon les bactéries :

Bactérie à Gram - bactérie à Gram +

Il est plus difficile a un antibiotiques d’accéder au peptidoglycane sur une bactérie à Gram – car elle présente
une membrane externe. Les antibiotiques sont alors obligés d’emprunter des canaux appelé porines pour accéder à
l’intérieur de la bactérie.
A l’inverse les bactéries à gram + sont plus faciles d’accès pour les antibiotiques…
 - Glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) : Grosses molécules qui empêchent la synthèse du peptidoglycane, Compte
tenu de leur taille, elles ne passent pas les porines donc sont inactives sur les bactéries à Gram -

2. Les inhibiteurs de la synthèse des protéines

Ils agissent sur les ribosomes bactériens. Ceux-ci sont localisés dans le cytoplasme donc
les antibiotiques doivent passer la paroi et la membrane

Il existe 3 classes d’antibiotiques :

- Aminosides
- Tétracyclines
- Macrolides

3. Action sur l’ADN bactérien

Il existe 2 classes d’antibiotiques :

- Fluoroquinolones :
- Se lie à une topoisomérase ( enzyme bactérienne ). L’ATB empêche donc la réplication de la bactérie en
atteignant l’ADN et entraine donc la mort de celle-ci
- Bactéricidie rapide

- Sulfamides
- Ils interviennent comme Inhibiteur d’une enzyme impliquée dans la synthèse des folates (participent à la
formation des purine, des acides nucleiques, de la bactérie). la bactérie ne peut plus synthétiser d’acides
nucléiques donc plus de protéine.(les folates interviennent dans la fabrication de l’ADN)
- les sulfamides sont bactériostatiques, ils ralentissent la croissance bactérienne

III. Stratégie thérapeutique

1. Le choix d’un traitement antibiotique

Le choix d’un traitement antibiotique prend en compte plusieurs

critères :
- critères pharmacocinétiques : l’antibiotique doit pouvoir
se diffuser au niveau du site de l’infection
- critères microbiologiques ou spectre de l’antibiotique :
l’antibiotique doit être actif sur le germe impliqué dans l’infection
- critères Physiopathologiques qui entrainent des
contre-indications éventuelles : Grossesse, enfant, allergies …
- critères Toxiques : certains effets indésirables vont empêcher l’usage d’antibiotiques chez certains patients
- critères Economiques : à efficacité identique on prendra le moins couteux

Il est possible d’associer plusieurs ATB pour couvrir un plus large spectre
Il faut prendre en compte la voie et le rythme d’administration de l’ATB afin de facilité une bonne observance.
L’Inefficacité n’est pas synonyme de résistance.
Un antibiotiques peut être actif contre un germe mais ne pas diffuser (ex : il ne diffuse pas sur le site de l’infection ou
diffuser en concentration insuffisante donc il est inefficace.)
 2. Notion de spectre d’un antibiotique

Le spectre d’activité d’un ATB est l’ensemble des germes sur lequel le produit est actif

Pour établir le spectre d’un antibiotique, on réalise un antibiogramme

Il y a une corrélation entre la concentration minimale inhibitrice (CMI) et le diamètre des zones d’inhibition (on
fixe un seuil au-delà duquel on considère que la bactérie est sensible ou non)

3. L’antibiogramme

Il est réalisé à partir de prélèvements biologiques :

- Hémocultures
- Examen cytobactériologique des urines (ECBU)
- Expectorations
- Prélèvements cutanés
Il doit être réalisé avant traitement (sauf exceptions)
La qualité du prélèvement est essentielle (si le prélèvement est contaminé, l’interprétation sera difficile)

4.Les associations d’antibiotiques

Utiles pour…
- Elargir le spectre (ex : si on ne connait pas le germe responsable on a plus de chance d’être efficace en
associant deux antibiotiques complémentaires)
- Renforcer la bactéricidie (tuer plus rapidement les bactéries)
- Prévenir l’émergence de résistances (lorsque certaines bactéries résistent par mutation, si on met 2
antibiotiques, la probabilité pour que la bactérie mute contre les 2 antibiotiques est beaucoup plus faible
que contre un seul)

Mais ces associations présentent aussi des inconvénients…

- Augmentation de la pression de sélection ou flore commensale (plus on utilise d’antibiotiques plus on augmente
le risque que les bactéries de l’organisme qui ne sont pas pathogènes développent des résistance)
- Risque iatrogène (risques d’effets indésirables)

Donc on réserve les associations :

- Aux infections graves
- Aux sujets les plus à risque
- En début de traitement surtout
- Pour une période limitée
IV.Les classes d’antibiotiques

1. Les Bêta-lactamines
A. Pénicillines G et V

B . Carboxypénicillines et uréidopénicillines

C . Pénicillines A et M

D . Bêta-lactamase et inhibiteur

La Beta-lactamase est une enzyme produite par la bactérie qui détruit l’antibiotique. En ajoutant un inhibiteur, on
s’affranchit de ce mécanisme de résistance de la bactérie pour élargir le spectre.

L’ajout d’inhibiteur de béta-lactamase élargit le spectre et rend ces antibiotiques actifs.

 A . Céphalosporines

Effets indésirable et surveillance des céphalosporines

Allergies :
- Réactions cutanées ++ (urticaire, éruptions maculo-papuleuses)
- Éosinophilie, oedème de Quinke… choc anaphylactique
- Réactions croisées avec pénicillines : <10% des cas (un patient allergique à une pénicilline sera allergique à une
céphalosporine dans moins d’un cas sur 10)

Cas de la Ceftriaxone :
- précipitation avec le calcium (peut être responsable de manifestations hépatobiliaires ou rénales
- Troubles digestifs
- Douleurs au point d’injection
- Encéphalopathies très rares (surtout si très fortes doses,
- Insuffisance rénale)

2. Les aminosides

4 médicaments commercialisés :
- Amikacine
- Gentamicine
- Nétilmicine
- tobramycine

Se sont des médicaments :

- Bactéricides (concentration-dépendants)
- à spectre large
- Indiqués dans les infections graves, en association
- Marge thérapeutique étroite, on les surveille donc par un suivi thérapeutique pharmacologique
- ils sont administrés par voie parentérales

EI :
- Néphrotoxicité (Surveillance créatininémie et STP = taux résiduels, Bonne hydratation)
- Toxicité cochléo-vestibulaire qui peut entrainer des troubles auditifs irréversibles (contrôler l’audition en cas
de traitements prolongés)
 3.Les macrolides et apparentés

Se sont des médicaments :

- Bactériostatiques
- Spectre : Gram + essentiellement, Bonne pénétration cellulaire, actifs sur certaines bactéries intracellulaires
(légionnelle)
- Usage ambulatoire +++
- Utilisation possible pendant grossesse
- Inhibiteurs du (cytochrome p 453A) CYP3A ils vont donc être responsable d’interactions
pharmacocinétique nombreuses.
- Ex : Clarithromycine, érythromycine, roxithromycine

4.Les fluoroquinolones

Se sont des médicaments :

- Bactéricidie rapide
- spectre large
- Très bonne diffusion (y compris dans l’os), Diffusion dans cellule donc actifs contre certains germes
intracellulaires
- Excellente biodisponibilité par voie orale
- Attention aux résistances qui se développent très rapidement
- EI : Photosensibilisation (éviter l’exposition solaire, protection), Tendinopathies (rupture tendon d’Achille,
attention à certaines activités à risque), Baisse du seuil épileptogène, Troubles des rythmes (rares),
Arthralgies, arthropathies (enfants++)
 5.Les glycopeptides

Quelques exemple :
- Vancomycine : perfusion IV lente (>1 h) (« red man syndrome ») toutes les 12h ou perfusion continue (PSE)
- téicoplanine : s’administre par IV ou IM
- Targocid®

- Spectre : Actifs sur Gram+ (y compris staphylocoque aureus méticylino resistant SAMR!)
- Réservés aux infections graves, notamment à SAMR
- Usage hospitalier
- Marge thérapeutique étroite (leur concentration toxique est proche de leur concentration thérapeutique ce qui
justifie un suivi thérapeutique pharmacologiqueà STP)
- Toxicité rénale

6. Autres antibiotiques

Tétracyclines : (doxycycline Vibramycine®, Doxypalu®)

- Indiquées dans certaines infections intracellulaires
- Prophylaxie au paludisme/traitement paludisme
- EI : Photosensibilisation, Accumulation tissu osseux, émail dentaire donc contre-indiquée chez l’enfant, Œsophagites
→ Prise milieu de repas avec un grand verre d'eau et au moins 1 heure avant le coucher

Sulfamides :
- Sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole Bactrim®(association de 2 antibiotiques )
- Per os ou IV
- Indications : prévention toxoplasmose, pneumocystose ; infections à staphylocoques, etc.
- EI : Allergies, Toxicité hématologique →surveiller NFS(numération formule sanguine)

Linézolide Zyvoxid® :
- Per os, IV
- Actif sur Gram + (y compris SAMR)
- Toxicité hématologique (tt > 14 jours)

Tigécycline Tygacil® :
- Apparentée tétracyclines
- Voie IV
- Réservée à certaines infections sévères

Daptomycine Cubicine® :
- Active sur Gram +
- Voie IV
- EI : myalgies, augmentation CPK

V. Recommandations générales sur la reconstitution et l’administration des ATB

- Respect du type de diluant et du volume (permet d’éviter certaines incompatibilités physico-chimiques

- Nombreuses incompatibilités physicochimiques (Ex : ceftriaxone avec sels de Ca ou aminosides) A vérifier
systématiquement en cas de doute
- Respect de la durée et du rythme d’administration :
- Impact sur l’efficacité du traitement (Tps ou Concentration dépendante)
- impact sur la toxicité (ex: vancomycine et red man syndrome)
VI. Suivi de l’efficacité du traitement

Suivi impératif après 48 à 72h de traitement

Au niveau clinique on recherchera :

- une diminution de la Température
- Disparition des symptômes

Au niveau biologique on recherchera :

- Négativation des prélèvements sur le plan microbiologique
- une diminution de la CRP
- des leucocytes par une NFS
- Dosage des antibiotiques (= STP)

VII. Allergies aux antibiotiques

Il faut interroger le patient avant d’administrer un antibiotique : Quel antibiotique a provoqué une allergie ?
(allergie croisées relativement rares), Signes cliniques (rechercher éventuelle « intolérance »)

Le plus souvent les allergies sont bénignes, mais nécessite une surveillance ++ et l’arrêt du traitement en cas de
survenue d’EI

Formes graves :
- Immédiates = choc anaphylactique
- Retardées = érythrodermie, éruptions bulleuses

Les médicaments les plus souvent incriminés sont :

- les Beta-lactamines +++
- les Sulfamides

Les troubles digestifs, ils sont :

- Lié à un déséquilibre de la flore intestinale → concernent tous les antibiotiques
- En général ces troubles digestifs sont bénin, et cède à un traitement symptomatique
- certains troubles digestifs sont plus graves : colite pseudomembraneuse
- Décrite avec la Dalacine® mais peut survenir avec tout type d’antibiotiques
- Recherche de Clostridium difficile qui est le germe incriminé dans ces colites
- Traitement : métronidazole (2ème intention = vancomycine orale)

VIII. Le suivi thérapeutique pharmacologique

Il consiste à doser les médicaments dans le sang

Il est utilisé quand il y a une variabilité pharmacocinétique interindividuelle et lorsque la concentration de médicament
est corrélée à son efficacité clinique.

Le STP permet d’adapter la posologie :

- Pour une meilleure efficacité (CMI)
- Pour diminuer la toxicité

En pratique on réalise le STP pour les :

- Aminosides
- Glycopeptides
- Et plus rarement pour : rifampicine, isoniazide, etc.( se sont des antibiotiques antituberculeux)
Ex des aminosides :

- il s’agit de l’évolution des concentrations en fonction du temps

- Le cmax sera le reflet de l’efficacité alors que le cmin sera le reflet
de la toxicité du médicament.

IX.Résistance aux antibiotiques

Les micro-organismes s’adaptent très rapidement aux conditions environnementales, et donc s’adaptent rapidement aux
différents antibiotiques.
Avant même qu’un antibiotique soit mis sur le marché on rapporte des cas des résistances pendant les essais clinique.

1. Mécanismes de résistance aux ATB

Le 1er type de mécanisme : la dégradation enzymatique c’est le cas des béta-lactamase qui vont dégrader
l’antibiotique pour le rendre inefficace.

Le 2nd type de mécanisme : la modification ou la diminution de la production d’une cible (si la

bactérie modifie sa cible, l’antibiotique ne sera plus actif, il ne pourra plus se fixer)

Le 3ème moyen de résistance : l’efflux. A l’aide d’une pompe à efflux la bactérie va expulser l’antibiotique dans le
milieu extérieur (en dehors du cytoplasme)

Le 4ème mécanisme : la baisse de perméabilité, la bactérie va modifier ces propriétés au niveau de la paroi, de
la membrane de façon à ce que l’antibiotique ne puisse plus pénétrer à l’intérieur de la bactérie.

Les résistances bactériennes ont une émergence très rapide, la solution serai alors de trouver sans cesse de nouveaux
antibiotiques. Les bactéries arrivent très vite à développer des résistances.

On observe 2 types de résistances :

- Les résistances naturelles dues au spectre des antibiotiques
- Les résistances acquises. Elles surviennent chez des bactéries habituellement sensibles. Ces résistances sont dues
à des phénomènes génétiques (mutations chromosomiques, acquisition de plasmides)…

Les résistances bactériennes sont due à un phénomène dynamique (plus on utilise d’antibiotiques , plus on génère de
résistances)
Les résistances à l’hopital

- Infections nosocomiales (établissement de santé) sont souvent dus à des germes très résistant
- Médiatisation+++ depuis la fin des années 1990
- 5 à 7% des patients hospitalisés contractent une Infections nosocomiale
- infections nosocomiales = 9000 décès/an en France
- Enquête ENEIS : évitables dans 2 cas sur 5
- Surcoût annuel : 200 M€

Les moyens de lutte

- Problème complexe mais mesures « simples »

- Il faut diminuer la pression de sélection c'est à dire rationaliser l’usage des antibiotiques
- Il faut mettre en place des précautions « standard » : Lavage fréquent des mains, Gels hydro-
alcoolique (désinfection), Port de gants si contact muqueuse, peau lésée…
- Il faut prendre des mesures adaptées dans certains cas : Isolement des patients (aérien,
contact), Equipement (surblouse, lunettes, masque)