Annexe –
Immunosuppresseurs
et biothérapies dans les
maladies immunitaires :
les essentiels à retenir
Les tableaux A1 et A2 rappellent les éléments essentiels concernant les immunosuppresseurs
chimiques et les biothérapies immunosuppressives.

Tableau A1. Immunosuppresseurs chimiques

Mécanismes Nom Principales Principaux effets Précautions
d'action indications secondaires d'utilisation
Inhibiteurs de la Ciclosporine (C) – Prévention du rejet – Néphrotoxicité – Interdire jus de
calcineurine Tacrolimus (T) en transplantation – Hypertension pamplemousse
Bloquent le signal d'organe solide artérielle – Interactions
transmis par le TCR et – Prévention et – Dyslipidémie médicamenteuses
inhibent l'activation traitement de la – Hypertrichose (C) (macrolides,
365
du lymphocyte T maladie du greffon – Gingivopathie (C) antifongiques azolés,
contre l'hôte – Alopécie (T) antiprotéases,

Entraînement
– Maladies auto- – Diabète (T) rifampycine, etc.)
immunes (C) – Tremblements (T) – Surveillance taux
– Syndrome – Infections/cancers plasmatiques
néphrotique (C) résiduels ou au pic
Inhibiteurs de mTOR Sirolimus – Prévention du rejet – Lymphœdème – Interdire jus de
Bloquent les signaux Évérolimus en transplantation – Aphtes pamplemousse
de survie et de d'organe solide – Protéinurie – Interactions
prolifération de l'IL-2, (rein, cœur) – Anémie médicamenteuses
et inhibent l'activation – Hypofertilité (macrolides,
du lymphocyte T masculine antifongiques azolés,
– Retard de antiprotéases,
cicatrisation rifampycine, etc.)
– Pneumopathie – Surveillance des taux
médicamenteuse plasmatiques résiduels
– Infections/cancers – Contraception
Antimétabolites (1) Azathioprine (A) – Prévention du rejet – Myélosuppression – Surveillance NFS
Inhibent la Acide en transplantation – Hépatotoxicité (A) – Ajustement de dose si
prolifération mycophénolique d'organe solide – Pancréatite (A) troubles digestifs
lymphocytaire en (AM) (A, AM) – Diarrhées, douleurs – Contraception (AM)
interférant avec la – Maladies auto- abdominales (AM) – Interaction avec
synthèse de l'ADN et immunes (A, AM) – Tératogène (AM) allopurinol (A)
la division cellulaire – Infections/cancers
(Suite)

Immunopathologie
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 Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires

Tableau A1. Suite

Mécanismes Nom Principales Principaux effets Précautions
d'action indications secondaires d'utilisation
Antimétabolites (2) Méthotrexate (MTX) – Polyarthrite – Tératogène pour les – 1 administration/semaine
Inhibent la rhumatoïde deux sexes pour les indications non
dihydrofolate – Arthrite juvénile – Infections malignes (voie orale ou
réductase, nécessaire idiopathique – Lymphomes intramusculaire)
au métabolisme de – Psoriasis sévère – Cytopénie, dysplasie/ – Supplémentation en
l'acide folique lors de la invalidant hypoplasie acide folique
synthèse d'ADN et de – Rhumatisme médullaire – Prudence voire éviction
la division cellulaire psoriasique – Hypersensibilité en cas d'hépatopathie,
– Oncohématologie – Alvéolite/fibrose en particulier alcoolique
(fortes doses) pulmonaire – Contre-indication
– Nausées, inappétence, si hypersensibilité,
douleurs abdominales, infection active, ou
mucite dysplasie médullaire
– Élévation des – Contraception pour les
enzymes hépatiques deux sexes
Antipaludéens de Hydroxychloroquine – Lupus érythémateux – Rétinopathie – Contre-indication en cas
synthèse Chloroquine systémique (LES) (atteinte centrale, de rétinopathie connue
Mode d'action anti- – Lupus discoïde maculaire) ou d'hypersensibilité
inflammatoire mal – Polyarthrite – Myalgies – Dosages plasmatiques (LES)
connu rhumatoïde – Pigmentations – Surveillance
– Arthrite chronique cutanées ophtalmologique (fond
juvénile d'œil, champ visuel et
ERG) la première année
puis annuelle après
366 5 ans d'utilisation
Agents alkylants Cyclophosphamide – Maladies – Myélosuppression – Surveillance NFS
Interagissent avec (Cy) auto-immunes – Gonadotoxicité (Cy) – Cryopréservation de
l'ADN, inhibent Chloraminophène – Vascularites – Toxicité vésicale (Cy), sperme (Cy)
transcription et (Ch) systémiques risque de cystite et à – Préservation de la fertilité
réplication et induisent – Syndrome long terme de cancer chez la femme (Cy)
la mort des cellules en néphrotique vésical – Hyperhydratation
cycle cellulaire corticorésistant – Toxicité digestive – Pansement
– Chute de cheveux vésical (Cy)
– Infections/cancers – Anti-émétisants
– Casque réfrigérant
– Contraception
Inhibiteur de Janus Tofacitinib (anti- – Polyarthrite – Diarrhée – Contraception
kinases (JAK) JAK 1 et 3) rhumatoïde – Anémie
Inhibent la signalisation Baricitinib (anti- – Lymphomes associés
de plusieurs cytokines. JAK 1 et 2) à EBV
Ciblent surtout les
lymphocytes T et NK
Stéroïdes Prednisone – Maladies – Prise de poids, – Régime pauvre en sel et
Effet anti-inflammatoire Prednisolone auto-immunes dyslipidémie, diabète, sucre
et lymphotoxique à Méthylprednisolone – Vascularites HTA – Supplémentation Ca2 +
fortes doses – Prévention et – Syndrome de et vitamine D
traitement du rejet Cushing, retard de – Surveillance glycémie,
en transplantation croissance pression artérielle,
d'organe – Ostéoporose, densité osseuse,
– Prévention et ostéonécrose croissance
traitement de la – Cataracte, glaucome
maladie du greffon chronique
contre l'hôte – Infections
EBV : virus d'Epstein-Barr ; ERG : électrorétinographie ; HTA : hypertension artérielle ; IL : interleukines ; NFS : numération-formule
sanguine ; TCR : T-cell receptor.
Tableau A2. Biothérapies immunosuppressives
Mécanismes d'action
Sérum anti-lymphocytaire
Induit une déplétion des
lymphocytes T
Nom Principales indications
(avec AMM)
Thymoglobuline® – Prévention et traitement du rejet en
Grafalon® transplantation d'organe solide
– Prévention et traitement de la maladie
du greffon contre l'hôte
Principaux effets secondaires
– Lymphopénie prolongée
– Syndrome de libération de cytokines
– Hypersensibilité
– Maladie sérique
– Infections/cancers
Précautions d'utilisation
– Dose adaptée à la numération
lymphocytaire
– Stéroïdes avant administration
– Prévention des infections
herpétiques (HSV, VZV, CMV)
– Hypersensibilité connue
(Ac de lapin ++)
– Contraception

Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires

Ac anti-CD3
Déplétion transitoire des
lymphocytes T
Induit la mort des
lymphocytes T alloréactifs
activés
Ac anti-CD52
Déplétion lymphocytaire
profonde et prolongée
Ac anti-CD25
Bloque le récepteur de
haute affinité à l'IL-2 sur les
lymphocytes activés
Ac anti-CD20
Déplétion durable des
lymphocytes B
CTLA-4-Ig
Se lie au ligand CD80/
CD86 de CD28 et bloque le
second signal nécessaire à
l'activation lymphocytaire T
OKT3, muromonab – Prévention et traitement du rejet en – Syndrome de libération de cytokines – Stéroïdes et antihistaminiques
transplantation d'organe solide – Lymphome post-transplantation avant administration
– Hypersensibilité – Contraception
Alemtuzumab – Sclérose en plaques (N'a pas obtenu – Lymphopénie prolongée – Surveillance NFS et bilan
l'AMM pour la transplantation – Infections/cancers thyroïdien
en France) – Maladies auto-immunes (thyroïdites, – Prévention des infections
thrombopénie, etc.) herpétiques
– Contraception
Basilixumab (B) – Prévention du rejet en transplantation – Hypersensibilité (D) Infections – Hypersensibilité connue
Daclizumab (D) d'organe solide (B) – Contraception
– Sclérose en plaques récidivante (D)
Rituximab (R) – Maladies auto-immunes (R) – Infections (hypogammaglobulinémie) – Stéroïdes et antihistaminique
Ocrélizumab (O) – Vascularites systémiques (R) – Syndrome de libération de cytokines avant administration
– Sclérose en plaques (O) – Hypersensibilité – Hypersensibilité connue
– Prévention et traitement du rejet Contraception
humoral en transplantation d'organe (R)
Bélatacept (B) – Prévention du rejet en transplantation – Lymphome EBV induit – Pas de bélatacept chez les
Abatacept (A) d'organe solide (B) – Infections à virus de la famille transplantés avec une configuration
– Traitement de la polyarthrite rhumatoïde herpétique sérologique EBV « donneur positif/
(A) receveur négatif »
– Contraception
(Suite)


367

Entraînement

Tableau A2. Suite
Mécanismes d'action
Anti-TNFα
Antagoniste du TNFα humain,
cytokine pro-inflammatoire
Anti-IL1/IL1R
Antagoniste de l'axe IL-1/
récepteur de l'IL-1
Anti-IL6R
Antagoniste de l'axe IL-6/
récepteur de l'IL-6
Anti-IL17/IL17R
Antagoniste de l'axe IL-17/
récepteur de l'IL-17R
Cible l'effet pathogène des
lymphocytes CD4 Th17, mais
aussi γδ
Anti-IL23
Antagoniste de l'axe IL-23/
récepteur de l'IL-23R
Cible la population
lymphocytaire
proinflammatoire CD4+ Th17
Ac : anticorps ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d'Epstein-Barr ; HSV : Herpès simplex virus ; IL : interleukine ; VZV : virus varicelle-zona.
368
Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires
Nom Principales indications Principaux effets secondaires Précautions d'utilisation
(avec AMM)
Adalimumab – Polyarthrite rhumatoïde – Infections – Contre-indication si tuberculose
Étanercept – Arthrite juvénile idiopathique – Réactivation de tuberculose latente active ou latente
Infliximab – Rhumatisme psoriasique – Réactivation d'hépatite B – Dépistage et traitement préalable
Certolizumab – Spondylarthrite ankylosante – Hypersensibilité d'une tuberculose latente
Golimumab – Psoriasis – Cancers – Prémédication par stéroïdes,
– Maladie de Crohn/rectocolite antihistaminiques
hémorragique – Contraception
– Uvéite
Anakinra, anti-IL1Rα (A) – Polyarthrite rhumatoïde (A) – Infections +++ – Contre-indication si infection active
Canakinumab, anti-IL1β (C) – Arthrite chronique juvénile/maladie de Still – Hypersensibilité au point de ponction – Hypersensibilité connue
(C) – Dépistage et traitement préalable
– Syndromes auto-inflammatoires (A, C) d'une tuberculose latente
– Goutte en cas d'intolérance et/ou contre- – Contraception
indication à colchicine/AINS (C)
Tocilizumab – Polyarthrite rhumatoïde – Infections – Contre-indication si infection active
– Arthrite juvénile idiopathique – Hypersensibilité – Hypersensibilité connue
– Artérite à cellules géantes – Hépatite (surtout si associé au – Dépistage et traitement préalable
méthotrexate) d'une tuberculose latente
– Hypercholestérolémie – Contraception
– Neutropénie et thrombopénie
Sécukinumab – Psoriaris en plaque modéré à sévère – Infections – Contre-indication si infection active
anti-IL17A (S) (S, I, B) – Hypersensibilité – Hypersensibilité connue
Ixékizumab – Rhumatisme psoriasique (S) – Exacerbation de maladies de Crohn ou – Précaution et surveillance chez les
anti-IL17A (I) – Spondylarthrite ankylosante (S) rectocolite hémorragique patients connus pour une maladie
Brodalumab anti-IL17R, (B) – Neutropénie et thrombopénie inflammatoire de l'intestin
– Contraception
Risankizumab anti-sous- – Psoriaris en plaque modéré – Infections – Contre-indication si infection active
unité p19 de l'IL23 (R) à sévère (G, T) – Hypersensibilité – Hypersensibilité connue
Guselkumab anti-sous-unité – Maladie de Crohn (U) – Cancers – Contraception
p19 de l'IL23 (G) (Résultats prometteurs mais pas encore
Tildrakizumab, sous-unité d'AMM pour R)
p19 de l'IL23 (T)
Ustekinumab anti-sous-unité
12p40 commune à l'IL23 et
IL12 (U)
 Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires 

Utilisation des immunosuppresseurs

La bonne utilisation des immunosuppresseurs repose sur plusieurs principes simples :
• information et éducation des patients ;
• choix du traitement et adaptation des dosages en fonction du rapport bénéfice/risque ;
• bilan préthérapeutique rigoureux ;
• suivi pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec définition des cibles ;
• prévention, surveillance et dépistage des complications liées à toute immunosuppression
au long cours ;
• surveillance des complications spécifiques à chaque médication.

Information et éducation des patients

Les principes sont les suivants :
• nécessité d'un traitement sans discontinuité (chez les transplantés d'organe, traitement
pendant toute la vie fonctionnelle de l'organe transplanté ; dans les pathologies auto-
immunes, durée du traitement déterminée au cas par cas) ;
• pas d'interruption d'un traitement sans concertation ni avis d'un médecin spécialiste.
• connaître les principaux effets secondaires, en particulier ceux dont la gravité potentielle
doit conduire à une alerte médicale rapide (par exemple pneumopathie aux inhibiteurs de
mTOR) ;
• augmentation du risque d'infections et de cancers ;
• contre-indication des vaccins vivants ; 369
• gonadotoxicité et tératogénicité de certaines substances : nécessité de contraception et

Entraînement
planification de grossesse ; possibilités de cryopréservation de sperme et d'ovocytes ;
• possibilités d'interaction médicamenteuse et nécessité de consulter un spécialiste en cas de
doute ;
• règles alimentaires. Possible interaction (jus de pamplemousse avec certains immuno­
suppresseurs) et risque d'infection plus sévère en cas de toxi-infection alimentaire (par
exemple Norovirus dans les coquillages ou Listeria dans les fromages au lait cru).

Choix du traitement et adaptation des dosages

en fonction du bénéfice/risque
• Le choix d'un immunosuppresseur s'inscrit toujours dans une équation de bénéfice/risque
qui varie selon le contexte clinique.
• Il est donc fondé sur une connaissance précise du contexte personnel et médical du patient,
notamment, et tient compte également des antécédents oncologiques, infectieux, méta-
boliques, hépatiques, néphrologiques, cardiovasculaires. Par exemple :
– risque de toxicité hépatique : le méthotrexate est proscrit chez une personne ayant une
consommation d'alcool excessive ou une insuffisance rénale sévère) ;
– souhait de grossesse : si la situation médicale rend possible la grossesse, un immuno-
suppresseur possible au cours de la grossesse sera proposé et les traitements à risque
tératogène proscrits ;
– risque métabolique : la ciclosporine peut être préférée au tacrolimus chez un transplanté
rénal à faible risque immunologique, d'origine africaine subtropicale, et en surpoids,
compte tenu du moindre risque de diabète de novo post-transplantation avec le tacro-
limus par rapport à la ciclosporine.
 Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires

• La dose minimale efficace doit toujours être utilisée.

• Les doses de certains traitements immunosuppresseurs peuvent être adaptées soit à leur
dosage (par exemple concentration résiduelle de tacrolimus), soit à leur effet biologique
(valeurs des lymphocytes circulants sous sérum antilymphocytaire).
• Les associations d'immunosuppresseurs doivent être bien réfléchies pour chercher une
synergie d'effet thérapeutique ou minimiser la toxicité.

Bilan préthérapeutique
• Le bilan est adapté au cas par cas, c'est-à-dire au contexte du patient et au traitement
choisi (recommandations générales et spécifiques pour chaque traitement).
• L'interrogatoire recherche également des signes évocateurs d'un foyer infectieux dentaire
ou sinusien chronique. En cas d'antécédents ou de doute, une consultation spécialisée et
une imagerie sont requises.
• Les sérologies VIH, virus de l'hépatite B, C, E (VHB, VHC, VHE), HHV8, cytomégalovirus
(CMV) et virus d'Epstein-Barr (EBV) permettent d'apprécier le risque infectieux, notamment
après transplantation d'organe. Leur positivité ne contre-indique pas la transplantation,
mais nécessite des précautions ou traitements particuliers.
• Une tuberculose active ou latente doit être dépistée dans certains groupes à risque
(migrants provenant de pays à forte endémicité, grande précarité, personnel soignant),
en cas d'antécédents personnels ou familiaux, ou systématiquement pour certains traite­
ments (anti-TNFα, anti-IL1/IL1R). Outre l'interrogatoire, l'examen clinique et l'imagerie pul-
monaire, une intradermoréaction à la tuberculine (IDR) ou un test fonctionnel cellulaire
(T-spot-TB, Quantiferon) doit être réalisé.
370
• L'interrogatoire et l'examen clinique doivent s'enquérir d'un éventuel antécédent de néo-
plasie dont la guérison ne serait pas acquise. Ils peuvent orienter des imageries et consul-
tations complémentaires
• Consultation gynécologique et frottis cervical sont requis chez les femmes, et éventuelle-
ment un test de grossesse.

Prévention, surveillance et dépistage des complications

infectieuses et tumorales
• Les vaccins inactivés ne sont pas contre-indiqués (contrairement aux vaccins vivants atté-
nués). L'immunosuppression peut diminuer leur efficacité, mais il est recommandé de
revacciner les patients si possible avant le début de l'immunosuppression, notamment avec
les vaccins contre diphtérie, tétanos, poliomyélite injectable, grippe injectable et les vaccins
antipneumococciques.
• Il existe un intérêt majeur à vacciner précocement les jeunes filles (dès 11 ans) contre
les virus oncogènes HPV (human papillomavirus), compte tenu du risque plus important
de néoplasie du col sous immunosuppresseur. Chez les femmes immunodéprimées, une
consultation gynécologique annuelle avec frottis est préconisée.
• Une chimioprophylaxie par sulfaméthoxazole prévient le risque de pneumocystose. Son
indication et sa durée varient selon le traitement.
• L'infection au CMV est prévenue chez les transplantés par chimioprophylaxie (valganciclo-
vir >> valaciclovir), en particulier lorsque le risque d'infection est très important (donneur
positif, receveur négatif).
• Les infections herpétique et zostérienne sont prévenues après induction lymphopéniante
ou renforcement du traitement après rejet (valaciclovir).
 Annexe – Immunosuppresseurs et biothérapies dans les maladies immunitaires 
• L'hépatite chronique virale C doit être traitée et guérie, idéalement avant toute immuno-
suppression (risque de fibrose hépatique cholestasiante, gravissime), sinon au décours.
• Le risque de progression d'une hépatite chronique virale B, même quiescente, sous immuno­
suppresseur doit être prévenu par chimioprophylaxie (lamivudine ou entécavir).
• Toute cytolyse inexpliquée chez un patient immunodéprimé doit conduire à la recherche
d'une hépatite chronique virale E, qui nécessiterait un traitement par ribavirine.
• Toute hépatite chronique virale active sous immunosuppresseur, a fortiori en cas de cirr­
hose, doit conduire au dépistage de carcinome hépatocellulaire une à deux fois par an
selon le contexte (échographie hépatique, α-fœtoprotéine).
• Les patients immunodéprimés et notamment les transplantés doivent avoir systématique­
ment une consultation dermatologique par an pour dépister des lésions kératosiques
précancéreuses ou d'authentiques carcinomes. En cas d'antécédents, la fréquence des
consultations peut augmenter (2 à 3 fois/an) compte tenu de la cinétique très rapide
d'appa­rition et de progression lésionnelles.

Surveillance des complications propres à chaque médication

Chaque traitement immunosuppresseur a ses effets secondaires propres qui peuvent nécessi-
ter un suivi clinicobiologique spécifique, dont la fréquence varie ; par exemple :
• suivi de la numération de formule sanguine (NFS) pour les antimétabolites et agents alky-
lants, potentiellement cytopéniants et toxiques pour la fonction médullaire ;
• suivi du bilan hépatique pour le méthotrexate, l'azathioprine ;
• suivi de la fonction rénale pour les inhibiteurs de la calcineurine et de la protéinurie pour
les inhibiteurs de mTOR ; 371
• suivi métabolique (glycémie, lipides) pour les stéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine

Entraînement
et de mTOR ;
• suivi ophtalmologique pour l'hydroxychloroquine et les stéroïdes ;
• cytologie urinaire, échographie vésicale et au moindre doute cystoscopie en cas d'exposi-
tion forte au cyclophosphamide ;
• suivi de la densité osseuse (et de la croissance pour les enfants) avec les stéroïdes.