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Paralysie supranuclaire progressive (maladie de Steele-Richardson-Olszewski)

F. Dubas, J. Cassereau, P. Lejeune
La paralysie supranuclaire progressive (PSP ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski) est la seconde cause la plus frquente de syndrome parkinsonien, aprs la maladie de Parkinson. Lge de dbut moyen est de 60 ans. Elle se caractrise par une akinsie axiale, une paralysie de la verticalit du regard, une dystonie cervicale en extension, un syndrome pseudobulbaire et un syndrome sous-corticofrontal. La conrmation du diagnostic revient ltude neuropathologique, avec une perte neuronale et des dgnrescences neurobrillaires du tronc crbal.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Syndrome parkinsonien ; Ophtalmoplgie ; Syndrome sous-corticofrontal ; Tauopathie

Plan
Historique pidmiologie Neuropathologie Examen macroscopique du cerveau Aspects histologiques, ultrastructuraux et immuno-cyto-chimiques Structures constamment atteintes : les lsions y sont habituellement intenses Structures atteintes de faon inconstante ou plus modre : les DNF y prdominent sur la perte neuronale et la gliose Structures atteintes de faon exceptionnelle Neurochimie Atteinte du systme dopaminergique Atteinte du systme cholinergique Autres neurotransmetteurs Physiopathologie Pathognie Corrlations anatomocliniques Corrlation clinicobiochimique Diagnostic Prsentation clinique Examens complmentaires Diagnostic diffrentiel Critres diagnostiques Prise en charge thrapeutique Conclusion 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 6 8 8 8 9

On peut tre surpris quune affection apparemment aussi caractristique sur les plans clinique et neuropathologique ait pu passer longtemps inaperue. En fait, plusieurs observations cliniques isoles correspondant la description de SteeleRichardson-Olszewski avaient t publies ds le dbut du sicle (Posey [2], Janischewsky [3], Alajouanine et al. [4], Cornil et al. [5]) et lorsque Chavany, Van Bogaert et Godlewski publient, en 1951, la premire observation anatomoclinique [6], on connat deux grands groupes de syndromes parkinsoniens : la maladie de Parkinson, caractrise histologiquement par la dgnrescence de la substancia nigra avec prsence de corps de Lewy (Trtiakoff, 1919) ; les syndromes parkinsoniens postencphaliques secondaires lencphalite lthargique de Cruchet et von Economo ; la destruction massive de la substancia nigra et la prsence de dgnrescences neurofibrillaires (DNF) dans diverses structures du tronc crbral constituent ici les principaux traits histopathologiques. La description clinique a t enrichie depuis par lanalyse des perturbations neuropsychologiques, des troubles du sommeil. Les tudes neuropathologiques ont prcis lultrastructure [7, 8] puis les proprits immunologiques [9] des DNF faisant entrer la paralysie supranuclaire dans le groupe des tauopathies , ensemble de pathologies neurodgnratives caractrises par laccumulation dans le cerveau des malades de protines tau anormalement phosphoryles.

pidmiologie
Il sagit dune affection non exceptionnelle dont Kristensen (1985), 20 ans aprs la description de Steele et al. (1964), recensait dj 325 cas publis, dont 202 bien documents [10]. Les tudes les plus rcentes donnent les chiffres de prvalence les plus levs. Ainsi, Golbe et al. (1988) retrouvaient une prvalence de 1,39/100 000 habitants alors quune tude de 1999 mene sur la population de la rgion de Londres [11] mesure la prvalence de la PSP 6,4/100 000, ce qui sousestime encore probablement la frquence relle de laffection. Par exemple, dans ltude anatomique de Hughes [12], parmi les patients dcds avec le diagnostic clinique de maladie de Parkinson, lexamen post mortem identifie 6 % de PSP.

Historique
La description de cette maladie en tant quentit nosologique distincte revient Steele, Richardson et Olszewski [1] qui rapportent, en 1964, neuf observations dont sept anatomocliniques de paralysie supranuclaire progressive (PSP). Ils la dfinissent alors comme une maladie dbutant dans la 6 e dcennie, dvolution progressive, caractrise par une dgnrescence htrogne atteignant le tronc crbral, les ganglions de la base et le cervelet, et comportant une paralysie de la verticalit du regard, une paralysie pseudobulbaire, une dystonie de la nuque et une dmence .
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Toutes les races peuvent tre touches. Lge de dbut se situe autour de 60 ans. La maladie avait commenc entre 60 et 75 ans pour 71 % des cas revus par Kristensen [10], entre 44 et 75 ans pour Golbe et al. [13]. Alors que la mdiane de survie dun parkinsonien nest pas significativement diffrente de celle de la population gnrale, elle nexcde pas 5 6 ans au cours de la PSP, quel que soit lge de dbut de la maladie.

Neuropathologie
Examen macroscopique du cerveau
Une atrophie corticale peu marque nest quinconstamment prsente. la coupe, latrophie apparat limite la rgion diencphalique et au msencphale. La substancia nigra est dpigmente, le IVe ventricule et les ventricules latraux largis.
Figure 2. anti-Tau. Dgnrescence neurobrillaire, marquage par un anticorps

Aspects histologiques, ultrastructuraux et immuno-cyto-chimiques

Lexamen en microscopie optique met en vidence des lsions particulires selon une distribution topographique caractristique [14].

Dgnrescence neurobrillaire
Elle reprsente la lsion lmentaire la plus caractristique (Fig. 1). Elle est constitue dun matriel fibrillaire intracytoplasmique visible la coloration par lhmatine-osine, fortement argyrophile et birfringente en lumire polarise. On en dcrit deux aspects principaux, en fonction du type de neurone atteint : la varit en boule, refoulant en priphrie le noyau et le corps de Nissl, est la plus frquente. Le deuxime type, dit en flammche , plus rare, est mis en vidence dans le locus coeruleus. un stade volu, le noyau disparat et la DNF forme un amas paraissant libre dans le neuropile. La DNF affecte galement les astrocytes pour former les glials tangles et les plaques astrocytaires, donnant des figures caractristiques. Il sagit de plaques astrocytaires en toiles pour la PSP et en couronne pour la dgnrescence corticobasale [15]. Lexamen en microscopie lectronique montre que les DNF sont formes de filaments droits enchevtrs caractristiques dun diamtre de 150 et de longueur indfinie [16], diffrents des paires hlicodales de filaments rencontres dans la maladie dAlzheimer et dans dautres pathologies. Takaushi et al. [17] ont retrouv des DNF comportant des filaments hlicodaux de priodicit double de celui des DNF de la maladie dAlzheimer. Les proprits immunocytochimiques des DNF sont, elles aussi, diffrentes dans la PSP et la maladie dAlzheimer [18]. Si les protines Tau phosphoryles sont un dterminant antignique commun aux deux affections (Fig. 2), lubiquitine est absente des DNF sous-corticales de la PSP [19]. Sergeant et al. [20] ont montr que les DNF de la PSP contenaient exclusivement les isoformes de tau contrles par lexon 10 (E10+ ), en particulier les deux isoformes de 64 et 69 kDa la diffrence de la maladie dAlzheimer o sont reprsentes les six isoformes de tau.

cellulaire). Elle est marque dans le noyau basal de Meynert, le noyau pdonculopontin, la substancia nigra. Elle touche prfrentiellement les grands neurones striataux et respectent les neurones plus petits. Dautres lsions histologiques sont rapportes de faon plus inconstantes. Il peut sagir de dgnrescence granulovacuolaire, habituellement confine aux neurones du noyau rouge et de certains noyaux du pont, dune altration grumeleuse des neurones du noyau dentel.

Topographie des lsions

La distribution plutt rgionale que systmatise intresse un assez grand nombre de formations du nvraxe, avec une prdominance msencphalique.

Structures constamment atteintes : les lsions y sont habituellement intenses

La substancia nigra est le sige dune perte neuronale svre pargnant gnralement le quart interne, avec gliose marque. Les DNF y sont plus rares. Les colliculi suprieurs, laire prtectale, la substance grise priaqueducale et les formations rticules msencphaliques (en particulier les noyaux situs prs de la ligne mdiane) sont toujours le sige dune perte neuronale et dune gliose intenses. Les DNF y sont nombreuses. Les lsions stendent aux formations rticules protubrantielles (nucleus pontis oralis, notamment). Le complexe pallidum-noyau sous-thalamique prsente des lsions constantes, plus svres dans le noyau sousthalamique, qui peut tre rduit une bande de gliose dense. Latteinte du globe ple est dintensit variable, prdominant sur le segment interne. Les DNF y sont souvent peu abondantes. Elle saccompagne dune dmylinisation de lanse lenticulaire. Le noyau dentel du cervelet comporte des lsions presque constantes type de perte neuronale, gliose et de rares DNF associes une dmylinisation des pdoncules crbelleux suprieurs.

Autres lsions histologiques

La rarfaction neuronale prdomine dans les rgions qui comportent le plus de DNF (qui pourraient prcder la mort

Structures atteintes de faon inconstante ou plus modre : les DNF y prdominent sur la perte neuronale et la gliose
Il sagit du locus coeruleus, des noyaux oculomoteurs, du noyau rouge, des noyaux du pont, de la rticule bulbaire et des olives bulbaires. Le striatum peut comporter une perte neuronale intressant les neurones de grande taille associe la prsence de DNF dans ces mmes cellules. Le thalamus (noyaux rticuls), lhypothalamus et le noyau basal de Meynert peuvent tre le sige de lsions modres. Les lsions du cortex frontal ont t reconnues plus rcemment. Leur rpartition est diffrente de celles des dmences de type Alzheimer : elles prdomineraient au niveau des cellules pyramidales du cortex moteur primaire, dans les couches superficielles (II et III) du cortex [21]. ltage mdullaire, les cornes antrieures peuvent tre atteintes. Nishimura et al. (1993) ont mis en vidence, dans
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Figure 1.

Dgnrescence neurobrillaire, coloration de Bodian.

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Tableau 1. Critres du diagnostic neuropathologique de paralysie supranuclaire progressive (PSP) typique daprs National Institute of Neurological Disorders and Sroke (NINDS).
Critres dinclusion Densit leve de DNF dans au moins trois des zones anatomiques suivantes : pallidum, noyau sous-thalamique, substance noire, pont et densit faible leve de DNF dans au moins trois des zones anatomiques suivantes : striatum, complexe oculomoteur, bulbe ou noyau dentel et histoire clinique compatible avec une PSP Critres dexclusion Infarctus crbraux (nombreux ou tendus) ; atrophie focale ou diffuse marque ; corps de Lewy ; lsions neuropathologiques de la maladie dAlzheimer ; inclusions argyrophiles oligodendrogliales ; corps de Pick ; spongiose diffuse ; plaques amylodes positives pour la protine -prion
DNF : dgnrescences neurofibrillaires.

Atteinte du systme cholinergique

Lactivit de la choline actyltransfrase (CAT) (index de linnervation cholinergique) est modrment rduite dans certaines rgions corticales (cortex frontal, cingulaire et hippocampique) et de faon plus importante dans la substance innomine, indiquant une lsion des voies cholinergiques innominatocorticale et septohippocampique [23, 27]. Lactivit de la CAT est galement diminue dans les noyaux gris : putamen, caud, noyau accumbens, pallidum et noyau sous-thalamique. Latteinte concerne galement certains noyaux cholinergiques msencphaliques : noyau pdonculopontin (pars compacta), noyau rostral interstitiel du faisceau longitudinal mdian, noyau dEdinger-Westphal [28].

Autres neurotransmetteurs
Une diminution du taux de glutamic acid decarboxylase a t rapporte dans le putamen, le pallidum externe et le noyau sous-thalamique. Les taux denkphalines, de substance P, de cholcystokinine [29] et de somatostatine [23] sont normaux.

les ganglions rachidiens de deux patients, des DNF composes en microscopie lectronique de paires hlicodales de filaments similaires celles dcrites dans les dmences de type Alzheimer [22].

Physiopathologie
Pathognie
Accumulation de protine Tau (Fig. 3)
La protine Tau est un composant normal du cytosquelette, cod par un gne du chromosome 17q21. Dans le cerveau de lhomme adulte, six isoformes diffrentes de tau sont gnres par pissage alternatif des exons 2, 3 et 10. Elles jouent un rle dans lassemblage et la stabilisation des microtubules. Plusieurs affections neurodgnratives hrditaires ou sporadiques caractrises par une agrgation de la protine Tau anormalement phosphoryle ont t regroupes sous le terme de tauopathie . Dans la PSP, on observe de nombreuses inclusions tau ractives corticales et sous-corticales contenant exclusivement les isoformes 4R de tau (pour quatre domaines de liaison aux microtubules). Les tudes gntiques de polymorphisme ont retrouv une association trs forte entre le phnotype de la PSP, lhaplotype H1 et lallle Ao du gne de la protine Tau [30-32]. Lhaplotype H1 est galement associ au phnotype de la dgnrescence corticobasale. Lhaplotype A a t identifi chez 98 % des cas de PSP tudis et reprsente actuellement le marqueur le plus sensible et le plus spcifique de la maladie. Il est aussi retrouv chez 33 % des tmoins, ce qui signifie que dautres facteurs gntiques ou environnementaux interviennent dans la pathognie de la maladie.

Structures atteintes de faon exceptionnelle

Cest le cas des autres aires corticales. Dans les cornes dAmmon, la prsence de DNF doit tre interprte en tenant compte de lge souvent lev des patients. Le cortex crbelleux est habituellement normal. Le Tableau 1montre les critres retenus pour le diagnostic neuropathologique de PSP typique.

Neurochimie
La PSP est caractrise sur le plan neurochimique par latteinte slective de plusieurs systmes de neurotransmetteurs parmi lesquels les systmes dopaminergique et cholinergique ont t les plus tudis.

Atteinte du systme dopaminergique

Elle porte la fois sur ses composants pr- et postsynaptiques. La voie dopaminergique nigrostrie est atteinte de faon massive. Les taux de dopamine striatale sont rduits denviron 80 %, le putamen et le noyau caud tant atteints de faon quivalente [23]. La voie msocorticolimbique parat respecte. Ces donnes sont confirmes par ltude en tomographie par mission de positons (TEP) la fluorodopa qui montre une rduction de la fixation du traceur saggravant avec lvolution de la maladie [24]. Les rcepteurs dopaminergiques D2 marqus par l3H spiprone sont rduits dans le striatum [25], en rapport avec la perte neuronale. En revanche, les rcepteurs D l paraissent respects [26].

Facteurs gntiques
La PSP est une maladie habituellement considre comme sporadique bien que quelques cas familiaux aient t dcrits [33]. Des mutations du gne codant pour la protine Tau ont t

R1 R2 R3 R4

Exons

1 1 1
Isoformes de l'adulte

441 2+ 3+ 10+ 410 2+ 3+ 10412 2+ 3- 10+

Figure 3. Reprsentation schmatique des isoformes de la protine TAU. Le gne humain est situ sur le chromosome 17 (17q21). Il contient 16 exons. Les exons 2, 3 et 10 sont soumis un pissage alternatif expliquant la prsence de six isoformes associes lexistence de trois ou quatre (R) rptitions, domaines de xation aux microtubules.

1 1
Isoforme ftale
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381 2+ 3- 10383 2- 3- 10+

352 2- 3- 10-

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rapportes principalement pour la dmence frontale avec syndrome parkinsonien lie au chromosome 17 (FTDP-17). Cependant, des cas familiaux de PSP atypiques ont aussi t rapports avec des mutations du gne de la protine Tau retrouves. Les principales mutations dcrites responsables de PSP sont : N279K [34] , S305S [35] , la dltion D N296 [36] et rcemment une nouvelle mutation G303V [37]. Une rcente observation [38] a rapport pour la premire fois des cas familiaux de PSP et de dgnrescence corticobasale dans une mme famille dont certains ont t confirms par lhistologie. Il sagit dune famille dans laquelle on retrouve une consanguinit au troisime degr et dont 20 membres ont t tudis. Sur ces patients, un tait atteint dune dgnrescence corticobasale confirme par lhistopathologie et un autre dune PSP galement histologiquement prouve. Trois autres membres de la famille prsentaient les critres cliniques dune PSP typique mais pour lesquels lhistologie na pas t ralise. Ltude gntique de quatre de ces patients a retrouv lhaplotype H1, H1 mais na pas retrouv de mutation du gne de la protine Tau. Cette observation laisse donc penser quil existe bien un facteur gntique ces tauopathies.

confirm par limagerie fonctionnelle crbrale [41] qui peut montrer une corrlation entre la svrit de lhypomtabolisme frontal et les rsultats des scores neuropsychologiques frontaux [42]. Do lhypothse propose par Albert et al. (1974) [43], dune dysconnexion entre les rgions frontales et des structures sous-corticales, en particulier la rticule msencphalique. Dautres formations du tronc crbral, le locus coeruleus (noradrnergique) et le noyau du raph (srotoninergique), le noyau basal de Meynert, origine du systme cholinergique innominatocortical, ont t mises en cause. Lhypothse selon laquelle le dysfonctionnement frontal est secondaire une atteinte des projections issues des ganglions de la base parat cependant plus vraisemblable [23]. Des lsions svres et constantes intressent le pallidum interne lorigine de la voie pallido-thalamo-corticale, la substance noire qui appartient au circuit nigro-thalamo-frontal. Le noyau dentel, qui peut tre plus inconstamment ls, sintgre dans un circuit dentato-thalamo-frontal. Enfin, les lsions directes du cortex frontal initialement sousestimes semblent contribuer elles aussi aux troubles comportementaux.

Rle du stress oxydatif

Le stress oxydatif est impliqu dans la mort neuronale dans plusieurs affections neurodgnratives. Laugmentation de dialdhyde malonique (MDA) et de 4-hydroxynonnal, marqueurs de la peroxydation lipidique, sous leffet des radicaux libres est retrouve dans le noyau sous-thalamique, le cortex frontal suprieur et le diencphale au cours de la PSP. Ces substances auraient un rle inhibiteur de la dphosphorylation de la protine Tau. Le stress oxydatif ne semble pas ici secondaire une diminution des mcanismes antioxydants. Il existe au contraire une augmentation secondaire des systmes de protection contre les radicaux libres (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) dans plusieurs rgions crbrales au cours de la PSP. La source des radicaux libres pourrait tre un dysfonctionnement de la mitochondrie. Une autre source possible rside dans laccumulation dions mtalliques catalysant la production de radical hydroxyle.

Corrlation clinicobiochimique
Un certain nombre de patients prsente un phnotype atypique de PSP associant un dbut asymtrique de la maladie, des tremblements, une bradykinsie prcoce, une dystonie non axiale, une rponse partielle la L-dopa. Une tude rtrospective rcente [44] sparant les patients entrant dans la dfinition de PSP typique et ceux ayant un phnotype atypique en a tudi les caractristiques cliniques, biochimiques et gntiques. Il en ressort que lisoforme 4R-tau est prdominante dans les deux groupes mais que les isoformes 3R sont plus frquentes dans le groupe avec un phnotype atypique. En effet, le ratio 4R-tau/3R-tau dans le groupe avec un phnotype typique tait de 2,84, alors quil tait de 1,63 (p < 0,003) dans le groupe avec un phnotype atypique. De plus, leffet de lhaplotype H1 dans la susceptibilit la PSP parat plus important dans le groupe ayant un phnotype typique (odds ratio 13,2 contre 4,5 dans le second groupe). Cette susceptibilit gnotypique avait galement t rapporte lors dtudes prcdentes [31, 32, 45]. Dautres tudes sont certes ncessaires mais, bien quil sagisse dune tude rtrospective, ces rsultats laissent entrevoir la possibilit dune corrlation clinicobiochimique.

Corrlations anatomocliniques
Elles doivent tre prudentes du fait de latteinte concomitante de structures anatomiques nombreuses, aux fonctions complexes ou mconnues, et souvent intriques.

Syndrome parkinsonien
Il est probablement en grande partie secondaire la perte neuronale de la substancia nigra pars compacta. Le rle des lsions pallidales est plus difficile dterminer. Des syndromes parkinsoniens sont dcrits aprs lsions pallidales, mais les lsions sont rarement pures. Elles pourraient jouer un rle dans la survenue des troubles posturaux et de lakinsie axiale. Les lsions msencphaliques, notamment du noyau interstitiel de Cajal [39], pourraient tre impliques, quant elles, dans la gense de lhypertonie axiale. Fukushima et al. (1987) ont reproduit exprimentalement, chez le chat, une attitude en hyperextension de la nuque par lsion bilatrale de ce noyau. La rsistance la L-dopa ne sexplique pas seulement par la diminution des rcepteurs dopaminergiques striataux puisquune constatation comparable peut tre faite chez des parkinsoniens avec fluctuations motrices [40]. Dautres lsions non dopaminergiques daval sont probablement en cause, en particulier pallidales. Les lsions denteles nont presque jamais dexpression clinique propre.

Diagnostic
Prsentation clinique
Signes de dbut
Les symptmes du dbut de la maladie peuvent, dans la majorit des cas, tre classs dans trois catgories : le plus souvent (60 % des cas), il sagit de dsquilibre, de chutes brutales survenant en pleine conscience ; les troubles visuels sont signals par plus de la moiti des patients au dbut, alors que lexamen clinique ne constate pas encore de paralysie oculaire : vision floue, difficult diriger le regard pour crire ou pour manger, brlures et scheresse oculaire ; les troubles psychiques (dpression, labilit motionnelle, apathie, modification de la personnalit, plainte mnsique) ne seront souvent que rtrospectivement rattachs la symptomatologie. Plus rarement, un comportement compulsif dallure obsessionnelle peut tre au premier plan [46]. Parfois, le malade consulte pour une dysarthrie, une dysphagie, une maladresse ou un tremblement. Le dbut est symtrique pour 81 % des patients [47]. Ces symptmes peu spcifiques ou trompeurs, un stade o lexamen clinique est pauvre, rendent difficile le diagnostic prcoce.

Ophtalmoplgie supranuclaire
Elle est, pour tous les auteurs, en rapport avec les lsions prtectales et latteinte des colliculi suprieurs. La paralysie de la latralit, quand elle est prsente, est probablement due aux lsions de la calotte protubrantielle.

Syndrome sous-corticofrontal
Il ne peut tre expliqu par les seules lsions histologiques corticales. Toutefois, on la rappel, la smiologie neuropsychologique est trs vocatrice dun dysfonctionnement frontal,

Phase dtat
Un dlai moyen de 3,9 ans scoule avant que ne soit constitu un tableau clinique complet qui permette le diagnostic de laffection. Celui-ci est constitu par lassociation au
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syndrome oculomoteur, de signes extrapyramidaux, pseudobulbaires et neuropsychologiques auxquels peuvent sajouter dautres symptmes inconstants de valeur diagnostique ingale. Syndrome oculomoteur La paralysie supranuclaire touchant le regard vertical est la caractristique clinique essentielle de laffection. Les mouvements vers le bas sont rduits en premier. Latteinte des mouvements vers le haut, qui se rencontre aussi dans la maladie de Parkinson ou le vieillissement physiologique, a moins de valeur diagnostique. Les mouvements sont ralentis, parfois brusques, hypomtriques, avec une instabilit de la fixation. On explique ainsi les plaintes visuelles frquentes de ces patients puisque aussi bien lacuit visuelle que le champ visuel restent normaux. Le trouble oculomoteur atteint progressivement les mouvements horizontaux, prdomine sur les mouvements oculaires excuts sur commande par rapport aux mouvements de poursuite. Par dfinition, le rflexe oculocphalique est respect. Quelques observations font tat dune ophtalmoplgie complte en fin dvolution, explique par la diffusion des lsions histologiques tous les noyaux oculomoteurs. Les troubles oculomoteurs ne sont souvent vidents cliniquement quaprs plusieurs annes dvolution de la maladie. Il existe des formes confirmes histologiquement sans ophtalmoplgie [48]. En fin dvolution, une ophtalmoplgie supranuclaire complte est prsente chez plus de la moiti des patients. Les mouvements de convergence sont diminus ou absents. Une ophtalmoplgie internuclaire est associe latteinte supranuclaire chez 17 % des patients de Jankovik (1990) [49]. Des anomalies des paupires compltent frquemment le syndrome oculomoteur [50] : la rtraction des paupires suprieures associe la raret du clignement sont responsables de lcarquillement du regard, qualifi de msencphalique, et hautement caractristique de la maladie ; une impossibilit douvrir les yeux sur commande alors que louverture est possible spontanment ou la menace (apraxie de louverture des yeux) [51] concernerait un tiers des patients, le blpharospasme un patient sur quatre environ [49]. Syndrome extrapyramidal Lakinsie est au premier plan, rendant compte de lamimie faciale avec raret du clignement. Elle saggrave progressivement, pouvant conduire un tat dimmobilit absolue [52]. Dans la forme classique de la maladie, la rigidit axiale prdominant la moiti suprieure du tronc associe une dystonie de la nuque en extension se distingue clairement de la triade parkinsonienne. la mobilisation passive antropostrieure, la nuque offre une rsistance lastique. La verticalisation aggrave la dystonie et la tendance aux rtropulsions avec un risque de chutes en arrire. Plus rarement, la dystonie est en flexion ou en position neutre. Elle peut rester modre jusqu un stade avanc de la maladie. Les autres signes extrapyramidaux sont habituellement au second plan. Lhypertonie des membres, inconstante, survient surtout en fin dvolution. Une dystonie, limite un membre, peut constituer un signe de dbut de la maladie [53, 54]. Le tremblement dattitude est peu frquent, un tremblement de repos est encore plus rare (11 % dans la srie de Jankovic et al. [1990]). Il peut disparatre au cours de lvolution [55]. La L-dopa est sans effet ou nentrane quune amlioration relative et transitoire. La marche est constamment altre, maladroite, instable, avec des pas damplitude normale mais carts, un balancement des bras prserv. Des enrayages cintiques sont possibles. Syndrome pseudobulbaire Laspect du visage est la fois fig et spastique, coup de rides profondes. Les rflexes faciaux et masstrins sont vifs. La voix monotone, hsitante, lente, nasonne peut devenir inintelligible la phase volue de la maladie. cette dysarthrie marque, la fois partique, spastique et extrapyramidale peut sassocier une palilalie. Les troubles de dglutition, gnralement plus tardifs, sont responsables de fausses routes et dune perte de poids. Ils
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peuvent ncessiter une alimentation semi-liquide puis la mise en place dune gastrostomie dalimentation afin de prvenir le risque de bronchopneumopathie de dglutition. Le rire et le pleurer spasmodiques, absents chez les patients rapports par Steele, Richardson et Olszewski, seraient moins frquents que lors des syndromes pseudobulbaires dorigine lacunaire. Lassociation dun facis amimique et spastique, dun regard fixe et carquill et dune hyperextension de la nuque confre la physionomie du patient une expression svre, la fois tonne et inquite [56] demble suggestive du diagnostic. Syndrome neuropsychologique Une atteinte intellectuelle, qualifie de dmence modre, tait retrouve dans sept des neuf observations de Steele et al. (1964). Lexistence de cette dmence a t conteste, les troubles tant mis sur le compte des symptmes associs (ralentissement moteur, ophtalmoplgie, dysarthrie) pouvant interfrer avec la ralisation des tests neuropsychologiques. Pourtant, ds 1974, Albert et al. [43] faisaient de la PSP le prototype des dmences sous-corticales caractrises par : une tendance loubli ; un ralentissement des processus de la pense ; des troubles de la personnalit : apathie, dpression ; une difficult manipuler les connaissances acquises. De fait, les tudes neuropsychologiques montrent [57-60] : une dtrioration intellectuelle globale plus ou moins svre par rapport aux tmoins ; un ralentissement cognitif, indpendant du ralentissement moteur comme le montre lallongement du temps de raction [61] ; un dysfonctionnement frontal marqu par un dsintrt, une apathie, des difficults de raisonnement, une apraxie dynamique et constructive, une rduction de la fluence verbale et des capacits de langage labor. Une palilalie, une cholalie, un manque du mot et des persvrations sont frquents. Un comportement de prhension pathologique serait constant, volontiers associ un comportement dimitation et dutilisation. Le signe de lapplaudissement, prsent dans 70 % des cas, semble assez spcifique de la PSP. Il traduit une perte de linhibition motrice : le patient, invit taper rapidement 3 fois dans ses mains, ne peut freiner son geste et applaudit plus de 3 fois [62] ; les troubles mnsiques sont modrs, le trouble de lvocation prdomine sur le rappel libre alors que les capacits de reconnaissance sont relativement respectes ce qui, avec labsence de troubles instrumentaux, distingue la PSP de la maladie dAlzheimer ; le comportement est domin par lapathie et le dsintrt. Un trouble compulsif dallure obsessionnelle a t rapport dans quelques cas. Autres signes cliniques inconstants Un syndrome pyramidal nest pas rare mais il se limite alors le plus souvent, jusqu un stade tardif, des rflexes ostotendineux vifs, un signe de Babinski bilatral. Le syndrome crbelleux, plus exceptionnel, est toujours au second plan. Un hmiballisme, des mouvements athtosiques, des myoclonies ont t dcrits. Les troubles du sommeil, insomnie, cauchemars peuvent survenir prcocement [63]. Ltude polysomnographique montre une rduction du sommeil paradoxal, avec des mouvements oculaires rares et damplitude diminue [64, 65].

volution
Le dcs survient au bout de 6 7 ans le plus souvent loccasion dune pneumopathie de dglutition. Le patient est alors devenu grabataire, dans un tat proche du mutisme akintique, aliment par sonde nasogastrique. Lophtalmoplgie peut tre complte, la rigidit axiale tendue lensemble du tronc responsable dun opisthotonos douloureux.

Formes atypiques
Il a t rapport des variantes phnotypiques de la maladie ce qui ajoute une difficult supplmentaire pour poser le diagnostic.

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Figure 4. Imagerie par rsonance magntique. Squence pondre en T1. Coupe sagittale (avec la permission du professeur M. Vrin). A. Normale. B. Atrophie msencphalique et largissement du IVe ventricule modrs. C. Atrophie svre.

Figure 5. Imagerie par rsonance magntique. Squence pondre en T2. Coupe axiale (avec la permission du professeur M. Vrin). A. Normale. B. Dilatation de laqueduc de Sylvius avec augmentation de langle interpdonculaire modres. C. Atteinte svre.

Une dystonie unilatrale dun membre [66], une catatonie dun bras [67, 68], une apraxie idomotrice [69, 70] et des myoclonies du voile du palais [71] ont t dcrits dans les PSP, parfois prcocement au cours de lvolution de la maladie. Morris et al. [45] ont attir lattention sur une forme atypique de PSP, avec des dpts dun type de protine Tau semblable celui retrouv chez les malades atteints de maladie dAlzheimer ; quatre des 15 patients tudis prsentant des formes atypiques avaient un phnotype similaire une vritable maladie de Parkinson, avec un dbut asymtrique, et une bonne rponse la L-dopa ; trois de ces quatre patients avaient une oculomotricit normale. Un autre patient avait une dystonie asymtrique et une apraxie, pouvant faire voquer le diagnostic de dgnrescence corticobasale.

La diminution de la capacit dinhibition de saccades visuellement guides traduit latteinte du lobe frontal. Les consquences de ces anomalies sur les performances visuelles ne sont pas ngligeables.

Imagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique

LIRM apporte des lments dorientation pour le diagnostic, en utilisant un champ magntique de 1,5 tesla, avec des squences en T2 comportant des coupes horizontales, coronales, et une squence T1 en coupe sagittale. Elle montre chez plus de la moiti des patients latrophie caractristique du msencphale et de la partie suprieure de la lame quadrijumelle. Le IVe ventricule apparat dilat de mme que laqueduc de Sylvius, avec une augmentation de langle interpdonculaire (Fig. 4, 5). La quantification de latrophie, possible sur une coupe sagittale mdiane T1 ou axiale T2, permet de diffrencier la PSP des autres syndromes parkinsoniens dgnratifs dautant mieux que la maladie est plus volue [74-77]. Les squences pondres en densit protonique peuvent objectiver un hypersignal du pallidum interne et des hypersignaux du msencphale (Fig. 6, 7). Les autres anomalies de signal sont plus inconstantes, dpendant de la puissance de lIRM.
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Examens complmentaires
Enregistrement des mouvements oculaires [72, 73]
un stade prcoce de la maladie, lexamen dpiste des anomalies des saccades oculaires dont la vitesse et lamplitude sont rduites alors que leur latence reste normale la diffrence de la dgnrescence corticobasale. Le mouvement peut tre dcompos en plusieurs saccades successives. De mme, la composante rapide des nystagmus provoqus (optocintique, ou par stimulation calorique unilatrale) serait prcocement abolie.

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Figure 6. Imagerie par rsonance magntique. Squence pondre en T2. Hypersignaux du pallidum interne (avec la permission du professeur M. Vrin). A. Coupe axiale. B. Coupe coronale.

Figure 7. Imagerie par rsonance magntique. Squence pondre en T2. Hypersignaux msencphaliques (avec la permission du professeur M. Vrin). A. Coupe axiale. B. Coupe coronale.

Imagerie fonctionnelle crbrale (Fig. 8, 9)

La TEP dtecte prcocement, dans la majorit des cas, un hypomtabolisme frontal [42, 78-80] prdominant dans les rgions motrices et prmotrices, pouvant tre tendu au cortex parital et parfois crbelleux. Le mtabolisme striatal et thalamique est rduit de faon symtrique. Des rsultats comparables sont obtenus en routine en tomographie dmission monophotonique (TEMP) avec des traceurs de perfusion crbrale [81]. La relation avec les troubles cognitifs est inconstante. Cet hypomtabolisme est expliqu par le phnomne de dsaffrentation (pertes des affrences provenant des structures sous-corticales, notamment le pallidum interne) mais aussi par les consquences directes des lsions corticales de la PSP qui prdominent dans le lobe frontal. Il nest pas spcifique de la maladie, pouvant sobserver dans dautres syndromes extrapyramidaux et dmentiels. La densit des rcepteurs D2 du striatum, mesure en PET avec le 11C-raclopride [40], est diminue chez la majorit des patients, linverse du parkinsonien. On observe galement une
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rduction de la fixation de la 18-fluorodopa quivalente dans le putamen et le noyau caud tmoignant de latteinte globale de la substancia nigra au cours de la PSP. La voie dopaminergique peut aussi tre tudie en TEMP avec des marqueurs prsynaptiques et postsynaptiques (iodobenzamide [IBZM]). LIBZM permettrait le diagnostic diffrentiel entre la maladie de Parkinson et les autres syndromes extrapyramidaux dgnratifs [82].

Intrt de la ponction lombaire

Elle est en rgle gnrale normale. Certaines tudes ont tent didentifier des biomarqueurs dans le liquide crbrospinal (LCS). La protine Tau semble tre une candidate bien quelle manque de spcificit. Urakami et al. [83] ont retrouv des concentrations de protine Tau significativement plus leves dans la dgnrescence corticobasale que dans la PSP, avec une sensibilit de 100 % et une spcificit de 87,5 %.

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Phase prcoce
Les difficults se posent essentiellement la phase prcoce. Devant un syndrome akintorigide inaugural, sans ophtalmoplgie, le diagnostic de maladie de Parkinson peut tre voqu, surtout si une rponse transitoire au traitement par la L-dopa est observe. Mais dans la PSP, la symptomatologie est symtrique et le tremblement de repos exceptionnel. Il existe des signes dalerte [86] permettant de remettre en cause le diagnostic de maladie de Parkinson : instabilit posturale et chutes frquentes, perte rapide de la marche, troubles cognitifs prcoces, signes neurologiques associs, dysautonomie prcoce, syndromes paritaux asymtriques. Lvolution de la maladie permet de rtablir le diagnostic. Si les troubles neuropsychologiques sont au premier plan, le diagnostic de dmence dgnrative (notamment dmence frontotemporale) ou de dpression est parfois propos. Des signes pseudobulbaires prdominants posent la question dune forme dbut bulbaire de sclrose latrale amyotrophique, ou dun tat lacunaire.

Figure 8. Tomographie par mission de positon au uoroglucose : hypoxation diffuse prdominance frontale (avec la permission du professeur M. Vrin).

Phase dtat
Le diagnostic est habituellement plus facile un stade plus volu, surtout si les signes cardinaux de la maladie sont prsents. Cependant lophtalmoplgie supranuclaire nest pas spcifique de la maladie de Steele-Richardson-Olszewski et dautres affections sont discuter : la dgnrescence corticobasale peut associer une instabilit responsable de rtropulsions, une ophtalmoplgie cliniquement assez proche de celle de la PSP. Lasymtrie du syndrome parkinsonien, la prsence dune apraxie unilatrale, dune hmingligence motrice, dun phnomne de la main trangre orientent alors vers le diagnostic. Il sera confort par lanalyse des mouvements oculaires (cf. Examens complmentaires) et lIRM ou si celle-ci montre une atrophie frontoparitale asymtrique ; latrophie multisystmatise partage avec la PSP le syndrome akintohypertonique rsistant la L-dopa. Elle sen distingue notamment par lexistence de signes de dysautonomie. lIRM, on recherche une atrophie crbrale prdominant sur le putamen, le pont, le bulbe et le cervelet. Certains signes sont particulirement vocateurs un stade avanc : accentuation de lhyposignal T2 dans la partie postrieure du putamen avec une lame dhypersignal bordant lhyposignal et ralisant la margination du putamen [76, 87] ; rarement, dautres affections comme la dmence corps de Lewy diffus [88, 89], la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la gliose sous-corticale progressive peuvent mimer le tableau clinique de la PSP, y compris par la prsence dune ophtalmoplgie supranuclaire [90] ; dans le cas de lhydrocphalie chronique de ladulte et des causes vasculaires [91], lIRM ou la tomodensitomtrie crbrale corrigent le diagnostic.

Figure 9. Tomographie par mission monophotonique (spect) : hypoxation frontale du traceur (avec la permission du professeur M. Vrin).

Dautres protines incluant une protine de neurofilament et la glial fibrillary acidic protein (GFAP) ont t tudies par Holmberg sans diffrence retrouve pour la GFAP entre la maladie de Parkinson, la PSP et latrophie multisystmatise. En revanche, une concentration plus leve de protine de neurofilament semble pouvoir diffrencier une maladie de Parkinson dun syndrome parkinsonien atypique [84]. Enfin, Holmberg [85] suggre que lutilisation concomitante du test la L-dopa et le dosage de la protine de neurofilament dans le LCS pourraient amliorer le diagnostic de syndrome parkinsonien atypique dans 90 % des cas.

Autres explorations
Llectroencphalogramme est sans valeur diagnostique. Il montre des anomalies lentes thta, souvent tardives, prdominant dans les rgions frontales ou temporales, parfois asymtriques. Le ralentissement cognitif peut tre prcis par les potentiels voqus qui retrouvent un allongement particulirement important de la latence des ondes P2 et P300. La raction de sursaut au bruit est absente ou trs diminue alors quelle est prserve dans la maladie de Parkinson idiopathique. Cette altration traduit probablement la perte neuronale de la formation rticule pontine.

Critres diagnostiques
partir des critres diagnostiques proposs dans la littrature, Litvan et al. [92-94] ont slectionn les variables cliniques prsentant la meilleure valeur prdictive : lophtalmoplgie supranuclaire avec atteinte des mouvements oculaires conjugus vers le bas, linstabilit posturale complique de chutes inexpliques apparaissent les plus pertinentes. Parmi les critres retenus par la NINDS-SPSP en 1996 (Tableau 2), les critres de PSP probable (ou cliniquement dfinie) sont trs spcifiques (100 %) mais peu sensibles (50 %). Ils sont adapts aux travaux de recherche : tudes gntiques, essais thrapeutiques. Les critres de PSP possible (ou cliniquement probable) sont utilisables en clinique (compromis en sensibilit de 83 % et spcificit de 93 %).

Diagnostic diffrentiel
Un symptme extrapyramidal pris isolment ne permet pas deffectuer un diagnostic dune affection, et cest lassociation de plusieurs symptmes ou leur absence qui permet de sorienter vers une maladie particulire. Lexamen anatomopathologique post mortem est le seul qui permette un diagnostic de certitude. Il convient de sorienter vers une des maladies en se basant sur des critres cliniques et dimagerie.

Prise en charge thrapeutique

Aucun traitement ne modifie actuellement lvolution de la maladie. Les traitements pharmacologiques sont peu ou pas efficaces en raison de latteinte simultane de plusieurs systmes de neurotransmetteurs dopaminergiques et non dopaminergiques.
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Tableau 2. Critres diagnostiques cliniques de paralysie supranuclaire progressive selon National Institute of Neurological Disorders and Sroke (NINDS)SPSP.
PSP dfinie PSP cliniquement probable ou possible et forme histologique typique PSP probable (cliniquement dfinie) volution progressive ge de dbut suprieur ou gal 40 ans Ophtalmoplgie supranuclaire comportant une atteinte des mouvements verticaux vers le haut ou vers le bas et instabilit posturale marque avec chutes ds la premire anne PSP possible (cliniquement probable) volution progressive ge de dbut suprieur ou gal 40 ans Et soit : (a) ophtalmoplgie supranuclaire comportant une atteinte des mouvements verticaux vers le haut ou vers le bas ou : (b) rduction de vitesse des saccades verticales et instabilit posturale marque avec chutes ds la premire anne Critres dexclusion (valables pour PSP probable et possible) Histoire compatible avec une encphalite lthargique Syndrome de la main trangre, trouble sensitif dorigine corticale, atrophie focalise de sige temporoparital ou frontal Hallucinations ou illusions non expliques par un traitement dopaminergique Dmence corticale de type Alzheimer (troubles de la mmoire svres, aphasie ou agnosie, rpondant aux critres NINCDS-ADRDA) Signes crbelleux prdominants ou dysautonomie inexplique (apparition prcoce dune incontinence sphinctrienne, dune impuissance, dune hypotension orthostatique) Syndrome parkinsonien svre asymtrique Anomalies neuroradiologiques telles quinfarctus des noyaux gris ou du tronc crbral, atrophie lobaire Maladie de Whipple si besoin confirme par polymerase chain reaction (PCR)
NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological Disorders and SrokeAlzheimer disease and related disorder Association.
.

La kinsithrapie est indispensable. Le blpharospasme, sil est invalidant, relve dinjections de toxine botulinique. Des larmes artificielles prviennent le risque de kratite favorise par la raret du clignement des paupires. Les fausses routes ncessitent une alimentation adapte et le recours, le moment venu, la pose dune gastrostomie dalimentation. Sil existe une dyskinsie du muscle cricothyrodien, une myotomie crycopharyngienne peut tre indique. Le traitement dun syndrome dpressif fait appel une chimiothrapie adapte.

Conclusion
Des progrs significatifs ont t raliss dans la comprhension des mcanismes qui conduisent la mort cellulaire au cours de la PSP. Laccumulation de certaines isoformes de la protine Tau, anormalement phosphoryle, y joue un rle central. Des facteurs gntiques (haplotype H1) paraissent ncessaires mais non suffisants pour causer ces dpts. Lintervention dautres facteurs, quils soient gntiques, environnementaux ou toxiques, reste dfinir. Le diagnostic de la maladie de Steele-Richardson-Olszewski repose aujourdhui encore avant tout sur des arguments cliniques, notamment au cours des premires annes de laffection pendant lesquelles la contribution des examens complmentaires est la plus limite. Les traitements pharmacologiques actuels nont quun effet symptomatique inconstant et limit dans le temps. De nouvelles voies thrapeutiques reposant sur les traitements antioxydants, les facteurs neurotrophiques ou les oligonuclotides permettront peut-tre dans lavenir de freiner, sinon de stopper, lvolution de cette redoutable maladie.

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On ne dispose daucune tude contrle concernant leffet de la L-dopa, mais lexprience clinique ne montre aucune efficacit durable du traitement. Mme si son effet thrapeutique est modeste et transitoire, lutilisation pratique en est intressante titre de test thrapeutique, la rsistance au traitement excluant le diagnostic de maladie de Parkinson. Les agonistes dopaminergiques disponibles ne sont pas suprieurs la L-dopa. Des agonistes slectifs des rcepteurs D1, relativement prservs au cours de la PSP, pourraient tre plus intressants. Les essais avec des agents cholinergiques nont pas montr de rsultats encourageants. Rcemment, le donpzil [95] sest avr inefficace la fois sur les troubles mentaux et la qualit de vie. Les anticholinergiques peuvent aggraver les troubles psychiques et les difficults la marche. Quelques patients semblent tirer bnfice du mthysergide avec une efficacit inconstante et limite aux signes pseudobulbaires [96]. Lutilisation de chlorhydrate dapomorphine par voie souscutane a permis une amlioration nette des signes pseudobulbaires dans un cas [97]. Lidazoxan, antidpresseur noradrnergique, sest montr efficace dans une tude sur les troubles de la marche [98], au prix deffets secondaires qui en limitent lutilisation. Une amlioration de la marche et de la rigidit a t rapporte sous amitriptyline, peut-tre en rapport avec les proprits srotoninergiques de la molcule [99, 100]. Finalement, ce sont les mesures palliatives qui limitent le mieux les complications de la maladie.
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Paralysie supranuclaire progressive (maladie de Steele-Richardson-Olszewski) 17-062-B-10

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F. Dubas, Professeur des Universits, praticien hospitalier (FrDubas@chu-angers.fr). J. Cassereau, Interne. Dpartement de neurologie, Hpital Larrey, centre hospitalier universitaire, 49000 Angers, France. P. Lejeune, Praticien hospitalier. Service de neurologie, centre hospitalier, Les Oudaries, boulevard Stphane-Moreau, 85925 La-Roche-Sur-Yon, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Dubas F., Cassereau J., Lejeune P. Paralysie supranuclaire progressive (maladie de Steele-Richardson-Olszewski). EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-062-B-10, 2006.

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