Traitement systémique des

cancers:
Chimiothérapie
Pr R. BELBARAKA
Service d’Oncologie Médicale
rhizlane.belbaraka@uca.ma
belbaraka.r@gmail.com
CHU Mohamed VI- FMPM
Objectifs du cours

1. Comprendre les bases théoriques de la chimiothérapie

2. Connaitre les différentes familles de chimiothérapie et leur
mécanisme d’action
3. Connaitre les modalités d’un traitement par chimiothérapie et ses
indications
4. Connaitre les principales toxicités et leur gestion pratique
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
 I. Introduction
• Cancer: « maladie » de la communication cellulaire et du contrôle de la
prolifération, dans un contexte d’instabilité génétique, dans un
environnement permissive

• Les medicaments contre le cancer ont été développés au 20 ème siècle par
des screenings sans vraiment savoir comment ils fonctionnent

• La comprehension de la biologie du cancer génère autant de cibles

thérapeutiques potentielles et de nouveaux médicaments
I. Introduction
• Traitement loco- régional:
• Chirurgie: tumeur primitive ou des métastatses
• Radiothérapie

• Traitement systémique:
• Chimiothérapie
• Thérapie ciblées, immunothérapie
• Hormonothérapie
• Soins de support
•La chimiothérapie : définition
• Agents cytotoxiques qui induisent la mort cellulaire par action directe ou
indirecte sur l’acide desoxyribonucleique (ADN), l’acide ribonucléique (ARN)
ou des protéines nécessaires à la division cellulaire.

• Détruit sélectivement les cellules transformées, mais non spécifique

• Médicaments actifs sur les cellules en cours de division

• action sur les cellules tumorales (croissance +++)
• action également sur les tissus normaux qui prolifèrent rapidement
(multiplication et métabolisme importants)
– moelle osseuse
– follicules pileux
– épithélium intestinal
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
• Avant 1940:
• Traitements essentiellement locaux et régionaux : Chirurgie et
radiothérapie

• Le 02 Décembre 1943, au port de Bari (Italie):

• Explosion d’un stock de gaz moutarde (ypérite ou gaz H) au cours de la
Seconde guerre mondiale: gaz à l'odeur caractéristique d'ail et de
nombreux matelots moururent ainsi intoxiqués.
• Rapport d’autopsie: destruction pratiquement complète des globules
blancs chez les intoxiqués.

• Alfred Gilman et Louis S Goodman:

• La mise en évidence d'une toxicité élective pour les tissus lymphoïdes:
première étape qui mena à la découverte des alkylants
1950:
le cyclophosphamide reste l’un des médicaments les plus utilisé de nos jours !
Le Methotrexate

Charles Heidelberger:
- Développe le premier analogue des pyrimidines, le 5-FluoroUracile (5FU)
- 5FU : activité dans les cancers digestifs, le cancer du sein et certains cancers de la
sphère ORL.

1955: recherche systématisée (initiative du NCI) :

un criblage de molécules sur la base d’un modèle de leucémie de la souris ===
découverte des autres molecules de chimiothérapie
• Depuis, la recherche de nouveaux médicaments anticancéreux a permis la
mise au point de médicaments plus efficace et mieux tolérés.

• Les découvertes récentes de biologie moléculaire ont débouché sur de

nouveaux axes thérapeutiques n'utilisant plus l'atteinte cytotoxique comme
moyen de guérir la maladie, mais plutôt des médicaments capables de
freiner l’apparition des métastases ou de bloquer leur développement.

• Ces nouvelles molécules, n'entraînent pas obligatoirement la mort des

cellules cancéreuses, mais réduisent considérablement leur potentiel
délétère: thérapies ciblées
 Les thérapies ciblées : Un traitement
Chimiothérapie spécifique d’une anomalie
conventionnelle moléculaire
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
Cycle cellulaire Tumeur vs tissu sain
• Durée du cycle cellulaire équivalente
• Proportion de cellules malignes en cycle plus importante: fraction de
cellules proliférantes plus élevée
• Très variable en fonction du type tumoral
• Conditionne le temps de doublement
• Influence la thérapeutique: les tumeurs peu proliférantes vont etre
peu chimiosensibles
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie

IV. Les Indications de la chimiothérapie

V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
Etude de la cinétique de la prolifération tumorale

• Pour comprendre la cinétique de la proliferation tumorale et donc

comprendre comment un medicament de chimiothérapie peut
fonctionner (efficacité, résistance) == protocole de traitement

==== Modélisation à 3 niveaux: cellule tumorale / masse tumorale/ le

patient
 Modèles,
La cellule Modélisation et
Altérations moléculaires
prédictibilité
Mort/ Stase/
différenciation
Mécanismes d’action et de résistance

Environnement
La tumeur Le patient
• 3D • Interaction hote/ tumeur
• Interactions cellulaires/ stroma • Pharmacologie
• Vascularisation Survie
• Oxygénation
Régression
Croissance tumorale
Croissance exponentielle: le temps de dédoublement est constant
Croissance tumorale
Croissance tumorale
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
Mécanismes d’action de la chimiothérapie

• Chimiothérapie:
• Médicaments actifs sur les cellules en cours de division

• Action sur les cellules tumorales (croissance +++)

• Action également sur les tissus normaux qui prolifèrent rapidement
(multiplication et métabolisme importants)

• Action cytotoxique et/ou

• Action cytostatique: empecher les cellules de proliférer ou de se différencier
 Inhibiteurs de la topoisomerase

Alkylants ADN Réplication Antimétabolites

et sels de platine

Bléomycine

ARN

Poisons du fuseau
Proteines
 Inhibiteurs de la topoisomerase Noyau

Alkylants ADN Réplication Antimétabolites

et sels de platine

Bléomycine

ARN

Poisons du fuseau
Proteines
Mécanismes d’action:
Cytotoxiques et cycle cellulaire
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
Modèle de Skipper et Schabel (1950s)

• En utilisant le modèle de la L1210

• Hypothèse: Une dose donnée tue une proportion fixe de cellules
xxx mg réduisent une tumeur de :
–10*6 à 10*5 cellules
soit 1 log ou 90% des cellules
–10*4 à 10*3 cellules (idem)

théorie du «log-kill»
traiter des petites tumeurs
Modèle de Skipper et Schabel (1950s)

• La repetition de dose entraine à

chaque fois la mort d’une
proportion de cellules == Rôle de
la dose totale

• Effet toxique sur les cellules saine

=== Intervalle entre cycles pour
récupération
Rôle de l’intensité de dose

LIMITES: apparition de clone

resistant avec le temps
Modèle de Skipper et Schabel (1950s)
Polychimiothérapie

• si A tue 90% des cellules, si B tue 90%

des cellules : A+B tuent 99% des
cellules
• si A...., B...., C.... Sont equivalent

associer les chimiothérapies

Modèle de Skipper et Schabel (1950s)

• AVANTAGES:
• Les tumeurs de petit volume peuvent être éradiquées par une
polychimiothérapie « agressive »

• Limites du modèle expérimental :

- Croissance exponentielle
- Forte fraction proliférante
- Ne tient pas compte de la résistance
Modèle de Goldie et Coldman (1970s)

• Plus adapté à la proliferation selon la courbe Gompertz

• Considérer l’émergence de la résistance dans le design des schémas
de chimiothérapie (résistance secondaire)
• Hétérogénéité intratumorale (résistance primaire)
• Hétérogénéité inter-patient

• La présence de clones résistants, avant toute exposition à la

chimiothérapie, dépend du taux de mutation et de la taille de la
tumeur
Modèle de Goldie et Coldman (1970s)

• A et B pour traiter une tumeur

• Hypothèse: la tumeur contient 4 types de cellules :
–S : sensible à A et B
–RA : résistante à A, sensible à B
–RB : résistante à B, sensible à A
–RAB : double résistante
• Guérison = tuer les cellules S, RA et RB prévenir l’émergence de RAB
Principes de la polychimiothérapie:
• La polychimiothérapie: la combinaison vise à obtenir un effet de nature:
• additive: addition des effets de chaque substance individuellement. (1+1=2)
• synergique: activité supérieure à la somme des effets individuels. (1+1 = 5)

• Etudes cliniques randomisées comparatives.

• Combinaisons de cytotoxiques: PROTOCOLE

• Dans tous les cas, facteur limitant === Toxicité sur tissue sain
• Recherche d’un mode d’utilisation optimal
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
A. La chimiothérapie curative
• But :
• Obtenir une guérison de la maladie
• Cancers chimio curables +++
• Indications :
• Hémopathies malignes,
• Tumeurs germinales,
• Maladies trophoblastiques persistantes….
B. La chimiothérapie néoadjuvante
• La chimiothérapie est administrée avant le traitement local ou locorégional qu'il
soit chirurgical et/ou radiothérapique.

• But :
• Traiter précocement les micrométastases
• Evaluer In Vivo l’efficacité du traitement
• Réduire le volume tumoral (Conservation d’organe)

• Exemple: cancer sein localement avancé, cancers ORL…

 C. La chimiothérapie adjuvante
• Elle est administrée après le traitement local

• But :
• Traiter la maladie micrométastatique
• Améliorer la survie globale en diminuant les risques de récidive et de métastases

• Elle est prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic

• Indications: Cancers sein, digestifs, thoracique, gynécologiques, ….

D. La chimiothérapie métastatique/ palliative:
• Traitement systémique: seule arme thérapeutique +++
• But :
• Traiter la maladie métastatique que le traitement loco-régionale ne peut pas
guérir+++
• Prolonger la survie+++
• Obtenir une rémission partielle ou complète == controler les symptomes
• Chimiothérapie palliative: Améliorer la qualité de vie
• Notion de ligne de traitement: 1ère L, 2ème L….
E. Radio- Chimiothérapie concomittante

• Potentialise l'effet de la radiothérapie

• But :
• Augmenter l’efficacité de la radiothérapie
• Remplace la chirurgie dans certains cas == Conservation
d’organe
• Indications : Cancer Larynx, cancer du col utérin …
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
 Inhibiteurs de la topoisomerase Noyau

Alkylants ADN Réplication Antimétabolites

et sels de platine

Bléomycine

ARN

Poisons du fuseau
Proteines
 A. POISONS DE FUSEAU
Vincristine
Vinblastine
Vindésine
Vinorelbine
Vinflunine

Paclitaxel
Docetaxel
A. POISONS DE FUSEAU
Conséquences au niveau cellulaire

• Inhibition de la mitose: la transition anaphase

/ metaphase
• Blocage du cycle cellulaire au point de
contrôle de la mitose.
• Induction de l’apoptose (réponse générale au
bloc mitotique phosphorylation de Raf-1,
Bcl-2...).
• Blocage en G1 des cellules non cancéreuses
(protégées de la cytotoxicité).
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides

• Dérivés de la petite pervenche de Madagascar (Vinca rosea)

• Inhibent la synthèse de la tubuline en inhibant sa polymérisation en
microtubules
• Dépolymérisent la tubuline déjà constituée : ce sont des inhibiteurs
de MITOSE (= antimitotiques vrais)

Vincristine Vinorelbine
Vinblastine Vinflunine
Vindésine
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides
Pharmacocinétique
• Métabolisme hépatique
• Métabolisme par le CYP450
• Adaptation des doses si dysfonctionnement hépatique
• Attention aux interactions médicamenteuses
• Elimination biliaire prépondérante (90%)
• Excrétion rénale faible (5-10%)
• Durée de vie élevée (cycle de 1-3 semaines)
• Voie orale pour la Vinorelbine (biodisponibilité de 45%)
• Voie intra-Rachidienne interdite (mortelle)
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides

Toxicité spécifique
Modalités d’administration
• Administration intraveineuse brève espacées de 1- 3 semaines
• Vincristine : 1,4 mg/m2 (max. 2 mg)
• Vinblastine : 6-10 mg/m2 (adultes), 12,5 mg/m2 (enfant)
• Vindésine : 3-4 mg/m2
• Vinorelbine : 25-30 mg/m2

• Administration orale hebdomadaire de la vinorelbine

• Posologie A.M.M. : 60 mg/m2 pendant 3 semaines
• puis 80 mg/m2 en l’absence de neutropénie G3
• Schémas métronomique en cours d’évaluation 30-50 mg x 3 / semaine
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca-alcaloides
Spectre d’activité
• Vinca-alcaloides
• Tumeurs de l’enfant (vincristine+++)
• Leucémies et lymphomes
• Cancers urothéliaux, tumeurs germinales (vinblastine)
• Vinorelbine
• Cancers du sein métastatiques
• Cancers bronchiques non petites cellules
• Vinflunine
• Cancers urothéliaux
 Taxanes: Paclitaxel, Docetaxel
• Dérivés de l’écorce ou des aiguilles de l'if (américain et européen)
• Paclitaxel: isolé en 1967, actuellement obtenu par hémi-synthèse à partir des
feuilles de l’if Taxus brevifolia (ouest americain)
• Mécanisme d’action:
• Bloquent la division cellulaire en désorganisant le fuseau par un impact sur les
microtubules.
• Inhibition de la dépolymérisation de la tubuline (stabilisation des microtubules)

• Cellules bloquées en métaphase

Taxanes: Pharmacocinétique

• Métabolisme hépatique (80-90%)

• Réduction de dose si dysfonction hépatique
• Excrétion rénale faible (5-10%)

• Métabolisme extensif par les cytochromes P450

• Interactions médicamenteuses

• Adaptation des doses

• Insuffisance hépatique : attention ! Potentiellement contre-indiqué
Taxanes : toxicité spécifique
Modalités d’administration Paclitaxel
• Doses en monothérapie
• De 175mg/m2 q3w à 200 250mg/m2 q3w
• schéma hebdomadaire 80-100 mg/m2 sur 1 heure+++, efficacité supérieure
pour certains cancers
• Prémédication systématique orale ou intraveineuse
• Dexaméthasone 20 mg PO H-12 et H-6
• Dexchlorphéniramine 5 mg IV H-1
• AntiH2 : ranitidine mais arrêt commercialisation. Cimétidine 300 mg IV H-1
mais interactions médicamenteuses.
• Adaptation des doses au bilan hépatique
• Utilisation hebdomadaire en cas de perturbations du bilan hépatique
Modalités d’administration Docetaxel

• Doses en monothérapie
• De 75 100 mg/m2 q3w
• Prémédication systématique
• Dexaméthasone 16 mg/j PO J-1 J2
• Adaptation des doses en cas de perturbations hépatiques
• 75 mg /m2 si transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois LSN ainsi
que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN
• Ne pas administrer si bilirubinémie > LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois
supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois
la LSN
Spectre d’activités

• Paclitaxel
• Cancer de l’ovaire
• Cancer du sein (métastatique et adjuvant)
• Cancer du poumon non petites cellules
• autres= tumeurs germinales, col utérin, vessie, VADS, angiosarcome...
• Docétaxel
• Cancer du sein (métastatique et adjuvant)
• Cancer du poumon non petites cellules
• Cancer de la prostate
• Et cancer gastrique et ORL+++
 Cycle dépendant
A. Les agents alkylants
Caractéristique commune: former des radicaux alkyls
Ces radicaux forment des liaisons covalentes avec certaines bases
de l’ADN

Cette alkylation des bases de l’ADN est responsable de l’effet

cytotoxique de ces medicaments

Lors de la division cellulaire, le dédoublement des deux brins

d’ADN devient difficile et la transcription est arrêtée au niveau de
l'agent alkylant, aboutissant à l’arrêt de la division cellulaire.

7 Familles
 Agents alkylants
Cyclophosphamide
• Administration IV surtout, parfois per os
• 1 cycle/ 3 semaines ou
• Possibilité de hautes doses (hémato)
• Indications:
• Cyclophosphamide: cancer du sein, du poumon, LMNH
• Toxicité: vésicale (cystite hémorragique), leucémies..
B. Sels de platine

• Chef de file: cisplatine (Cddp)

• 1970: introduction en clinique === étape majeure en cancérologie == tumeurs
germinales du testicule
• Les adduits inhibent la réplication de l'ADN car les pontages sont des sortes de
clips qui empêchent l’ouverture de l’ADN, lors de la réplication
• Indications: tumeurs germinales testiculaires+++, ovaire
• Administration: IV précédée obligatoirement par une hyperhydratation et un
traitement anti émetique
• Toxicité: rénale
C. Les inhibiteurs des topoisomérases
• Les « topoisomérases » sont des enzymes indispensables pour
« dénouer » l'enroulement très important de l’ADN avant sa
transcription ou sa réplication.

LES TOPO-ISOMÉRASES I
Ces enzymes coupent et ressoudent un seul brin de la molécule d'ADN.
Leurs taux sont beaucoup plus important dans les cellules tumorales que dans les cellules normales
.

LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMÉRASES I

• Les produits actuels sont des dérivés de la camptothécine qui l’on
trouve dans une plante ornementale très prisée en Chine, Camptotheca
acuminata.
LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMÉRASES I

• Les produits actuels sont des dérivés de la camptothécine qui l’on trouve dans
une plante ornementale très prisée en Chine, Camptotheca acuminata.
• Mode d'action
• Inhibent la ressoudure des deux extrémités de l'ADN, maintenus par l’enzyme, formant un
complexe au niveau de la fourche de réplication de l'ADN.
• Ils induisent un arrêt de la division cellulaire en G2.
• Molécules:
• Irinotecan: cancers digestifs, IV, 180 mg/m2/2sem, toxicité: diarrhée, syndrome
cholinergique
• Topotecan: cancers ovariens en 2ème ligne, CPC, Cancers du col avancés, IV ou
per os, tox: hématologique
LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMÉRASES II

Les médicaments intercalents:

- Molécules se plaçant entre les sillons de l’ADN
- Forment un complexe médicament- ADN- Topoisomérase II

Les anthracyclines:
- Doxorubicine/ Epirubicine/ Daunorubicine
- Agissent en s’intercalant entre les 2 brins d’ADN == ce qui bloque l’action de la
topoII
 LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMÉRASES II

Les médicaments intercalents:

• Les anthracyclines:
• Mode d’action:
• Agissent en s’intercalant entre les deux brins de l’ADN ce qui bloque l’action de
la topoisomérase II, enzyme responsable de la cassure bicaténaire de l’ADN
nécessaire à la transcription.

• Ces médicaments sont aussi fortement oxydés dans les mitochondries générant
ainsi la production importante de radicaux libres d’oxygène. Ces radicaux libres
sont responsables de la cardiotoxicité aiguë de ces médicaments mais aussi,
pour partie, de leur effet anticancéreux.
 LA DOXORUBICINE (ou adriamycine)
• Indication: la majorité des tumeurs solides, Cancer du sein +++++
• Administration: IV directe
• Toxicité:
• Cardiaque (tox limitante, cumulative) dose max tolerée 500 mg/m2
• Alopécie/ Digestive

• Les nouvelles formulations

• Caelyx: Forme liposomale PEGylée (PEG pour polyéthylène glycol) injectable
de doxorubicine. Sa durée d’action dans l’organisme est allongée grâce la
«pégylation » de la molécule.

• Myocet: complexe de citrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes

injectable par voie intraveineuse
Epirubicine
• Anthracycline de seconde génération
• Développée pour réduire les complications cardiaques de la doxorubicine.

• Administration: IV
• Dose cumulative maximale de 900 mg/m².

• Elle est très employée dans les protocoles de chimiothérapie du cancer du

sein « FEC » et de l’ovaire.
• Elle tend à supplanter la doxorubicine dans le traitement des autres
tumeurs solides..
 D. POISONS DE FUSEAU
Vincristine
Vinblastine
Vindésine
Vinorelbine
Vinflunine

Paclitaxel
Docetaxel
D. POISONS DE FUSEAU
Conséquences au niveau cellulaire

• Inhibition de la mitose la transition anaphase

/ metaphase
• Blocage du cycle cellulaire au point de
contrôle de la mitose.
• Induction de l’apoptose (réponse générale au
bloc mitotique phosphorylation de Raf-1,
Bcl-2...).
• Blocage en G1 des cellules non cancéreuses
(protégées de la cytotoxicité).
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides

• Dérivés de la petite pervenche de Madagascar (Vinca rosea)

• Inhibent la synthèse de la tubuline en inhibant sa polymérisation en
microtubules
• Dépolymérisent la tubuline déjà constituée : ce sont des inhibiteurs
de MITOSE (= antimitotiques vrais)

Vincristine Vinorelbine
Vinblastine Vinflunine
Vindésine
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides
Pharmacocinétique
• Métabolisme hépatique
• Métabolisme par le CYP450
• Adaptation des doses si dysfonctionnement hépatique
• Attention aux interactions médicamenteuses
• Elimination biliaire prépondérante (90%)
• Excrétion rénale faible (5-10%)
• Durée de vie élevée (cycle de 1-3 semaines)
• Voie orale pour la Vinorelbine (biodisponibilité de 45%)
• Voie intra-Rachidienne interdite (mortelle)
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca- alcaloides

Toxicité spécifique
Modalités d’administration
• Administration intraveineuse brève espacées de 1- 3 semaines
• Vincristine : 1,4 mg/m2 (max. 2 mg)
• Vinblastine : 6-10 mg/m2 (adultes), 12,5 mg/m2 (enfant)
• Vindésine : 3-4 mg/m2
• Vinorelbine : 25-30 mg/m2
• Administration orale hebdomadaire de la vinorelbine
• Posologie A.M.M. : 60 mg/m2 pendant 3 semaines
• puis 80 mg/m2 en l’absence de neutropénie G3
• Schémas métronomique en cours d’évaluation 30-50 mg x 3 / semaine
Alcaloïdes de la pervenche ou Vinca-alcaloides
Spectre d’activité
• Vinca-alcaloides
• Tumeurs de l’enfant (vincristine+++)
• Leucémies et lymphomes
• Cancers urothéliaux, tumeurs germinales (vinblastine)
• Vinorelbine
• Cancers du sein métastatiques
• Cancers bronchiques non petites cellules
• Vinflunine
• Cancers urothéliaux
 Taxanes: Paclitaxel, Docetaxel
• Dérivés de l’écorce ou des aiguilles de l'if (américain et européen)
• Paclitaxel: isolé en 1967, actuellement obtenu par hémi-synthèse à partir des
feuilles de l’if Taxus brevifolia (ouest americain)
• Mécanisme d’action:
• Bloquent la division cellulaire en désorganisant le fuseau par un impact sur les
microtubules.
• Inhibition de la dépolymérisation de la tubuline (stabilisation des microtubules)

• Cellules bloquées en métaphase

Taxanes: Pharmacocinétique

•Métabolisme hépatique (80-90%)

• Réduction de dose si dysfonction hépatique
• Excrétion rénale faible (5-10%)
•Métabolisme extensif par les cytochromes P450
• Interactions médicamenteuses
•Adaptation des doses
• Insuffisance hépatique : attention ! Potentiellement
contre-indiqué
Taxanes : toxicité spécifique
Modalités d’administration Paclitaxel
• Doses en monothérapie
• De 175mg/m2 q3w à 200 250mg/m2 q3w
• schéma hebdomadaire 80-100 mg/m2 sur 1 heure+++, efficacité supérieure
pour certains cancers
• Prémédication systématique orale ou intraveineuse
• Dexaméthasone 20 mg PO H-12 et H-6
• Dexchlorphéniramine 5 mg IV H-1
• AntiH2 : ranitidine mais arrêt commercialisation. Cimétidine 300 mg IV H-1
mais interactions médicamenteuses.
• Adaptation des doses au bilan hépatique
• Utilisation hebdomadaire en cas de perturbations du bilan hépatique
Modalités d’administration Docetaxel

• Doses en monothérapie
• De 75 100 mg/m2 q3w
• Prémédication systématique
• Dexaméthasone 16 mg/j PO J-1 J2
• Adaptation des doses en cas de perturbations hépatiques
• 75 mg /m2 si transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois LSN ainsi
que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN
• Ne pas administrer si bilirubinémie > LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois
supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois
la LSN
Spectre d’activités

• Paclitaxel
• Cancer de l’ovaire
• Cancer du sein (métastatique et adjuvant)
• Cancer du poumon non petites cellules
• autres= tumeurs germinales, col utérin, vessie, VADS, angiosarcome...
• Docétaxel
• Cancer du sein (métastatique et adjuvant)
• Cancer du poumon non petites cellules
• Cancer de la prostate
• Et cancer gastrique et ORL+++
Nucleotides
Mécanisme d’action des antimétabolites
Les antimétabolites: 3grandes familles
E. Les antimétabolites
1. Les médicaments anti-foliques
• Méthotrexate: chef de file

• Inhibe la synthèse de l’acide folinique indispensable pour la

synthèse des bases nucleiques (uridine, thymidine) en se
combinant à la dihydrofolate réductase.

• Administration: variable, per os, IV ou IM

• Indications: kc ORL, Choriocarcinome, hémopathies (haute
dose)
• Toxicité: rénale, neurologique
• Autres antifoliques: raltitrexed (cancers digetifs), pemetrexed
(mesotheliome)
2. Les antipyrimidiques
5 Fluoro Uracil (5FU)
• Mécanisme d'action plus complexe, intervenant aussi sur le
métabolisme des folates par inhibition de la thymidilate synthétase
• Administrés dans 60% des protocoles de chimiothérapie
• Administration: IV bolus ou perfusion continue, per os (capécitabine)
• Indications: cancers digestifs +++
• Toxicité: digestive (mucite), cutanée, hématologique..
 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Les bases théoriques de la chimiothérapie:
A. Etude du cycle cellulaire
B. Etude de la cinétique de la prolifération tumorale
C. Mécanismes d’action des cytotoxiques
D. Modélisation de l’effet de la chimiothérapie
IV. Les Indications de la chimiothérapie
V. Classification de la chimiothérapie
VI. Les Modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie
VII. Toxicités
VIII. Mécanismes de résistance
IX. Conclusion
VII. Les modalités de prescription d’un protocole de chimiothérapie

• Un bilan pré thérapeutique est indispensable:

• Stade de la maladie
• l’état de tolérance du patient
• Evaluation de la réponse tumorale à la chimiothérapie:
• périodique
• Le respect des doses et des espaces inter cures:
• indispensable.
• La prescription de la chimiothérapie:
• discontinue d’une durée de 1 à 5jrs
• Période de repos permettant la réparation des tissus sains.
A. Le Protocole de chimiothérapie:
• Monothérapie/ Polychimiothérapie
• Polychimio:
• Majoration de l’activité == efficacité ++
• Effet cytotoxique additif, synergique
• Drogues actives individuellement sur la tumeur
• Mécanisme d’action différent ou complémentaire
• Pas de résistance croisée connue
• Sans majoration de la toxicité +++
• Eviter d’associer des drogues à meme cible de toxicité spécifique (moelle, toxicité
cutanée, cardiaque…)
• Pas de compétition métabolique
B. Notion de cycle de chimiothérapie:
• Réparation des cellules normales plus rapide que celle des cellules cancéreuses.
• D’où la notion de cycle (ou cure):

• Administration discontinue = Les chimio sont réintroduites périodiquement

• Au moment où les cellules normales se sont reconstituées
• Avant que les cellules cancéreuses se soient multipliées
• Exemples: C1J1 ou J1 à J5 avec J1=J15 ou J1=J22

• Intervalles réguliers+++
• Hebdomadaire
• Toutes les 2 ou 3 semaines
• Durée limitée dans le temps (6 à 8 cycles)
C. Les voies d’administration de la chimiothérapie:
• Voie orale : comprimés, capsules (ex: Capecitabine)
• Voie veineuse centrale à privilégier
• Voie veineuse périphérique : IVD, perfusions à éviter ++++
• Voie intratéchale: possible uniquement pour méthotrexate, cytarabine et thiotépa
• CONTRE-INDICATION FORMELLE: Pour tous les VINCA-ALCALOÏDES et Pour les anthracyclines =>
Risque de décès

• Voie sous cutanée : cytarabine, MTX, certaines thérapies ciblées

• Autres:
• Voie endovésicale : mitomycine C (tumeurs superficielles de la vessie)
• Voie intrapéritonéale (chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP)
• Voie intrahépatique : chimioembolisation par un cathéter artériel permet l’administration de
doxorubicine diluée à un radio opacifiant dans les tumeurs hépatiques (CHC localisé)
C. Etapes d’un protocole de chimiothérapie

1. Prescription:
• Avant chaque cure:
• Vérifier la tolérance
• Vérifier l’efficacité
• La prise en charge de la chimiothérapie suppose la possibilité
d’assumer les complications potentielles de cette thérapie
2. Préparation des médicaments cytotoxiques:
• Molécules toxiques avec potentiel cancérigène
- Protection: manipulateurs + environnement indispensable
• Préparation centralisée à la pharmacie => Unité de Reconstitution des Cytotoxiques
centralisée

• Manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur

• Zone à atmosphère contrôlée (ZAC)
• Système qualité + personnel formé et dédié
Isolateur Hotte à flux laminaire
3. Administration intraveineuse

• Voie veineuse centrale +++

• Chambre Implantable Percutanée (CIP) ou « Port-a-cath » (PAC)

• Temps de perfusion spécifique

• Toxicité accrue si passage rapide
• Efficacité compromise si passage trop lent
• Surveillance+++
• Risque d’extravasation
4. Efficacité de la chimiothérapie
Evaluation de la réponse
• Clinique:
• Amélioration de l’état général
• Disparition/ amélioration des symptômes
• Reprise de l’appétit/ gain pondéral..
• Biologique:
• Marqueurs tumoraux
• Ex: ACE (antigène Carcino Embryonnaire) et cancer du colon
Efficacité de la chimiothérapie
Evaluation de la réponse
• Radiologique:
• Périodique/ 3-4 mois, par TDM
• Critères radiologiques de réponse: critères RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors)
• Réponse complète (RC) : disparition de toutes les lésions.
• Réponse partielle (RP) : au moins une diminution de 30 %
• Progression : Une augmentation d’au moins 20 % ou apparition de nouvelles
lésions
• Stabilisation
VIII. Toxicités de la chimiothérapie

• Par délai d’apparition:

• Toxicité aigue
• Délai d’apparition: qq heures à qq jours

• Toxicité retardée ou chronique

• Délai d’apparition: années
Classification des toxicités de la chimiothérapie

• Toxicités non spécifiques:

• communes
• Surviennent avec à toutes les drogues cytotoxiques
• Aigues ou chroniques
• Toxicités spécifiques
• liées au mécanisme d’action particulier d’une drogue
• Aigues ou chroniques
A. Toxicités non spécifiques
1. Myélotoxicité
• Toxicité fréquente +++
• Mécanisme : destruction des cellules souches
• Toxicité réversible, non cumulative et dose-dépendante
• Surveillance de la NFS systématique
bilan obligatoire avant chaque chimio
• Anémie, Leuco-neutropénie, Thrombopénie
1.a. Anémie

• Définition :
• taux d’hémoglobine (Hb) < 11g/dl (femme)
• < 12g/dl (homme)
• Signes : fatigue, essoufflement, pâleur
• Traitements :
• Erythropoïétine (=EPO)
• Transfusion de culots globulaires, si Hb < à 8
1.b. Neutropénie

• Définition :
• Leucopénie : globules blancs (GB) < 2000 /mm3
• Neutropénie : polynucléaires neutrophiles (PNN)<1500 /mm3
• Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée (risque infectieux +++ si
GB<1500/mm3 et PNN<500/mm3)
• Prévention: non systématique
• facteurs de croissance hématopoïétique : G-CSF (granulocyte colony
stimulating factor)
1.c. Thrombopénie

• Définition : plaquettes < 150 000/L

• Médicaments les plus impliqués :
• Gemcitabine, Carboplatine
• Prévention:
• Réduction des doses d’anticancéreux si < 100000
• Transfusion de culots plaquettaires si plaquettes < 20 000/l et/ou signes
hémorragiques
2. Toxicité digestive
2.a. Nausées - Vomissements
• L’un des effets indésirables le plus redouté
• Facteurs de risques individuels :
• Femme
• Moins de 55 ans
• Sujet anxieux
• Antécédents de mal du transport
• Nausées pendant la grossesse

• Facteurs liés au protocole de chimiothérapie utilisé

Nausées – Vomissements
Classification
• N/V précoces ou aigus
• surviennent dans moins de 24h après la chimiothérapie
• N/V retardés :
• plus de 24h après la fin de la chimiothérapie (3-5j)
• N/V anticipés :
• peuvent survenir dans les heures ou jours qui précèdent une nouvelle cure de
chimiothérapie (anxiété +++)
Nausées – Vomissements
Traitement
• Corticoïdes
• Antagonistes dopaminergiques: peu efficaces contre les N/V chimio-induits
• Sétrons :
• quasi-systématique ,
• très efficaces À prendre 30 min avant chimio
• Inhibiteur de la substance P: Aprépitant
• pour chimio hautement émétisante
• en association avec corticoïde et sétron 30 min (IV) à 1h avant la chimio
B. Toxicité spécifique

1. Alopécie
• Chute des cheveux totale ou partielle
• Toujours réversible à l’arrêt du traitement
• Débute 10 à 20 jours après début de la chimio
• Médicaments très alopéciants :
• Anthracyclines (épirubicine, doxorubicine)
• Taxanes (paclitaxel +++ )
• Prévention : Information du patient, Perruque, Casque réfrigérant +/-
2. Mucites
• Mucites buccales (ou stomatites) ou gastro- intestinales
• Complication très fréquente
• Anticancéreux impliqués : les antimétabolites (5 FU+++), les taxanes, …
• Prévention+++:
• Hygiène BD +++, bains de bouche
3. Troubles du transit
• Diarrhée :
• Médicaments : 5fluoro- uracile, Methotréxate
• Complications rares: Ulcération, perforation
• Traitement: Hydratation, Antispasmodiques, Pansements digestifs
• Constipation :
• Médicaments: Alcaloïdes de la pervenche
• si iléus paralytique == Arrêt de la chimiothérapie, Vitaminothérapie B
4. Toxicité cardiaque

• Cardiomyopathie:
• Tardive, cumulative, irréversible
• Médicaments : Anthracyclines +++
• Prévention: Echo-cœur FES > 50 % Dose cumulative = 450 mg /m²
• Insuffisance coronarienne: exceptionnelle
• Aigue,
• Médicaments : 5 fluoro- uracile
• Mécanisme: spasme coronarien, Infarctus du myocarde
• Prévention: chercher ATCD cardiaques
 5. Toxicité rénale
• Néphropathies:
• Méthotrexate
• Mécanisme: Précipitation en milieu acide
• Prévention: Alcalinisation des urines par des Solutés bicarbonatés, Fonction
rénale normale
• Glomérulopathie
• Cisplatine +++
• Nécrose tubulaire aigue
• Cumulative, non réversible
• Prévention: Fonction rénale normale Hyperhydratation +++++
6. Toxicité neurologique

• Cumulative, souvent réversible

• Mécanisme :
• Centrale (Ifosfamide, méthotrexate…)
• Périphérique (vinca-alcaloïdes, taxanes, platines): Polynévrite sensitive avec
atteinte distale prédominant dans les membres inférieurs : fourmillements,
picotements,
• Prévention :
• Respect de la dose cumulative (platines)
• Respect du protocole (hyperhydratation…)
7. Toxicité cutanée

• Syndrome « main-pied »
• Érythème douloureux, souvent précédé de paresthésies au niveau de la
plante des pieds et sur la paume des mains
• Rougeur, œdème, sécheresse de la peau avec desquamation superficielle
• Onycholyse, …
• 5 FU, Docetaxel
• Prévention: crèmes émollientes++, soins des ongles…
8. Toxicité gonadique

• Chez la femme
• Age < 30 ans
• Perturbation menstruelle
• Aménorrhée définitive < 20 % cas
• Age > 40 ans
• Retard des menstruations
• Aménorrhée définitive > 80 % cas
• Effet tératogène + + : Femme enceinte
8. Toxicité gonadique

• Chez l’homme
• Oligospermie / Azoospermie == fertilité
• Prévention:
• Cryoconservation du sperme avant chimiothérapie
9. Cancers secondaires

• Exceptionnels
• Médicaments :
• Alkylants ++ (hémopathies malignes)
• Le risque est fonction de la durée du traitement
Exemple de protocole: AC 60 dans le traitement adjuvant du cancer du sein

Dose Classe Toxicité Précautions Prémédication

Doxorubicine 60 mg/m2 Inhibiteur de la N/Vom Echo Coeur + Corticothérapie
topo-isomerase II agit Alopécie FEVG avant Sétrons
sur la synthèse d’ADN Toxicité cardiaque à Dose cumulative Aprépitant (NK1)
long terme 900 mg/m2
Tox hémato Prémédication

Cyclophosphamide 600 mg/m2 Agent alkylant agit Alopécie NFS avant

directement sur l’ADN Tox hémato chaque cure
 IX. Mécanismes de résistance
• Innée: 10 – 20% cas
• Acquise: inéluctable
• Résistance pharmacocinétique
• Accessibilité de la tumeur
• Variabilité pharmacocinétique individuelle
• Résistance pharmacodynamique : La cible
• Diminution de l’entrée et/ou augmentation de la sortie de l’anticancéreux dans la cellule par
mutation du transporteur transmembranaire
• Détoxification de l’anticancéreux
• Altération de la cible de l’anticancéreux
Conclusion

• La chimiothérapie anticancéreuse s'intègre dans une démarche

pluridisciplinaire et ne peut être le fruit d'une pratique isolée d'un
praticien.
• La chimiothérapie nécessite des compétences particulières d'une
équipe médicale, infirmière, et pharmaceutique, expérimentée,
motivée et attentive.
• Meilleure compréhension biologie du cancer == nouvelles thérapies
ciblées