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com/science/article/pii/S1278321820300184
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Immunothérapie et radiothérapie dans la prise en charge du

cancer du sein : rationnel et synthèse de la littérature sur les

applications cliniques actuelles.

Immunotherapy and radiotherapy for management of breast cancer:

rational and overview on clinical practice.

L.M. Abbassi, K.I. Cao, Y.M. Kirova

Dé partement d’oncologie radiothé rapie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm,

75005 Paris, France

Correspondant :

L. Abbassi, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France,

louisamarie.abbassi@curie.fr

Titre abrégé :

Cancer du sein : radiothérapie et immunothérapie

© 2020 published by Elsevier. This manuscript is made available under the Elsevier user license
https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/
 2

Résumé

L’essor récent de l’immunothérapie a mis en lumière la complexité des

mécanismes de l’immunité anti-tumorale intégrée à l’oncogenèse. Les thérapies

conventionnelles, essentiellement directement tumoricides, laissent place à des

molécules qui agissent sur le système immunitaire anti-tumoral pour cibler les

cellules cancéreuses. Le rôle de la radiothérapie, considéré comme uniquement

local, s’avère pouvoir être également systémique par action sur ce système. Les

progrès dans ce domaine n’ont été que peu explorés dans le cancer du sein,

injustement jugé insuffisamment immunogène. Cet article se propose de

présenter les rationnels pré-clinique et clinique de l’association de

l’immunothérapie à la radiothérapie dans la prise en charge du cancer du sein.

Mots clés : radiothérapie ; immunothérapie ; cancer du sein

Summary

The discovery of immunotherapy led to understand the major role of

immune system during the tumor process. Conventional treatments, such as

chemotherapy, are directly tumoricidal. New drugs are developed to target

specifically the immune system to make it regain its ability to recognize and

eliminate cancer cells. Radiotherapy is used for a long time for its local action,

but its systemic role, based on an its impact on immunity, is now better known.

Breast cancer was wrongly considered poorly immunogenic and put aside the

amazing progress in this new area of treatment.

 3

In this article, we would like to present the pre-clinical and clinical rationales to

associate immunotherapy to radiotherapy in the management of breast cancer.

Key words : radiotherapy ; immunotherapy ; breast cancer

 4

1. Introduction

2. Immunité anti-tumorale

2.1. Innée

2.2. Acquise

3. Immunothérapie

4. Effet de la radiothérapie sur l’immunité anti-tumorale

4.1. Le cycle de l’immunité anti-tumorale

4.2. L’effet abscopal

5. Association de l’immunothérapie avec la radiothérapie

5.1. Études pré-cliniques dans le cancer du sein :

1. Stimuler l’immunité par la radiothérapie

2. Stimuler l’immunité par la radiothérapie avec un modulateur de

l’immunité anti-tumoral

3. Stimuler l’immunité par la radiothérapie avec un anti-PD-L1

5.2. Essais cliniques en cours

5.3. Moduler la RT

6. Perspectives

7. Conclusion
 5

1. Introduction

Le développement des nouvelles immunothérapies a mis en lumière le

rôle du système immunitaire dans la lutte anti-tumorale. Il existe en effet une

immunité anti-tumorale physiologique capable de reconnaître les cellules du soi

devenues tumorales, et de les détruire. Les mécanismes moléculaires sous-

jacents sont de mieux en mieux connus, potentialisés par les immunothérapies

modernes. La radiothérapie est un traitement oncologique ancien, utilisée pour

son action locale. Son pouvoir systémique était, jusqu’à récemment, limité aux

rares mises en évidence d’effet abscopal. Son rôle sur l’immunité anti-tumorale

a bénéficié de l’essor des immunothérapies [36-37. Tous ces travaux menés en

parallèle ont en effet soulevé des questionnements sur l’éventuelle association

de l’immunothérapie à la radiothérapie.

Longtemps considérées comme des tumeurs peu immunogènes, les

cancers du sein ont initialement peu bénéficié de cet essor.

Dans cet article, nous vproposons de revoir les principes fondamentaux de

l’immunité anti-tumorale et le rationnel des combinaisons immunothérapie -

radiothérapie. Nous vous présentons enfin les principales études pré-cliniques et

cliniques qui supportent l’association de ces deux traitements dans la prise en

charge du cancer du sein.

2. Immunité anti-tumorale

Le système immunitaire a une activité anti-tumorale selon plusieurs modalités.

2.1. Immunité anti-tumorale innée

 6

L’immunité innée est impliquée via les cellules Natural Killer (NK), les

monocytes/macrophages et les lymphocytes T (LT) non conventionnels. Les

cellules NK ont la capacité de reconnaître les cellules du soi tumorales : elles

possèdent à leur surface des récepteurs activateurs et inhibiteurs de leur activité.

Les molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité de type I (CMH I)

présentes à la surface des cellules du soi normales inhibent les cellules NK par

action sur leur récepteur inhibiteur KIR (Killer cell Ig-like Receptor). La perte

du CMH I par les cellules tumorales entraine une absence de ce signal inhibiteur

et donc une activation des cellules NK. Elles vont ensuite induire une lyse

tumorale par mécanisme cytotoxique (exocytose de molécules cytotoxiques) ou

par mécanisme pro-apoptotique (fixation du FAS-L (First Apoptosis Signal –

Ligand) des cellules NK sur le FAS (First Apoptosis Signal) des cellules

tumorales).

2.2. Immunité anti-tumorale adaptative

L’immunité adaptative anti-tumorale repose essentiellement sur

l’immunité adaptative cellulaire via les lymphocytes T cytotoxiques CD8+

(LTc) et auxiliaires CD4+ de type 1 (LTh1). Les cellules présentatrices

d’antigènes (CPA) telles que les cellules dendritiques (CD) ont besoin de trois

signaux pour activer les lymphocytes T cytotoxiques : présentation antigénique

via le CMH I qui interagit avec le TCR (T-Cell Receptor) du LTc, puis signal de

co-stimulation par des molécules d’adhésion ou de co-stimulation, et enfin

sécrétion de cytokines qui permettent la différenciation et l’activation complète

 7

du lymphocyte T cytotoxique. Les lymphocytes T cytotoxiques sont alors

capables d’induire une lyse tumorale par les mêmes mécanismes précédemment

décrits.

Les LTh1 sont activés par présentation d’antigènes tumoraux par les

cellules dendritiques via les molécules du CMH de type II avec le TCR. Une

fois activés, leur rôle est de stimuler les LTc et les cellules NK via la sécrétion

de cytokines. Les LTh1 ont ainsi un rôle d’activation de l’immunité anti-

tumorale. A l’inverse, les LTh2 freinent l’immunité, rôle bénéfique pour éviter

les phénomènes auto-immuns : c’est pourquoi certaines cellules tumorales

acquièrent la capacité à activer les LTh2 pour inhiber l’immunité anti-tumorale.

Plusieurs mécanismes permettent aux cellules tumorales d’induire une

tolérance immunitaire : perte de l’expression du CMH I, perte des molécules

impliquées dans le signal de co-stimulation ou expression de molécules inhibant

la co-stimulation telles que PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) et CTLA4-L

(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4-Ligand) quand elles se fixent sur le PD-1

et le CTLA-4 des LTc. Les cellules tumorales peuvent également échapper au

système immunitaire par résistance à la lyse tumorale (résistance aux substances

cytotoxiques, résistance à l’apoptose). A terme, la tumeur recrute des cellules

inflammatoires qui vont-elles-mêmes avoir une action inhibitrice.

Les interactions du système immunitaire avec les cellules tumorales ont

été groupées en trois phases distinctes dans le concept d'immunoediting proposé

par Dunn et al. en 2002 : à la phase initiale, dite d'élimination, le système

 8

immunitaire est capable de reconnaître et de détruire les cellules tumorales,

selon les mécanismes précédemment décrits. Ensuite s'installe une phase

d'équilibre où le système immunitaire, par son action destructrice, sélectionne

involontairement les clones tumoraux capables de lui résister. Ceci aboutit à la

phase d'échappement, lorsque les cellules tumorales ont développé suffisamment

de mécanismes pour dépasser les capacités tumoricides du système immunitaire

(1).

3. Immunothérapie

L’immunothérapie moderne s’appuie sur des molécules dont l’objectif est

d’activer l’immunité anti-tumorale : plusieurs mécanismes sont utilisés pour

rétablir la capacité du système immunitaire à reconnaitre une tumeur et ensuite

l’éliminer. Faisant partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des cancers du

sein surexprimant Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (Her2), les

anticorps monoclonaux tels que le trastuzumab et le pertuzumab sont des

modalités d’immunothérapie puisque ce sont des immunoglobulines

transformées ciblant spécifiquement les cellules tumorales surexprimant Her2 à

leur surface (2). A partir de ces anticorps ont ensuite été développés des

anticorps conjugués associant une molécule de chimiothérapie à une

immunoglobuline : le trastruzumab-emtansine est capable de se cibler

spécifiquement sur les cellules tumorales surexprimant Her2 via sa portion

anticorps ; il est ensuite internalisé dans la cellule tumorale, libérant la molécule

de chimiothérapie dont l’action est donc limitée aux cellules Her2+, limitant
 9

ainsi la toxicité (2). Les vaccins anti-cancers à base d’un antigène spécifique

d’une tumeur sont capables d’induire une réponse immunitaire anti-tumorale

dirigée ; dans le cadre du cancer du sein, les plus étudiés sont actuellement les

vaccins ciblant Her2, mucin 1 (MUC1) et les tumor-associated carbohydrate

antigens (TACAs) (2). Nous avons choisi par la suite de présenter plus

particulièrement l’immunothérapie par action sur les points de contrôle

immunitaires. Le premier à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché

(AMM) est l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4. Son utilisation a permis

d'obtenir une amélioration significative de la survie globale dans la prise en

charge des mélanomes métastatiques (3). Le nivolumab et le pembrolizumab

agissent sur la voie PD-1/PD-L1, et ont une AMM dans le cancer broncho-

pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) métastatique. Le pembrolizumab est

en effet indiqué dès la première ligne métastatique, devant l’amélioration

significative de la survie sans progression rapporté dans l’étude KEYNOTE-024

(4).

Ces molécules vont agir en bloquant des voies inhibitrices de l'immunité

anti-tumorale : en leur présence, les lymphocytes T initialement inactifs sous

l'effet des signaux anti-immunitaires tumoraux, vont acquérir la capacité à

reconnaitre la cellule tumorale et à la détruire.

A contrario, ces voies d'inhibition ont physiologiquement un rôle de

régulation : elles permettent d'éviter les réactions auto-immunitaires. De cette

fonction découlent les effets indésirables des immunothérapies : thyroïdite auto-

 10

immune, pneumopathie immuno-allergique, colite auto-immune, etc. Leur

gestion repose, selon la gravité, sur l'arrêt (temporaire ou définitif) de

l'immunothérapie et/ou l'administration d'immunosuppresseurs tels que les

corticostéroïdes.

4. Effet de la radiothérapie sur l’immunité anti-tumorale

4.1. Le cycle de l’immunité anti-tumorale

Chen et al. ont développé en 2013 le concept de cycle de l'immunité anti-

tumorale (Cancer Immunity Cycle) (5). Le processus de défense immunitaire

contre les cellules tumorales est cyclique et repose sur l'enchainement continu de

différentes étapes : libération d'antigènes tumoraux par les cellules tumorales

lors de la mort cellulaire (quel qu’en soit l'agent inducteur), présentation de ces

antigènes par les cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T,

activation de ces lymphocytes T qui vont migrer pour détruire les cellules

tumorales. Cette dernière étape entraine la libération d'antigènes tumoraux, et

ainsi la poursuite du cycle.

Pendant longtemps, le rôle des thérapies classiques anti-cancéreuses a été

considéré comme limité à leur action tumoricide : à l’instar des chimiothérapies

la radiothérapie a été essentiellement utilisée pour son rôle cytotoxique direct

sur les cellules tumorales. Mais la radiothérapie peut également avoir une

activité tumoricide en activant l’immunité anti-tumorale. En effet, les radiations

ionisantes induisent une mort cellulaire dite « immunogène » par deux

catégories de mécanismes : expression à leur surface de molécules chaperonnes,

 11

comme la calréticuline, et libération de signaux pro-immunogènes (solubles

damage-associated molecular patterns (DAMPs)), comme la molécule HMGB1

(High Mobility Group Box 1 protein), par les cellules tumorales (6). Les cellules

dendritiques peuvent ainsi différencier une mort cellulaire « immunogène »

d’une mort cellulaire « tolérogène » lorsqu’une cellule meure par apoptose (7).

Dans un premier cas, elles induisent une activation des lymphocytes T

cytotoxiques et une immunité adaptative anti-tumorale ; dans le second cas, les

lymphocytes T cytotoxiques entrent en apoptose.

L’action tumoricide locale de la radiothérapie entraine donc

potentiellement une action tumoricide systémique en favorisant la première

étape du cycle de l'immunité anti-tumorale selon Chen (figure 1).

L’application clinique de cette propriété de la radiothérapie a été nommée

« effet abscopal ».

4.2. Effet abscopal

Ainsi, il semble intéressant d'associer l'immunothérapie à la radiothérapie

pour renforcer l'immunité anti-tumorale.

La radiothérapie est capable d’une action en dehors des champs

d’irradiation par différents mécanismes. L’effet bystander décrit les

conséquences des radiations ionisantes sur des cellules non irradiées mais

adjacentes aux cellules irradiées : instabilité ou mutations génétiques, mort

cellulaire (8). Les mécanismes impliqués sont d’ordre moléculaire par libération

de substances par les cellules irradiées qui agissent sur les cellules non irradiées.
 12

Par induction d’une mort cellulaire immunogène, la radiothérapie engendre une

stimulation du système immunitaire anti-tumoral, dont l’action ne se limite pas

aux territoires irradiés. En 2004, Demaria et al. ont étudié les mécanismes

moléculaires impliqués. Ils ont analysé la croissance tumorale de deux tumeurs

(issues de lignées cellulaires tumorales murines de cancer mammaire 67NR)

transplantées sur une souris : l’une irradiée, l’autre non. Des expériences en

présence de Flt3-L (Fms-like tyrosine kinase receptor 3 Liguand, facteur de

croissance capable d’activer la production de cellules dendritiques) ou sur des

cellules déficientes en LT ( ????????????????) leur ont permis de conclure que

l’effet abscopal reposait sur l’action des radiations ionisantes sur le système

immunitaire et que les lymphocytes T jouaient un rôle crucial (9).

Tableau 1.

L’effet abscopal est donc bien un phénomène immunitaire déclenché par

l’irradiation.

5. Association de l’immunothérapie avec la radiothérapie

5.1. Études pré-cliniques dans le cancer du sein :

1. Stimuler l’immunité par la radiothérapie

Même si l’étude précédente utilisait un modèle murin de cancer du sein, ce

dernier n’est pas considéré comme un cancer immunogène. La prévalence de

mutations somatiques est bien moindre que celle des cancers pour lesquelles

l’immunothérapie s’est focalisée jusqu’à présent : mélanome, carcinome

 13

bronchique non à petites cellules de type épidermoïde et non épidermoïde,

tumeur de vessie (10).

Pourtant, l’expérience montre que lorsqu’on irradie une tumeur issue d’un

modèle de cancer du sein chez une souris immunocompétente, on observe une

régression ; lorsque l’on irradie cette même tumeur chez une souris

immunodéprimée, on observe une progression (11).

Ceci démontre bien l’importance de l’immunité anti-tumorale impliquée dans

la physiopathologie du cancer du sein, indépendamment des taux plus faibles de

mutations somatiques.

Dans une autre étude, des cellules d’un modèle murin de cancer du sein

métastatique très faiblement immunogène (cellules 4T1) ont été implantées en

sous-cutanée chez la souris ; lorsque la tumeur formée atteignait 5mm, les souris

étaient randomisées en quatre groupes : contrôle, radiothérapie de la tumeur +

IgG contrôle, 9H10 (anticorps anti-CTLA-4), RT et 9H10. Comme le modèle

utilisé était volontairement peu immunogène, l’utilisation du 9H10 seul n’avait

pas d’effet sur la tumeur et sur la survie. La radiothérapi seule (groupe

radiothérapie + IgG contrôle) permettait un effet tumoricide local sans impact

sur la survie. Seules les souris du groupe radiothérapie + 9H10 avaient une

amélioration de la survie, avec notamment une inhibition de la formation de

métastases pulmonaires, médiée pas les lymphocytes T cytotoxiques (12).

Tableau 2.
 14

Cette étude est une des premières à démontrer in vivo, chez l’animal, le

mécanisme moléculaire de l’effet abscopal.

Elle démontre également, in vivo, qu’une tumeur considérée comme peu

immunogène peut bénéficier de l’immunothérapie lorsqu’elle est associée à la

radiothérapie.

2. Stimuler l’immunité par la radiothérapie avec un modulateur de

l’immunité anti-tumoral

Cette même expérience a été réalisée chez des souris déficientes en cellules

NK dites invariantes (ayant des fonctions régulatrices). Les souris wild-type

(WT) et les souris déficientes (iNKT-/-) recevaient deux séances de 12 Gy dans

une tumeur du même modèle que précédemment. Le taux de régression

complète, la survie à long terme et la survie à une réimplantation d’une nouvelle

tumeur étaient tous de 0% chez les souris WT et 50% chez les souris iNKT-/-.

Lorsque l’expérience était réalisée chez des souris WT en présence d’un

anticorps anti-CTLA-4, une diminution du nombre de cellules NK dans

l’infiltrat péri-tumoral était observée. Les cellules NK jouent donc un rôle

majeur dans l’inhibition de l’immunité anti-tumorale. Les tumeurs recruteraient

ce type de cellules pour échapper au système immunitaire (13).

Cette étude montre, chez l’animal, que le cancer du sein fait l’objet d’une

réaction de la part du système immunitaire anti-tumoral, et est capable d’y

échapper par recrutement de cellules effectrices.

 15

Elle démontre également le bénéfice de la radiothérapie pour moduler cet

environnement immunitaire péri-tumoral et obtenir une action tumoricide. Celle-

ci peut être potentialisée par adjonction d’une molécule qui cible aussi le

système immunitaire anti-tumoral.

3. Stimuler l’immunité par la radiothérapie avec un anti-PD-L1

En 2012, Verbrugge et al. ont réalisé une expérience basée sur des greffes

orthotopiques de tumeur mammaire AT-3 (modèle de cancer du sein triple

négatif) chez des souris, et ont étudié leur évolution après irradiation à la dose

de 12Gy en une fraction en présence d’anticorps anti-CD137 et anti-PD-1. Ils

ont permis de montrer que, dans ce modèle, les cellules tumorales résistantes à

l’irradiation étaient celles qui s’entouraient de LTc CD137 + exprimant

fortement PD-1 : ces LTc survivaient à l’irradiation par fixation du PD-L1 des

cellules tumorales sur leur récepteur PD-1. Chez les LTc qui exprimaient

faiblement PD-1, la radiothérapie restait active par absence de cette fixation. Il

n’existait pas de LTc CD137- exprimant fortement PD-1. En conséquence,

l’irradiation entrainait la mort de ces LTc CD137-/PD-1 faible, et donc un

enrichissement de l’environnement tumoral en LTc hautement radio-résistants

CD137+/PD-1 fort et immunosuppresseurs (14).

La radiothérapie entraine donc paradoxalement un phénomène pro-tumoral

par enrichissement du milieu péri-tumoral en lymphocytes T cytotoxiques

exprimant PD-1.
 16

Des travaux similaires ont permis de déterminer que l’irradiation induit

l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales sous l’action de l’interferon

gamma (INFγ) produit par les lymphocytes T cytotoxiques infiltrants la tumeur,

mais cette expression de PD-L1 est aussi augmentée sur les cellules de

l’environnement péri-tumoral, notamment par les cellules dendritiques. Cette

up-régulation de PD-L1 aboutit à l’inhibition des lymphocytes T cytotoxiques.

Plus précisément, ces études montrent le rôle des LTc PD-1+ péri-tumoraux

dans la résistance tumorale par fixation du PD-L1 des cellules adjacentes.

Enfin, elles démontrent que l’association de l’irradiation à un anticorps anti-PD-

L1 a une action synergique d’activation de ces LTc permettant, via le TNF, une

réduction des cellules myéloïdes suppressives qui infiltrent la tumeur, et ainsi de

supprimer leur action inhibitrice sur l’immunité anti-tumorale.

Lorsque l’on reproduit l’expérience des greffes orthotopiques sur modèle

murin sur les deux flancs en n’irradiant qu’un seul flanc, on observe un effet sur

la tumeur controlatérale non irradiée, confirmant l’action systémique

immunitaire anti-tumorale de la radiothérapie associée à l’anticorps anti-PD-L1.

En cas de rechallenge (implantation après 30 jours d’une forte concentration de

cellules tumorales chez des souris répondeuses), une tumeur était palpable après

quelques semaines (contre une semaine sur une souris naïve), suggérant que la

radiothérapie associée à l’anticorps anti-PD-L1 était capable d’induire une

réponse immunitaire anti-tumorale prolongée.

(15) (16).
 17

En 2015, Park et al ont confirmé le rôle de la radiotérapie pour induire

dans l’environnement péri-tumoral un amorçage des lymphocytes T effecteurs

anti-tumoraux grâce à la mort cellulaire immunogène induite et la libération de

signaux de danger. Ils retrouvaient que les lymphocytes T effecteurs anti-

tumoraux générés n’étaient pas suffisants pour obtenir un effet anti-tumoral à

distance du site irradié car la radiotérapie déclenche en parallèle une

uprégulation de molécules de points de contrôle immunitaire comme CTLA-4,

PD-1 et PD-L1. Ce constat peut être levé par l’adjonction d’un anticorps

contrant ces protéines. Ils apportaient également la preuve que la réponse anti-

tumorale alors induite était systémique et spécifique de la tumeur (17).

Toutes ces études pré-cliniques montrent à nouveau un bénéfice de

l’association de la radiothérapie avec l’immunothérapie, basé sur une action

conjointe sur le système immunitaire anti-tumoral et ses points de contrôle.

5.2. Essais cliniques en cours

1. Immunothérapie dans le cancer du sein.

Plusieurs études se sont intéressées au rôle pronostique et prédictif des

lymphocytes T infiltrant le stroma tumoral (TILs). Il a été montré qu’ils sont

pronostiques de la survie sans récidive et de la survie globale après

chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein triple négatif (TNBC) (18).

En cas de chimiothérapie néo-adjuvante (CNA), leur taux initial est

prédictif de la réponse à la chimiothérapie (réponse complète histologique) dans

les cancers bronchiques non à petites cellules et les cancers du sein Her2+ (19).
 18

Il a ensuite été montré qu’un taux initial élevé était prédictif de réponse au

traitement néo-adjuvant dans tous les types de cancers du sein (triples négatifs,

Her2+ et récepteurs hormonaux exprimés RH+/Her2-). En revanche, le rôle

pronostique n’est pas uniforme : un fort taux de TILs est associé à la survie sans

progression pour les cancers du seins triples négatifs et les Her2+, mais pas pour

les RH+/Her2-. Il n’est associé à la survie globale que pour les cancers du seins

triples négatifs. Pour les tumeurs RH+/Her2-, il a un rôle pronostique péjoratif :

un taux élevé de TILs était associé à une survie globale plus courte (lien

probable avec la composition des TILs, différentes selon les sous-types) (20).

Toutes ces études cliniques confirment que les cancers du sein sont un groupe de

tumeurs hétérogènes, mais pour lesquelles le pouvoir immunogène existe. En

son sein, les cancers du seins triples négatifs et ceux Her2+ semblent les plus

prometteurs pour bénéficier de l’immunothérapie, et a fortiori de l’association

radiothérapie et immunothérapie.

Pourtant, très peu d’études se sont penchées sur la question. Les premiers

essais ont prudemment ciblé la phase métastatique. En 2016, Nanda et al ont

rapporté les résultats de l’étude de phase Ib KEYNOTE-012 concernant la

cohorte des cancers du seins triples négatifs (32 patientes) et qui montrait que

l’utilisation du pembrolizumab chez des patientes déjà lourdement pré-traitées

avait un profil de tolérance tout à fait acceptable. Le taux de contrôle était de

25,9% (IC95% 11,1 – 46,3%), avec une réponse complète (RC), 4 réponse

partielle (RP) et 7 maladie stable (21).

 19

L’année suivante, la même équipe a présenté au congrès de l’American

Society o Clinical Oncology (ASCO) les résultats d’une étude similaire utilisant

le pembrolizumab pour des cancers du seins triples négatifs mais également

desRH+/Her2-, avec comme critère de jugement principal le taux de rémission

complète pathologique (après chirurgie ou par évaluation Imagerie par

Résonnance magnétique IRM). Soixante-neuf patientes étaient incluses : 46

patientes ont été opérées, et 23 ont été évaluées par IRM ; 29 étaient atteintes

d’un cancer du sein triple négatif et 40 d’un cancer RH+/Her2-. Les taux de

rémission complète pathologique étaient respectivement de 40% et 21%,

montrant une efficacité du pembrolizumab sur les cancers du sein triples

négatifs et une différence notable entre les deux sous-groupes (22).

Ont été présentés au congrès de l’ASCO cette année deux études de phase

précoce.

L’étude allemande de phase II GueparNuevo (NCT02685059) s’est

intéressée à l’adjonction du durvalumab (anticorps anti-PD-L1) à la CNA, dans

les cancers du sein triples négatifs. Le critère de jugement principal était le taux

de réponse complète pathomogique tumorale et ganglionnaire (ypT0 et ypN0).

Les résultats préliminaires confirment un profil de tolérance acceptable sur les

50 patientes incluses (23).

L’étude KEYNOTE-522 de phase III a inclus 855 patientes atteints d’un

cancer du sein triple négatif qui recevront du pembrolizumab ou un placebo en

association avec de la chimiothérapie en situation néoadjuvante puis seul en

 20

situation adjuvante. Le critère de jugement principal est également le taux de

réponse compète pathologique (24).

2. Combinaison immunothérapie et radiothérapie dans d’autres cancers.

La toute première étude s’est intéressée à des patients atteints d’un mélanome

évolué traités par irradiation soit à visée symptomatique, soit en conditions

stéréotaxique , et certains recevant de l’ipilumumab en concomitant. Un

bénéfice de survie globale a été observé grâce à la combinaison : 19 contre10

mois (p = 0,001) (25).

L’étude de phase II ETOP NICOLAS a été présenté au congrès de l’ASCO de

2018 sur l’utilisation du nivolumab durant la chimioradiothérapie en cas de

cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNCP) de stade III. Les

analyses préliminaires confirment le profil de tolérance tout à fait acceptable,

avec notamment aucune pneumopathie de grade 3 ou plus dans les trois mois

suivants le traitement (26).

Ces résultats rassurent sur la tolérance des traitements conjugués. Ils

suggèrent qu’il est envisageable d’appliquer la combinaison immunothérapie et

radiothérapie dans le cancer du sein.

3. Combinaison immunothérapie et radiothérapie dans le cancer du sein

Une étude, également présentée au congrès de l’ASCO cette année, a choisi

d’étudier l’utilisation du pembrolizumab avec la radiothérapie chez des patientes

atteintes d’un cancers du sein triples négatif s avec au moins deux lésions

évaluables. Les patientes bénéficiaient d’une irradiation de 30Gy en cinq

 21

fractions de 6Gy, avec du pembrolizumab à la dose de 200mg en injection intra-

veineuse, débuté le premier jour de la radiothérapie, puis toutes les troisz

semaines jusqu’à progression. Le critère de jugement principal était le taux de

réponse de la lésion non irradiée à la 13ème semaine (soit après 4 cycles). 17

patientes ont été incluses ; 8 n’ont pas pu être évaluées (5 décès et 3

progressions avant la 13ème semaine). Sur les neuf patientes dont le traitement

était évaluable, il y avait trois réponses partielles, une stabilité et cinq

progressions. Parmi les trois réponses partielles il a été observé un taux de

réponse des lésions non irradiées de 60, 54 et 34%, et ces réponses étaient

durables (31, 21 et 40 semaines). Il est important de noter que ces patientes

avaient déjà reçu au moins une ligne de chimiothérapie et qu’elles n’étaient pas

éligibles sur le taux d’expression de PD-L1 (27).

Concernant la toxicité, peu de données sont actuellement disponibles.

L’équipe italienne de La Rocca a rapporté le cas d’une patiente ayant bénéficié

d’une radiothérapie mammaire et ganglionnaire adjuvante pour un carcinome de

type non spécifique triple négatif avec administration concomitante d’avelumab

dans le cadre d’un essai thérapeutique. La toxicité aiguë était limitée à une

radioépithélitie de grade 3 sur une zone traitée, résolutive après deux semaines,

et une dysphagie de grade 1 résolutive à la fin de la radiothérapie. Aucune

toxicité pulmonaire n’a été observée, chez cette patiente présentant par ailleurs

comme facteur favorisant une intoxication tabagique (28).

 22

Ces résultats sont très précoces avec un faible recul, mais confirment

l’intérêt de développer l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique du cancer

du sein et de l’associer à la radiothérapie pour bénéficier d’une synergie

immunitaire anti-tumorale.

Les essais d’association se développent, principalement avec des

molécules ciblant l’axe PD-1/PD-L1 (Tableau 3). D’autres émergent, utilisant

des anticorps dirigés contre le TGFb (Transforming Growth Factor bêta), une

molécule également impliquée dans l’immunité anti-tumorale. Formenti et al.

ont récemment publié les résultats d’un essai de phase I évaluant le

fresolimumab associé à une radiothérapie palliative (3 x 7,5 Gy) dans une

population de cancers du sein métastatiques. Ils montrent un profil de tolérance

acceptable et un bénéfice des survie gobale prometteur (29).

5.3. Moduler la radiothérapie

Les essais d’associations en ORL et dans les cancers bronchiques non à

petites cellules présentés au congrès de l’ASCO cette année sont négatifs sur

leur critère de jugement principal (respectivement : amélioration du taux de

réponse globale de plus de 30% et taux de réponse objective sur les sites non

irradiés).

Le premier n’a pas réussi à montrer de bénéfice dans le bras nivolumab et

radiothérapie de 27 Gy en trois fractions de 9 Gy par comparaison au nivolumab

seul, mais dans une petite population de 53 patients atteints de tout type de

cancer ORL métastatiques, dont le pronostique très péjoratif est bien connu (30).
 23

Le second, bien que négatif sur son critère de jugement principal, a

montré une différence significative de survie sans progression, qui passait de 1,8

mois dans le bras pembrolizumab seul à 6,4 mois dans le bras pembrolizumab et

radiothérapie de 24 Gy en trois fractions de 8 Gy (HR [Hazard Ratio] = 0,55

IC95% [intervalle de confiance à 95%] = 0,31 – 0,98 ; p = 0,04) (31).

Ces résultats montrent que nous ne sommes qu’au début des

connaissances et des possibilités qu’offrent ces thérapeutiques combinées, et

qu’il reste encore de nombreux critères sur lesquels il faudra s’appuyer pour

mieux sélectionner les patients pouvant en bénéficier, définir la séquence

optimale de traitement, déterminer la dose et le fractionnement optimal de

l’irradiation.

Dovedi et al/ ont étudié en phase pré-clinique les conséquences de la

séquence thérapeutique. Ils ont testé trois situations pour déterminer celle qui

permettait d’obtenir la plus haute immunogénécité : traitement concomitant avec

anticorps monoclonal anti-PD-L1 débuté au début de l’irradiation, traitement

concomitant avec anticorps monoclonal anti-PD-L1 débuté en fin d’irradiation,

et traitement séquentiel avec anticorps monoclonal anti-PD-L1 débuté sept jours

après la fin de l’irradiation. Les résultats montrent que le traitement concomitant

est supérieur au traitement séquentiel. Les auteurs expliquent ce résultat par

l’augmentation de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales en réaction à

l’irradiation. Ils ont observé que cette augmentation persistait jusqu’à sept jours

après l’irradiation (16).

 24

Une autre étude pré-clinique a montré que les fortes doses par fraction (≥

15Gy) induisaient une augmentation du nombre de LTh2 autour de la tumeur,

induisant une atmosphère tolérogène non désirée. En revanche, l’administration

de la même dose totale en plusieurs fractions, ou l’administration de doses

uniques plus faibles n’induisaient pas ce phénomène (32).

Ces deux études pré-cliniques montrent l’importance de la séquence, de la

dose et du fractionnement de ces traitements.

Dewan et al. ont montré, dans un modèle murin de cancer du sein peu

immunogène (lignée cellulaire TSA), que le meilleur effet abscopal était obtenu

grâce à une dose de 24 Gy en troisfractions de 8 Gy (contre 1 x 20Gy et 5 x

6Gy) et lorsque l’anticorps anti-CTLA-4 était administré dans les jours suivants

l’irradiation, sans dépasser un délai de quatre jours au-delà duquel son bénéfice

disparait (33).

Des essais cliniques sont nécessaires pour extrapoler ces données et en

faire bénéficier les patients.

A titre d’exemple, l’étude clinique LYMPHOREC a permis de constater

qu’une diminution du ratio de cellules CD8+/FoxP3+ parmi les TILs était

pronostique de la survie globale, après radiothérapie préopératoire pour des

cancers du rectum localement avancé.

Le schéma hypofractionné (dose par fraction ≥ 2 Gy) était celui qui

induisait le ratio le plus faible (34).

6. Perspectives
 25

Plusieurs enjeux se dessinent en vue d’une application clinique potentielle

de l’association de l’immunothérapie à la radiothérapie. Tout d’abord, celui de

la sélection des patientes atteintes de cancer du sein pouvant bénéficier de

l’association immunothérapie – radiothérapie, qui reste aujourd’hui un défi et

sera à préciser à partir des études présentées. Dans une démarche de recherche

translationnelle, l’identification de biomarqueurs prédictifs d’efficacité est

nécessaire. Les biomarqueurs in situ, au niveau tumoral ou du micro-

environnement, ou circulant (ADN tumoral) font partie des pistes explorées

(35).

Ensuite, l’enjeu de la séquence des traitements dans le contexte du cancer

du sein a toute son importance. En effet, se pose en premier lieu la question de

l’association de la radiothérapie et de l’immunothérapie pour les tumeurs en

place en situation préopératoire, dans celles localisées ou métastatiques, où la

place de la radiothérapie reste débattue mais proposée en cas de bonne réponse

aux thérapies systémiques dans une optique de consolidation loco-régionale.

Enfin, la radiomique est actuellement un champ de recherche émergent avec de

potentielles applications.

7. Conclusion

Agir sur l’immunité anti-tumorale physiologique pour combattre le cancer

est un domaine en pleine expansion. L’immunothérapie est devenue un arsenal

de plusieurs molécules qui font l’objet d’AMM (Autorisation de mise sur le

marché) et d’essais cliniques pour mieux définir les patients les plus susceptibles
 26

d’en bénéficier, leur place pour des tumeurs moins évoluées, la séquence

thérapeutique. L’utilisation de l’immunothérapie dans le cancer du sein est

récente, mais des essais cliniques sont encore pour déterminer la place de ce

traitement dans la prise en charge de ce cancer très fréquent. La radiothérapie

est, elle aussi, capable d’agir sur le système immunitaire anti-tumoral, par des

mécanismes encore aujourd’hui incomplètement connus. Sa place dans la prise

en charge du cancer du sein, évolué ou non est reconnue . L’association de ces

deux traitements pourrait être prometteuse dans cette pathologie. Les résultats

des premiers essais prospectifs sont ainsi attendus avec impatience.

Intervention RT seule Flt3-L seul RT + Flt3-L RT + Flt3-L

souris

déficientes en

LT
Effet

Tumeur irradiée ↓ ↓ ↓ ↓
 27

Tumeur non ↑ ↑ ↓ ↑

irradiée

Tableau 1 : Démonstration des mécanismes moléculaires de l’effet abscopal.

RT : radiothérapie. Flt3-L : Fms-like tyrosine kinase receptor 3 liguand. LT :

lymphocyte T.

Intervention Contrôle RT + IgG 9H10 RT + 9h10

contrôle

Effet

Tumeur ↑ ↓ ↑ ↓

Survie = = = ↑
 28

Tableau 2 : Démonstration in vivo du bénéfice de l’association de

l’immunothérapie à la radiothérapie.

RT : radiothérapie. IgG : immunoglobuline G. 9H10 : anticorps anti-CTLA-4.

Numéro NCT Titre de l’étude Phase Stade Intervention CJP Début État
NCT03464942 A Randomised Phase II II Métastatique SABR 20Gy en une SSP Avril 2018 Not yet

Trial Comparing the fraction ou 24 Gy en 3 recruting

Efficacy of Single-fraction fractions

or Multi-fraction SABR + ATEZOLIZUMAB

(Stereotactic Ablative pendant 24 mois

Body Radiotherapy) With

AteZolizumab in Patients

With Advanced Triple

nEgative Breast Cancer

 29

NCT03366844 Pilot Study of the I Précoce Pembrolizumab en 1) Number of 22/12/2017 En cours

Preoperative Combination situation néo-adjuvante patients who do d’inclusion

of Pembrolizumab and associé à un boost de not necessitate a

Radiation Therapy in radiothérapie de 8Gy en delay in standard

Patients With Operable 3 fractions lors de la of care treatment

Breast Cancer deuxième injection after receiving the

investigational

combination of

preoperative

Pembrolizumab

and radiation

2) Changements

des TILs

NCT03051672 A Phase II Study Of II Métastatique Pembrolizumab Taux de réponse 14/04/2017 En cours

Pembrolizumab In administré avant la global d’inclusion

Combination With radiothérapie à visée

Palliative Radiotherapy palliative puis tous les

For Metastatic Hormone 21 jours

Receptor Positive Breast

Cancer

NCT01862900 Phase I/II Study of I/II Métastatique Radiothérapie des Déterminer la 27/04/2012 Active, not

Stereotactic Body métastases hépatiques dose maximale recruiting

Radiation Therapy to ou pulmonaires en tolérée et le profil

Metastatic Lesions in the conditions de tolérance de

Liver or Lung in stéréotaxiques à la dose l’association

Combination With de 15/20/25 Gy. radiothérapie et

Monoclonal Antibody to MEDI6469 administré MEDI6469

OX40 (MEDI6469) in après la radiothérapie à

Patients With Progressive J1 puis à J3 et J5.

Metastatic Breast Cancer

After Systemic Therapy.

Tableau 3 : essais thérapeutiques en cours de combinaisons de la radiothérapie à

l’immunothérapie dans le cancer du sein (Clinical Trials, 09/10/2018).

 30

1. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from
immunosurveillance to tumor escape. Nature Immunology. nov 2002;3(11):991‑8.

2. Makhoul I, Atiq M, Alwbari A, Kieber-Emmons T. Breast Cancer Immunotherapy: An Update.

Breast Cancer (Auckl). 2018;12:1178223418774802.

3. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved
Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New England Journal of
Medicine. 19 août 2010;363(8):711‑23.

4. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab

versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal
of Medicine. 10 nov 2016;375(19):1823‑33.
 31

5. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 25
juill 2013;39(1):1‑10.

6. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, et al. Toll-like receptor 4-

dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat
Med. sept 2007;13(9):1050‑9.

7. Tesniere A, Apetoh L, Ghiringhelli F, Joza N, Panaretakis T, Kepp O, et al. Immunogenic cancer

cell death: a key-lock paradigm. Curr Opin Immunol. oct 2008;20(5):504‑11.

8. Formenti SC, Demaria S. Systemic effects of local radiotherapy. The Lancet Oncology. 1 juill
2009;10(7):718‑26.

9. Demaria S, Ng B, Devitt ML, Babb JS, Kawashima N, Liebes L, et al. Ionizing radiation
inhibition of distant untreated tumors (abscopal effect) is immune mediated. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 1 mars 2004;58(3):862‑70.

10. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin AV, et al.
Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. août 2013;500(7463):415‑21.

11. Apetoh L, Tesniere A, Ghiringhelli F, Kroemer G, Zitvogel L. Molecular interactions between

dying tumor cells and the innate immune system determine the efficacy of conventional
anticancer therapies. Cancer Res. 1 juin 2008;68(11):4026‑30.

12. Demaria S, Kawashima N, Yang AM, Devitt ML, Babb JS, Allison JP, et al. Immune-Mediated
Inhibition of Metastases after Treatment with Local Radiation and CTLA-4 Blockade in a Mouse
Model of Breast Cancer. Clin Cancer Res. 15 janv 2005;11(2):728‑34.

13. Pilones KA, Kawashima N, Yang AM, Babb JS, Formenti SC, Demaria S. Invariant Natural
Killer T Cells Regulate Breast Cancer Response to Radiation and CTLA-4 Blockade. Clin
Cancer Res. 15 janv 2009;15(2):597‑606.

14. Verbrugge I, Hagekyriakou J, Sharp LL, Galli M, West A, McLaughlin NM, et al. Radiotherapy
Increases the Permissiveness of Established Mammary Tumors to Rejection by
Immunomodulatory Antibodies. Cancer Res. 1 juill 2012;72(13):3163‑74.

15. Deng L, Liang H, Burnette B, Beckett M, Darga T, Weichselbaum RR, et al. Irradiation and
anti–PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest. 3 févr
2014;124(2):687‑95.

16. Dovedi SJ, Illidge TM. The antitumor immune response generated by fractionated radiation
therapy may be limited by tumor cell adaptive resistance and can be circumvented by PD-L1
blockade. Oncoimmunology [Internet]. 1 avr 2015 [cité 15 juin 2018];4(7). Disponible sur:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485833/

17. Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, et al. PD-1 Restrains
Radiotherapy-Induced Abscopal Effect. Cancer Immunol Res. juin 2015;3(6):610‑9.

18. Adams S, Gray RJ, Demaria S, Goldstein L, Perez EA, Shulman LN, et al. Prognostic Value of
Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancers From Two Phase III
Randomized Adjuvant Breast Cancer Trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol. 20 sept
2014;32(27):2959‑66.

19. Denkert C, von Minckwitz G, Brase JC, Sinn BV, Gade S, Kronenwett R, et al. Tumor-
infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin
 32

in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers.
J Clin Oncol. 20 mars 2015;33(9):983‑91.

20. Denkert C, Minckwitz G von, Darb-Esfahani S, Lederer B, Heppner BI, Weber KE, et al.
Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled
analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. The Lancet Oncology. 1 janv
2018;19(1):40‑50.

21. Nanda R, Chow LQM, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, et al. Pembrolizumab in Patients
With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. JCO. 20 juill
2016;34(21):2460‑7.

22. Nanda R, Liu MC, Yau C, Asare S, Hylton N, Veer LV, et al. Pembrolizumab plus standard
neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): Results from I-SPY 2. JCO. 20 mai
2017;35(15_suppl):506‑506.

23. Loibl S, Untch M, Burchardi N, Huober JB, Blohmer JU, Grischke E-M, et al. A randomized
phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab, a PD-L1
antibody, to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer
(TNBC). JCO. 20 mai 2017;35(15_suppl):3062‑3062.

24. Schmid P, Cortes J, Bergh JCS, Pusztai L, Denkert C, Verma S, et al. KEYNOTE-522: Phase III
study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo + chemo as neoadjuvant
therapy followed by pembro vs placebo as adjuvant therapy for triple-negative breast cancer
(TNBC). JCO. 20 mai 2018;36(15_suppl):TPS602‑TPS602.

25. Koller KM, Mackley HB, Liu J, Wagner H, Talamo G, Schell TD, et al. Improved survival and
complete response rates in patients with advanced melanoma treated with concurrent ipilimumab
and radiotherapy versus ipilimumab alone. Cancer Biology & Therapy. 2 janv 2017;18(1):36‑42.

26. Peters S, De Ruysscher D, Dafni U, Felip E, Guckenberger M, Vansteenkiste JF, et al. Safety
evaluation of nivolumab added concurrently to radiotherapy in a standard first line chemo-RT
regimenin unresectable locally advanced NSCLC: The ETOP NICOLAS phase II trial. Journal
of Clinical Oncology. 2018;36(15_suppl):8510‑8510.

27. McArthur HL, Barker CA, Gucalp A, Lebron-Zapata L, Wen YH, Kallman C, et al. A phase II,
single arm study assessing the efficacy of pembrolizumab (Pembro) plus radiotherapy (RT) in
metastatic triple negative breast cancer (mTNBC). JCO. 20 mai 2018;36(15_suppl):1017‑1017.

28. La Rocca E, Dispinzieri M, Lozza L, Mariani G, Di Cosimo S, Gennaro M, et al. Radiotherapy

with the anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint blocker avelumab: acute
toxicities in triple-negative breast cancer. Med Oncol. 15 nov 2018;36(1):4.

29. Formenti SC, Lee P, Adams S, Goldberg JD, Li X, Xie MW, et al. Focal Irradiation and
Systemic TGFβ Blockade in Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 1 juin
2018;24(11):2493‑504.

30. McBride SM, Sherman EJ, Tsai CJ, Baxi SS, Aghalar J, Eng J, et al. A phase II randomized trial
of nivolumab with stereotactic body radiotherapy (SBRT) versus nivolumab alone in metastatic
(M1) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). JCO. 36(15_suppl):6009‑6009.

31. Theelen W, Lalezari F, De Vries J, De Langen J, Aerts J, Monkhorst K, et al. Randomized phase
II study of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy (SBRT) versus pembrolizumab
alone in patients with advanced non-small cell lung cancer: The PEMBRO-RT study. Journal of
Clinical Oncology. 36(15_suppl):9023‑9023.
 33

32. Schaue D, Ratikan JA, Iwamoto KS, McBride WH. Maximizing tumor immunity with
fractionated radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 15 juill 2012;83(4):1306‑10.

33. Dewan MZ, Galloway AE, Kawashima N, Dewyngaert JK, Babb JS, Formenti SC, et al.
Fractionated but Not Single-Dose Radiotherapy Induces an Immune-Mediated Abscopal Effect
when Combined with Anti–CTLA-4 Antibody. Clin Cancer Res. 1 sept 2009;15(17):5379‑88.

34. Mirjolet C, Charon-Barra C, Ladoire S, Arbez-Gindre F, Bertaut A, Ghiringhelli F, et al. Tumor

lymphocyte immune response to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer:
The LYMPHOREC study. Oncoimmunology. 2018;7(3):e1396402.

35. Lhuillier C, Vanpouille-Box C, Galluzzi L, Formenti SC, Demaria S. Emerging biomarkers for
the combination of radiotherapy and immune checkpoint blockers. Semin Cancer Biol. oct
2018;52(Pt 2):125‑34.

36. Bockel S, Durand B, Deutsch E. Associer la radiothérapie à l’immunotherapie : des

découvertes précliniques aux applications cliniques. Cancer Radiother. 2018;22:567-580.

37. De Ruysscher D. Combinaison de la radiothérapie et immunothérapie : premières

données cliniques. ancer Radiother. 2018;22:564-566.

Pas de conflit d’intérêt.

 1

Figure 1 : Représentation de la synergie d’action entre la radiothérapie et

l’immunothérapie dans la stimulation de l’immunité anti-tumorale.

A) La cellule tumorale est capable d’inhiber la détection de la tumeur par le

système immunitaire et donc d’inhiber la réponse immunitaire anti-tumorale.

B) L’immunothérapie annihile cette inhibition et rétablit la réponse immunitaire

anti-tumorale.

C) La radiothérapie induit une libération d’antigènes tumoraux qui permet

d’augmenter la détection de la tumeur par le système immunitaire et ainsi de

renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale.