Principes de la chimiothérapie

anticancéreuse
Dr Dina Bell epse Mbassi Ndocko
Oncologue médicale
 Plan
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Objectifs
• Décrire les différentes classes de médicaments
utilisés en cancérologie
• Décrire le mécanisme d’action de chaque
classe d’anticancéreux
• Présenter les toxicités majeures des
anticancéreux
• Décrire les principaux mécanismes de
résistances
 Discussion en petit groupe

Mettez vous par groupe de 10 et échangez

chacun sur ce que le mot chimiothérapie vous
inspire.

7 min
 Introduction
• Les traitements spécifiques anticancéreux font
appel à deux grandes modalités
thérapeutiques:
– Les traitements dits locorégionaux ( chirurgie,
radiothérapie)
– Les traitements dits systémiques ( chimiothérapie
l’hormonothérapie et les thérapies ciblées)
 Introduction
Chirurgie
Traitements
Locorégionaux
Radiothérapie

Traitements
spécifiques
anticancéreux Chimiothérapie

Traitements
Hormonothérapie
Systémiques

Thérapies ciblées
 Intérêt

• Intérêt double:
– Thérapeutique : La Compréhension des
mécanismes d’action et des indications des
différents anticancéreux contribue à l’amélioration
de la prise en charge des malades du cancer
 Intérêt
• Intérêt double:
– Pronostique: Connaissance des toxicités des
anticancéreux, renforce la compétence des
soignants dans la prévention et la gestion de
celles-ci, diminue le risque de décès par toxicité.
 Questions et Réponses

Qu’est ce qu’un traitement systémique ?

 I. Généralités(1)
I. 1. Définitions
• Traitement systémique ou Général:
– Traitement agissant sur l’ensemble du corps
– Tumeur primitive et métastases
 I. Généralités(2)
I. 1. Définitions
• Chimiothérapie:
– Utilisation de médicaments appelés
antimitotiques pour détruire les cellules
cancéreuses ou à les empêcher de se multiplier
dans l'ensemble du corps.
 I. Généralités(3)
I. 1. Définitions
• Chimiothérapie ( les différentes modalités de
chimiothérapie):
– Néo-adjuvante : elle se donne avant tout
traitement locorégional, elle a pour but de réduire
la taille tumorale et de faciliter tout geste
chirurgical
 I. Généralités(4)
I. 1. Définitions
• Chimiothérapie ( les différentes modalités de
chimiothérapie):
– Adjuvante : elle se fait après un traitement
locorégional et a pour objectif de lutter contre la
maladie micrométastatique et le risque de récidive
 I. Généralités(5)
I. 1. Définitions
• Chimiothérapie:
– Exclusive: administrée comme seule modalité
thérapeutique pour entraîner une rémission du
cancers, c’est le cas des lymphomes, leucémies…
 I. Généralités(6)
I. 1. Définitions
• Chimiothérapie:
– Palliative: a pour objectif de soulager les
symptômes liés au cancer et prolonger la survie.
 I. Généralités(7)
I. 2. Rappel Cycle cellulaire et Mitose
 I. Généralités(7)
I. 2. Rappel Cycle cellulaire et Mitose
 Plan
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voies de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Voies de signalisation cellulaire

• Elles permettent de transmettre un message à

l'intérieur d'une cellule pour moduler son
activité (croissance, division, différenciation,
mort...).
• Le message peut provenir d'autres cellules de
l'organisme ou de l'environnement extérieur.
 Voies de signalisation cellulaire
• Message: ex: facteur de croissance →
Récepteur

• Son arrivée au niveau d'un récepteur de la cellule déclenche

une cascade de réactions ( phosphorylation) qui va modifier le
comportement de la cellule:
• Prolifération
• Survie cellulaire
• apoptose
• Angiogenèse
 Plan
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Classes d’antimitotiques

Médicaments Induisant des modifications covalentes Médicaments inhibant la biosynthèse des

de l’ADN ( Alkylants) Acides Nucléiques:
Moutardes Azotés Analogues des Purines
Nitrosourées Analogues des Pyrimidines
Organoplatines
Analaogues de l’acide folique
Aziridines

Médicaments induisant ou stabilisant

des coupures de l’ADN
Poisons du fuseau ou médicaments
interagissant avec la tubuline Intercalants
Taxanes Inhibiteurs des topoisomérases
Alcaloïdes de la Pervenche I ( Irinotecan) et II ( Anthracycline set
Epipodophyllotoxines)
 Classes d’antimitotiques
Classe Mécanisme Sous classe Molécules Exemples
d’action d’indications
Alkylants Inhibition de la Moutardes Cyclophospham Leucémies
transciption et de la
replication de l’ADN
azotés ide Lymphome
par Liaisons Ifosfamide Sein, Sarcome
covalentes avec
l’ADN cellulaire. Organoplatines Cisplatine ORL, Col, Colon,
formation de ponts Carboplatine Sein
inter- et intrabrins Oxaliplatine
La formation de ces
adduits.

Nitroso-urées Lomustine Vulve,

Fotémustine Melanome,

Aziridines Mytomicine C Canal Anal

Thiotepha
Autres Dacarbazine Melanome,
Procarbazine Lymphome
Estramustine Prostate
 Classes d’antimitotiques
Classe Mécanisme Sous classe Molécules Exemples
d’action d’indications
Intercalants Les inhibiteurs des Inhibiteurs de Irinotecan Colon
topoisomérases se
lient au complexe
la
topoisomérase-ADN topoisomérase I
au stade clivable et
empêchent l'étape Topotecan Col utérin
de religation. Cela
rend définitive la
cassure double-brin

Inhibiteurs de la Anthracyclines: Sein, Leucémie,

topoisomérase Doxorubicine, Lymphome
II Epirubicine Sarcome
Epipodophyllot Tumeurs
oxines: germinales
Etoposide
Autres Bléomycine Kaposi
 Classes d’antimitotiques
Classe Mécanisme Sous classe Molécules Exemples
d’action d’indications
Antimétabolites présentent une Antagonistes Méthotrexate, Leucémie
analogie structurale
étroite avec les
foliques Raltitrexed. Lymphome
bases pyrimidiques Tumeurs
ou puriques ou germinales
l'acide folique leurs
permettant Antagoniste 6-mercaptopurine, Leucémies
d'inhiber des puriques 6 thioguanine (ATU),
systèmes cladribine,
enzymatiques fludarabine,
intervenant dans la pentostatine.
synthèse des
nucléotides. Antagonistes 5-fluorouracile Sein
Ce sont les pyrimidiques (5-FU), Colon
substances LEURRES
Cytarabine, Pancréas
Gemcitabine
Autre Hydroxycarbam Leucémie
ide.
 Classes d’antimitotiques
Classe Mécanisme Sous classe Molécules Exemples
d’action d’indications
Poisons du Les dérivés de la Vinca Alcaloïdes Vincristine Lymphome
vinca inhibent la
Fuseau polymérisation de la
ou Alcaloïde de Vinorelbine Sein
tubuline et ainsi la Pervenche Vindesine Sarcome
inhibe la division Vinblastine
cellulaire. En
revanche, les
dérivés des taxanes
stabilisent la forme
polymérisée mais
cela va également
s'accompagner d'un Taxanes Paclitaxel Sein
effet antimitotique Sarcome
Col
Docetaxel Sein
Prostate
Cabazitaxel Prostate
 Plan
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conslusion
 Poly chimiothérapie
• Les médicaments anticancéreux, sont rarement utilisés en
monothérapie
• Généralement en Association : 2, 3, 4 molécules:
– L’antimitotique doit être actif individuellement sur la tumeur
– Les molécules doivent avoir des mécanismes d’actions
complémentaires
– Ne pas avoir de résistance croisée
• Effet recherché:
– Recherche d’une majoration de l’activité cytotoxique
• Effet Additif et Synergique
 Chimiothérapie dose dense

• Lorsque le rythme des cures de

chimiothérapie est rapprochée :
– Hebdomadaire au lieu de toutes les 3 semaines
– Toutes les 2 semaines au lieu de toutes les 3
semaines
 Chimiothérapie dose intensité

• Lorsque les doses sont augmentées ( dose par

m2).
– Faire le choix d’un Protocole FEC 100 à la place
d’un FEC 50
– Cela implique parfois des traitements
complémentaires pour parer aux toxicités.
 Association Radio –chimiothérapie
concomitante (ARC)
• Vise à améliorer les résultats tant en terme de survie que de qualité de
vie.

• Ce type d'association posséderait trois avantages théoriques :

- une coopération spatiale : la radiothérapie s'adresse au traitement de la
maladie locorégionale alors que la chimiothérapie anticancéreuse systémique
agit sur les éventuelles micrométastases présentes au moment du traitement

- une additivité des effets antitumoraux indépendante des effets toxiques :

l'additivité implique que les deux modalités soient utilisées chacune à des
doses cytotoxiques et dans des conditions optimales,

- une potentialisation (supra-additivité) d'un des traitements par l'autre : cette

supra-additivité correspond à une synergie des effets cytotoxiques,
notamment par l'utilisation de cytotoxiques dits "radiosensibilisants"
 Plan
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Toxicités
Hématologique: Baisse des GR, GB, Plaquettes

Digestive: Mucite, Diarrhée (ex: Irinotecan),

Vomissements, nausées
Rénale (ex: cysplatine); Altération de la fonction rénale,
toxicité pour la vessie (cyclophosphamide)
Phanères, cutanée, cheveux: Alopécie, onhycolyse,
hyperpigementation

Neurologiques: Neuropathies périphériques

Hépatique: Cytolyse, cholestase cystite hémorragique

(cyclophosphamide)
 I. Généralités()
I. 3. Voies de l’oncogenèse
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conslusion
 Résistance
• Pour être efficace un médicament doit
atteindre sa cible en quantité suffisante
– varie en fonction de l’absorption, distribution,
métabolisme, l’élimination.
• Causes des résistances aux anticancéreux
– Accessibilité de la tumeur
• cerveau localisation anatomique difficile ( barrière
hémato méningée)
• Tumeur peu vascularisée
 Résistance
• Causes des résistances aux anticancéreux
– Variabilité individuelle
• due à des facteurs génétiques, à l'âge, au sexe, au
poids, à l’état des fonctions hépatiques ou rénales
– Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique
du médicament
• L'action cytotoxique d'un médicament résulte de sa
concentration (C) au niveau de sa cible et du temps
d'exposition (t) de la tumeur à cette concentration
 Résistance
• Causes des résistances aux anticancéreux
– Résistance pharmacodynamique
Les points d’impact de résistance sont les suivant:
• Passage du médicament dans la cellule
– Diminution de l’entrée du médicament ( cas des
médicaments ayant besoin d’un transporteur ex:
méthotrexate, Cytarabine perte d’expression du transporteur)
– Augmentation de l’efflux du médicament ( par des
transporteurs qui facilitent la sortie du médicament de la
cellule). Ex: Glycoprotéine P , MRP, LRP
 Résistance
• Causes des résistances aux anticancéreux
– Résistance pharmacodynamique
Les points d’impact de résistance sont les suivant:
• Métabolisme intracellulaire du médicament
– Modifications du médicament en intracellulaire avant
l’atteinte de sa cible le rendant inefficace
• Altération de la cible du médicament
– Augmentation quantitative de la cible
– Altération qualitative de la cible
– Réparation des lésions de l’ADN
 Résistance
• Causes des résistances aux anticancéreux
– Résistance pharmacodynamique
Les points d’impact de résistance sont les suivant:
• Altération des mécanismes de mort cellulaire
( Apoptose)
– Poursuite de la division cellulaire malgré les lésions causées
par les anticancéreux, par inhibition de l’apoptose
– Ce qui augmenta la malignité de la cellule
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Thérapies ciblées

• Objectif:
– bloquer la croissance ou la propagation de la
tumeur, en interférant avec des anomalies
moléculaires ou avec des mécanismes qui
sont à l’origine du développement ou de la
dissémination des cellules cancéreuses.
Mécanisme d’action des thérapie ciblées
Source: Dr Benjamin Hoch
 Thérapies ciblées
• Exemples:
• Anticorps monoclonaux: Rituximab,
Cétuximab, Bévacizumab
• Inhibiteurs des Tyrosines Kinases: Sorafénib,
Lapatinib
• Inhibiteurs des mTOR: Evérolimus
• Introduction et Intérêt
• Généralités
– Définitions
– Cycle cellulaire et Mitose
– Voie de signalisation intra et intercellulaire
• Classes d’antimitotiques et mécanismes d’action
– Classes
– Mécanisme d’action
• Types de chimiothérapie
• Toxicités
• Résistance à la chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Conclusion
 Conclusion
• 2 grandes modalités thérapeutiques
• 4 principaux mécanismes d’action
• Possibilité de résistance aux traitements
• Meilleur pronostic avec la modalité
innovatrice : Thérapies ciblées