Unité de Physiologie Animale

Département de Biologie-Faculté des Sciences

Université Mohammed Premier-Oujda

Filière : Sciences de la Vie (S5)

Module : Immunologie

Cours d’Immunologie

Responsable : Mme M. Ouarzane

Année Universitaire 2020/2021

 Liste des cours du module d’immunologie

Chapitre 1 : Vue d’ensemble du système immunitaire

Chapitre 2 : Cellules et organes du système immunitaire

Chapitre 3 : Immunité innée

Chapitre 4 : Les antigènes

Chapitre 5 : Structure et fonctions des immunoglobulines

Chapitre 6 : CMH et présentation des antigènes aux lymphocytes T

Chapitre 7 : Le système du complément

Chapitre 8 : Les cytokines

Chapitre 1 : Vue d’ensemble du système immunitaire

1/ Définition de l’immunologie

L’immunologie est une branche de la biologie qui étudie la nature et le fonctionnement d’un
système physiologique qui est le système immunitaire (SI).
L’immunologie en tant que discipline, s’est développée à partir du constat que des individus guéris
de certaines maladies, étaient par la suite protégés contre ces mêmes maladies.
Le terme latin « immunis »: « dispensé de ou exempté de », est à l’origine du mot immunité qui
indique un état de protection contre telle ou telle maladie.

2/ Rôle du système immunitaire

Le système immunitaire assure la défense de notre organisme contre les agents pathogènes et
l’élimination des substances étrangères à l’organisme.
Notre organisme est capable de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient, les immunologistes
parlent du « soi ». Il est aussi capable de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger : le « non-
soi ».
D’un point de vue fonctionnel, la protection immunitaire peut être divisée en deux activités
apparentées: la reconnaissance et la réponse.

➢ La reconnaissance est la capacité du SI de distinguer entre le soi et le non soi, de

reconnaitre les envahisseurs étrangers et les cellules altérées de l’organisme.
➢ La réponse effectrice est la capacité du SI à éliminer et à neutraliser tout ce qui est étranger.

3/ Immunité naturelle et immunité adaptative

Deux systèmes fonctionnels très différents coopèrent pour protéger l’organisme contre les
pathogènes.
L’immunité innée ou naturelle est rapide et précoce, elle inclut les mécanismes moléculaires et
celluliares efficaces qui permettent d’éliminer rapidement les envahisseurs. Ceux-ci incluent les
barrières physiques et chimiques contre les infections ainsi que les récepteurs qui reconnaissent les
structures chimiques communes à de nombreux pathogènes (PAMP). C’est pour cette raison que
dans ce cas, la reconnaissance est à large spectre.
L’immunité innée comprend aussi une série de protéines sériques pré-existantes regroupées sous le
terme de « complément ». Ces protéines se lient à des structures associées aux pathogènes et initient
une cascade de destruction. Ces lignes de défense précoces sont très efficaces et empêchent dans la
plus part du temps, les pathogènes à prendre le contrôle de l’organisme.
La seconde forme d’immunité est appelée immunité adaptative ou spécifique. Elle repose sur les
lymphocytes B et T, met beaucoup plus de temps à se mettre en place, mais elle est beaucoup plus
spécifique de l’antigène. Elle se caractérise aussi par une mémoire immunitaire.

Figure 1 : Coopération de l’immunité innée et adaptative

Tableau 1 : Comparaison entre l’immunité innée et adaptative

4/ Types d’immunité spécifique
L’immunité adaptative ou spécifique comprend l’immunité humorale et l’immunité cellulaire.
L’immunité humorale est assurée par les anticorps (Ac) produits par les lymphocytes B. Ces Ac
sont contenus dans les liquides biologiques comme le sérum (connu à l’époque sous le nom
d’humeur). L’immunité humorale a pour rôle la défense vis-à-vis des microbes extracellulaires.
L’immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) est assurée par les lymphocytes T. Ce
type d’immunité joue un rôle important dans l’élimination des pathogènes intracellulaires.

5/ Principaux caractères de l’immunité spécifique

Le SI possède différentes propriétés qui sont d’une grande importance pour sa fonction
physiologique. D’abord la spécificité pour les antigènes grâce à un répertoire très diversifié capable
de reconnaitre une grande diversité d’antigènes. En effet, les anticorps sont dotés d’une capacité
presque illimitée de réactivité. Ils sont très spécifiques et sont capables de distinguer entre des
protéines ne différant que d’un seul acide aminé. Le SI possède aussi une mémoire vis-à-vis de
l’exposition aux antigènes. Le SI fonctionne de façon très adaptée selon les différents microbes, il a
aussi la capacité de distinguer les antigènes extérieurs et les auto-antigènes.
6/ Phases de la réponse immunitaire spécifique
Reconnaissance, activation, prolifération, phase effectrice, homéostasie et mémoire
La réponse immunitaire spécifique est initiée par la reconnaissance d’antigènes étrangers par des
lymphocytes spécifiques. Les lymphocytes répondent en proliférant et en se différenciant en
cellules effectrices qui ont pour rôle d’éliminer l’antigène, et en cellules mémoires qui vont
mémoriser l’antigène et donner une réponse augmentée lors des rencontres ultérieures avec cet
antigène.

Figure 2 : Les différentes phases de la réponse immunitaire spécifique

7/ L’immunité passive et l’immunité active

L’immunité peut être acquise suite à la réponse contre un antigène (immunité active), ou transférée
à partir d’un individu immunisé par le transfert des anticorps ou des cellules (immunité passive). On
l’appelle immunité passive car l’individu qui la reçoit n’a pas mis en place sa propre réponse
immunitaire contre le pathogène.
Deux exemples peuvent être cités : la vaccination et la sérothérapie.

➢ La vaccination est basée sur une caractéristique du SI spécifique qui est la mémoire
immunitaire. Elle consiste à introduire un vaccin dans un organisme pour stimuler les
défenses immunitaires de ce dernier. La vaccination nous évite d’attraper certaines maladies
 une deuxième fois, ce qui permet à l’organisme d’être protégé contre de futures expositions
au même pathogène.
➢ La sérothérapie consiste à injecter à un individu infecté, le sérum d’un autre individu
immunisé contre la même infection. Ce sérum contient des anticorps qui vont éliminer le
pathogène responsable de l’infection. C’est une action thérapeutique.

L’immunité passive peut apporter une solution rapide, elle est limitée et de courte durée, puisque les
cellules productrices de ces anticorps ne sont pas transférées.

En revanche, l’administration d’un vaccin ou une infection naturelle permet à l’individu la mise en
place de sa propre réponse immunitaire, qui va lui assurer une protection renouvelable et à long
terme contre l’organisme infectieux en cause. Cette protection à long terme est assurée par des
cellules mémoires.

Figure 3 : Comparaison entre la réponse immunitaire due à la vaccination et la réponse

immunitaire due à la sérothérapie

Chapitre 2: Cellules et organes du système immunitaire

La réponse immunitaire efficace contre un pathogène fait intervenir différents types de cellules: les
cellules immunitaires innées qui forment une première ligne de défense contre les pathogènes, les
cellules présentatrices d’antigènes informent les lymphocytes de l’infection, coordonnent la réponse
adaptative et induisent la génération de lymphocytes mémoires qui empêchent les infections futures.
L’organisation anatomique des cellules et des organes du SI est très importante pour la mise en
place d’une réponse immunitaire.
Il existe deux types d’organes lymphoïdes:

Les organes lymphoïdes primaires sont le lieu de développement des cellules immunitaires et sont
représentés par la moelle osseuse et le thymus.

Les organes lymphoïdes secondaires coordonnent la rencontre entre l’Ag et les lymphocytes qui
lui sont spécifiques et assurent leur développement en cellules effectrices. Ces organes sont la rate,
les ganglions lymphatiques, les sites spécialisés de l’intestin et les tissus associés aux muqueuses
(MALT).

1/ Les cellules du système immunitaire

De façon remarquable, toutes les cellules sanguines sont spécialisées dans une fonction (GR,
macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes). Toutes ces cellules dérivent d’un même type
cellulaire, la cellule souche hématopoïétique.

Une cellule souche est définie par deux particularités: la capacité de s’auto-renouveler et la capacité
de se différencier en divers types cellulaires.
 Figure 4 : L’hématopoïèse

2/ Les cellules de la lignée myéloïde sont les premières à répondre à l’infection:

-Les granulocytes: neutrophiles, basophiles, éosinophile et mastocytes. Ont tous un noyau
multilobé, leur cytoplasme est rempli de granules qui sont libérées en réponse au contact avec les
pathogènes. Ces granules contiennent des protéines ayant diverses fonctions:
- Endommagent directement le pathogène,
- Contribuent au remodelage du tissu au site de l’infection,
- Régulent la circulation et l’activité des autres globules blancs.
-Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA): macrophage, monocytes et cellules dendritiques.
Les CPA sont considérées comme les messagers entre le SI inné et le SI adaptatif, car elles entrent
en contact avec les pathogènes sur le site de l’infection et informent les lymphocytes T de cette
rencontre. Elles ingèrent le pathogène par phagocytose, dégradent les protéines du pathogène en
peptides, puis présentent les peptides antigéniques à la surface de leur membrane.

Figure 5 : Présentation de l’antigène aux lymphocytes T par les CPA

3/ Les cellules de la lignée lymphoïde régulent la réponse immunitaire

adaptative: lymphocytes B, lymphocytes T et Naturel killer
Sont les principaux acteurs cellulaires de la réponse adaptative. Ils représentent 20 à 40% des
globules blancs circulants dans le sang et 99% des cellules de la lymphe.
Ils sont divisés en trois grandes populations sur la base de différence fonctionnelle et phénotypique:
LB, LT et NK.
Les LB et LT sont très difficiles à distinguer sous le microscope. Ce sont des marqueurs protéiques
de surface qui sont utilisés pour les différencier. Les protéines de surface exprimées par les cellules
immunitaires sont généralement désignées par la nomenclature CD (Cluster of differenciation). Il
y’a plus de 300 marqueurs CD exprimés par les cellules immunitaires.

- Les lymphocytes B tirent leur appellation de leur site de maturation qui est la bourse de Fabricius
chez les oiseaux. L’équivalent de la bourse de Fabricius chez les mammifères est la moelle osseuse
(Bone marrow).
En plus des CD, Les LB expriment à leur surface des récepteurs BCR (B Cell receptor). Bien que
les populations de cellules B et T expriment une très grande diversité de récepteurs aux antigènes,
(plus d’un milliard), tous les récepteurs à la surface d’une cellule donnée sont identiques.

Après leur maturation dans la moelle osseuse, Les lymphocytes B matures quittent la moelle,
entrent dans la circulation et peuplent les organes lymphoïdes secondaires. Les LB sont considérés
comme naïfs tant qu’ils n’ont pas encore été stimulés par l’antigène. Le contact avec le pathogène
induit une prolifération et une différenciation à la fois en cellules effectrices et en cellules
mémoires. Les plasmocytes perdent l’expression des Ig de surface et deviennent hautement
spécialisées dans la sécrétion des Ac (chaque cellule peut sécréter plusieurs milliers d’Ac par
seconde).

Figure 6 : Les LB et les LT quittent les organes lymphoïdes primaires et rejoignent les organes
lymphoïdes secondaires pour devenir des cellules effectrices

-Les lymphocytes T tirent leur appellation de leur site de maturation dans le thymus. Elles
expriment à leur surface un récepteur unique de liaison avec l’Ag appelé TCR.
Contrairement aux récepteurs de LB qui peuvent reconnaitre des Ag solubles ou particulaires, les
récepteurs de LT ne peuvent reconnaitre que des morceaux d’Ag (généralement des peptides)
associés à des protéines membranaires appelées molécules du CMH.
Les CMH de classe I sont exprimées à la surface de pratiquement toutes les cellules nucléées chez
les vertébrés et les CMH de classe II sont exprimées uniquement par les CPA.
Il existe deux types de lymphocytes T : les LT CD4+ et les LT CD8+, ayant des fonctions
complètement différentes.
Le rapport CD4+/CD8+ dans le sang périphérique humain est d’environ 2/1.

-Les lymphocytes T cytotoxique (CD8+), reconnaissent l’antigène associé aux molécules MHC I.
Ils induisent la mort de la cellule qui présente l’antigène.
Ils jouent donc un rôle fondamental dans l’élimination :
➢ des cellules infectées par des virus
➢ des cellules tumorales
➢ des cellules d’une greffe d’un tissu étranger.

Figure 7 : Induction de la mort d’une cellule présentatrice d’Ag (ici cellule infectée par un
virus), par un LTc

-Les lymphocytes T CD4+ (helper ou auxiliaires)

Après reconnaissance de l’antigène et activation, les lymphocytes T CD4+ vont polariser vers
différentes sous-populations de LT helper : TH1, TH2, TH17, TFH et TREG.
Grâce aux différentes combinaisons de cytokines qu’elles produisent, elles initient et amplifient
l’activation des autres cellules du système immunitaire (aide=help).
 Figure 8 : Les différentes populations de LTh

-Les TH1 régulent la réponse immunitaire vis à vis des pathogènes à multiplication intracellulaire.
-Les TH2 régulent la réponse envers les helminthes.
-TH17 aident à la défense contre les bactéries à multiplication extracellulaire et les champignons.
-Les TFH: les cellules T auxilliaires folliculaires jouent un rôle important dans le développement des
lymphocytes B.
-Les T REG: les lymphocytes T régulateurs sont des inhibiteurs de la réponse immunitaire. Ils sont
donc essentiels pour réprimer les réponses auto-réactives.
La sous population de cellules T helper qui domine lors d’une réponse dépend donc du type de
pathogène (extra ou intracellulaire) qui infecte l’organisme.

- Les cellules Natural killer

Ce sont des cellules lymphoïdes qui n’expriment pas de récepteurs spécifiques. Elles font partie du
système immunitaire inné.
Leur cytoplasme est très riche en granules cytotoxiques, grâce auxquelles elles attaquent et tuent
toutes les cellules anormales de l’organisme (cellules tumorales, cellules infectées par des virus,
etc.)
Les NK expriment une grande variété de récepteurs de molécules de CMHI. Elles reconnaissent les
cellules anormales par l’absence de CMHI. Donc en l’absence de l’engagement du CMH I à son
récepteur il n’ya pas inhibition de la cytotoxicité.
Figure 9 : Modèle expliquant comment l’activité cytotoxique de NK est limitée aux cellules du soi
altérées

4/ Les organes lymphoïdes primaires

Lieu de maturation des cellules immunitaires. Ils offrent un microenvironnement particulier qui
permet aux cellules souches de s’auto-renouveler et de se différencier.

Moelle osseuse (MO):

C’est un organe lymphoïde primaire qui représente le siège principal de l’hématopoïèse.
- Lieu de maturation des cellules érythroïdes et myéloïdes.
- Lieu de maturation des lymphocytes B.

La MO permet l’auto-renouvellement et la différenciation des CSH en cellules sanguines matures.

La MO adulte contient plusieurs types cellulaires qui coordonnent le développement des CSH: Les
ostéoblastes (génère l’os et contrôle la différenciation des CSH), les cellules endothéliales (forment
les vaisseaux sanguins et régulent la différenciation des CSH) et cellules réticulaires (connectent les
cellules de la moelle aux os et aux vaisseaux sanguins).
Au fur et à mesure de leur maturation les CSH quittent la niche endostéale (os) et migrent vers les
capillaires (niche vasculaire).
 Figure 10 : Le microenvironnement de la moelle osseuse

Thymus: organe lymphoïde primaire

Le thymus se situe juste au dessus du cœur. Le développement des LT n’est complet qu’après le
processus de sélection dans le thymus.
➢ Il existe dans le thymus différents microenvironnements: le cortex est surtout peuplé de LT
immature DN (double négatifs : qui n’expriment ni CD4 ni CD8). Les DN migrent vers la
région cortex sous-capsulaire ou ils comment à générer des récepteurs TCR et sont double
positifs (DP) (CD4 et CD8). Ils passent ensuite dans la medulla où ils vont subir une
sélection positive par présentation du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) avec l
récepteur du lymphocyte T.
➢ Les lymphocytes T dont les récepteurs reconnaissent les complexes CMH de classe I
conservent l’expression du CD8 et perdent l’expression du CD4 et deviennent ainsi des LT
CD8+.
➢ Inversement les lymphocytes T dont les récepteurs reconnaissent les complexes CMH de
classe II conservent l’expression du CD4 et perdent l’expression du CD8 et deviennent des
LT CD4+.
➢ Les lymphocytes T SP (simples positifs) ainsi sélectionnés sortent par la même région par
ou ils sont entrés c.à.d la jonction cortico-medullaire pour rejoindre la circulation sanguine
et rencontrent leur Ag dans les organes lymphoïdes secondaires.
➢ Les lymphocytes T qui ne reconnaissent pas les molécules du CMH meurent par apoptose,
c’est un échec de la sélection positive.
➢ Les lymphocytes T immatures double positifs dont les récepteurs reconnaissent fortement
les complexes CMH dans le thymus subissent l’apoptose. Ce phénomène qui constitue la
sélection négative, permet d’éliminer les LT susceptibles de réagir de manière nocive contre
les protéines du soi.

Figure 11 : Structure et microenvironnements du thymus

Figure 12 : Etapes de la maturation des lymphocytes T dans le thymus

5/ Les organes lymphoïdes secondaires: lieu d’initiation de la réponse
immunitaire
Sont répartis à travers le corps et partagent des caractéristiques anatomiques commune:
-Comprennent des régions anatomiquement distinctes pour les activités des lymphocytes T et B.
-Tous développent des follicules lymphoïdes responsables du développement et de la sélection des
lymphocytes B pour la production d’anticorps à haute affinité.
Ils sont représentés par les ganglions lymphatiques, la rate.et le tissu lymphoïde associé aux
muqueuses (MALT).
Les MALT comprennent les amygdales, les plaques de Peyer, ainsi que de nombreux follicules
présents dans la lamina propria de l’intestin et dans les muqueuses des voies respiratoires et le
tractus génito-urinaire.

Figure 13 : Relation entre les capillaires sanguins et lymphatiques dans les tissus

Le ganglion lymphatique est un organe lymphoïde secondaire très spécialisé

Lieu de rencontre entre l’antigène et les lymphocytes. C’est à son niveau que se produit une réponse
immunitaire cellulaire et humorale organisées.
- Les lymphocytes T naïfs se différencient en cellules effectrices après la rencontre avec l’antigène.
-Les lymphocytes B activés se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.
- Production de lymphocytes T et B mémoires.
 Figure 14 : Structure d’un ganglion lymphatique

Le ganglion lymphatique est divisé en trois parties: le cortex, le paracortex et la medulla.

-Le cortex qui est la couche la plus externe contient des LB, des macrophages des cellules
dendritiques renfermés dans des follicules.
-Sous le cortex, il y’a le paracortex qui est surtout peuplé de LT.
-La medulla, la couche la plus interne, est une zone où les lymphocytes sortent des ganglions par les
vaisseaux efférents. Elle contient surtout des plasmocytes qui sécrètent activement les Ac.

Les Ag provenant des tissus infectés entrent dans le ganglion par les canaux afférents, rencontrent
les lymphocytes B et sont présentés aux lymphocytes T par les CPA.

La rate orchestre la réponse immunitaire contre les agents pathogènes véhiculés par le sang
Alors que les ganglions lymphatiques sont spécialisés dans la rencontre entre les lymphocytes et les
Ag venant des tissus environnants, la rate est spécialisée dans la filtration et la capture des Ag
amenés par le sang.
La rate est le plus grand organe lymphoïde secondaire, alimenté uniquement par les vaisseaux
sanguins.
Contrairement aux ganglions lymphatiques, la rate n’est pas alimentée par des vaisseaux
lymphatiques. En fait, les antigènes amenés par le sang, ainsi que les lymphocytes, sont apportés
par l’artère splénique et peuvent ressortir par la veine splénique.
La pulpe blanche est peuplé de lymphocytes B et T qui interagissent avec les pathogènes véhiculés
par le sang.
 Figure 15 : La rate et ses microenvironnements

Les MALT organisent la réponse contre les antigènes qui pénètrent dans les tissus muqueux
Les muqueuses représentent une surface totale d’environ 400m2. Elles constituent les principaux
sites d’entrée des pathogènes.
Elles sont défendues par un groupe de tissus lymphoïdes organisés: tissu lymphoïde associé aux
muqueuses ou MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue).

Le MALT permet la rencontre des cellules immunitaires avec les antigènes de l’environnement qui
traversent le tractus respiratoire, gastro-intestinal et uro-génital. Les Plaques de Peyer de l’intestin
et les amygdales dans l’oropharynx sont les exemples les plus organisés des tissus lymphoïdes
associés aux muqueuses.
 Figure 16: Exemple de MALT : Les plaques de Peyer de l’intestin

Les cellules lymphoïdes se trouvent dans différentes régions à l’intérieur de la paroi intestinale. La
couche épithéliale de la muqueuse externe contient des lymphocytes intra-épithéliaux dont
beaucoup sont des lymphocytes T.
La lamina propria qui se trouve sous la couche de l’épithélium, contient un grand nombre de
cellules B, de plasmocytes, de cellules T activées et de macrophages.
Les plaques de Peyer sont des nodules composés de 30 à 40 follicules lymphoïdes qui peuvent se
développer en follicules secondaires avec des centres germinatifs.
 Figure 17 : Structure des cellules M et induction de la production des IgA.
Les cellules M, localisées dans les muqueuses, absorbent par endocytose, l’Ag venant de la lumière
des tractus digestifs, respiratoires et génito-urinaire.
Les cellules M sont spécialisées dans le transport des Ag à travers l’épithélium. Ce sont des cellules
dépourvues de microvillosités, elles possèdent une poche remplie de LT, LB et macophages.
L’Ag sera transporté jusqu’au follicule lymphoïde. Les LB activés se différencient en plasmocytes
producteurs d’IgA (classe d’Ac qui joue un rôle très important dans la lutte contre de nombreuses
infections au niveau des muqueuses).

La peau est une barrière de l’immunité innée qui contient des tissus lymphoïdes
La couche la plus externe de la peau, appelée épiderme, est composée de cellules spécialisées
appelées kératinocytes. Ces cellules sécrètent des cytokines capables d’induire une réaction
inflammatoire locale. Il existe aussi au niveau de l’épiderme des lymphocytes et des cellules de
Langerhans, ce sont des cellules dendritiques qui internalisent les Ag par phagocytose. A maturité,
les cellules de Langerhans peuvent migrer via les vaisseaux lymphatiques vers les ganglions
lymphatiques, où elles vont activer les LT naïfs.

Figure 18 : La distribution des cellules immunitaires de la peau

 Chapitre 3 : L’immunité innée

Les mécanismes de défense de l’immunité innée interviennent immédiatement après l’invasion par
un pathogène. C’est la première ligne de défense de l’hôte vis-à-vis des pathogènes.
Le système immunitaire inné englobe les barrières anatomiques, les globules blancs (neutrophiles,
macrophages, cellules dendritiques et cellules NK), les protéines du complément et certaines
cytokines comme les TNF et l’interféron .

1/ Les barrières épithéliales empêchent l’entrée des pathogènes

La peau est constituée du derme et de l’épiderme qui sont formés de plusieurs couches de cellules
épithéliales maintenues par des jonctions serrées.
Les tractus alimentaire, respiratoire et urogénital, et les conduits des glandes salivaires, lacrymales
et mammaires sont aussi recouverts d’une couche dense de cellules épithéliales.

D’autres mécanismes de défense de nature physique et chimique empêchent l’entrée des

pathogènes, comme par exemple les sécrétions des tissus (mucus, urine salive, larmes et lait) qui
contiennent des substances antibactériennes et antivirales. Le tableau ci-dessous résume quelques
mécanismes de protection de la peau et de l’épithélium.

Tableau 2 : La peau et les autres barrières épithéliales protègent contre l’infection

Malgré la solide défense offerte par les barrières épithéliales, ces dernières peuvent êtres rompues
par des blessures, des piqures d’insectes. C’est dans ce cas qu’interviennent les cellules
immunitaires.

2/Les réponses cellulaires

Les globules blancs de la lignée myéloïde
Les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques dans les tissus, ainsi que les
monocytes dans le sang, sont les principales cellules immunitaires assurant la phagocytose des
pathogènes ayant franchis les barrières épithéliales.
Les microorganismes pathogènes sont reconnus par les cellules phagocytaires grâce à des motifs qui
leurs sont associés, appelés motifs associés aux pathogènes PAMP (Pathogen Molecular
Associated pattern).
La plupart des PAMP qui induisent la phagocytose sont souvent essentiels à la survie des microbes,
comme par exemple les composants de la paroi cellulaire, les complexes glucidiques,
lipopolysaccharides, des peptidoglycanes.
Les PAMP sont reconnus par des récepteurs TLR (Toll-Like Receptor) qui sont situés sur les
phagocytes. Ils reconnaissent de nombreux types de molécules sur les pathogènes. Les TLR sont la
famille la plus importante des récepteurs de reconnaissance de motifs.
Il existe 13 TLR qui peuvent détecter une grande variété de PAMP bactériens, viraux, fongiques ou
parasitaires.
Tableau 3 : Récepteurs favorisant la phagocytose
Les TLR existent à la fois sur la membrane plasmique et dans les membranes des endosomes et des
lysosomes. Leur localisation cellulaire s’est adaptée pour répondre de façon optimale aux ligands
microbiens qu’ils reconnaissent. Les TLR qui reconnaissent les pathogènes extracellulaires se
trouvent au niveau de la membrane plasmiques. Les TLR qui reconnaissent des composants internes
de dégradation des pathogènes, comme les acides nucléiques, sont situés dans les endosomes et les
lysosomes. Seul le TLR/4 est capable de se promouvoir de la membrane plasmique vers les
endosomes/lysosomes.

Figure 19 : Localisation cellulaire des TLR

Après la liaison des PAMP à un dimère TLR, il y’a activation de différentes kinases qui activent à
leur tour des facteurs de transcription. Ceci conduit à l’activation de plusieurs gènes qui permettent
de lutter spécifiquement contre les pathogènes envahisseurs.
Quand il y’a une infection locale, une lésion tissulaire ou une exposition à des substances
dangereuses, les cellules immunitaires présentes dans les couches épithéliales (macrophages,
mastocytes et cellules dendritiques), sont activées par les PAMP et commencent à phagocyter les
pathogènes. Elles libèrent par la suite des médiateurs de l’immunité innée, comme les cytokines
pro-inflammatoires, les chimiokines et l’histamine. Ceci va entrainer le recrutement de populations
variées de leucocytes au site de l’infection.
Cette réponse inflammatoire se termine par l’élimination de l’infection et la réparation des tissus
endommagés.
 Figure20 : Initiation de la réponse inflammatoire

Les cellules Natural Killer

Les NK font partie du système de détection inné qui permet d’éliminer immédiatement les cellules
qui sont devenues dangereuse pour l’organisme (cellules infectées par les virus, cellules tumorales
et cellules anormales).
Elles possèdent à leur surface des récepteurs activateurs spécifiques pour des composants exprimés
sur les cellules infectées, cancéreuses ou stressées.
Les NK expriment aussi des récepteurs inhibiteurs qui reconnaissent des protéines membranaires,
souvent des protéines du CMH sur les cellules saines, ce qui inhibe la mise à mort par cytotoxicité.

3/Les molécules solubles intervenant dans la réponse immunitaire innée

Le SI naturel inclut aussi des molécules de reconnaissance et des molécules effectrices qui sont
solubles dans le plasma, comme la protéine C réactive (CRP), les lectines (MBP). Ces molécules
lient les ligands microbiens et stimulent les mécanismes liés au complément ou indépendant de
celui-ci.
Différentes cytokines de l’immunité innée recrutent et activent les globules blancs. Les molécules
produites pendant la réponse innée stimulent la réponse spécifique et influencent la réponse
immunitaire spécifique.
 Chapitre 4: Les antigènes

En règle générale, un organisme n’induit pas de réponse immunitaire contre ses propres
constituants.
L’organisme est capable de reconnaître le « soi » du « non soi » donc de distinguer une substance
étrangère de ses propres constituants antigéniques.
Il y a tolérance vis à vis des antigènes du soi sauf en cas de maladie auto-immune.

1/ Définition d’un antigène

Molécule soluble ou particulaire reconnaissable par le système immunitaire de manière spécifique.
Molécules reconnues par des immunorécepteurs (BCR, immunoglobulines, TCR).

➢ Deux notions très importantes: Antigénicité et Immunogénicité

Antigènicité
L’antigénicité est la capacité d’un Ag à se lier à des anticorps libres ou à des récepteurs de
lymphocytes B ou de lymphocytes T.
Immunogénicité
Capacité d’un Ag donné à stimuler la prolifération des LT et LB spécifiques et à induire la formation
d’Ac spécifiques.
Les lipides et acides nucléiques sont peu immunogènes, les polyosides sont modérément
immunogènes seuls ceux de fort poids moléculaire sont immunogènes. Alors que les protéines sont
les plus immunogènes.

2/ Caractéristiques moléculaires des antigènes

Poids moléculaire :
- d’une protéine immunogène : 10 kDa
- d’un polysaccharide immunogène beaucoup plus élevé que 10 KDa.
Flexibilité :
Une certaine flexibilité de la structure tridimensionnelle est nécessaire pour assurer une bonne
complémentarité Ac-Ag.
Complexité chimique :
Plus l’antigène est chimiquement complexe, plus le nombre de déterminants antigéniques différents est
important.
3/ Les différentes catégories d’antigènes
➢ Xénoantigènes : Ag étranger à l’espèce : agents infectieux, allergènes, protéines
hétérologues
Les sources de xénoantigènes d’origines infectieuses :
Virus virus de l’influenza :Hémagglutinine
virus de l’hépatite :HBs
VIH :GP120
Bactéries Entérobactéries: appendice de surface (flagelle, pili)
Mycobactéries: paroi (peptidoglycanne)
Ag sécrétés : toxine (tétanique, cholérique, diphtérique)
P. aeruginosa: polysaccharides (capsule)

Parasites Leishmania: protéine de surface (Gp63, LPG)

➢ Alloantigènes : molécules variables selon les individus d’une même espèce, comme lesAg
des groupes sanguins (système ABO) et les Ag leucocytaires (système HLA).
➢ Néoantigènes : antigènes normalement non exprimés dans l’organisme : les Ag induits
(tumeurs).
➢ Autoantigènes : antigènes du soi normalement non reconnus par le SI

4/ Structure des antigènes

Un antigène peut avoir une structure très complexe et comporter plusieurs sites reconnus par des
anticorps différents. Chaque site ou déterminant antigénique fixant un anticorps est appelé épitope.
Un épitope peut être déterminé par la structure primaire de la chaîne peptidique qui le porte
(séquence des acides aminés), par la structure secondaire (replis et boucles de la chaîne peptidique),
la structure tertiaire ou la structure quaternaire (rapprochement de différentes chaînes). Un épitope
peut donc être constitué par le rapprochement dans l'espace de plusieurs acides aminés qui ne se
suivent pas sur la chaîne peptidique: ce sont des épitopes conformationnels qui disparaissent quand
l'antigène est dénaturé.
Au sein des molécules de reconnaissance spécifique de l'antigène (anticorps, BCR, TCR) on appelle
paratope (ou site de liaison), la zone qui va interagir de façon stéréospécifique avec l épitope sur la
molécule d'antigène.
 Figure 21 : Interaction entre l’épitope de l’Ag et le paratope de l’Ac.

Multiplicité des épitopes et immunodominance

Les protéines possèdent généralement de nombreux épitopes potentiels dont certains peuvent se
chevaucher ou entrer en compétition lors d’une réponse immunitaire.
Un individu (ou un animal donné) ne développent cependant pas d’anticorps contre tous ces
épitopes potentiels : il y a dominance de certains épitopes par rapport à d’autres.

Epitopes séquentiels et non séquentiels

➢ Epitopes séquentiels
Sont constitués d’une séquence d’acides aminés qui se suivent sur la protéine.
Les anticorps dirigés contre des épitopes séquentiels les reconnaîtront même si la protéine native est
dénaturée.
➢ Epitopes non séquentiels (conformationnels)
Sont composés d’acides aminés éloignés dans la structure primaire mais que la structure tertiaire de
la protéine fait entrer en interaction étroite avec le site Fab de l’anticorps.
Les anticorps dirigés contre des épitopes non séquentiels (conformationnels) ne reconnaissent plus
ces derniers si la protéine est dénaturée.

Haptènes
Petites molécules (< 10kD) trop petites pour être immunogènes, mais sont antigéniques.
Pour devenir immunogènes, elles doivent se lier à une protéine porteuse.
La valence d'un antigène et d'un anticorps
Le nombre d'épitopes existant sur un antigène définit sa valence. Il existe des antigènes
monovalents (haptène) et d’autres multivalents (protéines, etc.). La majorité de ces derniers est
formée d'une mosaïque d'épitopes en général différents les uns des autres (protéines) mais parfois
identiques et répétitifs (polysaccharides).

Epitope T / épitope B
Les épitopes reconnus par les lymphocytes T sont distincts de ceux reconnus par les lymphocytes B:

➢ Les LB reconnaissent les antigènes particulaires ou solubles.

L’épitope doit être accessible, c.à.d exposé à la surface de l’antigène).

➢ Les LT reconnaissent un complexe épitope/CMH

L’épitope peut être interne.
Les LT ne reconnaissent pas les Ag solubles.
Les épitopes sont présentés par les molécules de CMH I : séquences de neuf acides aminés.
Les épitopes sont présentés par les molécules de CMH II : séquences de 11 à 25 acides aminés.

Tableau 4 : Comparaison de la reconnaissance de l’Ag par les LB et les LT

Caractéristiques Lymphocytes B Lymphocytes T

Interaction avec l’Ag Complexe Ag-Ac ou Ag-BCR Complexe Ag-TCR-CMH

Liaison avec Ag soluble Oui Non

Nature de l’Ag Protéines-polysaccharide-lipides Surtout des protéines

Propriétés de l’épitope Accessible Interne et séquentiel

Peptides avec aa séquentiels ou (linéaire).
conformationnels
 Chapitre 5 : Structure et fonction des Immunoglobulines

1/ Définition
Les anticorps ou immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines qui sont soit liés à la membrane
des lymphocytes B (forme membranaire), soit secrétés par ceux-ci (forme secrétée).
La forme membranaire sert de récepteur (BCR) qui va reconnaitre un antigène spécifique et activer
les LB. Les Ac secrétés fonctionnent comme des médiateurs de l’immunité humorale en engageant
divers mécanismes effecteurs moléculaires et cellulaires qui vont servir à éliminer les Ag liés par
les Ac.

2/ Structure des immunoglobulines (Travaux de Porter-Edelman)

Porter-Edelman, ont réussi grâce au traitement des Ac par différents procédés à déterminer la
structure des Ac.
Tous les Ac ont une structure symétrique constante, composée de deux chaines lourdes (H : Heavy)
identiques liées de manière covalente et de deux chaines légères (L : Light) identiques, chacune
étant liée à une des chaines lourdes : H2L2.

Figure 22: Structure des immunoglobulines

Une immunoglobuline est formée de deux chaînes lourdes (    ou ) et de deux chaînes
légères ( ou ).

Figure 23: Structure des Ig conçue à partir de l’analyse d’une séquence d’acides aminés

Les chaînes lourdes sont désignées par les lettres grecques  (gamma)  (mu),  (alpha), 
(delta),  (epsilon) qui définissent les cinq classes d’immunoglobulines, respectivement IgG, IgM,
IgA, IgD et IgE.
Certaines classes sont divisées en sous classes comme pour les IgG (IgG1 à IgG4) et les IgA (IgA1
et IgA2).

Les chaînes légères sont de deux types de chaines légères communes à toutes les classes : le type
Kappa (60%) et le type Lambda (40 %).
Les chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par des ponts S-S.

La région charnière est très flexible, elle peut faire un rotation de 60 à 1800, pour faciliter liaison à
l’antigène.

Sur les Ig, il y’a un pôle (fragment Fab) qui présente la capacité de varier à l'infini, pour pouvoir
reconnaître les antigènes. L'autre pôle, qui est le fragment Fc, ést au contraire conservé, pour
pouvoir assurer des fonctions effectrices spécialisées, dont le nombre est beaucoup plus restreint.
-L’ensemble des régions constantes d’une immunoglobuline comprend la fraction Fc et une partie
de la fraction Fab.
-Le fragment Fab est formé de la chaîne légère en entier (VL+CL) et d'une partie de la chaîne lourde
(VH+CH1).
- Les régions variables d’une immunoglobuline ne représentent qu’une partie de la fraction Fab
-Des régions hypervariables ont été identifiées au niveau des VH et VL qui forment le site de
liaison à l’Ag qu’on appelle CDR (Complementary Determining Region).
-Il existe 3 CDR (CDR1, CDR2 et CDR3), sur chaque chaîne lourde et légère.

Figure 24 : Localisation des CDR sur les immunoglobulines

3/ Les différentes classes d’immunoglobulines

➢ Les IgG : 80% des Ig sériques. Ce sont les Ig les plus évoluées au niveau structural et
fonctionnel.
Il existe 4 sous classes ou isotype d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) avec quelques différences
structurales.
L’IgG1, IgG3 et IgG4 jouent un rôle important dans la protection du foetus lors du développement.
En effet, elles passent facilement à travers le placenta.
➢ Les IgM : 5% à 10% des Ig sériques. Ce sont des anticorps de faible affinité pour l'antigène,
mais ceci est compensé par la polymérisation, qui leur confère une forte avidité.
L’IgM est exprimé sous forme d’IgM membranaire des LB et elle est sécrétée sous forme
pentamérique.
L’IgM est la 1ère classe à être produite au cours d’une réponse immunitaire primaire.
➢ Les IgA : ne représentent que 10% à 15% des Ig totales, mais sont prédominantes au niveau
des sécrétions externes (mucus du tube digestif, lait, salive, larmes, etc.).
Les IgA sont des immunoglobulines à action antivirale et antibactérienne.
Elles existent sous forme monomérique (IgA1 sérique) ou dimérique (IgA2 sécrétée).
 Figure 25: Transcytose de l’IgA sécrétoire

Le transport intracellulaire des immunoglobulines du pôle basal vers le pôle apical (transcytose). Il
utilise le récepteur polylgR, qui se lie aux Ig possédant une chaîne J (lgM, IgA oligomériques). Il
est présent sur les cellules épithéliales des muqueuses.

Les IgA est produites par les plasmocytes présents dans la lamina propria ou dans les organes
lymphoïdes secondaires. La neutralisation des bactéries ou des toxines présentes dans la lumière
intestinale nécessite le passage des IgA à travers l'épithélium.
Au niveau de la surface basale des cellules épithéliales, les IgA se fixent au récepteur des
immunoglobulines polymériques et sont ainsi transportés vers la face apicale des cellules. Les IgA
sont relarguées sous la forme de dimères avec une partie du récepteur des immunoglobulines
polymérique, appelée pièce sécrétoire, qui confère aux IgA une protection essentielle contre les
enzymes protéolytiques et leur permet d'être maintenus dans la couche de mucus de l'épithélium.

➢ Les IgE : Produits en petites quantités mais sont très puissantes. Elles induisent la
dégranulation des mastocytes et la libération de molécules comme l’histamine. Elle joue aussi un
rôle important dans la défense anti-parasitaire et sont les médiateurs des réactions allergiques.
 Figure 26: Rôle des IgE dans les réactions alergiques

➢ Les IgD : représentent 0,2% des Ig totales du serum.

Les IgD représentent avec les IgM, l’essentiel des Ig membranaires exprimés par les lymphocytes B
immatures. Elles n’ont pas de fonction biologique effectrice identifiée jusqu’à présent.

4/ Les quatre grandes fonctions des anticorps

Tableau 5 : Fonctions des anticorps
5/ Les régions variables des chaines légères et les chaines lourdes des Ac sont
codées respectivement par deux segments V-J et V-D-J
Dans le génome germinal, la région variable de la chaine lourde des Ig est codée par trois gènes
distincts (V, D et J) et celle de la chaine légère par deux gènes (V et J). Ces segments sont réunis
par un processus de recombinaison de l’ADN qui ne se produit que dans le lignage lymphocytaire B
pour créer un gène complet de région variable.
Les régions variables et constantes sont codées par des fragments d’ADN distants. Les régions
variables elles même sont codées par des segments d’ADN qui ne deviennent contigus que dans les
LB.

Figure 27 : Les gènes codant pour les régions variables des chaines légères et lourdes

6/ La commutation isotypique se produit dans les organes lymphoïdes

secondaires, après contact avec l’antigène
La commutation isotypique est le processus par lequel un LB permet de changer l'isotype des
immunoglobulines produites.
La recombinaison survient suite à la stimulation antigénique d’un lymphocytes B.
C'est sous l'influence des cytokines libérées par les LTh que le LB va effectuer cette commutation
isotypique. L’unite VHDHJH se combine à n’importe quel ségment génique CH.

Nous avons vu que les cellules B naïves qui sortent de la MO expriment simultanément les IgM et
les IgD membranaires. Ces deux formes sont codées par le même transcrit de longue taille et la
décision de traduire une chaine lourde de type  plutôt que  s’effectue par épissage alternatif au
niveau de l’ARN.
A l’inverse le passage de l’expression de l’IgM à l’expression de toute autre classe d’anticorps
s’effectue par recombinaison de l’ADN grâce au processus de recombinaison de commutation de
classe. Ce changement d’expression conduit à la perte irréversible de l’ADN intercalaire.
Le locus de la chaine lourde Ig couvre environ 200Kb, la formation d’un gène de la chaine lourde
complet nécessite la coupure puis la réunion de la région constante désirée directement à coté de la
région VDJ réarrangée.
La commutation de classe s’effectue par recombinaison entre les régions swich qui contiennent des
motifs cibles de l’enzyme AID.

Figure 28: Recombinaison de commutation de classe de la région constante C vers un gène C

7/ L’épissage alternatif est à l’origine de la présence des mIg et sIg

Toutes les Ig existent sous deux formes: membranaire (mIg) et soluble (sIg). La forme soluble est
légèrement tronquée par rapport à la forme membranaire:

mIg = sIg + Segment intramembranaire + queue intracytoplasmique

Chez les eucaryotes, l’épissage est un processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN
génomique, peuvent subir des étapes de coupure et ligature qui conduisent à l'élimination de
certaines régions dans l’ARN final. Les segments conservés s’appellent des exons et ceux qui sont
éliminés s’appellent des introns.
Pour un LB, les sIg les mIg ont en commun le même site antigénique et la plupart des régions
constantes.

Figure 29 : Les formes membranaires et sécrétées des Ig sont produites par épissage alternatif de
l’ARN
La queue cytoplasmique des mIg est trop courte pour transduire un signal d’activation cellulaire
Une mIg seule ne peut donc pas jouer le rôle de récepteur de la cellule B.
Pour transduire le signal, la mIg est associée un héterodimère Igα/Igβ dont le rôle est la
transmission du signal grâce au motif ITAM, mais n’est pas impliqué dans la liaison de l’Ag.

Figure 30 : Transduction du signal du BCR (B Cell receptor)

8/ Les bases génétiques de la diversité des anticorps.
Le système immunitaire est capable de répondre à un nombre illimité d’antigènes. L’organisme a du
mettre en place un certain nombre de mécanismes permettant d’assurer la diversité des
immunoglobulines indispensable à la reconnaissance spécifique de la grande variété des peptides
antigéniques. On rappelle ici qu’un lymphocyte B n’exprime qu’un seul type de BCR (ou
d’anticorps pour les plasmocytes).

Constatation: les régions V et les régions C des Ig sont codées dans la lignée germinale par trois
familles de segments de gènes séparées par des kilobases d’ADN. Les segments d’ADN distants (un de
chaque famille) sont réunis uniquement dans le lymphocyte pour former un récepteur unique.

Pour chacune de ces chaînes il existe plusieurs gènes V, plusieurs gènes J, plusieurs gènes D et
plusieurs gènes C. Au niveau des précurseurs de la lignée B, ces gènes sont en configuration
germinale, autrement dit ces gènes sont non fonctionnels étant éloignés les uns des autres sur les
chromosomes.

Toute recombinaison est dirigée par des séquences RSS (Séquences Signales de Recombinaison),
qui bordent chaque gène V, D ou J. Les segments de gènes sont réunis par la recombinase RAG1 et
RAG2.

Figure 31 : Création de gène complet de chaine légère ou de chaine lourde par recombinaison
entre des segments de gènes.
D’autres mécanismes contribuent énormément à la diversité comme :

L’hypermutation somatique
Des mutations accélérées qui surviennent au niveau des unités variables VJ ou VDJ réarrangées
(lignée somatique). Ce processus survient dans les organes lymphoïdes secondaires après contact
avec l’antigène qui active une réponse cellulaire B. c’est donc un processus dépendant de l’Ag.
Le but de ce processus est de permettre une sélection des LB qui auront une meilleure affinité pour
l’antigène, afin d’obtenir des anticorps plus efficaces et des cellules mémoires plus spécifiques
après une deuxième infection.

La révision du récepteur BCR

Les lymphocytes peuvent procéder à de nouveaux changements même si le récepteur est déja
présent. Si le récepteur est autoréactif, la cellule peu l’échanger contre un autre via un processus de
révision du récepteur. Comme le site de liaison à l’antigène provient à la fois de la chaine lourde et
légère, changer l’une dans deux suffit. De ce fait la révision de la chaine légère est fréquemment
observée.

Figure 32 : Révision de la chaine légère  du récepteur:

En résumé, pour générer la diversité des Ig il y’a deux phases distinctes :

Une phase indépendante de l’antigène qui se déroule dans les organes lymphoïdes primaires
pendant la lymphopoïèse.
-Reprise des réarrangements ou révision du récepteur.
-Réarrangement des gènes V (D) J.
Une phase dépendante de l’antigène qui se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires.
-Hypermutation somatique.

Figure 33 : Modèle simplifié de l’ontogenèse des lymphocytes B avec les réarrangements des
gènes d’immunoglobulines (pro : progéniteur ; pré : précurseur)
 Chapitre 6 : CMH et présentation des antigènes aux lymphocytes T
Les lymphocytes T reconnaissent, grâce à leur TCR, des morceaux d’antigènes peptidiques
présentés à la surface d’autres cellules (CPA).
Au cous de la réponse immunitaire innée, les CPA peuvent phagocyter les pathogènes ou être
directement infectées par un pathogène intracellulaire. Dans les deux cas les cellules apprêtent et
présentent des peptides issus des pathogènes sur les molécules du CMH de classe I et II, puis
migrent vers les ganglions lymphatiques ou la rate pour rentrer en contact avec les lymphocytes T
CD8 et TCD4 naïfs. Ces derniers reconnaissent respectivement les complexes CMHI/peptide et
CMHII/peptide.

Figure 34: Mode de reconnaissance des peptides antigéniques par les LT

1/Structure du TCR γδ
Les lymphocytes avec le TCR γδ sont très minoritaires
Le TCR γδ est formé de 2 chaines γ et δ avec des segments variables présentant une diversité
limitée par rapport aux régions variables des TCR αβ.
Les Ag de nature phospholipidique reconnus par le TCR γδ sont fréquemment rencontrés sur des
bactéries (Mycobacterium tuberculosis) et parasites. Ces Ag sont ni apprêtés ni présentés dans le
cadre du CMH.
Le nombre de LT γδ augmente après une infection par M. Tuberculosis, Malaria ou Leishmania.
Les LT γδ sont considérés comme faisant partie de la branche de l’immunité innée.
2/ Structure du TCR αβ
Le TCR αβ est formé de l’association de 2 chaines α et β liées par des ponts disulfures.
Les domaines amino terminaux (V et V) contiennent trois régions hypervariables équivalentes
aux CDR des anticorps.
Les lymphocytes T avec un TCR αβ constituent la majorité des lymphocytes circulant chez
l’homme et reconnaissent surtout des peptides.

Figure 35 : Schéma de la structure du TCR αβ

Diversité des Ag reconnus par les TCR αβ

Le TCR αβ peut reconnaitre un très grand nombre d’Ag. La base de cette diversité est due (comme
pour les Ig) à un réarrangement “aléatoire” de ségments géniques.
Contrairement au BCR, le TCR n’est pas du tout produit sous une forme sécrétée, ainsi l’ARNm
transcrit après réarrangement ne subit pas d’épissage alternatif.
La diversité du TCR est générée comme celle du BCR mais sans mutation somatique.

Complexe du récepteur des cellules T: TCR-CD3

Pour la transduction du signal, le TCR doit s’associer au complexe d’hétérodimère CD3.
Le CD3 contient des motifs appelés ITAM (motifs permettant l’activation des immuno-récepteurs
via une tyrosine).
Ces ITAM entrent en interaction avec les tyrosines kinases et permettent la transduction du signal
après liaison du TCR à l’Ag.
 Figure 36: Schéma du complexe CD3-TCR qui constitue le récepteur d’Ag des LT.

3/ Les molécules membranaires accessoires des cellules T

L’affinité de l’interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH est faible. Des co-récepteurs
sont nécessaires pour augmenter cette interaction.

Il existe sur le lymphocyte T des co-récépteurs membranaires associés au TCR.

- Récepteur de l’antigène: (TCR-CD3).
- Récepteurs accessoires (CD28,CTLA-4,etc.).
-Renforcent l’interaction entre les CPA et les LT ou entre les cellules cibles et les LT.
-Augmentent l’affinité du TCR pour les complexes peptide-CMH.
-Interviennent dans la transduction du signal.

Figure 37: Molécules membranaires accessoires des LT

 - Les corécepteurs CD4 et CD8
Se lient à des régions conservées des molécules du CMH de classe I ou II
-Le CD4 est un monomère qu’on trouve à la surface des LTh, il interagit avec les molécules du
CMH II.
-Le CD8 est un homo- ou hétérodimère, il se trouve sur les LTc et il interagit avec les molécules du
CMH I.
- Les domaines extracellulaires du CD’ et du CD8 se lient aux molécules du CMH, ce qui facilite la
transduction du signal et l’activation du LT reconnaissant le complexe CMH/peptide.

Les CD4 et les CD8 ont un double rôle :

- Ils augmentent jusqu’à 100 fois l’affinité globale de l’interaction entre le TCR et le
complexe peptide-CMH.
- Ils activent directement des systèmes de transduction de signal à l’intérieur de la cellule par
par l’intermédiaire de leur domaine intra-cytoplasmique.

Figure 38 : L’activation des LT nécessite un 1er signal de reconnaissance de ‘Ag et un

2ème signal de co-stimulation par les molécules accessoires

4/ Les molécules du CMH

Sont des présentoirs à peptides. Elles sont responsables des rejets de greffes.
Il existe deux classes :
CMH de classe I ont une expression ubiquitaire c'est-à-dire qu’on les trouve dans toutes les cellules
nucléées de l’organisme.
CMH de classe II exprimées uniquement à la surface des cellules présentatrices d’antigènes
(Macrophages, cellules dendritiques, LB, etc.)

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est un segment génomique situé sur le

chromosome 6 comportant un nombre considérable de gènes impliqués dans la fonction
immunitaire. Les gènes HLA de classe I occupent environ 2 000 kb dans la moitié télomérique du
CMH. Trois gènes extrêmement polymorphes codent pour les antigènes leucocytaires classiques
HLA-A, HLA-B et HLA-C, glycoprotéines ancrées à la surface des cellules qui présentent aux
récepteurs des lymphocytes T les peptides antigéniques issus de protéines endogènes.

Figure 39 : Carte génomique simplifiée du CMH

Polymorphisme des molécules de classe I ou classe II
Il existe une immense diversité de molécules du CMH selon les espèces, et parmi les divers
membres d’une espèce. Cette diversité diffère de celle des immunoglobulines et des TCR.
La diversité des Ac, BCR et TCR dépend d’un processus continuel de réarrangements et de
mutations alors que les molécules de CMH exprimées par un individu ne changent pas en fonction
du temps.
La diversité du CMH au sein d’une espèce trouve son origine dans:
Le polymorphisme: Plusieurs allèles pour chaque gène.
La polygénie:présence de gènes dupliqués avec des fonctions semblables
- gènes de classe I : A, B, C
- gènes de classe II : DR, DQ, DP

Organisation et fonction des molécules du CMH

Le CMH est organisé en plusieurs régions cqui codent pour des produits de gènes de classe I, II et
III.
 Tableau 6: Organisation et fonction des molécules du CMH

5/ Présentation de l’antigène aux lymphocytes T

Par convention, toutes les cellules qui présentent l’Ag aux LT CD4 sont appelées CPA. La
caractéristique de ces cellules est d’exprimer les CMHII et de délivrer un signal de co-stimulation.
Trois types de cellules st classées comme CPA professionnelles. Les cellules dendritiques st les plus
efficaces.
En plus de leur rôle dans l’immunité humorale, les lymphocytes B sont des CPA et utilisent le BCR
pour la présentation des Ag.

Cellules intervenant dans la présentation de l’Ag

Puisque toutes les cellules nucléées peuvent exprimer les CMHI, elles peuvent se comporter comme
cellules cibles présentant des Ag endogènes aux LT cytotoxiques.

Apprêtement et présentation de l’Ag

La présentation antigénique nécessite plusieurs étapes :
- apprêtement (ou processing) de l’antigène (fragmentation en peptides),
- enchâssement d’un peptide dans une molécule du CMH,
-expression du complexe peptide/CMH à la membrane

Deux voies selon l’origine de l’Ag: Voie endocytaire (Ag exogène) et voie cytosolique (Ag
endogène)
Voie endocytaire : apprêtement d’antigènes exogènes et présentation par les molécules du
CMH de classe II

Peptides issus de la dégradation d’antigènes d’origine extracellulaire.

-Internalisation de l’Ag exogène.
-Dégradation de l’Ag en peptides dans les compartiments endosomiaux de plus en plus acides.
-Dans les lysosomes, l’Ag est exposé à plus de 40 hydrolases acides.
-Clivage de l’Ag en peptides de 13 à 18 aa.
-Association avec des molécules de classe II du CMH et exposition du complexe sur la membrane
des CPA.

Figure 40: apprêtement et présentation des Ag exogènes

Voie cytosolique : apprêtement d’antigène endogène et présentation par les molécules du

CMH de classe I

Peptides issus de la dégradation d’antigènes d’origine intracellulaire :

- condition physiologie : peptides issus de protéines du soi
- condition pathologique : peptides signifiant une infection virale, la présence de bactéries
intracellulaire, une transformation tumorale, etc.
 Figure 41 : apprêtement et présentation des Ag endogènes

Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques, ils se trouvent dans le noyau,
le cytosol et associés au réticulum endoplasmique. Leur fonction principale est de dégrader les
protéines mal repliées ou dénaturées de manière ciblée. La protéine est ainsi découpée en peptides
longs de 7 à 9 acides aminés qui seront ensuite hydrolysés hors du protéasome. Les protéines sont
marquées pour la dégradation par une protéine appelée ubiquitine.

Figure 42 : mécanisme de marquage des protéines destinées à la dégradation par l’ubiquitine

 TAP=Transporters
associated with
antigen processin

Figure 43 : La protéine TAP, transporteur associé à l’apprêtement de l’Ag

TAP est un hétérodimère ancré dans la membrane du RER, il est indispensable pour le transport des
peptides dégradés vers le RER où ils seront associés aux molécules CMHI avant de rejoindre
l’appareil de golgi puis la membrane plasmique.
 Chapitre 7 : Le système du complément

1/ Définition
Le terme complément fait référence à un ensemble de protéines sériques qui coopère à la fois avec
l’immunité innée et adaptative pour éliminer les pathogènes sanguins et tissulaires.
Les protéines du complément interagissent les unes avec les autres dans une cascade catalytique
pour effectuer plusieurs fonctions :

- La lyse des cellules, des bactéries et des virus.

- L’opsonisation qui favorise la phagocytose des antigènes particulaires.
- La liaison à des récepteurs spécifiques de la surface des cellules du SI déclenchent
l’inflammation et la sécrétion des molécules régulatrices qui amplifient ou modifient les
réponses immunitaires spécifiques.
- L’épuration immunitaire qui élimine les complexes immuns de la circulation et les dépose
dans la rate ou le foie.

Figure 44 : Fonctions du complément

2/ Les protéines du complément

Il y’a une trentaine de protéines du complément, synthétisées majoritairement dans le foie. Ce sont
souvent des proenzymes (ou zymogènes).
Les protéines du complément sont désignées par des numéros (C1, C9) selon l’ordre de découverte.
Elles sont activées par protéolyse avec séparation d’un fragment inhibiteur et d’un fragment
catalytique.
Les fragments du complément entrent en interaction pour former des complexes fonctionnels.

3/Les trois voies d’activation du complément

Les voies d’activation du complément sont initiées par des protéines qui se lient aux pathogènes
directement ou par un anticorps ou une autre protéine spécifique du pathogène

Figure 45 : Les trois voies d’activation du complément

Voie classique activée par la liason de C1 à un comlexe Ag/Ac.
Le C1 est formé de trois molécules distinctes :
- C1q : dépourvu d’activité enzymatique, se lie au domaine Fc des IgM et des IgG
- C1r : sérine protéase
- C1s : sérine protéase

Activation : reconnaissance d’un complexe immun et fixation du C1q sur le domaine CH2 des Ac.
Les IgM et certaines sous classes d’IgG peuvent se fixer le C1q et activer la voie classique du
complément.
La portion Fc d’une immunoglobuline libre (sans antigène fixé sur le Fab) est incapable de lier C1q.

Figure 46 : Liaison de C1 au complexe Ac/Ag

Figure 47: Les étapes de l’activation de la voie classique du complément

Voie des lectines activée par la liaison de protéines à des surfaces microbiennes
Fait intervenir la MBP (mannose binding protein), une lectine de la même famille que C1q.
L’activation de cette voie commence par la fixation du MBL à des résidus mannoses de
glycoprotéines à la surface de micro-organismes comme des bactéries, des champignons et de
certains virus (VIH).
Une fois liée, la MBP recrute une protéase (la mannose binding protein associated protease ou
MASP) qui est l’équivalent de C1s et dont les substrats sont C4 et C2.

La voie alterne du complément

L’initiation de cette voie est indépendante des interactions anticorps-antigène. Cette voie, comme la
voie des lectines, fait donc partie de l’immunité innée.
La voie alterne nécessite une surface activatrice (des lipopolysaccharides bactériens, certains
composants de membrane de levure, etc.)
Cette voie implique quatre protéines sériques: Le C3, le facteur B, le facteur D et la properdine.

5/ Conséquences de l’activation du complément

➢ Lyse osmotique des pathogènes
Les trois voies d’activation du complément convergent vers la formation de la C5 convertase. Cette
enzyme clive la protéine C5 en deux fragments : C5a et C5b. Le fragment C5b sert de point de
départ pour la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM).
Les CAM formés à la surfaces des pathogènes produisent des trous dans la membrane des
pathogènes ce qui provoque leur lyse.

Figure 48: Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9)

➢ Activation de la réponse inflammatoire
Les petits fragments de clivage de C3, C4 et C5 (C3a, C4a et C5a) jouent le rôle d’anaphylatoxines
ou encore de médiateurs de l’inflammation. La fixation de ces petits fragments sur leurs récepteurs
à la surface de certaines cellules comme les macrophages, les monocytes, les cellules endothéliales
aboutit à la sécrétion de médiateurs de l’inflammation. Le C3a et C5a sont chimiottractives pour
certaines classes de leucocytes au site de l’inflammation.

➢ Induction de l’opsonisation
Le terme opsonisation est la capacité qu’ont les anticorps et certains composants du complément à
recouvrir les antigènes dangereux qui peuvent alors être reconnus par les récepteurs Fc ou par les
récepteurs du complément présents sur les cellules phagocytaires.

Figure 49: Opsonisation des bactéries par les composants du complément (C3b) et les anticorps

➢ Elimination des complexes immuns

Le C3b et les hématies (riches en CR1) interviennent pour éliminer les complexes immuns via les
cellules phagocytaires de la rate et du foie où ils sont éliminés.
Figure 50: Prise en charge des complexes immuns circulants avec les récepteurs de fragment du
complément sur les globules rouges puis leur élimination de ces complexes par les récepteurs des
macrophages du foie et de la rate.
 Chapitre 8 : Les cytokines
Le SI comporte plusieurs centaines de millions de cellules réparties dans tout l’organisme : sang
lymphe, tissus lymphoïdes I et II, la peau, les muqueuses. Le succès pour un système aussi dispercé
est la capacité de ses différents composants à communiquer entre eux rapidement et efficacement.
Afin que les bonnes cellules puissent migrer vers l’emplacement approprié et prendre les mesures
nécessaires pour détruire le pathogène. Les molécules qui permettent la communication entre les
cellules du SI sont appelées cytokines.

1/Définition
Les cytokines sont des molécules qui permettent la communication entre les cellules du système
immunitaire.
Ce sont généralement des molécules solubles, mais certaines existent également sous forme
membranaire.
Ce sont des protéines ou des glycoprotéines relativement petites (PM<30KDa).
Comme toute molécule de signalisation, les cytokines peuvent être classées sur la base de la
distance entre la cellule sécrétrice et la cellule cible.
Les cytokines peuvent agir efficacement via ces 3 modes d’action : autocrine, paracrine et
endocrine.
Contrairement aux hormones (insuline ou glucagon) qui ont un mode d’action endocrine, la
majorité des cytokines agissent à courte distance de façon autocrine ou paracrine.

Figure 51: Les trois modes d’action des cytokines

2/ Les cytokines régulent l’activation, la prolifération et la différenciation des
cellules cibles
Un stimulus qui peut être un Ag ou une autre cytokine va entrainer la production de cytokines
reconnues par des récepteurs d’une cellule cible entrainant ainsi une réponse biologique.
Les cytokines se lient à des récepteurs spécifiques sur la membrane de leur cellules cibles.
Elles déclenchent des voies de transduction qui modifient l’activité enzymatique et l’expression des
gènes dans ces cellules.
Elles régulent la réponse immunitaire:
-en stimulant ou en inhibant la prolifération et/ou la différenciation des cellules.
-en régulant la sécrétion des Ac ou d’autres cytokines.
-en induisant la mort programmée de la cellule cible dans certains cas.

Figure 52: Vue générale de l’induction et de la fonction des cytokines

La liaison d’une cytokine induit la dimérisation des sous unités du récepteur ce qui conduit à une
phosphorylation des tyrosines kinases.
Les récepteurs sont multimériques et la transduction du signal nécessite une dimérisation ou
polymérisation (si c’est plus de deux unités).
 Figure 53: Modèle général de transduction du signal activé par la plupart des récepteurs des
cytokines

3/ Modes d’action des cytokines

➢ Une cytokine ayant différents effets biologiques en fonction de la cellule cible a une action
pléïotropique.
➢ Les cytokines qui induisent des fonctions semblables sont dites redondantes.
➢ Quand l’effet combiné de deux cytokines est plus grand que celui des effets de chaque cytokine
pris séparément: synergie.
➢ Quand les effets d’une cytokine inhibe ceux d’une autre cytokine: antagonisme.
➢ Lorsque l’action d’une cytokine sur une cellule cible conduit cette dernière à produire d’autres
cytokines: induction en cascades.
 Figure 54: Les différents modes d’action des cytokines

4/ Fonctions biologiques des cytokines

Bien qu’un grand nombre de cellules puissent sécréter des cytokines, les principaux producteurs
sont les LTh, macrophages et les cellules dendritiques. Parmi les nombreuses réponses
physiologiques qui requièrent l’implication des cytokines: induction de la réponse immunitaire
cellulaire ou humorale, la réponse inflammatoire, la régulation de l’hématopoïèse et la cicatrisation
des plaies.
Il existe six familles de cytokines :

Les cytokines de la Famille des IL-1

Sont secrétées très tôt au cours de la réponse immunitaire par les cellules dendritiques, monocytes
ou macrophage.
Leur sécrétion est stimulée par la reconnaissance d’Ag viraux, parasitaires ou bactériens par les
récepteurs de l’immunité innée.
Ces cytokines sont généralement pro-inflammatoires. Elles augmentent la perméabilité des
capillaires et amplifient la migration des leucocytes vers les tissus infectés. Elles entrainent aussi
l’activation des LB et des LT lors de la réponse adaptative.
Les hématopoïétines
Les membres de cette famille présentent des simillarités structurales mais induisent différentes
fonctions:
- IL-2 déclenche la prolifération des LB et LT.
- IL-6 induit la différenciation des LB en plasmocytes.
- IL-4 et IL-12 induisent la différenciation des LTH en différentes sous-populations.
Ces cytokines ne sont pas tous impliqués dans des fonctions hématopoïétiques (contrôle de la
différenciation des cellules sanguines dans la moelle osseuse).

Famille des interférons

L’interféron de type I (INF et INF) empêchent la réplication des cellules infectées par les virus.
L’interféron de type II (INF), oriente l’aide par les LT vers le type TH1. Il induit l’activation des
macrophages et la différenciation des LTc.
Tous les interférons augmentent l’expression des molécules du CMH à la surface des cellules, ce
qui accroit leur capacité de présentation de l’Ag.

Famille des nécroses de tumeurs

Le TNF (Tumor necrosis factor) est une cytokine pro-inflammatoire. Il a une action anti-tumorale,
anti-parasitaire et anti-virale.
Les autres membres de cette famille jouent un rôle dans la différenciation et l’homéostasie des LB.
Le CD40L est une cytokine exprimée à la surface des LT nécessaire à la signalisation de la
différenciation des LB.
Le FasL induit l’apoptose en se fixant sur récepteur spécifique Fas.

La famille de l’IL-17
Les IL-17 (17A, 17B, 17C, 17D et 17F) sont pro-inflammatoires.
L’IL-17E favorise la différenciation des TH2 anti-inflammatoire et réprime la réponse TH17:
rétroaction négative.

Les chimiokines
Contrôlent la migration des cellules immunitaires vers les organes lymphoïdes secondaires pour
rencontrer l’Ag ou vers le site d’inflammation.
Parmi elles on compte IL-8 qui recrute les polynucléaires neutrophiles.
Certaines chimiokines présentent une affinité avec les carbohydrates sur les cellules endothéliales et
peuvent se fixer à la surface interne des vaisseaux sanguins et mettent en place un gradient qui
dirige le mouvement des leucocytes qui quittent la circulation sanguine et s’infiltrent dans les tissus
enflammés.
Ce processus débute par une liaison faible entre les leucocytes et les cellules endothéliales, liaison
où interviennent les sélectines (E- et P-sélectine) et les motifs glucidiques (jouant le rôle de ligands
comme sialyl LewisX). Dans les circonstances normales, cette faible interaction, combinée au flux
sanguin, résulte en un mouvement de roulement des leucocytes à la surface de l'endothélium.

Cependant, au site de l'inflammation, les cellules endothéliales relarguent des chimiokines. Ces
molécules ont pour rôle d'immobiliser les leucocytes roulants et de favoriser leur traversée de
l'endothélium. Pour cela elles activent, grâce à un signal intracellulaire, les intégrines, autres
molécules d'adhérence présentes à la surface des leucocytes. Les intégrines activées se fixent sur
les I-CAM-1, qui sont fortement exprimées sur l'endothélium au site de l'inflammation, provoquant
ainsi une immobilisation totale du leucocyte. En se déformant, celui-ci migre vers le tissu en
passant entre les cellules endothéliales. Une fois dans le tissu, les leucocytes assurent deux rôles :
reconstruire le tissu endommagé et en cas de lésion septique et éliminer les agents pathogènes.

Figure 55: Rôle des chimiokines dans la migration des leucocytes vers le site de l’inflammation
5/ Balance Th1/Th2
- Les cellules Th1 dirigent l’immunité cellulaire qui permet d’éliminer les pathogènes
intracellulaire, les cellules cancéreuses et de prévenir les réactions d’hypersensibilité de la peau.
- Les cellules Th2 dirigent l’immunité humorale permettant la destruction des organismes
extracellulaires grâce aux anticorps sécrétés.
- L’équilibre entre les deux sous populations de lymphocytes T permet de maintenir une
homéostasie fonctionnelle générant une réponse immunitaire appropriée.

La balance Th1/Th2 est considérée comme déterminant dans l'immuno-pathologie des maladies
allergiques.

Figure 56 : Rôle de la balance Th1/Th2 dans le maintien de l’homéostasie fonctionnelle du

système immunitaire